專利名稱：(4r,5r)－4,5－雙(氨甲基)－1,3－二氧戊環(huán)類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種二胺類化合物的合成方法，尤其涉及一種(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-1，3-二氧戊環(huán)類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
其中R是碳原子數(shù)為1～8的脂肪族烷基，或碳原子數(shù)為6～9的芳烴基。特別的當(dāng)R為異丙基時(shí)I為(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)，是合成抗腫瘤藥物庚鉑的重要中間體?，F(xiàn)有的技術(shù)采用如下方法制備Dae-Kee Kim等(J.Med.Chem，1994，37，1471；J.LabelledCompd.Radiopharm，1994，34，157；J.Am.Chem.Soc，1978，100，4865)報(bào)道了以D-酒石酸二酯為原料，經(jīng)五步合成得到，此法不僅步驟較長(zhǎng)，而且使用了劇毒易爆炸的疊氮化鈉，總收率也較低，故對(duì)人體和環(huán)境危害較大成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在反應(yīng)步驟較長(zhǎng)、總收率也較低、使用有毒原料和成本較高等問(wèn)題，而提出了一種環(huán)境友好、工藝簡(jiǎn)單、成本低的(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-1，3-二氧戊環(huán)類化合物合成的制備方法。
本發(fā)明為達(dá)到以上目的，是通過(guò)這樣的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的一種制備通式I的(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-1，3-二氧戊環(huán)類化合物的方法，
其中R是碳原子數(shù)為1～8的脂肪族烷基，或碳原子數(shù)為6～9的芳烴基其制備步驟包括A).縮醛化或縮酮化D-酒石酸二酯與醛或酮加入溶劑，在催化劑的作用下反應(yīng)，然后經(jīng)萃取，水洗，干燥，蒸餾得縮醛或縮酮化產(chǎn)物；B).氨解上述縮醛或縮酮化產(chǎn)物在氨水中控制溫度和時(shí)間進(jìn)行氨解反應(yīng)，然后過(guò)濾，干燥得氨解產(chǎn)物；C).還原上述氨解產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中加入還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，然后萃取，干燥，減壓蒸餾得(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-1，3-二氧戊環(huán)類化合物。
本發(fā)明的合成方法，其合成路線如下 其中所述的D-酒石酸二酯為D-酒石酸二甲酯、D-酒石酸二乙酯或D-酒石酸二丙酯；所述縮醛化或縮酮化反應(yīng)中的催化劑為五氧化二磷或硫酸銅，溶劑為甲苯；所述的還原劑為氫化鋁鋰或硼氫化鈉。
其中所述的醛或酮是碳原子數(shù)為1～8的脂肪醛、酮類或者是苯甲醛及取代的苯甲醛；優(yōu)選碳原子數(shù)為1～8的脂肪醛、酮類為丙醛、異丁醛、環(huán)戊酮或環(huán)己酮，優(yōu)選苯甲醛及取代的苯甲醛為對(duì)氟苯甲醛、鄰氯苯甲醛或?qū)谆郊兹?br> 其中所述步驟A)中D-酒石酸二酯與醛或酮的摩爾比是1∶1～1∶4，反應(yīng)溫度為20℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間為3h～20h；步驟B)反應(yīng)溫度為50℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間為2h～5h；優(yōu)選步驟A)中D-酒石酸二酯與醛或酮的摩爾比是1∶1.5～1∶3.反應(yīng)溫度為60℃～70℃，反應(yīng)時(shí)間為3h～4h；步驟B)反應(yīng)溫度為70℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間4h～5h。
其中所述步驟B)中所用的氨水質(zhì)量百分濃度為26％～28％，氨水的用量為200ml～500ml/摩爾縮醛或縮酮化產(chǎn)物。所述步驟C)所用的有機(jī)溶劑為乙醚或四氫呋喃；步驟C)氨解產(chǎn)物與還原劑的摩爾比為1∶1.5～1∶3。
本發(fā)明中的原料均為市售。本發(fā)明中萃取，干燥，減壓蒸餾等工藝條件同現(xiàn)有公知技術(shù)。
有益效果
1)本發(fā)明的合成方法，是先用D-酒石酸二酯與醛或酮縮合，然后再用氨水氨解，四氫鋁鋰還原，因此本發(fā)明工藝路線簡(jiǎn)單，成本低，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)；2)與已報(bào)道路線相比避免了使用劇毒易爆炸的疊氮化物，環(huán)境友好；3)本發(fā)明的收率達(dá)到36.4％-78.1％，平均收率達(dá)到61.2％；現(xiàn)有技術(shù)采用五步生產(chǎn)的收率僅為22.4％。
具體設(shè)施方式實(shí)施例1(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)的合成以D-酒石酸二甲酯為起始原料，依次經(jīng)下述步驟制得(1)縮醛化，即2，3-氧-亞丙基-D-酒石酸二甲酯的合成D-酒石酸二甲酯17.8g，丙醛8.7g，無(wú)水甲苯100ml，無(wú)水硫酸銅4g，在60℃攪拌反應(yīng)4h。停止加熱，冷至室溫，分出有機(jī)層，用5％的碳酸氫鈉洗至中性，再用飽和食鹽水洗、水洗，旋去溶劑，得到2，3-氧-亞丙基-D-酒石酸二乙酯16.7g，收率76.7％。
(2)氨解，即(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)的合成上述2，3-氧-亞丙基-D-酒石酸二甲酯21.8g投入到100m1的三頸瓶中，加入濃氨水30ml，70℃下攪拌反應(yīng)，逐漸有固體析出，反應(yīng)4h后放入冰箱冷至0℃，過(guò)濾，濾餅用少量冰水、乙醇依次洗滌。放真空干燥箱干燥得(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)16.2g，收率為86.4％。
(3)還原，即(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)的合成在100ml三頸瓶中加入8.4g硼氫化鈉，0.5g氯化鈣，50ml干燥的四氫呋喃，室溫?cái)嚢?h，加入18.8g(4R，5R)-4，5-雙(酰胺)-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)?；亓鞣磻?yīng)4h.冷卻，加入50ml乙酸乙酯。50ml水。分液，分出乙酸乙酯層。無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后旋干溶劑。得到8.8g(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)，收率為55.0％。
實(shí)施例2(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)的合成以D-酒石酸二甲酯為起始原料，依次經(jīng)下述步驟制得(1)縮醛化，即2，3-氧-亞丙基-D-酒石酸二甲酯的合成D-酒石酸二甲酯17.8g，丙醛8.7g，無(wú)水甲苯100ml，五氧化二磷3.0g，在20℃攪拌反應(yīng)20h。分出有機(jī)層，用5％的碳酸氫鈉洗至中性，再用飽和食鹽水洗、水洗，旋去溶劑，得到2，3-氧-亞丙基-D-酒石酸二乙酯9.5g，收率43.5％。
(2)氨解，即(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)的合成上述2，3-氧-亞丙基-D-酒石酸二甲酯21.8g投入到100ml的三頸瓶中，加入濃氨水30ml，50℃下攪拌反應(yīng)，逐漸有固體析出，反應(yīng)5h后放入冰箱冷至0℃，過(guò)濾，濾餅用少量冰水、乙醇依次洗滌。放真空干燥箱干燥得(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)14.1g，收率為75.3％。
(3)還原，即(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)的合成在100ml三頸瓶中加入6.8g氫化鋁鋰，滴入干燥的四氫呋喃30ml，回流0.5h。加入18.8g(4R，5R)-4，5-雙(酰胺)-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)溶于20ml干燥的THF的溶液?；亓鞣磻?yīng)20h.緩慢滴入30ml乙酸乙酯。在緩慢滴入5ml水。過(guò)濾，濾餅用50ml乙酸乙酯洗滌。無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后旋干溶劑，得到14.7g(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊環(huán)，收率為92.4％。
實(shí)施例3(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)的合成以D-酒石酸二乙酯為起始原料，依次經(jīng)下述步驟制得(1)縮醛化，即2，3-氧-亞異丁基-D-酒石酸二乙酯的合成D-酒石酸二乙酯20.6g，異丁醛14.4g，無(wú)水甲苯100ml，五氧化二磷3.0g置于500ml的三頸瓶中，在100℃攪拌反應(yīng)3h。冷至室溫，分出有機(jī)層，用5％的碳酸氫鈉洗至中性，再用飽和食鹽水洗、水洗，旋去溶劑，得到2，3-氧-亞異丁基-D-酒石酸二乙酯23.7g，收率91.3％。
(2)氨解，即(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)的合成2，3-氧-亞異丁基-D-酒石酸二乙酯26.0g投入到100ml的三頸瓶中，加入濃氨水50ml，100℃下反應(yīng)，逐漸有固體析出，反應(yīng)2h后放入冰箱冷至0℃，過(guò)濾，濾餅用少量冰水、乙醇依次洗滌。真空干干燥得(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)13.4g，收率為66.3％。
(3)還原，即(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)的合成在100ml三頸瓶中加入5.1g氫化鋁鋰，滴入干燥的四氫呋喃30ml，回流0.5h。再緩慢滴入20.2g(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)溶于20ml干燥的THF的溶液。滴畢，回流反應(yīng)20h.冷卻，緩慢滴入30ml乙酸乙酯。在緩慢滴入5ml水。過(guò)濾，濾餅用50ml乙酸乙酯洗滌。無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后旋干溶劑，得到(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)13.6g，收率為78.4％。
實(shí)施例4(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)的合成以D-酒石酸二乙酯為起始原料，依次經(jīng)下述步驟制得(1)縮醛化，即2，3-氧-亞異丁基-D-酒石酸二乙酯的合成D-酒石酸二乙酯20.6g，異丁醛14.4g，無(wú)水甲苯100ml，五氧化二磷3.0g置于500ml的三頸瓶中，在65℃攪拌反應(yīng)3.5h。冷至室溫，分出有機(jī)層，用5％的碳酸氫鈉洗至中性，再用飽和食鹽水洗、水洗，旋去溶劑，得到2，3-氧-亞異丁基-D-酒石酸二乙酯24.7g，收率95.0％。
(2)氨解，即(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)的合成2，3-氧-亞異丁基-D-酒石酸二乙酯26.0g投入到100ml的三頸瓶中，加入濃氨水50ml，80℃下反應(yīng)，逐漸有固體析出，反應(yīng)5h后放入冰箱冷至0℃，過(guò)濾，濾餅用少量冰水、乙醇依次洗滌。真空干干燥得(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)18.1g，收率為89.4％。
(3)還原，即(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)的合成在100ml三頸瓶中加入8.5g氫化鋁鋰，滴入干燥的四氫呋喃30ml，回流0.5h。再緩慢滴入20.2g(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)溶于20ml干燥的THF的溶液。滴畢，回流反應(yīng)20h.冷卻，緩慢滴入30ml乙酸乙酯。在緩慢滴入5ml水。過(guò)濾，濾餅用50ml乙酸乙酯洗滌。無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后旋干溶劑，得到(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)16.0g，收率為92.0％。
實(shí)施例5(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)的合成以D-酒石酸二乙酯為起始原料，依次經(jīng)下述步驟制得(1)縮醛化，即2，3-氧-亞芐基-D-酒石酸二甲酯的合成
D-酒石酸二甲酯17.8g，苯甲醛10.6g無(wú)水甲苯60ml，五氧化二磷3.0g置于100ml的三頸瓶中，在70℃攪拌反應(yīng)5h，分出有機(jī)層，用5％的碳酸氫鈉洗至中性，再用飽和食鹽水洗、水洗，旋去溶劑，得到23.5g 2，3-氧-亞芐基-D-酒石酸二甲酯，收率88.2％。
(2)氨解，即(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)的合成上述2，3-氧-亞芐基-D-酒石酸二甲酯26.6g投入到100ml的三頸瓶中，加入濃氨水50ml，75℃下反應(yīng)，逐漸有固體析出，反應(yīng)4h后放入冰箱冷至0℃，過(guò)濾，濾餅用少量冰水、乙醇依次洗滌。真空干燥得(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)18.9g，收率為80.2％。
(3)還原，即(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)的合成在100ml三頸瓶中加入6.8g氫化鋁鋰，滴入干燥的四氫呋喃30ml，回流0.5h。在緩慢滴入23.6g(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)溶于20ml干燥的THF的溶液。滴畢，回流反應(yīng)20h.冷卻，緩慢滴入30ml乙酸乙酯。在緩慢滴入5ml水。過(guò)濾，濾餅用50ml乙酸乙酯洗滌。無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后旋干溶劑。得到(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊環(huán)18.8g，收率為90.4％。
實(shí)施例6(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)的合成以D-酒石酸二丙酯為起始原料，依次經(jīng)下述步驟制得(1)縮酮化，即2，3-氧-亞異丙基-D-酒石酸二丙酯的合成D-酒石酸二丙酯23.4g，丙酮14.5g無(wú)水甲苯100ml，五氧化二磷3.0g置于500ml的三頸瓶中，70℃反應(yīng)3h。停止加熱，冷至室溫，分出有機(jī)層，用5％的碳酸氫鈉洗至中性，再用飽和食鹽水洗、水洗，旋去溶劑，得到2，3-氧-亞異丙基-D-酒石酸二甲酯25.5g，收率93.1％。
(2)氨解，即(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)的合成上述2，3-氧-亞異丙基-D-酒石酸二丙酯27.4g投入到100ml的三頸瓶中，加入濃氨水50ml，80℃下反應(yīng)，逐漸有固體析出，反應(yīng)5h后放入冰箱冷至0℃，過(guò)濾，濾餅用少量冰水、乙醇依次洗滌。真空干燥得(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)14.9g，收率為79.3％。
(3)還原，即(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)的合成在100ml三頸瓶中加入5.1g氫化鋁鋰，滴入干燥的四氫呋喃30ml，回流0.5h。在緩慢滴入18.8g(4R，5R)-4，5-雙(甲酰胺)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)溶于20ml干燥的THF的溶液。滴畢，回流反應(yīng)20h.冷卻，緩慢滴入30ml乙酸乙酯。在緩慢滴入5ml水。過(guò)濾，濾餅用50ml乙酸乙酯洗滌。無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后旋干溶劑。得到(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)14.6g，收率為91.3％。
以上所述僅本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，還可以做出很多變型和改進(jìn)，如使用不同的醛或酮與D-酒石酸二酯縮合，所有這類的變型和改進(jìn)都應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-1，3-二氧戊環(huán)類化合物的方法，其制備步驟包括A).縮醛化或縮酮化D-酒石酸二酯與醛或酮加入溶劑在催化劑的作用下反應(yīng)，然后經(jīng)萃取，水洗，干燥，蒸餾得縮醛或縮酮化產(chǎn)物；B).氨解上述縮醛或縮酮化產(chǎn)物在氨水中控制溫度和時(shí)間進(jìn)行氨解反應(yīng)，然后過(guò)濾，干燥得氨解產(chǎn)物；C).還原上述氨解產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中加入還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，然后萃取，干燥，減壓蒸餾得(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-1，3-二氧戊環(huán)類化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的D-酒石酸二酯為D-酒石酸二甲酯、D-酒石酸二乙酯或D-酒石酸二丙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的縮醛化或縮酮化反應(yīng)中催化劑為五氧化二磷或硫酸銅，溶劑為甲苯；所述的還原反應(yīng)中還原劑為氫化鋁鋰或硼氫化鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的醛或酮是碳原子數(shù)為1～8的脂肪醛、酮類或者是苯甲醛及取代的苯甲醛。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的碳原子數(shù)為1～8的脂肪醛、酮類為丙醛、異丁醛、環(huán)戊酮或環(huán)己酮，所述的苯甲醛及取代的苯甲醛為對(duì)氟苯甲醛、鄰氯苯甲醛或?qū)谆郊兹?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟A)中D-酒石酸二酯與醛或酮的摩爾比是1∶1～1∶4，反應(yīng)溫度為20℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間為3h～20h；步驟B)反應(yīng)溫度為50℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間為2h～5h。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述步驟A)中D-酒石酸二酯與醛或酮的摩爾比是1∶1.5～1∶3，反應(yīng)溫度為60℃～70℃，反應(yīng)時(shí)間為3h～4h；步驟B)反應(yīng)溫度為70℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間4h～5h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟B)中所用的氨水質(zhì)量百分濃度為26％～28％，氨水的用量為200ml～500ml/摩爾縮醛或縮酮化產(chǎn)物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟C)所用的有機(jī)溶劑為乙醚或四氫呋喃；步驟C)氨解產(chǎn)物與還原劑的摩爾比為1∶1.5～1∶3。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種二胺類化合物的合成方法，尤其涉及一種(4R，5R)－4，5－雙(氨甲基)－1，3－二氧戊環(huán)類化合物的制備方法。本發(fā)明以D－酒石酸二酯為起始物，依次經(jīng)縮醛或縮酮化、氨解、還原制得。本發(fā)明的合成方法環(huán)境友好、工藝簡(jiǎn)單、成本低，平均總收率為61.2％。
文檔編號(hào)C07D317/28GK1911926SQ20061004132
公開(kāi)日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2006年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月15日
發(fā)明者王德才, 江建, 歐陽(yáng)平凱, 潘勇, 趙敏 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)