專利名稱：一種3－取代苯基吲哚化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種鈀催化直接制備3-取代苯基吲哚化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
吲哚是自然界中分布最廣的雜環(huán)化合物，許多具有生物活性的化合物中都含有吲哚的結(jié)構(gòu)，例如色氨酸是必需的氨基酸，也是大多數(shù)蛋白質(zhì)的組成部分。在動物中，含于血液中的復合胺(5-羥基色胺)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)非常重要的神經(jīng)傳遞質(zhì)(J.A.焦耳，K.米爾斯.雜環(huán)化學(由業(yè)誠，高大彬等譯).北京科學出版社，2004，367.)。現(xiàn)在已應用于臨床實驗的抗腫瘤和白血病藥物NVP-LAQ824是一種3位取代的吲哚衍生物(S.WRemiszewski et al.J.Med.Chem.2003，464609.)，3-苯基吲哚是一種對真菌和革蘭士陽性細菌具有生物活性的抗菌劑(H.H.Hoppe et al.PesticideBiochemistry and Physiology，1976，6413.)。因此，3-取代苯基吲哚化合物具有很好的應用前景。
3-芳基取代吲哚化合物的合成通常分為環(huán)合法和偶聯(lián)法。P.E.Verkade報道了由α-鹵代酮和芳香胺共熱可生成α-氨基酮中間體，然后環(huán)化得到相應的3-取代吲哚衍生物(P.E.Verkade.Rec.Trav.Chim.，1946，65921.)。
H.Junjappa報道用由羰基穩(wěn)定化的S-內(nèi)鎓鹽和苯胺類化合物反應可以合成3-苯基取代吲哚，而且收率能達到60-70％(H.Junjappa.Synthesis，1975，798.) (R1，R2＝H，Me)
A.Penoni等人用亞硝基苯類化合物與炔類化合物環(huán)合反應可以得到多種吲哚衍生物(A.Penoni et al.Org.Lett.2002，4699.)，反應方程式如下 X＝H，Br，Cl，Et2N相對于偶聯(lián)法，環(huán)合法具有反應原料較難獲得，反應收率較低等缺點。采用鈀催化偶聯(lián)法合成3-芳基取代吲哚已有多篇報道，但在進行鈀催化偶聯(lián)反應之前，常常需要在吲哚的五元雜環(huán)上引入錫試劑、鋅試劑或硼試劑，即先進行官能團化反應等。如N-SO2Ph取代吲哚的鹵代物中，由于空間位阻的影響，鹵素取代3-位的機率比較大，在鋅的作用下可以形成鋅鹵絡(luò)合物，同時在鈀催化劑作用下與鹵代芳烴反應，可生成芳基取代2-位或3-位的吲哚。而且兩種產(chǎn)物的收率都是很可觀的，3-位取代吲哚可以達到72-83％，而2-位取代吲哚也可達到50％左右(T.Sakamoto et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1996，1927；M.Uchiyama et al.J.Am.Chem.Soc.，1996，1188733.) X＝Br，I[I]Zn，THF，r.t.，1-2h[II]5mol％Pd(PPh3)4，THF，r.t.，18hI.Kawasaki等人報道吲哚在四氫呋喃中，與有機硼反應可生成吲哚硼酸，在鈀催化劑作用下很容易的與芳基鹵代物進行Suzuki反應，產(chǎn)物收率達到了79％(I.Kawasaki et al.Heterocycles，1998，481887.)。
上述方法中由于需要在吲哚環(huán)或者是進攻試劑上引入官能團，因此常常需要多步合成才能獲得目標產(chǎn)物-芳基取代吲哚類化合物。
近來有研究發(fā)現(xiàn)，N上含有未保護氫原子的吲哚類化合物可在過渡金屬催化下與芳鹵化合物進行N-位或C-2位的直接芳基化反應(S.L.Buchwald et al.Org.Lett.，2000，21403；J.F.Hartwig et al.J.Org.Chem.，1999，645575；F.Bellina et al.Eur.J.Org.Chem.2006，1379；Nicholas R.Deprez et al.J.Am.Chem.Soc.2006，128，4972)。
N取代吲哚可以和芳鹵化合物直接發(fā)生偶聯(lián)反應，控制反應條件和反應底物可以生成2-或3-取代的吲哚。Ohta等人曾報導對于吲哚N上取代基的不同可以選擇性地合成2-或3-芳基取代的吲哚(Y.Akita et al.Chem.Pharm.Bull.1989，371477.)。
哥倫比亞大學Sames的研究組研究發(fā)現(xiàn)，無論是吲哚或N-取代的吲哚，都能在Pd催化下合成2-芳基取代的吲哚。但吲哚的芳基化需先形成有機鎂試劑，然后再進行偶聯(lián)。而且可以通過鎂試劑的不同來選擇性地合成2-或3-芳基取代的吲哚(D.Sames et al.J.Am.Chem.Soc.，2005，1278050.)。

綜上所述，目前鈀催化的吲哚的N-位芳基化和C-2位的直接芳基化都已有相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種鈀催化直接制備3-取代苯基吲哚化合物的合成方法。
按照本發(fā)明的一種3-取代苯基吲哚化合物的合成方法，其特征在于在惰性氣體保護下，將吲哚或R2-取代吲哚加入含無機堿的有機溶劑中，在鈀催化劑作用下，與鹵苯或R1-取代鹵苯進行反應，然后采用常規(guī)方法分離得到如下述式(I)表示的3-取代苯基吲哚化合物， 其中R1表示H，C1-C3烷基，乙烯基，乙炔基，鹵素，鹵代甲基，鹵代乙基，苯基，甲?；阴；?，羧基，甲氧羰基，氨基甲酰基，羥基，巰基，甲氧基，甲硫基，硝基，氨基，氨甲基或氰基，R2表示H，C1-C3烷基，乙烯基，乙炔基，鹵素，鹵代甲基，鹵代乙基，苯基，甲?；?，乙?；?，羧基，甲氧羰基，氨基甲?；?，羥基，巰基，甲氧基，甲硫基，硝基，氨基，氨甲基或氰基，R1和R2還可以是芳雜環(huán)基或稠環(huán)芳基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、萘基或蒽基等。
反應投料摩爾比為吲哚或R2-取代吲哚∶鹵苯或R1-取代鹵苯∶堿∶鈀催化劑為1∶1.0-1.8∶2.0-3.0∶0.01-0.10，其溶劑用量為吲哚或R2-取代吲哚質(zhì)量的10-50倍，其反應溫度為25-150℃，反應時間為12-48小時，其中的鹵苯或R1-取代鹵苯中的鹵素包括氯、溴或碘。
按照本發(fā)明的一種3-取代苯基吲哚化合物的合成方法，其特征在于所述的無機堿為碳酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、磷酸鉀、磷酸一氫鉀、磷酸二氫鉀、醋酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、磷酸鈉、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉、醋酸鈉或碳酸銫，有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或N-甲基-2-吡咯烷酮，鈀催化劑為POPd、POPd1、POPd2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2(PPh3)2或Pd(CH3CN)2Cl2，鹵苯或R1-取代鹵苯中的鹵素包括溴或碘，惰性氣體為氮氣或氬氣。
其中POPd的化學式為PdCl2[(t-Bu)2P(OH)]2(Dihydrogendichlorobis(di-tert-butylphosphinito-kP)palladate(2-)，CAS No.391683-95-7)；POPd1的化學式為{PdCl[(t-Bu)2PO...H...OP(t-Bu)2]}2(Dihydrogen di-μ-chlorotetrakisdichlorobis(di-tert-butylphosphinito-kP)dipalladate(2-)，CAS No.386706-31-6)；POPd2的化學式為[PdCl2(t-Bu)2P(OH)]2(Dihydrogendi-μ-chlorodichlorobis(di-tert-butyl-phosphinito-kP)dipalladate(2-)，CAS No.386706-32-7)；Pd(dba)2的英文名稱為Bis(dibenzylideneacetone)palladium(0)，CAS No.32005-36-0；Pd2(dba)3的英文名稱為Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)，CAS No.52409-22-0。
按照本發(fā)明的一種鈀催化直接制備3-取代苯基吲哚化合物的合成方法，其特點為在進行偶聯(lián)反應之前不必保護吲哚或取代吲哚氮上的氫或在吲哚或取代吲哚的3-位上進行官能團化反應，從而減少了反應步驟，合成成本低，且反應具有較高的選擇性。
具體實施例方式
下面通過一系列實施例來說明本發(fā)明的具體實施方式
。
實施例13-苯基吲哚的合成反應方程式稱取吲哚(92.6毫克，0.7908毫摩爾)、碳酸鉀(262.3毫克，1.898毫摩爾)加入到Schlenk瓶中，然后加入溴苯(0.1毫升，0.9496毫摩爾)和2毫升二氧六環(huán)，在氮氣保護下攪拌15分鐘之后，加入POPd 20.1毫克(0.04000毫摩爾，5摩爾％)，加熱劇烈攪拌，回流24小時，通過高效液相色譜和TLC跟蹤反應。停止反應后將反應液冷卻至室溫，并向其中加入乙醚(10毫升)和水(10毫升)，轉(zhuǎn)移到分液漏斗，分離油層，水層用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。富集有機層用飽和食鹽水(20毫升)洗滌，無水硫酸鎂干燥，于錐形瓶中靜置。過濾，旋轉(zhuǎn)蒸除溶劑。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱色譜法分離提純(洗脫液為石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)，得到白色片狀晶體109.3毫克，熔點為73.0-74.0℃，分離收率為71.5％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H，1#H)，7.98-7.96(d，1H，J＝8.1Hz，5#H)，7.70-7.69(d，2H，J＝7.8Hz，7#H)，7.48-7.45(q，3H，2#和8#H)，7.40-7.39(d，1H，J＝2.4Hz，6#H)，7.33-7.30(t，1H，J＝7.6Hz，9#H)，7.29-7.26(t，1H，J＝7.7Hz，3#H)，7.23-7.20(t，1H，J＝7.5Hz，4#H)；IR(cm-1)3450(υNH)，1605，1550，1490(υC＝C)，740，702(γ面外＝C-H)；MS(m/z)193.9[M+1]+。
實施例23-(4-甲基苯基)吲哚的合成吲哚(97.0毫克，0.8282毫摩爾)、對溴甲苯(170.0毫克，0.9939毫摩爾)、碳酸鉀(228.9毫克，1.6564毫摩爾)、POPd(20.8毫克，0.04140毫摩爾，5摩爾％)和2毫升甲苯加入到反應器中，實驗步驟如上所述，得到淡黃色片狀晶體100.7毫克，熔點為86.2-87.5℃，分離收率為53.9％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H，1#H)，7.95-7.93(d，1H，J＝8.1Hz，5#H)，7.59-7.58(d，2H，J＝8.2Hz，7#H)，7.45-7.43(d，1H，J＝8.2Hz，2#H)，7.36-7.35(d，1H，J＝2.4Hz，6#H)，7.29-7.20(m，3H，3#和8#H)，7.17-7.15(t，1H，J＝8.2Hz，4#H)；IR(cm-1)3440(υNH)，2995(υasCH)，2872(υsCH)，1640，1550，1460(υC＝C)，1440(δasCH)，810，740(γ面外＝C-H)；MS(m/z)208.0[M+1]+。
實施例33-(4-硝基苯基)吲哚的合成吲哚(50.0毫克，0.4268毫摩爾)、對溴硝基苯(103.5毫克，0.5122毫摩爾)、碳酸鉀(118.0毫克，0.8536毫摩爾)、POPd(10.7毫克，0.02134毫摩爾，5摩爾％)和2毫升甲苯加入到反應器中，實驗步驟如上所述，得到棕黃色固體50.9毫克，熔點為142.5-144.2℃，分離收率為48.0％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H，1#H)，8.32-8.30(d，2H，J＝8.9Hz，7#H)，7.98-7.96(d，1H，J＝8.0Hz，5#H)，7.84-7.83(d，2H，J＝8.8Hz，8#H)，7.55(s，1H，6#H)，7.50-7.49(d，1H，J＝8.1Hz，2#H)，7.34-7.27(m，2H，3#和4#H)；IR(cm-1)3420(υNH)，1505(υasNO2)，1340(υsNO2)，1600，1540(υC＝C)，860(υC-N)，810(γ面外＝C-H)；MS(m/z)239.1[M+1]+。
實施例43-(4-氰基苯基)吲哚的合成吲哚(80.0毫克，0.6829毫摩爾)、對溴苯甲腈(149.2毫克，0.8195毫摩爾)、碳酸鉀(188.8毫克，1.3658毫摩爾)、POPd(17.1毫克，0.03400毫摩爾，5摩爾％)和2毫升二氧六環(huán)加入到反應器中，實驗步驟如上所述，得到黃色粉末狀固體86.9毫克，熔點為165.3-166.5℃，分離收率為52.6％。
1H NMR(500MHz，CD3COCD3)δ10.92(s，1H，1#H)，7.99-7.97(d，1H，J＝7.95Hz，6#))，7.96-7.95(d，1H，J＝1.73Hz，7#H)，7.86(s，1H，2#H)，7.81-7.79(d，2H，J＝8.13Hz，8#H)，7.54-7.53(d，1H，J＝8.03Hz，3#H)，7.22-7.18(m，2H，4#和5#H)；IR(cm-1)3075(υ＝C-H)，2935(υasCH)，2230＋(υC≡N)，1614，1568，1515，1480(υC＝C)，1440(δasCH)，1398(δsCH)，840，788，682(γ面外＝C-H)；MS(m/z)219.0[M+1]+。
實施例53-苯基-5-甲氧基吲哚的合成5-甲氧基吲哚(116.5毫克，0.7913毫摩爾)、溴苯(0.1毫升，0.9496毫摩爾)、KOH(88.6毫克，1.5827毫摩爾)、POPd(20.1毫克，0.04000毫摩爾，5摩爾％)和2毫升甲苯加入到反應器中，實驗步驟如上所述，得到黃色粘稠狀液體141.1毫克，分離收率為79.9％。
1H NMR(500MHz，CDl3)δ8.23(s，1H，1#H)，7.68-7.66(d，2H，J＝7.5Hz，6#H)，7.49-7.46(t，2H，J＝7.8Hz，7#H)，7.40(s，1H，4#H)，7.36-7.30(m，3H，3#、5#和8#H)，6.95-6.93(d，1H，J＝8.9Hz，2#H)；IR(cm-1)3450(υNH)，2950(υasCH)，2872(υsCH)，1605，1590，1490(υC＝C)，1280，1220(δasC-O-C)，1040(υsC-O-C)，810，705(γ面外＝C-H)；MS(m/z)224.0[M+1]+。

權(quán)利要求
1.一種3-取代苯基吲哚化合物的合成方法，其特征在于在惰性氣體保護下，將吲哚或R2-取代吲哚加入含無機堿的有機溶劑中，在鈀催化劑作用下，與鹵苯或R1-取代鹵苯進行反應，然后采用常規(guī)方法分離得到如下述式(I)表示的3-取代苯基吲哚化合物， 其中R1表示H，C1-C3烷基，乙烯基，乙炔基，鹵素，鹵代甲基，鹵代乙基，苯基，甲?；?，乙?；?，羧基，甲氧羰基，氨基甲?；u基，巰基，甲氧基，甲硫基，硝基，氨基，氨甲基或氰基，R2表示H，C1-C3烷基，乙烯基，乙炔基，鹵素，鹵代甲基，鹵代乙基，苯基，甲酰基，乙?；然?，甲氧羰基，氨基甲?；u基，巰基，甲氧基，甲硫基，硝基，氨基，氨甲基或氰基，反應投料摩爾比為吲哚或R2-取代吲哚∶鹵苯或R1-取代鹵苯∶堿∶鈀催化劑為1∶1.0-1.8∶2.0-3.0∶0.01-0.10，其溶劑用量為吲哚或R2-取代吲哚質(zhì)量的10-50倍，其反應溫度為25-150℃，反應時間為12-48小時，其中的鹵苯或R1-取代鹵苯中的鹵素包括氯、溴或碘。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-取代苯基吲哚化合物的合成方法，其特征在于所述的無機堿為碳酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、磷酸鉀、磷酸一氫鉀、磷酸二氫鉀、醋酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、磷酸鈉、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉、醋酸鈉或碳酸銫，有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或N-甲基-2-吡咯烷酮，鈀催化劑為POPd、POPd1、POPd2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2(PPh3)2或Pd(CH3CN)2Cl2，鹵苯或R1-取代鹵苯中的鹵素包括溴或碘，惰性氣體為氮氣或氬氣。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3－取代苯基吲哚化合物的合成方法，其特征在于在惰性氣體保護下，將吲哚或R
文檔編號C07D209/18GK1887865SQ200610047319
公開日2007年1月3日 申請日期2006年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月27日
發(fā)明者張志強, 胡知之, 于智曉, 雷芃, 遲海軍, 鄒萍, 董巖, 王月, 周瑞彪 申請人:鞍山科技大學