專利名稱：一種合成輔酶q的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種合成輔酶Q10的方法。
背景技術(shù)：
輔酶Q10(Coenzyme Q10，簡(jiǎn)寫CoQ10)，又名癸烯醌、泛醌-10(Ubiquinone-10)，是一種天然產(chǎn)物，存在于許多動(dòng)植物組織中，特別是哺乳動(dòng)物富含線粒體的生物膜中，在人類的心、肝、腎及胰腺中含量較高，1957年由Crane P.L.從牛心中分離，1958年鑒定其結(jié)構(gòu)為2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸異戊二烯基-1，4-苯醌(2，3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1，4-benzoquinone)。
大量研究表明，輔酶Q10為脂溶性，具有常見維生素的特性，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與維生素K類似。它在生物膜線粒體電子轉(zhuǎn)移中起重要作用，參與蛋白質(zhì)與脂肪的代謝，是細(xì)胞呼吸和代謝的激活劑，是人體細(xì)胞產(chǎn)生能量所必需(保持能量與耐力)，能促進(jìn)細(xì)胞的偶聯(lián)磷酸化及三磷酸腺苷(ATP)的生成，保護(hù)細(xì)胞膜完整和穩(wěn)定，改善心臟肌肉的氧合能力，具有代謝性強(qiáng)心作用。
輔酶Q10在臨床上最常用于充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛、心肌梗塞、心肌缺血、高血壓、心律失常等心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療，效果良好；輔酶Q10對(duì)于壞死性牙周炎、十二指腸潰瘍、肺氣腫、病毒性肝炎、壞血病、急性癌癥等也有一定療效；輔酶Q10在提高及修復(fù)人體免疫力方面也表現(xiàn)出良好的臨床療效。該藥已于1985年由日本藥局批準(zhǔn)上市，我國(guó)1989年，也批準(zhǔn)在我國(guó)臨床應(yīng)用。
由于輔酶Q10無毒、副作用，使用十分安全，美國(guó)在1998年將輔酶Q10應(yīng)用范圍擴(kuò)展用于保健食品的添加，共開發(fā)出200余種制劑。由于輔酶Q10在抗氧化、皮膚保護(hù)、保養(yǎng)青春、增加活力等方面表現(xiàn)出良好的功效，近年來，輔酶Q10在歐美等國(guó)家及地區(qū)已開始用于化妝品。
日本是世界上最早也是最主要的輔酶Q10生產(chǎn)國(guó)，全球約90％的輔酶Q10來自日本。生產(chǎn)廠商主要是日本衛(wèi)材制藥株式會(huì)社、三菱天然氣化工、旭化成工業(yè)，日清制粉，協(xié)和發(fā)酵株式會(huì)社，鐘淵化工等公司，年生產(chǎn)量約120噸，其中采用微生物發(fā)酵發(fā)生產(chǎn)50噸左右，采用合成法生產(chǎn)約70噸左右。所生產(chǎn)的輔酶Q10原藥及制劑熱銷美國(guó)、歐洲、澳大利亞、中國(guó)等國(guó)家，產(chǎn)品供不應(yīng)求。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1997年銷售額僅達(dá)3.2億美元，2000年達(dá)數(shù)十億美元，原藥的銷售價(jià)格在1800美元/kg左右。輔酶Q10越來越被人們所認(rèn)可，在保健品、食品、化妝品等領(lǐng)域的應(yīng)用愈來愈廣泛。
輔酶Q10的合成方法已有文獻(xiàn)報(bào)道，Ruegg等(Helv Chim Acta，1959，422616-2621)于1959年以茄尼醇為原料制備得到癸戊烯醇，再與輔酶Q0氫醌縮合，氧化后得到輔酶Q10，該方法總收率很低，僅為18％，立體選擇性也很差，合成路線如下 日本Ajnomoto(Jpn Kokai Tokkyo Koho JP，8027114；80164643；8130941)公司研究人員將異癸十異戊二烯基醇與輔酶Q0氫醌縮合，得到輔酶Q10氫醌，經(jīng)硅膠吸附、甲苯洗脫、異丙醇重結(jié)晶得到含量為97％的輔酶Q10，總收率為46％，合成路線如下 Eto等(Chem Lett，1988，(10)1597-1600)在1988年研究發(fā)現(xiàn)，在催化劑BF3·OEt2存在下，由輔酶Q0氫醌與異癸十異戊二烯基醇偶合制備輔酶Q10時(shí)，如以硝基甲烷-正己烷為溶劑可得到較好的立體選擇性，收率46％，該方法被認(rèn)為是適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝，合成路線如下 2002年美國(guó)Daniel Dacvid West的專利US 2002/0156302 A1提供了一種輔酶Q0氫醌與異癸十異戊二烯基醇反應(yīng)制備輔酶Q10的方法，反應(yīng)于43℃在正己烷中進(jìn)行，最后用硅膠層析得到輔酶Q10，但該方法中沒有收率等方面的情況說明。
2006年Bruce H.Lipshutz等人發(fā)明的公開號(hào)為US 2006/0167289 A1的美國(guó)專利，提供了一種高收率合成輔酶Q10的方法，合成收率68％，但該方法需在-78℃進(jìn)行，反應(yīng)條件太苛刻，試劑的價(jià)格昂貴，易燃易爆，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
綜上所述，以上輔酶Q10的制備方法存在較多的缺陷，收率不高，試劑的價(jià)格昂貴、反應(yīng)條件苛刻、合成路線繁瑣等等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，設(shè)計(jì)一種操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品易于提純，收率高，反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)過程安全可控，具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值的合成輔酶Q10的方法。
本發(fā)明提供了一種合成輔酶Q10的方法，該方法包括下列步驟(1)反應(yīng)原料脫水將輔酶Q0氫醌與干燥好的甲苯混合，在無氧環(huán)境中加熱回流，脫除輔酶Q0氫醌中含有的水分，最后將甲苯蒸發(fā)干，輔酶Q0氫醌保存在干燥的無氧環(huán)境中。
用類似的方法，在減壓狀態(tài)下回流，用甲苯除去異癸十異戊二烯基醇中的水分。
(2)縮合反應(yīng)將處理好的輔酶Q0氫醌和異癸十異戊二烯基醇按比例混合，在無氧環(huán)境中，加入經(jīng)干燥和真空脫氣處理過的鹵代烷烴和烷烴溶劑，室溫下攪拌使全部溶解，加入催化劑三氟甲磺酸及其金屬鹽，室溫下反應(yīng)0.5～3小時(shí)，TLC控制反應(yīng)終點(diǎn)。
(3)氧化反應(yīng)向反應(yīng)液中加入過氧化氫、三氯化鐵的水溶液，室溫?cái)嚢柽M(jìn)行氧化反應(yīng)，反應(yīng)1～5小時(shí)，TLC控制反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后，靜止分層，分離出上層有機(jī)層，下層循環(huán)套用，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌一次，干燥劑干燥，過濾，回收溶劑，得到輔酶Q10粗產(chǎn)物。
(4)重結(jié)晶輔酶Q10粗產(chǎn)物用丙酮溶解，降溫重結(jié)晶一次，過濾，揮干溶劑，得到輔酶Q10黃色粉末。
反應(yīng)式
本發(fā)明方法的各步驟所述的無氧環(huán)境是指惰性氣體環(huán)境，其中惰性氣體可以是氫氣、氮?dú)?、氦氣、氬氣以及二氧化碳?xì)怏w。
本發(fā)明方法中步驟(1)中脫除輔酶Q0氫醌和異癸十異戊二烯基醇的水分必須低于50ppm。
本發(fā)明方法中步驟(2)所述的輔酶Q0氫醌和異癸十異戊二烯基醇的比例為0.7～1.8∶1。
本發(fā)明方法中步驟(2)所述的鹵代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷。其中所述烷烴為5至8個(gè)碳原子的烷烴，可以使用正己烷、戊烷、環(huán)戊烷、2-甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基環(huán)戊烷、辛烷、乙基環(huán)己烷。
本發(fā)明方法中步驟(2)所述的鹵代烷烴和烷烴是按1∶1～5的體積比混合。
本發(fā)明方法中步驟(2)所述的催化劑為三氟甲磺酸、三氟甲磺酸鉿、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸鑭、三氟甲磺酸鈰。
本發(fā)明方法中步驟(2)中所用的催化劑的量為異癸十異戊二烯基醇摩爾量的1～5％。
本發(fā)明方法中步驟(3)中所用的過氧化氫濃度為5～30％，過氧化氫、三氯化鐵與水的比例為1∶2∶2～5。
本發(fā)明方法中步驟(4)中丙酮的用量為輔酶Q10粗產(chǎn)物的2.5～4倍重量。
本發(fā)明方法中步驟(4)中用丙酮結(jié)晶的溫度為5～15℃。
通過本發(fā)明方法得到的輔酶Q10黃色粉末，含量＞99％，異構(gòu)體＜0.5％，收率＞65％(以異癸十異戊二烯基醇計(jì))。
本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品易于提純，收率高，反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)過程安全可控，具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將30g輔酶Q0氫醌與干燥好的160ml甲苯混合，沖氮?dú)庵脫Q出空氣，氮?dú)夥罩屑訜峄亓?，通過分水器脫除輔酶Q0氫醌中含有的水分，最后減壓將甲苯蒸發(fā)干，監(jiān)測(cè)水分，水分＜50ppm的輔酶Q0氫醌保存在干燥的氮?dú)庵袀溆谩?br> 將50g異癸十異戊二烯基醇與330ml甲苯混合，用類似的方法，在減壓狀態(tài)下回流，分離除去異癸十異戊二烯基醇中的水分，水分＜50ppm的異癸十異戊二烯基醇備用。
實(shí)施例2取準(zhǔn)備好的輔酶Q0氫醌3.68g(0.02mmol)和含量為97.2％的異癸十異戊二烯基醇17.95g(0.025mmol)，加入到充有氮?dú)獾?00ml三口瓶中，向瓶?jī)?nèi)加入12ml二氯甲烷和40ml環(huán)戊烷，攪拌使原料全部溶解，加入異癸十異戊二烯基醇摩爾量1％的三氟甲磺酸鈰催化，TLC監(jiān)控反應(yīng)，室溫反應(yīng)80min。反應(yīng)完全后加入將反應(yīng)液加入到50ml由過氧化氫、三氯化鐵溶液組成的氧化劑中，攪拌，TLC監(jiān)控反應(yīng)，室溫反應(yīng)1小時(shí)。轉(zhuǎn)入到分液漏斗中靜止分層，放出下層氧化劑，上層有機(jī)層用20ml飽和鹽水洗滌一次，棄去鹽水層，加入5g無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，回收溶劑，得到21.6g紅色油狀物。
向21.6g輔酶Q10粗產(chǎn)物中加入95ml丙酮，加熱溶解，降溫至8℃重結(jié)晶，過濾，揮干溶劑，得到11.6g輔酶Q10黃色粉末，含量99.3％，異構(gòu)體0.25％，收率66.02％。
實(shí)施例3取脫水處理好的輔酶Q0氫醌4.6g(0.025mmol)和含量為97.2％的異癸十異戊二烯基醇17.95g(0.025mmol)，加入到充有氮?dú)獾?00ml三口瓶中，向瓶?jī)?nèi)加入8ml氯仿和40ml正己烷，攪拌使原料全部溶解，加入異癸十異戊二烯基醇摩爾量3％的三氟甲磺酸鉿催化，TLC監(jiān)控反應(yīng)，室溫反應(yīng)120min。反應(yīng)完全后加入將反應(yīng)液加入到60ml由過氧化氫、三氯化鐵溶液組成的氧化劑中，攪拌，TLC監(jiān)控反應(yīng)，室溫反應(yīng)1.5小時(shí)。轉(zhuǎn)入到分液漏斗中靜止分層，放出下層氧化劑，上層有機(jī)層用20ml飽和鹽水洗滌一次，棄去鹽水層，加入5g無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，回收溶劑，得到22.5g紅色輔酶Q10粗產(chǎn)物。
向22.5g輔酶Q10粗產(chǎn)物中加入100ml丙酮，加熱溶解，降溫至6℃重結(jié)晶，過濾，揮干溶劑，得到11.55g輔酶Q10黃色粉末，含量99.41％，異構(gòu)體0.2％，收率65.81％。
本發(fā)明不限于上述任一個(gè)或類似實(shí)例。
權(quán)利要求
1.一種合成輔酶Q10的方法，其特征在于方法包括如下步驟(1)反應(yīng)原料脫水將輔酶Q0氫醌與干燥好的甲苯混合，在無氧環(huán)境中加熱回流，脫除輔酶Q0氫醌中含有的水分，最后將甲苯蒸發(fā)干，輔酶Q0氫醌保存在干燥的無氧環(huán)境中。用類似的方法，在減壓狀態(tài)下回流，用甲苯除去異癸十異戊二烯基醇中的水分。(2)縮合反應(yīng)將處理好的輔酶Q0氫醌和異癸十異戊二烯基醇按比例混合，在無氧環(huán)境中，加入經(jīng)干燥和真空脫氣處理過的鹵代烷烴和烷烴溶劑，室溫下攪拌使全部溶解，加入催化劑三氟甲磺酸及其金屬鹽，室溫下反應(yīng)0.5～3小時(shí)，TLC控制反應(yīng)終點(diǎn)。(3)氧化反應(yīng)向反應(yīng)液中加入過氧化氫、三氯化鐵的水溶液，室溫?cái)嚢柽M(jìn)行氧化反應(yīng)，反應(yīng)1～5小時(shí)，TLC控制反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后，靜止分層，分離出上層有機(jī)層，下層循環(huán)套用，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌一次，干燥劑干燥，過濾，回收溶劑，得到輔酶Q10粗產(chǎn)物。(4)重結(jié)晶輔酶Q10粗產(chǎn)物用丙酮溶解，降溫重結(jié)晶一次，過濾，揮干溶劑，得到輔酶Q10黃色粉末。反應(yīng)式
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特征在于各步驟所述的無氧環(huán)境是指惰性氣體環(huán)境，其中惰性氣體可以是氫氣、氮?dú)?、氦氣、氬氣以及二氧化碳?xì)怏w。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特征在于步驟(1)中脫除輔酶Q0氫醌和異癸十異戊二烯基醇的水分必須低于50ppm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特征在于步驟(2)所述的輔酶Q0氫醌和異癸十異戊二烯基醇的比例為0.7～1.8∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特征在于步驟(2)所述的鹵代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷。其中所述烷烴為5至8個(gè)碳原子的烷烴，可以使用正己烷、戊烷、環(huán)戊烷、2-甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基環(huán)戊烷、辛烷、乙基環(huán)己烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特征在于步驟(2)所述的鹵代烷烴和烷烴是按1∶1～5的體積比混合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特征在于步驟(2)所述的催化劑為三氟甲磺酸、三氟甲磺酸鉿、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸鑭、三氟甲磺酸鈰。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特征在于步驟(2)中所用的催化劑的量為異癸十異戊二烯基醇摩爾量的1～5％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特征在于步驟(3)中所用的過氧化氫濃度為5～30％，過氧化氫、三氯化鐵與水的比例為1∶2∶2～5。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特征在于步驟(4)中丙酮的用量為輔酶Q10粗產(chǎn)物的2.5～4倍重量。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特征在于步驟(4)中用丙酮結(jié)晶的溫度為5～15℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成輔酶Q
文檔編號(hào)C07C46/00GK1931818SQ20061004871
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2006年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月9日
發(fā)明者王國(guó)平, 申醒, 朱錫英, 符濤 申請(qǐng)人:昆明通發(fā)實(shí)業(yè)有限公司