專利名稱：制備2－氨基噻唑甲酰胺衍生物的新方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備下列式(I)所示的2-氨基噻唑甲酰胺衍生物的新方法。更具體地，本發(fā)明涉及用硫代氨甲?；衔?式II)作為反應起始物來制備式(I)化合物的方法
其中
R1是C1-5直鏈或支鏈烷基、C1-5鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基；和
R2是C1-3烷基或C1-3鹵代烷基。
相關技術的描述
如上所述地式(I)的化合物是殺微生物的物質，其用于控制由腐霉菌科(pythiaceae)和霜霉菌科(peronosporaceae)(稱為霜霉病(downymildew)真菌)的各種真菌中的任一種引發(fā)的植物疾病，該化合物公開于韓國專利公開號2000-0021443，名稱是“新型2-氨基噻唑甲酰胺衍生物，其制備方法和其在控制致植物病的生物體中的用途”(“Novel2-aminothiazole carboxamide derivatives，process for preparing the sameand use thereof for controlling phytopathogenic organisms”)。另外，韓國專利公開號1999-0000959公開了制備包括上述式(I)化合物的2-氨基噻唑甲酰胺衍生物的方法。該方法以2-氨基噻唑羧酸為中間體，其缺點是當工業(yè)應用時，中間體的制備包括許多步驟，特別地，所得化合物的產率低，因此經濟上不可行。
因此，為嘗試解決該問題，本發(fā)明的申請人提供了一種制備式(I)化合物的方法，通過使下列式(III)所示的噻吩乙酰胺化合物與下列式(IV)所示的亞氨硫脲化合物反應，該方法在已授權給本申請人的韓國專利公開號2000-0021443和PCT公開號WO 00/18766中已經公開。
其中
R1和R2如式(I)中所定義；
R7是苯基，其可選擇地可分別由氯、甲氧基、乙氧基、苯氧基或硝基從單取代至五取代；和
Y是離去基團，例如氯和溴。
更具體地，制備式(I)化合物的合成步驟如下面反應圖式1所示
與韓國專利公開號1999-0000959所公開的以2-氨基噻唑羧酸為中間體的原來的方法相比，從商業(yè)生產的角度看，通過反應圖式1制備式(I)化合物的方法更為先進。
但是，按照反應圖式1的方法的缺點在于反應產率低，反應產率的范圍為約70％至75％，因此，本領域仍需要發(fā)展能夠使該低產率提高的高效生產方法。而且，按照反應圖式1的方法還有許多可以改進的空間，例如，由于僅用醇化合物作為溶劑，醇的副反應可能導致生成副產物，和由于使用過量(1.5當量)的堿，導致反應物和產物的降解。
發(fā)明概述
通過許多廣泛和深入的學習和實驗，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現了制備式(I)化合物的新方法，其完全不同于本領域的常規(guī)方法，并且發(fā)明人證實了本發(fā)明的方法可容易地解決常規(guī)方法的上述問題，和過去需要解決的其它技術問題。即，根據本發(fā)明制備式(I)化合物的方法能夠在短時間內和在溫和的反應條件下以高產率制備所需化合物。而且，根據本發(fā)明，由于選用更適合的溶劑而不使用醇，因此可以抑制副反應，并且由于使用少量的堿，因此可以基本防止反應物的降解?；谶@些發(fā)現完成了本發(fā)明。
優(yōu)選實施方案的描述
根據本發(fā)明，通過提供式(I)所示化合物的制備方法，可實現上述和其它目標，
其中
R1是C1-5直鏈或支鏈烷基、C1-5鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基；和
R2是C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；
其包括在堿的存在下，使下列式(II)所示的硫代氨甲?；衔?
R1是C1-5直鏈或支鏈烷基、C1-5鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基；
R2是C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；和
R3是NH2；NR4R5，其中R4和R5各自分別是C1-3烷基、取代或未取代的苯基、-(CH2)n-或-(CH2)2-X-(CH2)2-，n是4或5且X是O、NH或S；或OR6其中R6是C1-3烷基；
與下列式(III)所示的噻吩乙酰胺化合物反應
其中Y是離去基團，例如可以是鹵素如氯和溴。
在上述常規(guī)方法中用作起始物的式(IV)的亞氨硫脲化合物含有由取代或未取代的苯基組成的伯胺作為反應的離去基團，但是在本發(fā)明的制備方法中用作起始物的式(II)的化合物，其特征在于其含有氨、仲胺和醇作為反應的離去基團。
根據本發(fā)明的方法，如下列反應圖式2所示，可通過在溶劑中堿的存在下使式(II)的化合物和式(III)的化合物反應，制備所需的化合物，即式(I)的化合物。
用于本發(fā)明方法的溶劑的例子包括醇化合物，如甲醇、乙醇和異丙醇；芳香烴化合物，如苯、甲苯和二甲苯；醚化合物，如二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和四氫呋喃；酮化合物，如丙酮、甲基·乙基酮和環(huán)己酮；腈化合物，如乙腈和丙腈；鹵代烴化合物，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；酯化合物，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；和極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲亞砜。在這些化合物中，特別優(yōu)選芳香烴化合物，甲苯。
可用于本發(fā)明的堿的例子包括有機堿如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，和無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉和氫化鉀。更優(yōu)選有機堿。有機堿的特別優(yōu)選的例子可包括烷基胺，如三乙胺、三丁胺和二異丙基乙胺。另外，堿的用量可以為0.2至5當量，優(yōu)選0.2至1當量。
反應溫度可為20至120℃，特別優(yōu)選30至50℃。反應時間的范圍適合為3至6小時。
本發(fā)明采用式(II)的硫代氨甲?；衔镒鳛槠鹗嘉镆灾苽涫?I)的化合物，因此，與常規(guī)方法相比，提供下列許多優(yōu)點
第一，本發(fā)明提供非常高的90％至95％的反應產率，因此實現了高效方法。
第二，反應可在較低溫度下進行，且反應時間大為縮短。因此，可在溫和條件下在短時間內制備所需化合物。
另外，當使用芳香烴化合物如甲苯作為優(yōu)選反應溶劑時，可抑制副反應，如常規(guī)方法所示當使用醇為溶劑時發(fā)生的副反應。
最后，當堿的用量小于1.0當量時，可以基本防止由于使用過量堿而導致的反應物和/或產物的降解。
在下文中，根據取代基R3(NH2、NR4R5和OR6)的類型，分別說明制備式(II)的硫代氨甲?；衔锏姆椒?。
第一，通過包括下述步驟的方法，可以制備下列式(V)所示的硫代氨甲酰脒化合物，其中式(II)中的R3是NR4R5
使下列式(VI)所示的酰胺化合物
其中R1、R2、R4和R5如式1和2中所定義，在溶劑中與鹵化劑反應，從而將式(VI)的酰胺化合物轉化為下列式(VII)所示的Vilsmeyer中間體(下文中稱為步驟1)
其中R2、R4和R5如式1和2中所定義；
使所得的式(VII)的Vilsmeyer中間體與氨反應以取代氯，從而將式(VII)的化合物轉化為下列式(VIII)所示的脒化合物(下文中稱為步驟2)
其中R2、R4和R5如式1和2中所定義；和
在堿的存在下，使所得的式(VIII)的脒化合物與下列式(IX)所示的異硫氰酸酯化合物反應
R1NCS(IX)
其中R1如式1和式2中所定義，以制備下列式(V)所示的化合物(下文中稱為步驟3)
其中R1、R2、R4和R5如式1和2中所定義。
上述反應過程可用下面的反應圖式3描述
在反應圖式3中，在步驟1的反應中可用于制備式(VII)Vilsmeyer中間體的鹵化劑包括，例如，亞硫酰氯(SOCl2)、光氣(COCl2)和磷酰氯(POCl3)。此處鹵化劑適宜的用量范圍為1至4當量。反應溫度為-20至80℃，優(yōu)選溫度為-5至40℃。反應時間適宜為2至6小時。此處所用反應溶劑的例子包括芳香烴化合物，如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴化合物，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醚化合物，如二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和四氫呋喃；以及酮化合物，如丙酮、甲基·乙基酮和環(huán)己酮。其中，更優(yōu)選鹵代烴化合物，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿。如果需要，N，N-二甲基甲酰胺可用作催化劑。
反應步驟2中氨的適宜用量范圍為2至8當量。反應適宜在-15至30℃的溫度中進行3至6小時。
可用于反應步驟3的堿包括有機堿如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，和無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉和氫化鉀。優(yōu)選使用無機堿。特別優(yōu)選氫氧化鈉。堿的用量可以為1.0至4當量，優(yōu)選1.0至2.0當量。
步驟3中式(IX)的異硫氰酸酯化合物的適宜用量范圍為1至2當量。反應溫度可為0至50℃，更優(yōu)選的溫度為10至30℃。適宜的反應時間的范圍為4至7小時。
下列式(XIII)所示的硫代氨甲酰亞胺酯化合物，其中式(II)中的R3是OR6，可通過包括下列步驟的方法來制備
在氯化氫氣體的存在下，使下列式(X)所示的腈化合物
R2CN (X)
其中R2如式1和式2中所定義，與下列式(XI)所示的醇化合物反應
R6OH (XI)
其中R6如式1和式2中所定義，從而將式(X)的腈化合物轉化為下列式(XII)所示的亞胺酯化合物(下文中稱為步驟1)
其中R2和R6如式1和式2中所定義；和
在堿的存在下，使所得式(XII)的亞胺酯化合物與式(IX)的異硫氰酸酯化合物反應，從而制備下列式(XIII)所示的化合物(下文中稱為步驟2)
其中R1、R2和R6如式1和式2中所定義。
上述反應過程可用下面的反應圖式4描述
在反應步驟1中，氯化氫氣體的適宜用量為1至5當量，適宜的反應溫度的范圍為-10至30℃，適宜的反應時間的范圍為5至15小時。式(XI)的醇化合物實際上也起到溶劑的作用。
可用于反應步驟2的溶劑的例子包括芳香烴化合物，如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴化合物，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醚化合物，如二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和四氫呋喃；酮化合物，如丙酮、甲基·乙基酮和環(huán)己酮；以及酯化合物如乙酸甲酯和乙酸乙酯。特別優(yōu)選甲苯。可用于反應步驟2的堿包括有機堿如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，和無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉和氫化鉀。更優(yōu)選有機堿。堿的用量可以為1.0至4當量。此處式(IX)的異硫氰酸酯化合物的適宜用量的范圍為1至2當量。反應溫度可以為10至120℃。適宜的反應時間的范圍為2至5小時。
式(XV)所示的硫代氨甲酰脒化合物，其中式(II)中的R3是NH2，可通過包括下列步驟的方法來制備
使式(XII)的亞胺酯化合物與氨氣反應，從而將式(XII)的亞胺酯化合物轉化為下列式(XIV)所示的脒化合物(下文中稱為步驟1)
其中R2如式1和式2中所定義；和
在溶劑中堿的存在下，使所得的式(XIV)的脒化合物與式(IX)的異硫氰酸酯化合物反應，從而制備下列式(XV)所示的化合物(下文中稱為步驟2)
其中R1和R2如式1和式2中所定義。
上述反應過程可用下面的反應圖式5描述
在反應步驟1中，氨的適宜用量為3至7當量，適宜的反應溫度的范圍為-15至25℃，適宜的反應時間的范圍為1至5小時。
在反應步驟2中可用的堿包括芳香烴化合物，如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴化合物，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醚化合物，如二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和四氫呋喃；酮化合物，如丙酮、甲基·乙基酮和環(huán)己酮；腈化合物如乙腈和丙腈；以及酯化合物如乙酸甲酯和乙酸乙酯。特別優(yōu)選腈化合物?？捎糜诜磻襟E2的堿包括有機堿如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，和無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉和氫化鉀。更優(yōu)選無機堿。堿的用量可以為1.0至4當量，優(yōu)選1.0至2.0當量。此處式(IX)的異硫氰酸酯化合物的適宜用量的范圍為1至2當量。反應溫度可以為10至120℃。適宜的反應時間的范圍為2至5小時。
上述合成方法將在下文的制備實施例中詳細描述，根據本發(fā)明制備的式(II)的代表性化合物見下表1。
同時，關于在反應圖式2中用作另一起始物的式(III)的噻吩酰胺化合物，可從韓國專利公開號2000-0021443和PCT專利公開號WO00/18766得知，在此引入公開的全文作為參考，因此在此處省略其細節(jié)。
實施例
現在，將結合下列實施例詳細描述本發(fā)明。這些實施例只是為了說明本發(fā)明，而不應理解為限制本發(fā)明的范圍和精神。
制備實施例11-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3，3-二乙基脒的合成(表1中的化合物2)
將12.92g(0.1mol)二乙基丙酰胺溶于50mL二氯甲烷并將所得溶液冷卻至10℃。然后，在1小時內逐滴添加23g(0.15mol)磷酰氯。在約30℃的溫度中將混合物攪拌4小時而后冷卻至-10℃，在4小時內逐滴添加13.6g(0.8mol)氨，同時保持溫度低于20℃。過濾所得白色固體并用1.5L二氯甲烷洗滌。向所得二氯甲烷溶液中添加氫氧化鈉水溶液(0.1mol)，然后在1小時內逐滴添加8.71g(0.1mol)異硫氰酸乙酯，同時保持溫度低于10℃，隨后于室溫攪拌5小時。反應結束后，分離層并用水洗滌，通過真空蒸餾除去二氯甲烷。使剩余物從甲苯/己烷中重結晶并在10℃過濾。干燥后，得到18.31g(85.0mmol)淺黃色固體狀的標題化合物，收率為85％。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.40(0.6H，s)，8.33(0.4H，s)，3.41(1.2H，qd)，3.36-3.26(4H，m)，3.04(0.8H，qd)，2.83(0.8H，q)，2.60(1.2H，q)，1.1-0.97(12H，m)
制備實施例21-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-甲基-3-苯基脒的合成(表1中的化合物3)
將3.26g(20mmol)N-甲基-N-苯基丙酰胺溶于10mL二氯甲烷并將所得溶液冷卻至10℃。然后，在1小時內逐滴添加4.6g(30mmol)磷酰氯。在約30℃的溫度中將混合物攪拌4小時而后冷卻至-10℃，在4小時內逐滴添加2.72g(0.16mol)氨，同時保持溫度低于20℃。過濾所得白色固體并用0.3L二氯甲烷洗滌。向所得二氯甲烷溶液中添加氫氧化鈉水溶液(20mol)，然后在1小時內逐滴添加1.74g(20mmol)異硫氰酸乙酯，同時保持溫度低于10℃，隨后于室溫攪拌5小時。反應結束后，分離層并用水洗滌，通過真空蒸餾除去二氯甲烷。用柱型色譜法分離剩余物，得到1.45g(6.7mmol)標題化合物，收率為34％。
在式(V)的硫代氨甲酰脒化合物中，按照與制備實施例1相似的方法合成表1中列舉的硫代氨甲酰脒化合物1、4和5。
制備實施例31-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-乙基亞胺酰的合成(表1中的化合物7)
將1.1g(20mmol)丙腈溶于20mL乙醇，于0℃在1小時內向其中通入2.92g(80mmol)氯化氫氣體，將所得溶液攪拌10小時以制備鹽酸亞胺酯(imidate-hydrochloride)。然后，通過真空蒸餾除去乙醇，向其中添加20mL甲苯、6.1g(60mmol)三乙胺和1.92g(22mmol)異硫氰酸乙酯。將所得混合物加熱回流3小時。通過真空蒸餾除去甲苯，用柱型色譜法分離所得剩余物，得到2.83g(15.0mmol)標題化合物，收率為75％。
制備實施例41-乙基硫代氨甲酰-2-乙基脒的合成(表1中的化合物6)
將1.1g(20mmol)丙腈溶于20mL乙醇，于0℃在1小時內向其中通入2.92g(80mmol)氯化氫氣體，將所得溶液攪拌10小時以制備鹽酸亞胺酯。
然后，將所得鹽酸亞胺酯溶液冷卻至-10℃。于1小時內添加2.04g(120mmol)氨，同時保持溫度低于20℃，從而將鹽酸亞胺酯轉化為脒化合物。通過真空蒸餾除去乙醇，向其中添加30mL乙腈、4.24g(40mmol)碳酸鈉和1.92g(22mmol)異硫氰酸乙酯。將所得混合物升溫回流3小時。通過真空蒸餾除去乙腈，用柱型色譜法分離所得剩余物，得到0.86g(5.4mmol)標題化合物，收率為27％。
以表1中給出的化合物為起始，按照下列實施例合成4-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺。
實施例14-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺的合成(使用1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3，3-二乙基脒，表1中的化合物2)
向200mL甲苯中順序添加21.54g(0.1mol)1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3，3-二乙基脒、21.47g(0.1mol)2-氯-N-(氰基-噻吩-2-基-甲基)-乙酰胺和2.02g(0.02mol)三乙胺，將混合物于室溫攪拌4小時，反應完成。通過真空蒸餾除去甲苯，然后使混合物從丙酮和水中重結晶并干燥，得到30.12g(94.0mmol)標題化合物，收率為94％。
1H NMR(CDCl3)δ7.38(1H，d)，7.33(1H，d)，7.04(1H，t)，6.43(1H，d)，5.94(1H，d，br)，5.59(1H，s，br)，3.26(2H，q)，2.93(2H，q)，1.26(6H，m)
實施例24-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺的合成(使用1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-甲基-3-苯基脒，表1中的化合物3)
向20mL乙腈中順序添加2.49g(10mmol)1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-甲基-3-苯基脒、2.15g(10mmol)2-氯-N-(氰基-噻吩-2-基-甲基)-乙酰胺和1.11g(11mmol)三乙胺，將混合物于室溫攪拌5小時，反應完成。通過真空蒸餾除去乙腈，然后使混合物從甲醇和水中重結晶并干燥，得到2.88g(9mmol)標題化合物，收率為90％。
實施例34-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺的合成(使用1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基脒，表1中的化合物6)
向20mL甲醇中順序添加1.59g(10mmol)1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基脒、2.15g(10mmol)2-氯-N-(氰基-噻吩-2-基-甲基)-乙酰胺和1.11g(11mmol)三乙胺，將混合物升溫至60℃并于該溫度攪拌5小時。通過真空蒸餾除去甲醇，然后使混合物從甲醇和水中重結晶并干燥，得到1.09g(3.4mmol)標題化合物，收率為34％。
實施例44-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺的合成(使用1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-乙基亞胺酯，表1中的化合物7)
向20mL甲苯中順序添加1.88g(10mmol)1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-乙基亞胺酯、2.15g(10mmol)2-氯-N-(氰基-噻吩-2-基-甲基)-乙酰胺和1.11g(11mmol)三乙胺，將混合物升溫至70℃并于該溫度攪拌6小時。通過真空蒸餾除去甲苯，然后使混合物從甲醇和水中重結晶并干燥，得到1.77g(5.52mmol)標題化合物，收率為55.2％。
另外，以和上述實施例同樣的方式，使用表1中給出的化合物1、4和5來制備4-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺。
從上面的描述可明顯得知，根據本發(fā)明的制備方法，使用硫代氨甲?；衔?式II的化合物)為起始物，可在短時間內在溫和的反應條件下以高的反應產率制備式(I)的化合物。而且，根據本發(fā)明，通過選擇優(yōu)選溶劑可抑制副反應，通過使用優(yōu)選量的堿還可基本防止產物的降解。
雖然為了說明性目的而公開了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，本領域所屬技術人員將能理解，在不偏離權利要求的范圍和精神下可做各種修改、添加和替換。
權利要求
1.一種制備式(I)所示的2-氨基噻唑甲酰胺衍生物的方法
其中
R1是C1-5直鏈或支鏈烷基、C1-5鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基；和
R2是C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；
其包括在堿存在下，使式(II)所示的硫代氨甲?；衔?br> 其中
R1是C1-5直鏈或支鏈烷基、C1-5鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基；
R2是C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；和
R3是NH2，NR4R5，其中R4和R5獨立的是C1-3烷基、取代或未取代的苯基、-(CH2)n-或-(CH2)2-X-(CH2)2-，n是4或5且X是O、NH或S，或OR6其中R6是C1-3烷基，
與式(III)所示的噻吩乙酰胺化合物反應
其中Y是離去基團。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述的反應在選自如下的溶劑中進行醇化合物、芳香烴化合物、醚化合物、酮化合物、腈化合物、鹵代烴化合物、酯化合物和極性溶劑。
3.如權利要求2所述的方法，其中所述的芳香烴化合物溶劑是甲苯。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述的堿是有機堿或無機堿。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述的堿是有機堿。
6.如權利要求5所述的方法，其中所述的有機堿是烷基胺。
7.如權利要求1所述的方法，其中所述的堿的用量是0.2至5當量。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述的堿的用量是0.2至1當量。
9.如權利要求1所述的方法，其中所述的反應在20至120℃的溫度下進行3至6小時。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述的反應溫度的范圍是30至50℃。
全文摘要
本發(fā)明提供了在堿的存在下，使用硫代氨甲?；衔镏苽湎铝惺?I)所示的2－氨基噻唑甲酰胺衍生物的方法。根據本發(fā)明的方法，可在短時間內在溫和的反應條件下以高的反應產率制備式(I)的化合物。而且，選擇由本發(fā)明的制備方法提供的優(yōu)選溶劑可抑制副反應，使用優(yōu)選量的堿還可基本防止產物的降解 (其中R1和R2如說明書中所定) 。
文檔編號C07D417/12GK1830977SQ200610054739
公開日2006年9月13日 申請日期2006年3月10日 優(yōu)先權日2005年3月11日
發(fā)明者黃國尚, 尹萬勇, 趙君浩 申請人:株式會社Lg生命科學