專利名稱：硫辛酰胺合成新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硫辛酰胺合成新工藝，屬于有機物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
硫辛酰胺化學(xué)名為1，2-二硫戊環(huán)-3-戊酰胺。其結(jié)構(gòu)式如下 硫辛酰胺與硫辛酸一樣都為脂溶性維生素，是具有較好的生理活性的藥物，國外早已廣泛應(yīng)用于臨床的保肝治療及食品添加劑，同時還用于肝病預(yù)防、治療及皮膚病，近年來正試用于糖尿病，也有關(guān)于用于抗癌和美容方面的報道。有的文獻稱硫辛酰胺的療效優(yōu)于硫辛酸。幾年前，國內(nèi)已有多家工廠生產(chǎn)并大量出口到歐美及日本等國。
硫辛酰胺的合成方法，目前大致可分為后環(huán)合和先環(huán)合二條路線。后環(huán)合是以6，8-二鹵辛酸酯為原料合成6，8-二鹵辛酰胺，再環(huán)合成為硫辛酰胺；先環(huán)合則以硫辛酸為原料，先生成硫辛酰氯，再生成硫辛酰胺。后環(huán)合和先環(huán)合的化學(xué)反應(yīng)式如下
為先環(huán)合路線 為后環(huán)合路線R為烷基或芐基X1，X2為氟、氯、溴、碘英國專利GB935962公開的合成方法，就是先環(huán)合路線，即以硫辛酸為原料在苯溶液中經(jīng)氯化亞砜氯化制成硫辛酰氯，再氨解成硫辛酰胺。此工藝要經(jīng)三步反應(yīng)，總收率低，成本高；美國專利US3231590推薦的合成方法是后環(huán)合路線，即以6，8-二氯辛酸酯為原料，在稀醇氨溶液中攪拌，再放置數(shù)天，進行酰胺化，再經(jīng)二硫化鈉環(huán)合得到硫辛酰胺，此方法反應(yīng)周期過長(反應(yīng)時間需長達五天)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；中國專利授權(quán)公告號CN1065534C發(fā)表的合成路線也是后環(huán)合路線，以6，8-二氯辛酸酯為原料，在醇鈉催化下，用四氫呋喃作溶劑與低級烷基酰胺反應(yīng)，得6，8-二氯辛酰胺，再環(huán)合成硫辛酰胺。此工藝得到的成品質(zhì)量差，具體表現(xiàn)為熔點127-128℃、液相含量(HPLC)97.5-98.5％、澄清度缺乏透明；收率低，僅為48-52％。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種硫辛酰胺合成新工藝，該工藝簡單、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好、制備成本低。
本發(fā)明的目的是這樣來達到的一種硫辛酰胺合成新工藝，將原料硫辛酸溶于溶劑中，在胺的催化下與鹵代甲酸酯縮合，然后通入氨氣進行氨解，再經(jīng)酸中和、堿溶液洗滌，乙醇中脫色、重結(jié)晶制得硫辛酰胺。
本發(fā)明所述的硫辛酸為消旋硫辛酸、R型硫辛酸、S型硫辛酸中的任意一種。
本發(fā)明所述的鹵代甲酸酯，其鹵包括氟、氯、溴、碘，其酯包括脂肪烷酯和芳香烷酯。
本發(fā)明所述的鹵代甲酸酯為氯代甲酸酯。
本發(fā)明所述的脂肪烷酯為氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯中的任意一種；而所述的芳香烷酯為氯甲酸芐酯。
本發(fā)明所述的經(jīng)酸中和所指的酸包括有機酸或無機酸。
本發(fā)明所述的有機酸為甲酸、乙酸、丙酸中的任意一種；而所述的無機酸為硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸中的任意一種。
本發(fā)明所述的堿溶液洗滌所指的堿包括有機堿或無機堿。
本發(fā)明所述的有機堿為二乙胺；而所述的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉中的任意一種。
本發(fā)明工藝與已有技術(shù)相比，工藝流程簡短，能適用于工業(yè)化生產(chǎn)；收率可高達75％以上、M.P.129-131℃、HPLC＞99％、澄清度透明，故產(chǎn)品質(zhì)量好；具有制備成本低的優(yōu)點。
具體實施例方式
實施例1具體操作過程在裝有攪拌和溫度計的500ml三頸瓶中，加入180g氯仿和25g消旋硫辛酸，開動攪拌，待消旋硫辛酸全溶后，用冰浴冷卻料溫至5℃左右，慢慢滴加12.4g三乙胺，控制料溫不超過5℃。滴加完后，再滴加17.5g氯甲酸乙酯和70g氯仿的混合液，控制料溫在2-7℃，1小時滴完，再攪拌10分鐘，此時為黃色透明溶液。隨后通入氨氣，料液馬上呈混濁狀，1小時左右通氣結(jié)束。
在另外一只裝有攪拌和回流冷凝器的1立升三頸反應(yīng)瓶中，加入90g氯仿。開動攪拌，將通好氨的料液放入其中，加熱回流半小時，然后降溫到45℃左右，慢慢加入1N的鹽酸200ml，攪拌10分鐘，關(guān)攪拌靜止分層。氯仿層用200ml 5％氫氧化鈉水液和200ml水洗滌，分去水層后，用無水硫酸鈉脫水，過濾，回收氯仿。待有大量固體析出后，改為減壓蒸餾，直至物料變干，加入80g乙醇加熱溶解，然后冷到5℃甩濾物料，得到粗品。粗品用5倍的乙醇溶解和1g活性碳脫色，趁熱過濾，冷卻結(jié)晶，過濾、干燥得成品19.5g。
M.P.129-131℃，收率77％。
本實施例所提供的硫辛酰胺合成新工藝的主要反應(yīng)式為 X為氟、氯、溴、碘R為烷基或芐基實施例2在同實施例1的操作過程中，將氯甲酸乙酯17.5g改為氯甲酸芐酯27.8g，同例1操作，反應(yīng)現(xiàn)象同實施例1，收率偏低，得成品15.4g。
M.P.129-131℃。
實施例3在同實施例1的操作過程中，將鹽酸改為相同摩爾的甲酸，同例1操作，反應(yīng)現(xiàn)象同實施例1，收率偏低50％。
M.P.129-131℃。
實施例4在同實施例1的操作過程中，將氫氧化鈉水溶液改為相同摩爾的二乙胺，同例1操作，反應(yīng)現(xiàn)象同實施例1，收率65％。
M.P.129-131℃。
實施例5在裝有攪拌和溫度計的500L反應(yīng)釜中，加入180kg氯仿和25kg消旋硫辛酸，開動攪拌，待消旋硫辛酸全溶后，用冰浴冷卻料溫至5℃左右，慢慢滴加12.4kg三乙胺，控制料溫不超過5℃。滴加完后，再滴加17.5kg氯甲酸乙酯和70kg氯仿的混合液，控制料溫在2-7℃，1-1.5小時滴完，再攪拌10分鐘，此時為黃色透明溶液。隨后通入氨氣，料液馬上呈混濁狀，1-1.5小時左右通氣結(jié)束。
在另外一只裝有攪拌和回流冷凝器的1000L反應(yīng)釜中，加入450kg氯仿。開動攪拌，將通好氨的料液放入其中，加熱回流半小時，然后降溫到45℃左右，慢慢加入1N的鹽酸200L，攪拌10分鐘，關(guān)攪拌靜止分層。氯仿層用200L 5％氫氧化鈉水液和200L水洗滌，分去水層后，用無水硫酸鈉脫水，過濾，回收氯仿。待有大量固體析出后，改為減壓蒸餾，直至物料變干，加入80kg乙醇加熱溶解，然后冷到5℃甩濾物料，得到粗品。粗品用5倍的乙醇和3kg活性碳加熱回流0.5小時脫色，趁熱過濾，冷卻結(jié)晶，過濾、干燥得成品19.5kg。
M.P.129-131℃，收率77％。
實施例6在同實施例1的操作過程中，將氫氧化鈉改為相同摩爾的氫氧化鉀，同例1操作，反應(yīng)現(xiàn)象同實施例1，收率75％。
M.P.129-131℃。
實施例7在同實施例1的操作過程中，將氫氧化鈉改為相同摩爾的碳酸鈉，同例1操作，反應(yīng)現(xiàn)象同實施例1，收率72％。
M.P.129-131℃。
實施例8在同實施例1的操作過程中，將鹽酸改為相同摩爾的硫酸，同例1操作，反應(yīng)現(xiàn)象同實施例1，收率73％。
M.P.129-131℃。
實施例9在同實施例1的操作過程中，將鹽酸改為相同摩爾的硝酸，同例1操作，反應(yīng)現(xiàn)象同實施例1，收率70％。
M.P.129-131℃。
實施例10在同實施例1的操作過程中，將鹽酸改為相同摩爾的磷酸，同例1操作，反應(yīng)現(xiàn)象同實施例1，收率70.5％。
M.P.129-131℃。
實施例11在同實施例1的操作過程中，將鹽酸改為相同摩爾的丙酸，同例1操作，反應(yīng)現(xiàn)象同實施例1，收率66％。
M.P.129-131℃。
實施例12在同實施例1的操作過程中，將鹽酸改為相同摩爾的乙酸，同例1操作，反應(yīng)現(xiàn)象同實施例1，收率60％。
M.P.129-131℃。
實施例13在同實施例1的操作過程中，將氯甲酸乙酯改為相同摩爾的氯甲酸甲酯，同例1操作，反應(yīng)現(xiàn)象同實施例1，收率66％。
M.P.129-131℃。
實施例14在同實施例1的操作過程中，將氯甲酸乙酯改為相同摩爾的氯乙酸甲酯，同例1操作，反應(yīng)現(xiàn)象同實施例1，收率64％。
M.P.129-131℃。
實施例15在同實施例1的操作過程中，將氯甲酸乙酯改為相同摩爾的氯乙酸乙酯，同例1操作，反應(yīng)現(xiàn)象同實施例1，收率66.5％。
M.P.129-131℃。
實施例16在同實施例1的操作過程中，將消旋硫辛酸改為相同摩爾的R型硫辛酸(R-硫辛酸)，同例1操作，反應(yīng)現(xiàn)象同實施例1，收率75％。
M.P.129-131℃。
實施例17在同實施例1的操作過程中，將消旋硫辛酸改為相同摩爾的S型硫辛酸(S-硫辛酸)，同例1操作，反應(yīng)現(xiàn)象同實施例1，收率74.5％。
M.P.129-131℃。
上述實施例1-17所得到的產(chǎn)品的澄清度均為透明，液相含量(HPLC)均＞99％。
權(quán)利要求
1.一種硫辛酰胺合成新工藝，其特征在于將原料硫辛酸溶于溶劑中，在胺的催化下與鹵代甲酸酯縮合，然后通入氨氣進行氨解，再經(jīng)酸中和、堿溶液洗滌，乙醇中脫色、重結(jié)晶制得硫辛酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫辛酰胺合成新工藝，其特征在于所述的硫辛酸為消旋硫辛酸、R型硫辛酸、S型硫辛酸中的任意一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫辛酰胺合成新工藝，其特征在于所述的鹵代甲酸酯，其鹵包括氟、氯、溴、碘，其酯包括脂肪烷酯和芳香烷酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的硫辛酰胺合成新工藝，其特征在于所述的鹵代甲酸酯為氯代甲酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的硫辛酰胺合成新工藝，其特征在于所述的脂肪烷酯為氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯中的任意一種；而所述的芳香烷酯為氯甲酸芐酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫辛酰胺合成新工藝，其特征在于所述的經(jīng)酸中和所指的酸包括有機酸或無機酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的硫辛酰胺合成新工藝，其特征在于所述的有機酸為甲酸、乙酸、丙酸中的任意一種；而所述的無機酸為硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸中的任意一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫辛酰胺合成新工藝，其特征在于所述的堿溶液洗滌所指的堿包括有機堿或無機堿。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的硫辛酰胺合成新工藝，其特征在于所述的有機堿為二乙胺；而所述的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉中的任意一種。
全文摘要
一種硫辛酰胺合成新工藝，屬于有機物合成技術(shù)領(lǐng)域。其是將原料硫辛酸溶于溶劑中，在胺的催化下與鹵代甲酸酯縮合，然后通入氨氣進行氨解，再經(jīng)酸中和、堿溶液洗滌，乙醇中脫色、重結(jié)晶制得硫辛酰胺。本發(fā)明工藝與已有技術(shù)相比，工藝流程簡短，能適用于工業(yè)化生產(chǎn)；收率可高達75％以上、M.P.129－131℃、HPLC＞99％、澄清度透明，故產(chǎn)品質(zhì)量好；具有制備成本低的優(yōu)點。
文檔編號C07D339/00GK1903852SQ200610041248
公開日2007年1月31日 申請日期2006年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月29日
發(fā)明者陸定熙, 錢祥云, 王永興, 陸建剛, 石曉峰 申請人:常熟富士萊醫(yī)藥化工有限公司