專利名稱：川芎嗪的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法，特別涉及一種產(chǎn)率高的川芎嗪的制備方法。
背景技術(shù)：
川芎嗪(Ligustrazine)是從傘形科嵩本屬植物的根莖中分離提純出來的一種生物堿單體，化學名稱為2，3，5，6-四甲基吡嗪，簡稱四甲基吡嗪(Tetramethyl Pyrazine TMP)。它具有降壓、擴張血管溶栓作用，臨床主要用于治療缺血性心腦血管疾病，如心腦血管病變，腦栓塞、冠心病、心絞痛、脈管炎、慢性肺心病、慢性腎功能衰竭等。近年發(fā)現(xiàn)具有鈣離子阻滯作用，有化療增敏逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥作用。
川芎嗪為無色針狀結(jié)晶，分子量138.20。mp80～82℃，沸點190℃，密度1.080g/cm3。具特殊芳香氣味，有吸濕性，易升華。易溶于熱水、石油醚，溶于氯仿，稀鹽酸，微溶于乙醚，不溶于冷水。其結(jié)構(gòu)式為 六十年代初，Kosuqe等曾從枯草桿菌的代謝產(chǎn)物中分離出川芎嗪，隨后又從波斯樹脂、發(fā)酵的大豆、可可豆、煙草中分離出川芎嗪，并在生長在尼日利亞的大戟科植物西非痛風麻瘋樹的莖中也分離出了川芎嗪。我國主要是從川芎中提取分離。上述川芎嗪的提取過程繁瑣、耗時，且需耗費大量的有機溶劑，在排放物中殘留大量的有機溶劑，對環(huán)境污染大。由于川芎嗪熔點低，容易揮發(fā)，常壓蒸餾也會隨水蒸氣餾出，因此生產(chǎn)成本高，產(chǎn)率低。1976年，北京制藥工業(yè)研究所關(guān)于川芎I號鹼鑒定會資料介紹采用丁酮經(jīng)兩步合成得川芎嗪三水合物，產(chǎn)率為19％左右；1980年無錫第五制藥廠趙劍華關(guān)于川芎嗪合成方法改進的報道，其產(chǎn)率為28％～30％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種川芎嗪的制備方法。本發(fā)明方法生產(chǎn)川芎嗪的產(chǎn)率高。制備過程中有機溶劑使用量少，利于環(huán)保，并且有成本低，操作簡單的優(yōu)點。
實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是以3-羥基-2-丁酮(別名乙偶姻)和乙酸銨為原料，加入乙醇，通入氮氣，在熱浴中攪拌5～8小時，熱浴的溫度為79～89℃?？諝饣蜓鯕鈼l件下再攪拌12小時。加入氧化劑，其重量比為氧化劑∶3-羥基-2-丁酮＝0.5～1∶1，攪拌1～2小時，氧化劑為二氧化錳或氧化銅。過濾除去剩余氧化劑。減壓蒸餾得到針晶川芎嗪，減壓蒸餾的條件是壓力為0.072Mp～0.0775Mp，溫度為32℃～20℃制備反應的過程為 熱浴可以采用油浴或水浴，在熱浴的溫度為79～89℃條件下，均可達到本發(fā)明效果。
本發(fā)明方法有以下優(yōu)點用乙醇做溶劑，在氮氣條件下合成制備川芎嗪，其中通入氮氣可避免乙偶姻在加熱條件下被空氣中的氧氣氧化。在熱浴的溫度79～89℃下，攪拌5～8小時，使3-羥基-2-丁酮(乙偶姻)與乙酸銨反應更加充分。
在空氣或氧氣條件下攪拌，使氧氣氧化C8H14N2生成川芎嗪，加入氧化劑可以使氧化反應徹底。
控制減壓蒸餾的條件為壓力0.072Mp～0.0775Mp，溫度32℃～20℃，可以能避免川芎嗪的餾失，保證川芎嗪的產(chǎn)率為72％左右。
本發(fā)明與其它制備川芎嗪方法相比較產(chǎn)率高，且制備過程中的有機物反應完全，排放物中有機物殘留小，利于環(huán)保。采用常規(guī)的試劑和生產(chǎn)設(shè)備即可制備川芎嗪，因此本發(fā)明有生產(chǎn)成本低，操作簡單的優(yōu)點，并且為工業(yè)化生產(chǎn)的高產(chǎn)率提供了可靠的途徑。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的說明。


圖1為用本發(fā)明方法制備的川芎嗪的核磁共振氫譜圖；圖2為用本發(fā)明方法制備的川芎嗪的核磁共振炭譜圖。
具體實施例方式
所用試劑3-羥基-2-丁酮采用大連金菊香料有限公司生產(chǎn)的同名產(chǎn)品；鹽酸、液溴、氫氧化鈉、正己烷、乙酸銨、乙醇、乙酸乙脂、二氧化錳、無水硫酸鈉等均采用市售的同名分析純產(chǎn)品；川芎粉采用四川省中藥飲片有限責任公司生產(chǎn)的同名產(chǎn)品。
實施例1在500ml圓底燒瓶中加入0.57mol的3-羥基-2-丁酮50g，150ml乙醇和0.54mol的乙酸銨35.78g，通入氮氣，79～89℃熱油浴，磁力攪拌時間5～8小時。攪拌結(jié)束后，再敞口或在氧氣條件下磁力攪拌12小時。加入0.36mol二氧化錳31.45g，磁力攪拌1～2小時，待反應完全后，用布氏漏斗減壓抽濾剩余二氧化錳，在壓力為0.072Mp～0.0775Mp，溫度為32℃～20℃條件下減壓蒸餾，減壓蒸餾收取川芎嗪針晶29.12g。用乙酸乙脂50ml和6克活性炭重減壓蒸餾，減壓蒸餾的條件同前述，烘干，共收到0.21mol的川芎嗪28.32g，其產(chǎn)率為72.50％。
以3-羥基-2-丁酮和乙酸銨為原料，以二氧化錳為氧化劑反應合成川芎嗪，其反應過程為 取上述制備方法所得川芎嗪針晶0.1g，加2ml乙酸乙酯溶解，在薄層硅膠G板上點樣。以川芎粉末1g，加乙醚20ml，加熱回流1小時，濾過，濾液揮干，殘渣加乙酸乙酯2ml溶解，得到的提取物川芎嗪溶液作為對照溶液。照薄層色譜法吸取上述兩種溶液各1～2微升，分別點于同一硅膠G(20×100mm薄層板，1053339)以正己烷-乙酸乙酯(9∶1)為展開劑，展開取出晾干，溶劑前沿是2.9cm，噴以改良碘化鉍鉀試液，置紫外燈下(365nm)檢視。在薄層板1.5cm處出現(xiàn)共同的綠色熒光斑點，樣品無雜點。計算Rf＝0.362，證實所得川芎嗪針晶與對照藥材川芎粉提取物結(jié)構(gòu)成分位移值完全相同。
上述制備方法的川芎嗪針晶經(jīng)WRR熔點儀測定，其熔點是80.6～80.8℃，與川芎嗪mp80～82℃一致。
取上述制備方法所得的川芎嗪針晶10mg，加入氘代氯仿，用核磁共振氫譜和炭譜檢測，圖譜顯示1HNMR(CDCl3.400MHz)δppm2.470(s，12H，-CH3)，13CNMR(CDCl3.400MHz)δ ppm21.296，148.175，所得川芎嗪針晶結(jié)構(gòu)的圖譜與川芎嗪結(jié)構(gòu)的圖譜一致。
實施例2本發(fā)明還可以酮類如丁酮在酸性條件下鹵代得到乙偶姻再用實施例1的方法制備川芎嗪。具體方法是取50g丁酮于250ml三頸燒瓶(裝有攪拌器、溫度計)中，并加80ml鹽酸和液溴120g，攪拌，通入氮氣加熱至50℃～60℃，時間為2～3小時，再用氫氧化鈉堿化，得乙偶姻混合物，通入正己烷萃取，再用無水硫酸鈉脫水，得乙偶姻，轉(zhuǎn)入燒瓶，用實施例1的方法制備川芎嗪。

權(quán)利要求
1.一種川芎嗪的制備方法，其特征在于包括以下方法以3-羥基-2-丁酮和乙酸銨為原料，加入乙醇，通入氮氣，在熱浴中，攪拌5～8小時；空氣或氧氣條件下再攪拌12小時；加入氧化劑，其重量比為氧化劑∶3-羥基-2-丁酮＝0.5～1∶1，攪拌1～2小時；過濾除去剩余氧化劑；減壓蒸餾得到川芎嗪。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的川芎嗪的制備方法，其特征在于熱浴的溫度為79～89℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的川芎嗪的制備方法，其特征在于減壓蒸餾的條件是壓力為0.072Mp～0.0775Mp，溫度為32℃～20℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的川芎嗪的制備方法，其特征在于氧化劑為二氧化錳或氧化銅。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的川芎嗪的制備方法，其特征在于熱浴為油浴或水浴。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種川芎嗪的制備方法。它包括以下步驟以3－羥基－2－丁酮和乙酸銨為原料，加入乙醇，通入氮氣，在熱浴中，攪拌5～8小時；空氣或氧氣條件下再攪拌12小時；加入氧化劑，其重量比為氧化劑3－羥基－2－丁酮＝0.5～1∶1，攪拌1～2小時；過濾除去剩余氧化劑；減壓蒸餾得到川芎嗪。本發(fā)明方法生產(chǎn)川芎嗪的產(chǎn)率高。制備過程中有機溶劑使用量少，利于環(huán)保，并且有成本低，操作簡單的優(yōu)點。
文檔編號C07D241/12GK1935794SQ200610054510
公開日2007年3月28日 申請日期2006年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月18日
發(fā)明者張鋒 申請人:張鋒