專(zhuān)利名稱(chēng)：一種托曲珠利的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸藥制備技術(shù)領(lǐng)域，主要提出一種托曲珠利的制備方法。
背景技術(shù)：
球蟲(chóng)病是畜禽中最為常見(jiàn)和侵害性最強(qiáng)的一種疫病，對(duì)養(yǎng)殖業(yè)的危害是 相當(dāng)嚴(yán)重的，加之由于該病的發(fā)生常造成機(jī)體抵抗力下降，往往伴發(fā)或繼發(fā) 感染各類(lèi)細(xì)菌性疾病，給臨床診斷及治療帶來(lái)了極大的困難，目前能控制本 病的主要手段仍然是采取藥物防治，現(xiàn)藥物防治球蟲(chóng)病的主要問(wèn)題有所有 上市藥物用藥后少則數(shù)日，多則卜3年，球蟲(chóng)很快產(chǎn)生抗藥性，多數(shù)藥物不
僅對(duì)畜禽有毒副作用，且殘留于肉蛋等產(chǎn)品中，影響產(chǎn)品質(zhì)量和人的健康。 托曲珠利屬三嗪酮化合物，為新型、高效、低毒抗球蟲(chóng)藥，對(duì)雞柔嫩、堆型、 毒害、布氏、巨型艾美爾球蟲(chóng)作用極強(qiáng)，用藥后除能有效地控制盲腸球蟲(chóng)的 發(fā)生和死亡外，甚至能使病雞球蟲(chóng)卵囊全部消失，為理想的殺球蟲(chóng)藥。本發(fā) 明提出一種合成托曲珠利的 一條路線。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有球蟲(chóng)耐藥性日益增強(qiáng)的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種托曲珠利的 制備方法，使托曲珠利能夠順利地實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，從而有效地控制盲腸 球蟲(chóng)的發(fā)生和死亡，甚至能殺死全部球蟲(chóng)卵囊。
為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
所述的托曲珠利的制備方法，托曲珠利即1-[3-甲基-4- (4-二氟甲硫基 苯氧基)苯基]-3-甲基-l， 3， 5，-— 三嗪-2， 4， 6 (1H， 3H， 5H)-三酮時(shí)， 從對(duì)硝基氯苯、硫磺、硫化鈉、硫酸一甲酯反應(yīng)得甲硫化物經(jīng)氯代物、氟代 物、氨基化物、對(duì)酚、甲硝氯苯、硝苯醚、氨苯醚、異腈酸酯、甲基脲而得 到托曲珠利。
反應(yīng)化學(xué)方程式-(1)對(duì)硝苯甲硫化^
<formula>formula see original document page 11</formula>(3)氨基化物 SCCL。
<formula>formula see original document page 11</formula>(5)甲硝氯苯
NH—<formula>formula see original document page 12</formula>(6)硝苯醚 pi
<formula>formula see original document page 12</formula>(7)氨苯醚
<formula>formula see original document page 12</formula>(8)異腈酸酯<formula>formula see original document page 13</formula>反應(yīng)l:對(duì)硝基氯苯與硫磺、硫化鈉在甲醇存在狀態(tài)下反應(yīng)后與硫酸二甲 酯在堿性條件下反應(yīng)得甲硫化物。堿液可以用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉
等，優(yōu)選氫氧化鈉。反應(yīng)溫度50-7(TC之間，優(yōu)選55-65"之間。收率90%以上。
<formula>formula see original document page 13</formula>
反應(yīng)2:在有機(jī)溶劑存在的條件卜，通氯氣使甲硫化物與其反應(yīng)生成氯代
物。有機(jī)溶劑町以用氯仿、二氯甲烷、丙酮等。反應(yīng)溫度在50-8(TC之間。收 率92%以上。
反應(yīng)3:氯代物與二氟化銻反應(yīng)(溫度40-60°C)得氟代物。水、鐵粉、 鹽酸、氯化銨混合攪拌升溫到90-10(TC之間保持1-2小時(shí)，降溫到30-5CTC， 加入氟代物，升溫回流2-4小時(shí)，水蒸汽蒸餾，餾分蒸入收集釜，蒸到餾分 中無(wú)氨基化物為止。靜置分罷，放出物料，得氨基化物。收率89%以上。
反應(yīng)4:在硫酸水溶液中緩慢滴加氨基化物，降溫至10-20。C之間滴加亞 硝酸鈉水溶液,使物料完全溶解，即得對(duì)酚。收率93%以上。
反應(yīng)5:紅色基-RL與鹽酸攪拌成棕褐色混懸均一液，滴加氯化亞銅鹽酸 溶液，后滴加亞硝酸鈉水溶液，60-8(TC保持l-3小時(shí)，水洗三次，棄去水層， 升溫常壓水蒸汽蒸餾至餾分中不再有甲硝氯苯餾出為止，抽濾得屮硝氯苯。收 率98%以上。
反應(yīng)6: 二甲基亞砜、碳酸鉀、對(duì)酚，攪拌均勻，升溫至50-75t左右， 保持?jǐn)嚢?0分鐘，滴加甲硝氯苯的二甲基亞砜溶液。升溫至90-110。C左右， 保持?jǐn)嚢?小吋，減壓蒸餾二甲基亞砜，蒸干后加水冷卻至10-15。C，甩濾， 將濾餅與石油醚按l: 2的比例攪拌均勻，加入活性炭，升溫至回流保持1-3 小吋，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至10-15°C,結(jié)晶1小時(shí)，抽濾得硝苯醚。收率 98%以上。
反應(yīng)7:硝苯醚溶丁無(wú)水甲醇中，再在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入催化劑，氮?dú)庵脫Q 空氣4次，氫1置換氮?dú)?-3次,置換完后，使釜內(nèi)壓力保持0. 75-0. 8 Mpa之 間通氫氣反應(yīng)10-16小時(shí)，用氮?dú)庵脫Q氫氣2-3次5用氮?dú)鈮簽V，真空濃縮清液 得氨苯醚。收率97%以上。
反應(yīng)8:甲苯、固體光氣，攪拌滴加氨苯醚溶液，回流2-4小時(shí)，回流完 畢，真空減壓蒸甲苯，蒸至溫度升至84-86"C即可放料，得異腈酸酯。收率
93%以上。
反應(yīng)9:甲胺溶液中滴加稀硫酸，測(cè)ra值應(yīng)為1-2，投氰酸鉀40-6(TC反 應(yīng)5-8小時(shí)，后減壓蒸水，降溫加甲醇，升溫減壓蒸甲醇至干，冷凍過(guò)夜，甩濾， 得甲基脲。收率98%以上。
反應(yīng)10:碳酸二乙酯、甲基脲加入反應(yīng)釜，滴加異腈酸酯，保溫3-6小 時(shí)。緩慢加入甲醇鈉，保溫3-6小時(shí)，蒸混醇，蒸至106-110。C，降溫至50 。C以下，加水，滴加稀硫酸..測(cè)其ra值為7-8后，保溫1小時(shí)，加水降溫至 10-20。C結(jié)晶，甩濾，得托婦珠利。收率94%以上。
整個(gè)發(fā)明方法制備托曲珠利的總收率54. 7%以上。
由于采用了如上所述技術(shù)方案，本發(fā)明具有如下積極效果 該托曲珠利的制備方法，使總收率達(dá)54.7%以.匕，是工業(yè)化大生產(chǎn)本產(chǎn)品 得以實(shí)施，制備的托曲珠利抗球蟲(chóng)效果更好，作用更迅速，為球蟲(chóng)病的預(yù)防 及治療提供了乂--一個(gè)選擇的機(jī)會(huì)，使球蟲(chóng)病能夠有效得到控制。
具體實(shí)施方式
一
托曲珠利的制備過(guò)程
反應(yīng)l:將410g甲醇，158g對(duì)硝基氯苯混合升溫至全溶，滴加入硫磺、
硫化鈉、甲醇混合液。60-65。C保持2小時(shí)，降溫，加水880g、放涼，滴加硫 酸二甲酯192g，其間用氫氧化鈉液調(diào)pH大于9。反應(yīng)后甩濾得甲硫化物 153. 6g。收率91. 1°/。。
反應(yīng)2: 1800g氯仿4()0g甲硫化物，攪拌均勻，控溫在75-8(TC之間， 通氯氣反應(yīng)約3小時(shí)，過(guò)濾得氯代物600. 9g。收率92. 7%。
反應(yīng)3: 200g氯代物ra加入三氟化銻52g溫度40-60。C反應(yīng)得氟代物； 水1226g、鐵粉277g、鹽酸24g、氯化銨14g，攪拌升溫到95°C ， 1. 5小時(shí)， 降溫到45-5(TC，加入氟代物，攪拌升溫到回流2小時(shí)，進(jìn)行水蒸汽蒸餾，蒸 到餾分中無(wú)氨基化物為止。靜置分層，放出物料，得氨基化物126.6g。收率
89, 3%。
反應(yīng)4: 252g飲用水103. 2g硫酸混合均勻，緩慢滴加氨基化物44. 8g， 降溫至15-2(TC之間滴加亞硝酸鈉水溶液(22. 6g+100g水)，攪拌使物料完全溶 解.即得對(duì)酚42.2g。收率93. 7%。
反應(yīng)5: 140g紅色基-RL 723. 8g鹽酸，攪拌成棕褐色混懸均- -液，滴加 氯化亞銅鹽酸溶液(23g+115. 5g)，滴加亞硝酸鈉水溶液(70g+L85. 5g水)，控溫 在60-65"C之間，保持1小時(shí)。分別用水洗三次(800g/次)，棄去水層，升溫常 壓水蒸汽蒸餾至餾分中不再有甲硝氯苯餾出為止，抽濾得甲硝氯苯122. 7g。收 率98. 6%。
反應(yīng)6: 450g二甲基亞砜，204g碳酸鉀，232.8g對(duì)酚，攪拌均勻，升溫至 7(TC左右，保持?jǐn)嚢?0分鐘，滴加360g 二甲基亞砜206. 4g甲硝氯苯混合溶 液，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙猓郎刂?1(TC左右，保持?jǐn)嚢?小時(shí)后。減壓蒸 餾二甲基亞砜，蒸干后加水1080g攪拌均勻，冷卻至l(TC，甩濾，將濾餅與石 油醚按l: 2的比例，攪拌均勻，加入活性炭，邊攪拌邊升溫至回流保持1小 時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至1(TC，結(jié)晶l小時(shí)，抽濾得硝苯醚224. lg。收率 98. 0%。
反應(yīng)7: 120g硝苯醚1200g無(wú)水甲醇混合均勻，再在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入6g 催化劑。氮?dú)?0.4MPa)置換空氣4次，氫氣(0. 8Mpa)置換氮?dú)?次，置換完 后，使釜內(nèi)壓力保持0. 75-0. 8 Mpa之間通氫氣反應(yīng)，攪拌使之反應(yīng)10小時(shí)，用 氮?dú)庵脫Q氫氣2-3次，用氮?dú)鈮簽V，真空濃縮清液得氨苯醚98.9g。收率 97.8%。。
反應(yīng)8: 532.5g甲苯，93.8g固體光氣，攪拌滴加氨苯醚溶液,升溫問(wèn)流 4小時(shí)，真空減壓蒸甲苯，蒸至溫度升至84。C即可放料，得異腈酸酯193.3g。 收率93. 3%。
反應(yīng)9: 40%-甲胺溶液300g，滴加稀硫酸393. 2g，測(cè)PH值應(yīng)為1-2，投
氰酸鈉272g升溫至40-60t:保溫6小時(shí)，后減壓蒸水，降溫至45"C加甲醇640 g，減壓蒸甲醇至干，冷凍過(guò)衩，甩濾，得甲基脲306. 2g。收率98. 8%。
反應(yīng)10:碳酸二乙酯775g甲基脲46. 65g混合均勻，，滴加異腈酸酯 200. 8g，保溫4小時(shí)。緩慢加入甲醇鈉403g，保溫5小時(shí)，蒸混醇，蒸至106-108 。C，降溫，加水660g，滴加稀硫酸(83g+330g水)，測(cè)其PH值為7-8后，保 溫1小時(shí)，加水降溫20。C結(jié)晶，甩濾，得托曲珠利434. lg。收率94.6%。總 收率58. 2%。
具體實(shí)施方式
二
反應(yīng)l:將500g甲醇，158g對(duì)硝基氯苯混合升溫至全溶，滴加入硫磺、 硫化鈉、甲醇混合液。60-65。C保持2小時(shí)，降溫，加水1000g、放涼，滴加 硫酸二甲酯192g，其間用氫氧化鈉液調(diào)pH大于9。反應(yīng)后甩濾得甲硫化物 15.4. 5g。收率91.6%。
反應(yīng)2:2000g氯仿4()0g甲硫化物，攪拌均勻，控溫在70-75。C之間， 通氯氣反應(yīng)約3. 5小時(shí)，過(guò)濾得氯代物598. 3g。收率92. 3%。
反應(yīng)3: 200g氯代物中加入二氟化銻52g溫度40-6(TC反應(yīng)得氟代物； 水1226g、鐵粉277g、鹽酸24g、氯化銨14g，攪拌升溫到95°C， 1. 5小時(shí)， 降溫到45-50°C，加入氟代物，攪拌升溫到回流2小時(shí)，進(jìn)行水蒸汽蒸餾，蒸 到餾分中無(wú)氨基化物為止。靜置分層，放出物料，得氨基化物126.6g。收率 89. 3%。
反應(yīng)4: 252g飲用水103. 2g硫酸混合均勻，緩慢滴加氨基化物44. 8g， 降溫至15-2(TC之間滴加亞硝酸鈉水溶液(22. 6g+100g水)，攪拌使物料完全溶 解.即得對(duì)酚42. 2g。收率93. 7%。
反應(yīng)5: 140g紅色基-RL 750g鹽酸，攪拌成棕褐色混懸均一液，滴加氯 化亞銅鹽酸溶液(24g+116g)，滴加亞硝酸鈉水溶液(7()g+186g水)，控溫在 60-65C之間，保持1小時(shí)。分別用水洗三次(1000g/次)，棄去水層，升溫常壓
水蒸汽蒸餾至餾分中不再有甲硝氯苯餾出為止，抽濾得甲硝氯苯122. 3g。收率 98. 3%。
反應(yīng)6: 450g二甲基亞砜，204g碳酸鉀，232.8g對(duì)酚，攪拌均勻，升溫至 7(TC左右，保持?jǐn)嚢?0分鐘，滴加360g 二甲基亞砜206. 4g甲硝氯苯混合溶 液，充分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙猓郎刂羒ior:左右，保持?jǐn)嚢?小時(shí)后。減壓蒸 餾二甲基亞砜，蒸干后加水1080g攪拌均勻，冷卻至l(TC，甩濾，將濾餅與石 油醚按l: 2的比例，攪拌均勻，加入活性炭，邊攪拌邊升溫至回流保持1小 時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至1(TC，結(jié)晶1小時(shí)，抽濾得硝苯醚224. lg。收率 98. 0%。
反應(yīng)7: 120g硝苯醚1400g無(wú)水甲醇混合均勻，再在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入10g 催化劑。氮?dú)?0.4MPa)置換空氣4次，氫氣(0。8Mpa)置換氮?dú)?次，置換完 后，使釜內(nèi)壓力保持0. 75-0. 8 Mpa之間通氫氣反應(yīng),攪拌使之反應(yīng)12小時(shí)，用 氮?dú)庵脫Q氫氣2-3次，用氮?dú)鈮簽V，真空濃縮清液得氨苯醚98.7g。收率 97. 6%。。
反應(yīng)8: 1065g甲苯，]88g固體光氣，攪拌滴加氨苯醚溶液，升溫回流4 小時(shí)，真空減壓蒸甲苯，蒸至溫度升至84r即可放料，得異腈酸酯389g。收 率93. 9%c
反應(yīng)9: 40%-甲胺溶液300g，滴加稀硫酸393. 2g，測(cè)ffl值應(yīng)為1-2，投 氰酸鈉272g升溫至40-6(TC保溫6小時(shí)，后減壓蒸水，降溫至45"加甲醇640 g,減壓蒸甲醇至千，冷凍過(guò)夜,甩濾，得甲基脲306. 2g。收率98. 8%。
反應(yīng)10:碳酸二乙酯775g甲基脲46.65g混合均勻，，滴加異腈酸酯 200, 8g，保溫4小時(shí)。緩慢加入甲醇鈉403g，保溫5小時(shí)，蒸混醇，蒸至106-108 。C，降溫，加水660g，滴加稀硫酸(83g+330g水)，測(cè)其PH值為7-8后，保 溫1小時(shí)，加水降溫2(TC結(jié)晶，甩濾，得托曲珠利434. lg。收率94.6%。總 收率58. 4%。
權(quán)利要求
1、一種托曲珠利的制備方法，其特征在于托曲珠利即1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-3-甲基-1，3，5，-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮時(shí)，從對(duì)硝基氯苯、硫磺、硫化鈉、硫酸二甲酯反應(yīng)得甲硫化物經(jīng)氯代物、氟代物、氨基化物、對(duì)酚、甲硝氯苯、硝苯醚、氨苯醚、異腈酸酯、甲基脲而得到托曲珠利；反應(yīng)化學(xué)方程式(1)對(duì)硝苯甲硫化物(2)氯代物(3)氨基化物(4)對(duì)酚(5)甲硝氯苯(6)硝苯醚(7)氨苯醚(8)異腈酸酯(9)甲基脲(10)托曲珠利反應(yīng)1對(duì)硝基氯苯與硫磺、硫化鈉在甲醇存在狀態(tài)下反應(yīng)后與硫酸二甲酯在堿性條件下反應(yīng)得甲硫化物。堿液可以用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉等，優(yōu)選氫氧化鈉。反應(yīng)溫度50-70℃之間，優(yōu)選55-65℃之間，收率90％以上；反應(yīng)2在有機(jī)溶劑存在的條件下，通氯氣使甲硫化物與其反應(yīng)生成氯代物。有機(jī)溶劑可以用氯仿、二氯甲烷、丙酮等。反應(yīng)溫度在50-80℃之間，收率92％以上；反應(yīng)3氯代物與三氟化銻反應(yīng)(溫度40-60℃)得氟代物。水、鐵粉、鹽酸、氯化銨混合攪拌升溫到90-100℃之間保持1-2小時(shí)，降溫到30-50℃，加入氟代物，升溫回流2-4小時(shí)，水蒸汽蒸餾，餾分蒸入收集釜，蒸到餾分中無(wú)氨基化物為止。靜置分層，放出物料，得氨基化物，收率89％以上；反應(yīng)4在硫酸水溶液中緩慢滴加氨基化物，降溫至10-20℃之間滴加亞硝酸鈉水溶液，使物料完全溶解，即得對(duì)酚，收率93％以上；反應(yīng)5紅色基-RL與鹽酸攪拌成棕褐色混懸均一液，滴加氯化亞銅鹽酸溶液，后滴加亞硝酸鈉水溶液，60-80℃保持1-3小時(shí)，水洗三次，棄去水層，升溫常壓水蒸汽蒸餾至餾分中不再有甲硝氯苯餾出為止，抽濾得甲硝氯苯，收率98％以上；反應(yīng)6二甲基亞砜、碳酸鉀、對(duì)酚，攪拌均勻，升溫至50-75℃左右，保持?jǐn)嚢?0分鐘，滴加甲硝氯苯的二甲基亞砜溶液。升溫至90-11℃左右，保持?jǐn)嚢?小時(shí)，減壓蒸餾二甲基亞砜，蒸干后加水冷卻至10-15℃，甩濾，將濾餅與石油醚按1∶2的比例攪拌均勻，加入活性炭，升溫至回流保持1-3小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至10-15℃，結(jié)晶1小時(shí)，抽濾得硝苯醚，收率98％以上；反應(yīng)7硝苯醚溶于無(wú)水甲醇中，再在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入催化劑，氮?dú)庵脫Q空氣4次，氫氣置換氮?dú)?-3次，置換完后，使釜內(nèi)壓力保持0.75-0.8Mpa之間通氫氣反應(yīng)10-16小時(shí)，用氮?dú)庵脫Q氫氣2-3次，用氮?dú)鈮簽V，真空濃縮清液得氨苯醚，收率97％以上；反應(yīng)8甲苯、固體光氣，攪拌滴加氨苯醚溶液，回流2-4小時(shí)，回流完畢，真空減壓蒸甲苯，蒸至溫度升至84-86℃即可放料，得異腈酸酯，收率93％以上；反應(yīng)9甲胺溶液中滴加稀硫酸，測(cè)PH值應(yīng)為1-2，投氰酸鉀40-60℃反應(yīng)5-8小時(shí)，后減壓蒸水，降溫加甲醇，升溫減壓蒸甲醇至干，冷凍過(guò)夜，甩濾，得甲基脲，收率98％以上；反應(yīng)10碳酸二乙酯、甲基脲加入反應(yīng)釜，滴加異腈酸酯，保溫3-6小時(shí)。緩慢加入甲醇鈉，保溫3-6小時(shí)，蒸混醇，蒸至106-110℃，降溫至50℃以下，加水，滴加稀硫酸，測(cè)其PH值為7-8后，保溫1小時(shí)，加水降溫至10-20℃結(jié)晶，甩濾，得托曲珠利，收率94％以上。
2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的托曲珠利的制備方法，其特征在于具體實(shí)施中 反應(yīng)l: 將410g甲醇，158g對(duì)硝基氯苯混合升溫至全溶，滴加入硫磺、硫化鈉、 甲醇混合液。60-65。C保持2小時(shí)，降溫，加水880g、放涼，滴加硫酸二甲酯丄92g， 其間用氫氧化鈉液調(diào)pH大于9。反應(yīng)后甩濾得甲硫化物153.6g，收率91.1%;反應(yīng)2: 1800g氯仿400g甲硫化物，攪拌均勻，控溫在75-80"之間，通 氯氣丘應(yīng)約3小時(shí)，過(guò)濾獰氯代物600. 9g，收率92.7%;反應(yīng)3: 200g氯代物中加入三氟化銻52g溫度40-60。C反應(yīng)得氟代物；水 1226g、鐵粉277g、鹽酸24g、氯化銨14g，攪拌升溫到95°C ， 1. 5小時(shí)，降溫到 45-50C加入氟代物，攪拌升溫到回流2小時(shí)，進(jìn)行水蒸汽蒸餾，蒸到餾分中無(wú) 氨基化物為止。靜置分層，放出物料，得氨基化物126.6g，收率89.3%;反應(yīng)4: 252g飲用水103. 2g硫酸混合均勻，緩慢滴加氨基化物44. 8g，降溫 至15-2(TC之間滴加亞硝酸鈉水溶液(22. 6g+100g水)，攪拌使物料完全溶解.即得 對(duì)酚42. 2g，收率93. 7%;反應(yīng)5: 140g紅色基-RL 723. 8g鹽酸，攪拌成棕褐色混懸均一液，滴加氯 化亞銅鹽酸溶液(23g+115. 5g),滴加亞硝酸鈉水溶液(70g+185. 5g水)，控溫在 60-65。C之間，保持1小時(shí)。分別用水洗三次(800g/次)，棄去水層，升溫常壓水蒸 汽蒸餾至餾分中不再有甲硝氯苯餾出為止，抽濾得甲硝氯苯122. 7g，收率98. 6%;反應(yīng)6: 450g二甲基亞砜，204g碳酸鉀，232.8g對(duì)酚，攪拌均勻，升溫至70 'C左右，保持?jǐn)嚢?0分鐘，滴加360g二甲基亞砜206.4g甲硝氯苯混合溶液，充 分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙?，升溫至ll(TC左右，保持?jǐn)嚢?小吋后。減壓蒸餾二甲基 亞砜，蒸干后加水1080g攪拌均勻，冷卻至l(TC,甩濾，將濾餅與石油醚按1: 2 的比例，攪拌均勻，加入活性炭，邊攪拌邊升溫至回流保持]小時(shí)，趁熱過(guò)濾， 濾液冷卻至1(TC，結(jié)晶1小時(shí)，抽濾得硝苯醚224. lg，收率98.0%;反應(yīng)7: 120g硝苯醚1200g無(wú)水甲醇混合均勻，再在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入6g催 化劑。氮?dú)?0.4MPa)置換空氣4次，氫氣(0.8Mpa)置換氮?dú)?次，置換完后,使 釜內(nèi)壓力保持0. 75-0. 8 Mpa之間通氫氣反應(yīng)，攪拌使之反應(yīng)10小時(shí)，用氮?dú)庵脫Q 氫氣2-3次，用氮?dú)鈮簽V，真空濃縮清液得氨苯醚98. 9g，收率97. 8%;反應(yīng)8: 532. 5g甲苯，93. 8g固休光氣，攪拌滴加氨苯醚溶液，升溫回流4 小時(shí)，寘空減壓蒸甲苯，蒸至溫度升至84。C即可放料，得異腈酸酯193.3g，收率 93. 3%;反應(yīng)9: 40%-甲胺溶液300g，滴加稀硫酸393. 2g，測(cè)PH值應(yīng)為1_2，投氰酸 鈉272g升溫至40-6CTC保溫6小時(shí)，后減壓蒸水，降溫至45。C加甲醇640 g，減 壓蒸甲醇至十，冷凍過(guò)夜,甩濾、得甲基脲306. 2g，收率98. 8%;反應(yīng)10:碳酸二乙酯775g甲基脲46. 65g混合均勻，，滴加異腈酸酯200. 8g， 保溫4小時(shí)。緩慢加入甲醇鈉403g，保溫5小時(shí)，蒸混醇，蒸至106-108°C，降 溫，加水660g，滴加稀硫酸(83g+330g水)，測(cè)其ra值為7-8后，保溫1小時(shí)， 加水降溫20。C結(jié)晶，甩濾，得托曲珠利434. ig，收率94.6%，總收率58. 2%。
3、根據(jù)權(quán)利要求l所述的托曲珠利的制備方法，其特征在于具體實(shí)施中 反應(yīng)1:將500g甲醇，158g對(duì)硝基氯苯混合升溫至全溶，滴加入硫磺、硫化鈉、 甲醇混合液。60-65。C保持2小時(shí)，降溫，加水1000g、放涼，滴加硫酸二甲酯192g， 其間用氫氧化鈉液調(diào)pH大于9i。反應(yīng)后甩濾得甲硫化物154.5g，收率91.6^;反應(yīng)2: 2000g氯仿400g甲硫化物，攪拌均勻，控溫在70-75。C之間，通 氯氣反應(yīng)約3. 5小時(shí)，過(guò)濾得氯代物598. 3g。收率92.3%;反應(yīng)3: 200g氯代物中加入三氟化銻52g溫度40-6(TC反應(yīng)得氟代物；水 1226g、鐵粉277g、鹽酸24g、氯化銨14g，攪拌升溫到95°C ， 1. 5小時(shí)，降溫到 45-5(TC，加入氟代物，攪拌升溫到回流2小時(shí)，進(jìn)行水蒸汽蒸餾，蒸到餾分中無(wú) 氨基化物為止。靜置分層，放出物料，得氨基化物126.6g，收率89.3%:反應(yīng)4: 252g飲用水103. 2g硫酸混合均勻，緩慢滴加氨基化物44. 8g,降溫 至15-20。C之間滴加亞硝酸鈉水溶液(22.6g+100g水)，攪拌使物料完全溶解.即得 對(duì)酚42. 2g，收率93. 7%;反應(yīng)5:140g紅色基-RL 750g鹽酸，攪拌成棕褐色混懸均一液，滴加氯化亞 銅鹽酸溶液(24g+116g)，滴加亞硝酸鈉水溶液(70g+186g水〉，控溫在60-65"之 間，保持1小時(shí)。分別用水洗三次(1000gZ次)，棄去水層，升溫常壓水蒸汽蒸餾至餾分中不再有甲硝氯苯餾出為止，抽濾得甲硝氯苯122. 3g，收率98. 3%;反應(yīng)6: 450g二甲基亞砜，204g碳酸鉀，232.8g對(duì)酚，攪拌均勻，升溫至70 t:左右，保持?jǐn)嚢?0分鐘，滴加360g二甲基亞砜206.4g甲硝氯苯混合溶液，充 分?jǐn)嚢枋蛊渫耆芙?，升溫?10。C左右，保持?jǐn)嚢?小時(shí)后。減壓蒸餾二甲基 業(yè):砜，蒸十后加水1080g攪拌均勻，冷卻至l(TC，甩濾，將濾餅與石油醚按h 2 的比例，攪拌均勻，加入活性炭，邊攪拌邊升溫至回流保持1小時(shí)，趁熱過(guò)濾， 濾液冷卻至1(TC，結(jié)晶1小時(shí)，抽濾得硝苯醚224. lg，收率98.0%;反應(yīng)7:12.0g硝苯醚1400g無(wú)水甲醇混合均勻，再在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入10g 催化劑。氮?dú)?0.4MPa)置換空氣4次，氫氣(0.8Mpa)置換氮?dú)?次，置換完后， 使釜內(nèi)壓力保持0. 75-0. 8 Mpa之間通氣氣反應(yīng)，攪拌使之反應(yīng)12小時(shí)，用氮?dú)庵?換氫氣2-3次，用氮?dú)鈮簽V，真空濃縮清液得氨苯醚98. 7g，收率97. 6%;反應(yīng)8: 1065g甲苯，188g固體光氣，攪拌滴加氨苯醚溶液，升溫回流4小 時(shí)，真空減壓蒸甲苯，蒸至溫度升至84i:即可放料，得異腈酸酯389g，收率93. 9%;反應(yīng)9: 40%-甲胺溶液300g，滴加稀硫酸393. 2g，測(cè)PH值應(yīng)為1-2，投氰酸 鈉272g升溫至40-6(TC保溫6小時(shí)，后減壓蒸水，降溫至45。C加甲醇640 g，減 壓蒸甲醇至千，冷凍過(guò)夜，甩濾,得甲基脲306. 2g，收率98, 8%;反應(yīng)10:碳酸二乙酯775g甲基脲46. 65g混合均勻，，滴加異腈酸酯200. 8g， 保溫4小時(shí)。緩慢加入甲醇鈉403g，保溫5小時(shí)，蒸混醇，蒸至106-108t:，降 溫，加水660g，滴加稀硫酸(83g+330g水)，測(cè)其PH值為7-8后，保溫1小時(shí)， 加水降溫20。C結(jié)晶，甩濾，得托曲珠利434. lg。收率94.6%，總收率58.4%。
全文摘要
一種托曲珠利的制備方法，托曲珠利即1-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)苯基]-3-甲基-1，3，5，-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮時(shí)，從對(duì)硝基氯苯、硫磺、硫化鈉、硫酸二甲酯反應(yīng)得甲硫化物經(jīng)氯代物、氟代物、氨基化物、對(duì)酚、甲硝氯苯、硝苯醚、氨苯醚、異腈酸酯、甲基脲；具體制作時(shí)反應(yīng)1將410g甲醇，158g對(duì)硝基氯苯混合升溫至全溶，滴加入硫磺、硫化鈉、甲醇混合液。60-65℃保持2小時(shí)，降溫，加水880g、放涼，滴加硫酸二甲酯192g，其間用氫氧化鈉液調(diào)pH大于9，反應(yīng)后甩濾得甲硫化物153.6g，收率91.1％。
文檔編號(hào)C07D251/00GK101108831SQ200610048420
公開(kāi)日2008年1月23日 申請(qǐng)日期2006年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月18日
發(fā)明者劉興金, 呂鎖群, 張曉會(huì), 張?jiān)S科, 朱華偉, 楊會(huì)鮮, 栗子豐, 趙秋君 申請(qǐng)人:洛陽(yáng)普萊柯生物工程有限公司