專(zhuān)利名稱(chēng)：4－取代雜環(huán)并噻二嗪衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N4位單取代的1，1，3-三氧-2，4-二氫雜環(huán)并[1，2，4]噻二嗪類(lèi)衍生物及其區(qū)域選擇性的制備方法，屬于衍生物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
噻吩并噻二嗪類(lèi)(TTDs)衍生物是一類(lèi)非核苷類(lèi)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(No-ncleosidereverse transcriptase inhibitors，NNRTIs)。其活性先導(dǎo)化合物(QM96521，QM96639，QM96539，QM96652)均為N2，N4-二取代的1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪類(lèi)衍生物。參見(jiàn)伊斯特.阿瑞茲，胡安.阿岱茲等.一類(lèi)能特異性的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪衍生物(TTDS)的合成與抗HIV活性.生物有機(jī)與藥物化學(xué).1999，7，2811-2822.(Arranz，M.E.；Diaz，J.A.Synthesis and anti-HIVactivity of 1，1，3-trioxo-2H，4H-thieno[3，4-e][1，2，4]thiadiazines(TTDs)a new family of HIV-1specific non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.Bioorg.Med.Chem.1999，7，2811-2822.) QM96521 X＝HQM96639 X＝FQM96539 X＝ClQM96652其雙取代衍生物的合成是以噻吩并噻二嗪母環(huán)為原料首先在母環(huán)的N2位引入一個(gè)取代基，然后再在N4位引入另一個(gè)取代基而得到的，合成路線(xiàn)如下 aNaH/R1X，DMFbNaH/R2X，DMF該反應(yīng)利用了噻吩并噻二嗪母環(huán)的N2，N4位的氫原子在氫化鈉存在下失去質(zhì)子能力的不同而首先得到N2單取代的噻吩并噻二嗪衍生物，進(jìn)而得到雙取代的目標(biāo)化合物。
類(lèi)似于噻吩并噻二嗪類(lèi)化合物的制備方法，可以得到其它雜環(huán)并噻二嗪類(lèi)化合物的衍生物。參見(jiàn)伊斯特.阿瑞茲，胡安.阿岱茲等.能夠抑制HIV-1復(fù)制的新的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪衍生物.藥物化學(xué)雜志.1998，41，4109-4117.(Esther Arranz，Juan A.D1′az，et al.Novel 1，1，3-Trioxo-2H，4H-thieno[3，4-e][1，2，4]thiadiazine Derivatives as Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors ThatInhibit Human Immunodeficiency Virus Type 1 Replication.J.Med.Chem.1998，41，4109-4117)
分子模擬實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TTDs化合物符合HIV-1 RT晶體結(jié)構(gòu)的適配性的要求，具有“蝴蝶”模型三維結(jié)構(gòu)?；跇?gòu)效關(guān)系分析得知1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩[3，4-e][1，2，4]噻二嗪環(huán)的N2位和N4位雙取代，對(duì)于其保持抗HIV-1活性是必需的，而N2位單取代衍生物則完全失去活性。為系統(tǒng)研究TTDs化合物的構(gòu)效關(guān)系，需要闡明N4位單獨(dú)取代衍生物是否具有活性，同時(shí)需要說(shuō)明究竟是N2位還是N4位與噻吩并噻二嗪母環(huán)形成了“蝴蝶”構(gòu)型。因此需要合成N4位單取代的噻吩并噻二嗪類(lèi)化合物。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種具有全新結(jié)構(gòu)的N4-單取代-1，1，3-三氧-2，4-二氫雜環(huán)并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物及其制備方法。
本發(fā)明的N4-單取代-1，1，3-三氧-2，4-二氫雜環(huán)并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物，具有如下通式 W＝S，C，N，NCH3，O；Y＝S，C，N，NCH3，O；Z＝S，C，N，NCH3，OR＝芐基、對(duì)溴芐基、鄰溴芐基；對(duì)氰基芐基、鄰氰基芐基、2，4-二氯芐基、對(duì)氯芐基、對(duì)叔丁基芐基、間氯芐基、鄰氯芐基、對(duì)甲基芐基、鄰甲基芐基或鄰氟芐基。
優(yōu)選的，本發(fā)明的衍生物是具有如下通式的N4-單取代-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物 優(yōu)選的，本發(fā)明的衍生物是具有如下通式的N4-單取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物 本發(fā)明N4-取代-1，1，3-三氧-2，4-二氫雜環(huán)并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制備方法，合成路線(xiàn)通式如下 a(1)2NaH/RX，DMF (2)HClR＝芐基、單取代芐基、雙取代芐基或氰甲基，W＝S，C，N，NCH3，O；Y＝S，C，N，NCH3，O；Z＝S，C，N，NCH3，O。
本發(fā)明N4-取代-1，1，3-三氧-2，4-二氫雜環(huán)并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制備方法，其特征在于，采用區(qū)域選擇性的合成方法，具體操作步驟如下將1個(gè)當(dāng)量的1，1，3-三氧-2，4-二氫雜環(huán)并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪，溶于干燥的二甲基甲酰胺中，在N2保護(hù)下，加入含60％的礦物油的氫化鈉2個(gè)當(dāng)量，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌直至出現(xiàn)白色沉淀，加入1個(gè)當(dāng)量的鹵烴RX，反應(yīng)混合物于25-60℃繼續(xù)攪拌10-24h(TLC檢測(cè))，反應(yīng)畢，向反應(yīng)液中加入10M的濃鹽酸，調(diào)節(jié)PH值為1-2，保持溫度繼續(xù)攪拌1小時(shí)，冷卻，減壓蒸去溶劑，殘留物用快速柱層析分離提純，洗脫溶劑系統(tǒng)為二氯甲烷/甲醇，乙醇重結(jié)晶得到晶體產(chǎn)物。
上述制備步驟中的RX選自下列之一溴芐、對(duì)溴溴芐、鄰溴溴芐、對(duì)氰基氯芐、鄰氰基氯芐、間氰基氯芐；2，4-二氯氯芐、對(duì)氯氯芐、間氯氯芐、對(duì)甲基氯芐、鄰甲基氯芐、對(duì)乙基氯芐、對(duì)叔丁基氯芐、氯乙腈、對(duì)氟氯芐、鄰氟氯芐。
下面結(jié)合優(yōu)選的N4-單取代-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物和N4-單取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物，對(duì)本發(fā)明制備方法做詳細(xì)說(shuō)明。
1.N4-單取代-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物和N4-單取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的反應(yīng)通式概述如下。
以1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪為原料，利用其N(xiāo)2，N4位上的具有活潑氫的特點(diǎn)，在2摩爾氫化鈉的作用下，同時(shí)失去N2，N4位上質(zhì)子，形成雙親核氮負(fù)離子鈉鹽；由于形成雙親核氮負(fù)離子噻二嗪母環(huán)4位上N原子的親核能力較2位上的N原子的能力強(qiáng)，因此在加入1摩爾烴化試劑(鹵芐、取代鹵芐、鹵乙腈)時(shí)，優(yōu)先在母環(huán)4位上引入取代基，再經(jīng)酸化處理，即可得到4位單取代的噻吩并噻二嗪衍生物。合成路線(xiàn)如下 a(1)2NaH/RX，DMF (2)HClR＝芐基、單取代芐基、雙取代芐基或氰甲基以1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪為原料，合成N4-單取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物。反應(yīng)通式如下 a(1)2NaH/RX，DMF(2)HClR＝芐基、單取代芐基、雙取代芐基或氰甲基
2.N4-單取代-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制備方法(1)合成將1當(dāng)量的1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪母環(huán)溶解于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，再慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的鹵烴(RX)。反應(yīng)混合物于25-60℃繼續(xù)攪拌10-24h。反應(yīng)畢，向反應(yīng)液中加入10M的濃鹽酸，調(diào)節(jié)PH值為1-2，保持溫度繼續(xù)攪拌1小時(shí)，冷卻，然后減壓蒸去溶劑得到殘留物。
(2)使用乙酸乙酯/環(huán)己烷作為洗脫劑對(duì)殘留物進(jìn)行柱層析分離提純。
(3)上述鹵烴RX選自下列之一溴芐、對(duì)溴溴芐、鄰溴溴芐；對(duì)氰基氯芐、鄰氰基氯芐、2，4-二氯氯芐、對(duì)氯氯芐、對(duì)叔丁基氯芐、間氯氯芐、鄰氯氯芐、對(duì)甲基氯芐、鄰甲基氯芐以及鄰氟氯芐。
表1本發(fā)明方法合成的目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu) 3.N4-單取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制備方法(1)合成將1當(dāng)量的7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪母環(huán)溶解于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，再慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的鹵烴(RX)。反應(yīng)混合物于25-60℃繼續(xù)攪拌10-24h。反應(yīng)畢，向反應(yīng)液中加入10M的濃鹽酸，調(diào)節(jié)PH值為1-2，保持溫度繼續(xù)攪拌1小時(shí)，冷卻，然后減壓蒸去溶劑得到殘留物。
(2)使用乙酸乙酯/環(huán)己烷作為洗脫劑對(duì)殘留物進(jìn)行柱層析分離提純。
(3)上述鹵烴(RX)選自下列之一溴芐、對(duì)溴溴芐、鄰溴溴芐；對(duì)氰基氯芐、鄰氰基氯芐、2，4-二氯氯芐、對(duì)氯氯芐、對(duì)叔丁基氯芐、間氯氯芐、鄰氯氯芐、對(duì)甲基氯芐、鄰甲基氯芐以及鄰氟氯芐。
表2本發(fā)明方法合成的部分吡唑并噻二嗪衍生物結(jié)構(gòu) 具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，所有化合物的編號(hào)與表1表2相同。
實(shí)施例1.4-芐基-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(2.01)的制備將1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1個(gè)當(dāng)量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的溴芐。反應(yīng)混合物于35℃繼續(xù)攪拌12h。薄層(TLC)檢測(cè)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中滴加1M的鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1-2，混合物在40℃下繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)畢，冷卻，減壓蒸除溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(6∶1)，乙醇重結(jié)晶得到晶體。產(chǎn)率59％，白色固體，mp180-182℃。
產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3107(NH)；1664(C＝O)；1347，1131(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.90(d，1H，J＝2.92Hz，thiophene)，6.53(d，1H，J＝2.80Hz，thiophene)，7.19-7.30(m，5H，PhH)，5.03(s，2H，NCH2).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)153.8(C＝O)，139.1(C-1’)，138.4(C-4a)，131.0，128.4，126.9，126.8(C-7)，121.8(C-7a)，102.0(C-5)，47.4(N4-CH2).MSm/z 294.0(M+).
實(shí)施例2.4-對(duì)溴芐基-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(2.02)的制備將1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1個(gè)當(dāng)量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的對(duì)溴溴芐。反應(yīng)混合物于35℃繼續(xù)攪拌12h。薄層(TLC)檢測(cè)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中滴加1M的鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1-2，混合物在40℃下繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)畢，冷卻，減壓蒸除溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(6∶1)，乙醇重結(jié)晶得到晶體。產(chǎn)率60％，白色固體，mp236-238℃。
產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3113(NH)；1664(C＝O)；1334，1165(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ8.54(d，1H，J＝3.06Hz，thiophene)，7.22(d，1H，J＝3.65Hz，thiophene)，7.55(d，2H，J＝8.42，PhH)，7.23(d，2H，J＝8.72，PhH)，5.11(s，2H，NCH2).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)150.0(C＝O)，135.8(C-1’)，134.9(C-4a)，131.7，129.1，127.6，126.2(C-7)，120.6(C-7a)，108.4(C-5)，47.0(N4-CH2).MSm/z 375.2(M+2)實(shí)施例3.4-對(duì)硝基芐基-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(2.03)的制備將1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1個(gè)當(dāng)量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的對(duì)硝基溴芐。反應(yīng)混合物于35℃繼續(xù)攪拌12h。薄層(TLC)檢測(cè)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中滴加1M的鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1-2，混合物在40℃下繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)畢，冷卻，減壓蒸除溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(6∶1)，乙醇重結(jié)晶得到晶體。產(chǎn)率65％，白色固體，mp268-272℃(dec)。
產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3116(NH)；1681(C＝O)；1342，1181(SO2)；1547，1279(NO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ8.56(d，1H，J＝3.04Hz，thiophene)，7.22(d，1H，J＝3.13Hz，thiophene)，7.51(d，2H，J＝7.87，PhH)，8.22-8.23(m，2H，PhH)，5.28(s，2H，NCH2).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)150.0(C＝O)，146.9(C-1’)，144.3(C-4a)，134.9，127.9，127.6，126.4(C-7)，124.0(C-7a)，108.4(C-5)，47.6(N4-CH2).MSm/z 362.5(M+1)實(shí)施例4.4-鄰氟芐基-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(2.04)的制備將1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1個(gè)當(dāng)量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的鄰氟氯芐。反應(yīng)混合物于50-60℃繼續(xù)攪拌20h。薄層(TLC)檢測(cè)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中滴加1M的鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1-2，混合物在40℃下繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)畢，冷卻，減壓蒸除溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(6∶1)，乙醇重結(jié)晶得到晶體。產(chǎn)率51％，白色固體，mp216-218℃。
產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3118(NH)；1671(C＝O)；1335，1167(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ8.55(d，1H，J＝3.20Hz，thiophene)，7.12-7.34(m，5H，PhH andthiophene)，5.18(s，2H，NCH2).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)160.0(C＝O)，149.8(C-1’)，134.9(C-4a)，129.6，128.1，127.7，126.2，124.8，123.0(C-7)，115.7(C-7a)，108.3(C-5)，42.5(N4-CH2).MSm/z 313.3(M+1)實(shí)施例5.4-鄰溴芐基-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(2.05)的制備將1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1個(gè)當(dāng)量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的鄰溴溴芐。反應(yīng)混合物于35℃繼續(xù)攪拌12h。薄層(TLC)檢測(cè)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中滴加1M的鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1-2，混合物在40℃下繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)畢，冷卻，減壓蒸除溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(6∶1)，乙醇重結(jié)晶得到晶體。產(chǎn)率61％，白色固體，mp270-272℃(dec)。
產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3110(NH)；1657(C＝O)；1336，1168(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ8.58(d，1H，J＝3.19Hz，thiophene)，7.13(d，1H，J＝3.15Hz，thiophene)，7.69(dd，1H，J＝7.87，J＝0.89，PhH)，6.94(d，1H，J＝7.65，PhH)，7.23-7.35(m，2H，PhH)，5.11(s，2H，NCH2).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)149.8(C＝O)，135.0(C-1’)，134.4(C-4a)，133.1，129.5，128.2，127.6，126.6，126.4(C-7)，122.1(C-7a)，108.5(C-5)，48.7(N4-CH2).MSm/z 373.1(M+)，375.2(M+2)實(shí)施例6.4-鄰氰基芐基-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(2.06)的制備將1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1個(gè)當(dāng)量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的鄰氰基氯芐。反應(yīng)混合物于70-80℃繼續(xù)攪拌24h。薄層(TLC)檢測(cè)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中滴加1M的鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1-2，混合物在40℃下繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)畢，冷卻，減壓蒸除溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(6∶1)，乙醇重結(jié)晶得到晶體。產(chǎn)率45％，白色固體，mp232-236℃。
產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3111(NH)；2223(CN)；1686(C＝O)；1336，1170(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ8.37(s，1H，thiophene)，7.04(s，1H，thiophene)，7.89(dd，1H，J＝7.69，J＝0.87，PhH)，7.12(d，1H，J＝7.90，PhH)，7.45-7.65(m，2H，PhH)，5.27(s，2H，NCH2).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)151.0(C＝O)，140.6(C-1’)，136.5(C-4a)，133.7，133.5，128.7，128.1，126.1(C-7)，125.0(C-7a)，117.3(CN)，110.4(C-5)，46.7(N4-CH2).MSm/z 320.3(M+1)實(shí)施例7.4-鄰氯芐基-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(2.07)的制備將1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1個(gè)當(dāng)量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的鄰氯氯芐。反應(yīng)混合物于50-60℃繼續(xù)攪拌20h。薄層(TLC)檢測(cè)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中滴加1M的鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1-2，混合物在40℃下繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)畢，冷卻，減壓蒸除溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(6∶1)，乙醇重結(jié)晶得到晶體。產(chǎn)率55％，白色固體，mp226-230℃。
產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3111(NH)；1663(C＝O)；1335，1168(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ8.57(d，1H，J＝3.11Hz，thiophene)，7.16(d，1H，J＝3.16Hz，thiophene)，7.52(dd，1H，J＝7.57，J＝1.25，PhH)，7.00(d，1H，J＝7.20，PhH)，7.28-7.33(m，2H，PhH)，5.17(s，2H，NCH2).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)149.8(C＝O)，135.0(C-1’)，133.0(C-4a)，132.1，129.9，129.2，127.7，127.6，126.8(C-7)，126.4(C-7a)，108.5(C-5)，46.3(N4-CH2).MSm/z 329.3(M+1)
實(shí)施例8.4-(2，4-二氯芐基)-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(2.08)的制備將1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1個(gè)當(dāng)量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的2，4-二氯氯芐。反應(yīng)混合物于50-60℃繼續(xù)攪拌20h。薄層(TLC)檢測(cè)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中滴加1M的鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1-2，混合物在40℃下繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)畢，冷卻，減壓蒸除溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(6∶1)，乙醇重結(jié)晶得到晶體。產(chǎn)率54％，白色固體，mp300℃(dec)。
產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3088(NH)；1616(C＝O)；1347，1137(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.90(d，1H，J＝2.87Hz，thiophene)，6.42(d，1H，J＝2.67Hz，thiophene)，7.35(dd，1H，J＝8.41，J＝2.14，PhH)，7.64(d，1H，J＝2.12，PhH)，6.86(d，1H，J＝8.42，PhH)，4.99(s，2H，NCH2).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)153.5(C＝O)，134.5(C-1’)，132.9(C-4a)，132.0，128.9，128.3，127.5(C-7)，122.0(C-7a)，101.4(C-5)，45.5(N4-CH2).MSm/z 362.9(M+)實(shí)施例9.4-對(duì)氯芐基-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(2.09)的制備將1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1個(gè)當(dāng)量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的對(duì)氯氯芐。反應(yīng)混合物于50-60℃繼續(xù)攪拌20h。薄層(TLC)檢測(cè)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中滴加1M的鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1-2，混合物在40℃下繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)畢，冷卻，減壓蒸除溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(6∶1)，乙醇重結(jié)晶得到晶體。產(chǎn)率56％，白色固體，mp210-214℃。
產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3107(NH)；1667(C＝O)；1350，1166(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ8.54(d，1H，J＝3.14Hz，thiophene)，7.22(d，1H，J＝3.19Hz，thiophene)，7.28(d，2H，J＝8.48，PhH)，7.41-7.43(m，2H，PhH)，5.13(s，2H，NCH2).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)150.0(C＝O)，135.3(C-1’)，134.9(C-4a)，132.1，129.9，128.7，127.6(C-7)，126.2(C-7a)，108.4(C-5)，47.2(N4-CH2).MSm/z 329.3(M+1)實(shí)施例10.4-間氯芐基-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(2.10)的制備將1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1個(gè)當(dāng)量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的間氯氯芐。反應(yīng)混合物于50-60℃繼續(xù)攪拌12h。薄層(TLC)檢測(cè)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中滴加1M的鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1-2，混合物在40℃下繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)畢，冷卻，減壓蒸除溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(6∶1)，乙醇重結(jié)晶得到晶體。產(chǎn)率55％，白色固體，mp230-234℃。
產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3103(NH)；1671(C＝O)；1324，1166(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ8.49(d，1H，J＝3.11Hz，thiophene)，7.19-7.39(m，5H，PhH andthiophene)，5.13(s，2H，NCH2).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)150.4(C＝O)，139.2(C-1’)，133.4(C-4a)，130.7，128.0，127.5，126.8，125.9(C-7)，125.4(C-7a)，107.9(C-5)，47.0(N4-CH2).MSm/z 329.3(M+1)實(shí)施例11.4-對(duì)叔丁基芐基-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(2.11)的制備將1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1個(gè)當(dāng)量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的對(duì)叔丁基氯芐。反應(yīng)混合物于60-70℃繼續(xù)攪拌20h。薄層(TLC)檢測(cè)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中滴加1M的鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1-2，混合物在40℃下繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)畢，冷卻，減壓蒸除溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(6∶1)，乙醇重結(jié)晶得到晶體。產(chǎn)率54％，白色固體，mp280-285℃(dec)。
產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3094(NH)；1584(C＝O)；1349，1131(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.83(d，1H，J＝3.03Hz，thiophene)，6.49(d，1H，J＝2.94Hz，thiophene)，7.17(d，2H，J＝8.26，PhH)，7.29-7.30(m，2H，PhH)，4.97(s，2H，NCH2)，1.24(s，9H，CH3).13CNMR(DMSO-d6，600MHz)154.1(C＝O)，149.0(C-1’)，139.5(C-4a)，135.6，131.3，126.7，125.1(C-7)，121.4(C-7a)，101.3(C-5)，47.0(N4-CH2)，31.3(CH3)，34.3(C).MSm/z 351.4(M+1)實(shí)施例12.4-對(duì)甲基芐基-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(2.12)的制備將1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1個(gè)當(dāng)量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的對(duì)甲基氯芐。反應(yīng)混合物于60-70℃繼續(xù)攪拌20h。薄層(TLC)檢測(cè)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中滴加1M的鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1-2，混合物在40℃下繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)畢，冷卻，減壓蒸除溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(6∶1)，乙醇重結(jié)晶得到晶體。產(chǎn)率50％，白色固體，mp250-254℃(dec)。
產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3107(NH)；1575(C＝O)；1348，1131(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.53Hz，thiophene)，6.37(d，1H，J＝2.05Hz，thiophene)，6.81(d，1H，J＝7.56，PhH)，7.02-7.17(m，3H，PhH)，4.96(s，2H，NCH2)，2.33(s，3H，CH3).13CNMR(DMSO-d6，600MHz)153.9(C＝O)，139.5(C-1’)，135.7(C-4a)，130.0，128.9，126.9，126.3，125.7，125.0(C-7)，121.3(C-7a)，101.5(C-5)，45.7(N4-CH2)，18.8(CH3).MSm/z 309.4(M+1)實(shí)施例13.4-鄰甲基芐基-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(2.13)的制備將1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1個(gè)當(dāng)量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的鄰甲基氯芐。反應(yīng)混合物于60-70℃繼續(xù)攪拌20h。薄層(TLC)檢測(cè)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中滴加1M的鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1-2，混合物在40℃下繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)畢，冷卻，減壓蒸除溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(6∶1)，乙醇重結(jié)晶得到晶體。產(chǎn)率50％，白色固體，mp280-285℃(dec)。
產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3110(NH)；1665(C＝O)；1335，1168(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ8.39(s，1H，thiophene)，6.97(s，1H，thiophene)，7.20(d，1H，J＝7.35，PhH)，6.87(d，1H，J＝7.60，PhH)，7.08-7.15(m，2H，PhH)，5.07(s，2H，NCH2)，2.34(s，3H，CH3).13CNMR(DMSO-d6，600MHz)1503.8(C＝O)，135.7(C-1’)，134.0(C-4a)，130.4，128.6，127.0，126.0，125.0(C-7)，124.9(C-7a)，107.2(C-5)，46.2(N4-CH2)，18.8(CH3).MSm/z 309.4(M+1)實(shí)施例14.4-對(duì)氰基芐基-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(2.14)的制備將1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1個(gè)當(dāng)量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌足夠長(zhǎng)的時(shí)間直至出現(xiàn)白色沉淀，慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的對(duì)氰基氯芐。反應(yīng)混合物于70-80℃繼續(xù)攪拌24h。薄層(TLC)檢測(cè)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中滴加1M的鹽酸，調(diào)節(jié)PH至1-2，混合物在40℃下繼續(xù)攪拌1h。反應(yīng)畢，冷卻，減壓蒸除溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(6∶1)，乙醇重結(jié)晶得到晶體。產(chǎn)率46％，白色固體，mp276-280℃(dec)。
產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3101(NH)；2227(CN)；1673(C＝O)；1328，1172(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ8.55(d，1H，J＝3.12Hz，thiophene)，6.37(d，1H，J＝3.12Hz，thiophene)，6.81(d，2H，J＝8.30，PhH)，7.83-7.84(m，2H，PhH)，5.23(s，2H，NCH2).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)150.0(C＝O)，142.2(C-1’)，135.0(C-4a)，132.8，127.6，126.4(C-7)，118.8(C-7a)，110.3(CN)，108.4(C-5)，47.7(N4-CH2).MSm/z 320.2(M+1)實(shí)施例15.4-芐基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.01)的制備將中間體7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪1個(gè)當(dāng)量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保護(hù)下，慢慢加入2個(gè)當(dāng)量的含60％的礦物油的氫化鈉，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌15-20min，再慢慢加入1個(gè)當(dāng)量的和溴芐。反應(yīng)混合物于28℃繼續(xù)攪拌10h。冷卻后減壓蒸去溶劑。殘留物用快速柱層析分離提純。洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(4∶1)，有機(jī)溶劑重結(jié)晶得到晶體。產(chǎn)率65％，白色固體，mp 187℃(乙醇)。產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3430(NH)，3032(Py-CH)，1594(C＝O)，1342，1141(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ7.29-7.18(m，5H，Ar-H)；7.09(s，1H，Py-H)；4.90(s，2H，CH2)；3.83(s，3H，CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ152(C3＝O)，138(C-1′)，128.4(C-7a)，128.2(2C，C-2’，6’)，127(2C，C-3’，5’)，126(C-4’)，125(C-4a)，123(C-5)，46(CH2)，37(CH3).MS(EI)m/z 292(M+1)。
實(shí)施例16.4-(對(duì)氰基芐基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.02)的制備，制備方法如實(shí)施例15，所不同的是將7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和對(duì)氰基氯芐30-40℃反應(yīng)12h，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(4∶1)，產(chǎn)率55％，白色固體，mp 244℃產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3461(NH)，2236(CN)，1598(C＝O)；1338，1143(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)；7.41(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)；7.12(s，1H，Py-H)；4.97(s，2H，CH2)；3.84(s，3H，CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ152(C3＝O)，144(C-1′)，132(2C，C-3’，5’)，128(C-7a)，127(2C，C-2’，6’)，125(C-4a)，123(C-5)，118(C-4’)，109(CN)，46(CH2)，37(CH3).MS(EI)m/z 318(M+1)。
實(shí)施例17.4-(對(duì)溴芐基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.03)的制備，制備方法如實(shí)施例15，所不同的是將7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和對(duì)溴溴芐26℃反應(yīng)10h，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(3∶1)，產(chǎn)率60％，白色固體，mp 240℃。產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3201(NH)，1593(C＝O)；1323，1136(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ7.47(d，2H，J＝8.32Hz，Ar-H)；7.20(d，2H，J＝8.28Hz，Ar-H)；7.14(s，1H，Py-H)；4.85(s，2H，CH2)；3.82(s，3H，CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ152(C3＝O)，138(C-1′)，131(2C，C-3’，5’)，129(2C，C-2’，6’)，128(C-7a)，125(C-4a)，123(C-5)，119(C-4’)，47(CH2)，37(CH3).MS(EI)m/z 371(M+1)。
實(shí)施例18.4-(鄰溴芐基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，3-e][1，2，4]噻二嗪(3.04)的制備，制備方法如實(shí)施例15，所不同的是將7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和鄰溴溴芐25℃反應(yīng)10h，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(3∶1)，產(chǎn)率56％，白色固體，mp 135℃。產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3189(NH)，3059(Py-CH)，1594(C＝O)；1324，1136(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(d，1H，J＝7.96Hz，Ar-H)；7.27(t，1H，J＝7.36Hz，Ar-H)；7.17(t，1H，J＝7.42Hz，Ar-H)；6.99(s，1H，Py-H)；6.81(d，1H，J＝7.57Hz，Ar-H)；4.88(s，2H，CH2)；3.86(s，3H，CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ152(C3＝O)，136(C-1′)，132，128.7，128.4(C-7a)，127.8，127，125(C-4a)，123(C-5)，122(C-2’)，47(CH2)，37(CH3).MS(EI)m/z 371(M+1)。
實(shí)施例19.4-(2，4-二氯芐基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.05)的制備，制備方法如實(shí)施例15，所不同的是將7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪和2，4-二氯氯芐50-60℃反應(yīng)24h，洗脫劑二氯甲烷∶甲醇(4∶1)，產(chǎn)率54％，白色固體，mp 250℃。產(chǎn)物譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3206(NH)，1594(C＝O)；1327，1137(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(d，1H，J＝1.79Hz，Ar-H)；7.35(dd，1H，J＝1.71，8.4Hz，Ar-H)；7.04(s，1H，Py-H)；6.84(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)；4.90(s，2H，CH2)；3.86(s，3H，CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ151(C3＝O)，135(C-1′)，132.7，132.0，128.8，128.4，128.3(C-7a)，127，125(C-4a)，123(C-5)，44(CH2)，37(CH3).MS(EI)m/z361(M+1)。
權(quán)利要求
1.具有如下結(jié)構(gòu)通式的N4-單取代-1，1，3-三氧-2，4-二氫雜環(huán)并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物 W＝S，C，N，NCH3，O；Y＝S，C，N，NCH3，O；Z＝S，C，N，NCH3，O其中，R＝溴芐、對(duì)溴溴芐、鄰溴溴芐；對(duì)氰基氯芐、鄰氰基氯芐、2，4-二氯氯芐、對(duì)氯氯芐、對(duì)叔丁基氯芐、間氯氯芐、鄰氯氯芐、對(duì)甲基氯芐、鄰甲基氯芐或鄰氟氯芐。
2.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于是具有如下結(jié)構(gòu)通式的N4-單取代-1，1，3-三氧-2，4-二氫噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物
3.如權(quán)利要求1所述的衍生物，本發(fā)明的衍生物是具有如下通式的N4-單取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物
4.一種權(quán)利要求1所述N4-取代-1，1，3-三氧-2，4-二氫雜環(huán)并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制備方法，其特征在于合成路線(xiàn)通式如下 a(1)2NaH/RX，DMF(2)HClR＝芐基、單取代芐基、雙取代芐基、氰基W＝S，C，N，NCH3，O；Y＝S，C，N，NCH3，O；Z＝S，C，N，NCH3，O
5.如權(quán)利要求4所述的N4-取代-1，1，3-三氧-2，4-二氫雜環(huán)并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制備方法，其特征在于，采用區(qū)域選擇性的合成方法，具體操作步驟如下將1個(gè)當(dāng)量的1，1，3-三氧-2，4-二氫雜環(huán)并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪，溶于干燥的二甲基甲酰胺中，在N2保護(hù)下，加入含60％的礦物油的氫化鈉2個(gè)當(dāng)量，維持溫度低于10℃，加畢，攪拌直至出現(xiàn)白色沉淀，加入1個(gè)當(dāng)量的鹵烴RX，反應(yīng)混合物于25-60℃繼續(xù)攪拌10-24h(TLC檢測(cè))，反應(yīng)畢，向反應(yīng)液中加入10M的濃鹽酸，調(diào)節(jié)PH值為1-2，保持溫度繼續(xù)攪拌1小時(shí)，冷卻，然后減壓蒸去溶劑，殘留物用快速柱層析分離提純，洗脫溶劑系統(tǒng)為二氯甲烷/甲醇，乙醇重結(jié)晶得到晶體產(chǎn)物。
6.如權(quán)利要求4所述的N4-取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氫雜環(huán)[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟中的RX分別選自下列之一溴芐、對(duì)溴溴芐、鄰溴溴芐、對(duì)氰基氯芐、鄰氰基氯芐、間氰基氯芐；2，4-二氯氯芐、對(duì)氯氯芐、間氯氯芐、對(duì)甲基氯芐、鄰甲基氯芐、對(duì)乙基氯芐、對(duì)叔丁基氯芐、氯乙腈、對(duì)氟氯芐、鄰氟氯芐。
全文摘要
本發(fā)明涉及N
文檔編號(hào)C07D515/04GK1837217SQ20061004383
公開(kāi)日2006年9月27日 申請(qǐng)日期2006年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月20日
發(fā)明者劉新泳, 徐文方, 閆任章 申請(qǐng)人:山東大學(xué)