專利名稱：熊果酸化學(xué)修飾物胺、雜環(huán)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種天然產(chǎn)物及它的半合成物，特別是涉及一種具有抗腫瘤活性的熊果酸化學(xué)修飾物胺、雜環(huán)。
背景技術(shù)：
熊果酸(ursolic acid，UA)(化合物1)又名烏蘇酸、烏索酸，屬于五環(huán)三萜類化合物。它在自然界中分布廣泛，且具有多種生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯安定和降溫作用；體外對(duì)G+和G-菌及酵母菌均有抗菌活性；具有降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用；還有保肝、抗肝炎作用。
熊果酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式 研究表明，熊果酸不僅對(duì)多種致癌、促癌物有抵抗作用，而且對(duì)多種惡性腫瘤如P-388和L-1210白血病細(xì)胞、A-549人肺腺癌細(xì)胞有抑制生長(zhǎng)作用；可誘導(dǎo)F9畸胎瘤細(xì)胞成為內(nèi)胚層細(xì)胞；對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤Jurkat細(xì)胞株具有殺傷抑制作用；此外，還具有抗腫瘤血管生成的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種本發(fā)明以具有多種生物活性的熊果酸作為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)出一系列熊果酸的化學(xué)修飾物胺、雜環(huán)。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的熊果酸化學(xué)修飾物胺、雜環(huán)，其結(jié)構(gòu)式如下 其中R1為羥基或乙?；琑2為取代取代胺或羥基。
如上所述的熊果酸化學(xué)修飾物胺、雜環(huán)，由以下步驟制備(1)熊果酸化合物(I)和乙酸酐反應(yīng)制得3-乙酰氧基熊果酸(II)；(2)3-乙酰氧基熊果酸與草酰氯反應(yīng)，再與相應(yīng)的胺反應(yīng)得化合物(III-VI)；(3)化合物(III-VI)經(jīng)水解得化合物(VII-IX)。
如上所述的熊果酸化學(xué)修飾物胺、雜環(huán)，其修飾物具有抗腫瘤活性，可用于治療腫瘤疾病。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)與效果是本發(fā)明對(duì)天然產(chǎn)物熊果酸進(jìn)行化學(xué)修飾，得到一系列熊果酸的結(jié)構(gòu)類似物，經(jīng)過(guò)藥理試驗(yàn)表明，它們對(duì)HELA人體宮頸癌細(xì)胞具有較好的抑制活性，且均優(yōu)于母體化合物熊果酸。
具體實(shí)施例方式
下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
本發(fā)明是通過(guò)下列步驟完成的1.枇杷葉的乙醇提取浸膏以石油醚、1％氫氧化鈉和水洗至洗出液無(wú)色，無(wú)水乙醇加熱溶解，活性炭脫色，濾液放置析出白色結(jié)晶，以熱甲醇重結(jié)晶得化合物I2.化合物I與乙酸酐反應(yīng)得化合物II 3.化合物II與草酰氯在室溫下反應(yīng)，進(jìn)一步于堿性條件下與含氮的雜環(huán)或胺反應(yīng)，得化合物III-VI 其中R2為含氮的雜環(huán)或胺；4.化合物III-VI經(jīng)水解得化合物VIII-IX 其中R2為含氮的雜環(huán)或胺

該類五環(huán)三萜類化合物進(jìn)行抗腫瘤的藥理試驗(yàn)證明其對(duì)HELA人體宮頸癌細(xì)胞具有明顯的抑制作用，熊果酸的結(jié)構(gòu)修飾物抑制HELA活性均高于母體化合物熊果酸。人體癌細(xì)胞試驗(yàn)采用MTT法。體外試驗(yàn)結(jié)果由表1所示。
表1熊果酸結(jié)構(gòu)修飾物對(duì)HELA人體宮頸癌細(xì)胞株的抑制作用(抑制率％)


下面舉例說(shuō)明實(shí)施例1化合物II的制備在50ml干燥的茄型瓶中加入200mg熊果酸(0.44mmol)用THF溶解，加入1ml吡啶，少許DMAP，室溫下攪拌4.5小時(shí)，蒸除溶劑，殘余物加入適量的水，用2N的鹽酸調(diào)pH3至4，抽濾，水洗濾餅至中性，柱層析純化，得化合物II(182mg，82.94％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.23(1H，t，H-12)，4.47～4.52(1H，t，H-3)，2.04(3H，s，CH3CO)，1.07(6H，s)(7CH3)，0.95(6H，s)，0.86(3H，s)，0.83(3H，s)，0.76，(3H，s).
實(shí)施例2化合物V的制備100mg(0.20mmol)化合物II加二氯甲烷溶解，加入0.08ml草酰氯，室溫反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)混合物減壓蒸除二氯甲烷及反應(yīng)產(chǎn)生的氣體后，再加入二氯甲烷溶解殘余物，加三乙胺調(diào)pH8至9，加苯胺0.1ml，反應(yīng)完畢，反應(yīng)也中加入4ml水，以2N鹽酸調(diào)pH3～4，減壓蒸除二氯甲烷，剩余物減壓過(guò)濾，水洗至中性，柱層析純化得化合物V(55mg，47.9％)；1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.69(1H，s，，NH)，7.43～7.46(2H，dd，CH，苯環(huán)上2`，6`位上的H)，7.29～7.31(2H，dd，CH，)苯環(huán)上3`，5`位上的H)，7.04～7.07(1H，t，CH，)苯環(huán)上4`位上的H)，5.49(1H，t，H-12)，4.48～4.51(1H，t，H-3)，2.04(3H，s，CH3CO)，1.13(3H，s)，0.98(3H，s)，0.93(3H，s)，0.90(3H，s)，0.85(3H，s)，0.82(3H，s)，0.70(3H，s)(7×CH3)。
實(shí)施例3化合物IX的制備化合物V55mg在甲醇/四氫呋喃的堿溶液中水解，反應(yīng)完全，向混合物中加入適量的水，以2N鹽酸調(diào)pH3～4，減壓蒸除甲醇/四氫呋喃，剩余物減壓過(guò)濾，水洗至中性，得化合物IX(50mg，98.1％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，7.70(1H，s，NH)，7.43～7.46(2H，dd，CH，苯環(huán)上2`，6`位上的H)，7.29～7.31(2H，dd，CH，)苯環(huán)上3`，5`位上的H)，7.04～7.07(1H，t，CH，)苯環(huán)上4`位上的H)，5.49(1H，t，H-12)，3.20～3.23(1H，t，H-3)，1.13(3H，s)，0.97(6H，s)，0.91～0.93(3H，d)，0.88(3H，s)，0.75(3H，s)，0.70(3H，s)(7×CH3)。
權(quán)利要求
1.熊果酸化學(xué)修飾物胺、雜環(huán)，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下 其中R1為羥基或乙酰基，R2為取代取代胺或羥基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的熊果酸化學(xué)修飾物胺、雜環(huán)，其特征在于由以下步驟制備(1)熊果酸化合物(I)和乙酸酐反應(yīng)制得3-乙酰氧基熊果酸(II)；(2)3-乙酰氧基熊果酸與草酰氯反應(yīng)，再與相應(yīng)的胺反應(yīng)得化合物(III-VI)；(3)化合物(III-VI)經(jīng)水解得化合物(VII-IX)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的熊果酸化學(xué)修飾物胺、雜環(huán)，其特征在于它們具有抗腫瘤活性，可用于治療腫瘤疾病。
全文摘要
熊果酸化學(xué)修飾物胺、雜環(huán)，涉及一種天然產(chǎn)物及它的半合成物，由以下步驟制備(1)熊果酸化合物(I)和乙酸酐反應(yīng)制得3－乙酰氧基熊果酸(II)；(2)3－乙酰氧基熊果酸與草酰氯反應(yīng)，再與相應(yīng)的胺反應(yīng)得化合物(III－VI)；(3)化合物(III－VI)經(jīng)水解得化合物(VII－IX)。本發(fā)明對(duì)天然產(chǎn)物熊果酸進(jìn)行化學(xué)修飾，得到一系列熊果酸的結(jié)構(gòu)類似物，經(jīng)過(guò)藥理試驗(yàn)表明，它們對(duì)HELA人體宮頸癌細(xì)胞具有較好的抑制活性，且均優(yōu)于母體化合物熊果酸。
文檔編號(hào)C07J53/00GK1916015SQ20061004723
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2006年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月19日
發(fā)明者孟艷秋, 劉丹, 趙娟, 王趲 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)化工學(xué)院