專利名稱：碘海醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種碘海醇，即5-[N-(2，3-二羥丙基)乙酰氨基]-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰胺的生產(chǎn)方法，屬于非離子型X-CT造影劑(有機化合物)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
碘海醇是一種已獲得顯著市場成功的商品名為OMNIPAQUE的非離子型X-CT造影劑，它可廣泛用于尿路造影，動脈造影，靜脈造影，內(nèi)窺鏡造影等。該非離子型造影劑的制備包括化學(xué)藥品的制備(初級生產(chǎn))及藥品產(chǎn)品的配制(二級生產(chǎn))，初級生產(chǎn)通常包括化學(xué)合成(粗碘海醇制備)和一個純化階段(粗碘海醇的純化)，因此，對于藥品產(chǎn)品的配制(二級生產(chǎn))，初級生產(chǎn)階段的有效且經(jīng)濟是非常重要的。
現(xiàn)有的粗碘海醇制備方法包括反應(yīng)15-氨基-2，4，6-三碘-1，3-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)苯甲酰胺的制備5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰氯(120g)，3-氨基-1，2-丙二醇(36.4g)，甲醇(200ml)，加熱攪拌回流20小時。冷卻至8～10℃，放置過夜。析出固體，過濾，干燥，得產(chǎn)物(119g)，收率84％，mp128～132℃。
反應(yīng)2、反應(yīng)35-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-1，3-苯甲酰胺的制備5-氨基-2，4，6-三碘-N，N’-雙(2，3-二羥基丙基)-1，3苯甲酰胺(141g)，乙酸酐(500ml)，升溫至50℃，加入濃硫酸(5ml)，攪拌溶解后，于60℃攪拌75分鐘。反應(yīng)畢，減壓濃縮，冷卻。向剩余物中加入水150ml，于50℃下攪拌，用10mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至PH為10.5，繼續(xù)保溫攪拌4～5小時。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，用濃鹽酸調(diào)PH至7，攪拌數(shù)分鐘后，放置過夜，過濾，水洗，干燥。得產(chǎn)物(143g)，收率82％，mp275～280℃。
反應(yīng)45-[N-(2，3-二羥丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-N，N’-雙(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯甲酰胺的制備5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-1，3-苯甲酰胺(87.3g)，1，2-丙二醇(250ml)，5.3mol/l甲醇鈉的甲醇溶液(330ml)，于50℃攪拌溶解后，減壓回收過量的甲醇，冷卻至室溫后，加入3-氯-1，2-丙二醇(19.5g)，于室溫攪拌48小時。反應(yīng)畢，減壓濃縮至干，冷卻，向剩余物中加入甲醇(200ml)，過濾，除去不溶物。向濾液中加入水(500ml)，陽離子交換樹脂(100g)，陰離子交換樹脂(200g)，攪拌2小時，濾去樹脂；濾液減壓濃縮至干，冷卻，向剩余物中加入正丁醇(200ml)研磨，析出白色固體，得碘海醇粗品。用正丁醇重結(jié)晶，得碘海醇成品(200g)，收率82％，mp275～280℃。
化學(xué)反應(yīng)過程如下
由上述步驟可以看出，碘海醇制備的最后步驟為N-烷基化步驟，其中在液相中，將5-乙酰氨基-N，N’-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺與烷基化試劑反應(yīng)以在5-乙酰氨基基團的氮上引入2，3-二羥基丙基基團，從而得到粗碘海醇；由于在進行N-烷基化步驟時，會伴隨著O-烷基化的結(jié)果可能形成副產(chǎn)物，主要有以下幾種

因此，還需對含O-烷基化副產(chǎn)物和殘留反應(yīng)溶劑的粗碘海醇進行純化，即再進行結(jié)晶或重結(jié)晶，以得到更高純度的碘海醇，由于雜質(zhì)與粗碘海醇結(jié)構(gòu)相近，很難通過普通的精制方法除去，且產(chǎn)品損耗較大。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述制備方法所存在的缺陷，本發(fā)明的目的是提出一種改進的碘海醇的制備方法，即一種可避免N-烷基化同時發(fā)生的O-烷基化反應(yīng)，以得到更高純度及收率的碘海醇的制備方法。
本發(fā)明的采用的技術(shù)方案是一種碘海醇的制備方法，該方法包括反應(yīng)1、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯的制備；反應(yīng)2及反應(yīng)3、N-烷基化步驟前在2，3位側(cè)鏈?；弦氚被s酮，再進行N-烷基化反應(yīng)；反應(yīng)4、在N-烷基化步驟后用陽樹脂/甲醇—水體系脫去縮酮保護制得碘海醇。
本發(fā)明反應(yīng)過程如下反應(yīng)15-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯的制備5-氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯和二氧六環(huán)，升溫至40℃-50℃完全溶解后，加入少許催化劑。保溫滴加乙酰氯，滴畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，升溫回流4小時。減壓蒸去部分溶劑，加入二氯甲烷。析出固體，過夜，過濾，干燥。得產(chǎn)物，收率91％。
所述催化劑為喹啉、吡啶的任意一種。
反應(yīng)25-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3氨基丙縮酮叉苯甲酰氨的制備
5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯，DMAC，攪拌溶解后，加入堿性催化劑，與10℃以下滴加氨基丙縮酮叉。滴畢，自然升溫至40℃，攪拌反應(yīng)1小時。抽濾，濾液減壓濃縮，冷卻后，加入乙酸乙酯/水(2∶8)，攪拌，析出固體，于5℃左右冷卻過夜，抽濾，干燥。得產(chǎn)物，收率88％。
所述堿性催化劑為三甲胺、三乙胺、三丙胺的至少一種；反應(yīng)35-[N-(2，3-二羥丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙縮酮叉苯甲酰氨的制備5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3氨基丙縮酮叉苯甲酰氨，1，2-丙二醇，氫氧化鈉溶液(16.5mol/L)，加熱使溶解完全，于35℃-45℃滴加3-氯-1，2-丙二醇，并保溫反應(yīng)30小時，在升溫至45℃保溫反應(yīng)10小時，用陽樹脂調(diào)節(jié)PH至5.5～6.0終止反應(yīng)。用異丙醇除雜，冷凍結(jié)晶，過夜，抽濾。得產(chǎn)物，收率85％。
反應(yīng)4(5-[N-(2，3-二羥丙基)乙酰氨基]-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰胺的制備5-[N-(2，3-二羥丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙縮酮叉苯甲酰氨，甲醇，水，加入陽樹脂，PH≤1，劇烈回流6小時，冷卻。用陰樹脂調(diào)PH至5.5-6.0，過濾，濃縮至一定的密度，噴霧干燥，得碘海醇，收率96％。
本發(fā)明的反應(yīng)式為

本發(fā)明與改進前相比，其HPLC結(jié)果對比如下表1.HPLC結(jié)果(面積％)

本發(fā)明的有益效果為1.在制備碘海醇的N-烷基化步驟中，在5-乙酰氨基基團氮上引入2，3-二羥基丙基基團時預(yù)防了較多O-烷基化副產(chǎn)物的產(chǎn)生；2.在后處理去無機鹽離子步驟中用陽樹脂釋放氫質(zhì)子的方式除去保護縮酮叉還原成羥基。避免了在后處理中反復(fù)重結(jié)晶以除去O-烷基化合物副產(chǎn)物的步驟；3.本發(fā)明反應(yīng)時間短，操作簡便安全，生產(chǎn)成本低，消耗能源少，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例一反應(yīng)15-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯的制備5-氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯120g和二氧六環(huán)360ml，升溫至40℃-50℃完全溶解后，加入少許催化劑。保溫滴加乙酰氯17.4g，滴畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，升溫回流4小時。減壓蒸去部分溶劑，加入二氯甲烷800ml。析出固體，過夜，過濾，干燥。得產(chǎn)物116.8g，收率91％，熔點91℃反應(yīng)25-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3氨基丙縮酮叉苯甲酰氨的制備5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯128g，DMAC320ml，攪拌溶解后，加入三乙胺60ml，與10℃以下滴加氨基丙縮酮叉58g。滴畢，自然升溫至40℃，攪拌反應(yīng)1小時。抽濾，除去固體三乙胺鹽酸。濾液減壓濃縮，冷卻后，加入乙酸乙酯/水(2∶8)500ml，攪拌，析出固體，于5℃左右冷卻過夜，抽濾，干燥。得產(chǎn)物145g，收率88％。
反應(yīng)35-[N-(2，3-二羥丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙縮酮叉苯甲酰氨的制備5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3氨基丙縮酮叉苯甲酰氨75g，1，2-丙二醇220ml，氫氧化鈉溶液(16.5mol/L)8.1g，加熱使溶解完全，于35℃-45℃滴加3-氯-1，2-丙二醇9.9g，并保溫反應(yīng)30小時，在升溫至45℃保溫反應(yīng)10小時，用陽樹脂調(diào)節(jié)PH至5.5～6.0終止反應(yīng)。用異丙醇除雜，冷凍結(jié)晶，過夜，抽濾。得產(chǎn)物70g，收率85％。
反應(yīng)4(5-[N-(2，3-二羥丙基)乙酰氨基]-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰胺的制備5-[N-(2，3-二羥丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙縮酮叉苯甲酰氨80g，甲醇121g，水40g，加入陽樹脂30g，PH≤1，劇烈回流6小時，冷卻。用陰樹脂調(diào)PH至5.5-6.0，過濾，濃縮至一定的密度，噴霧干燥，得碘海醇63.0g，收率96％。
實施例2將5-氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯(120g)和二氧六環(huán)(360ml)投入三口燒瓶中，升溫至40-50℃完全溶解后，加入少許催化劑。保溫滴加乙酰氯(17.4g)，滴畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，升溫回流4小時。減壓蒸去部分溶劑，加入二氯甲烷(800ml)。析出固體，過夜，過濾，干燥。得產(chǎn)物(116.8g)，收率91％，熔點91℃將5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯、DMA、三乙胺攪拌均勻，冷卻至0-5℃溫度，滴加3-氨基丙縮酮叉，控制滴加速度15-20d/min，滴加溫度0-5℃，滴畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h，減壓蒸餾回收溶劑。加入純化水，攪拌后析出固體，抽濾，干燥得白色中間體。將該中間體、丙二醇、及一定濃度的氫氧化鈉水溶液攪拌，加熱至合適的溫度，緩慢滴加3-氯-1，2-丙二醇(9.9g)，用陽樹脂調(diào)節(jié)PH至5.5～6.0終止反應(yīng)。用異丙醇除雜，冷凍結(jié)晶，甩濾。用80％甲醇水溶液和陽樹脂脫保護基、脫離子。在F80/異丙醇體系下精制。通過噴霧干燥，得到的產(chǎn)品再投入多向混合機中，混合30-40分鐘。出料，稱重，包裝。得碘海醇成品(VII)。
實施例三本實施例反應(yīng)1，反應(yīng)2同實例二，所不同之處在反應(yīng)3中將3-氯-1，2-丙二醇(9.9g)替換為3-氯-1，2-丙縮酮叉(13.5g)，反映完全后水解就得到碘海醇，之后用異丙醇除雜，冷凍結(jié)晶，過夜，抽濾。得產(chǎn)物(72.4g)，收率為85％。
權(quán)利要求
1.一種碘海醇的制備方法，包括反應(yīng)一、5-氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯和乙酰氯在催化劑的作用下反應(yīng)，得產(chǎn)物5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯；反應(yīng)二、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3苯甲酰氯與氨基丙縮酮叉在堿性催化劑的作用下反應(yīng)，得產(chǎn)物5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3氨基丙縮酮叉苯甲酰氨；反應(yīng)三、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3氨基丙縮酮叉苯甲酰氨與3-氯-1，2-丙二醇反應(yīng)，得產(chǎn)物5-[N-(2，3-二羥丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙縮酮叉苯甲酰氨；反應(yīng)四、5-[N-(2，3-二羥丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙縮酮叉苯甲酰氨與陽樹脂混合，得碘海醇5-[N-(2，3-二羥丙基)乙酰氨基]-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碘海醇的制備方法，其特征在于反應(yīng)1的反應(yīng)溫度為40～50℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種碘海醇的制備方法，其特征在于反應(yīng)1的反應(yīng)溫度為45℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碘海醇的制備方法，其特征在于反應(yīng)一的催化劑為喹啉。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種碘海醇的制備方法，其特征在于反應(yīng)一中催化劑為吡啶。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碘海醇的制備方法，其特征在于堿性催化劑為三甲胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碘海醇的制備方法，其特征在于反應(yīng)二中堿性催化劑為三乙胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碘海醇的制備方法，其特征在于反應(yīng)三的溶劑為1，2-丙二醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碘海醇的制備方法，其特征在于反應(yīng)四中溶劑為甲醇/水。
全文摘要
本發(fā)明提供一種碘海醇5－[N－(2，3－二羥丙基)乙酰氨基]－N，N’－雙(2，3－二羥丙基)－2，4，6－三碘－1，3－苯甲酰胺的制備方法，屬于非離子型X－CT造影劑(有機化合物)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明對現(xiàn)有文獻方法進行了改進，在N－烷基化反應(yīng)之前，用氨基丙縮酮使側(cè)鏈羥基進行保護，這樣避免了N－烷基化同時發(fā)生的O－烷基化反應(yīng)，脫保護采用陽樹脂/甲醇－水體系，本發(fā)明大大減少了碘海醇最主要的雜質(zhì)氧烷基化合物，提高了收率。
文檔編號C07C231/02GK1907961SQ20061005312
公開日2007年2月7日 申請日期2006年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月25日
發(fā)明者葉樹祥, 陳建堂, 徐成苗 申請人:浙江昂利康制藥有限公司