專利名稱：制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物中間體3-吡啶乙酸鹽酸鹽的合成方法。

背景技術(shù)：
3-吡啶乙酸鹽酸鹽，其化學結(jié)構(gòu)式為

是為合成抗骨質(zhì)疏松藥利塞膦酸鈉(Risedronate sodium)的關(guān)鍵中間體。骨質(zhì)疏松是一種全身代謝性疾病，以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化、骨的脆性增加并易骨折為特征，已經(jīng)成為老年人、尤其是絕經(jīng)后婦女的常見病、多發(fā)病，曾被西方醫(yī)學專家稱為是“二十一世紀對人類危害最大的三大疾病之一”。利塞膦酸鈉為第三代雙膦酸鹽類骨吸收抑制劑，適用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和因使用皮質(zhì)激素而引起的骨質(zhì)疏松癥，也可預防婦女中高危人群的骨質(zhì)疏松癥。其安全、有效、耐受性好，應用前景良好。
中國醫(yī)藥工業(yè)雜志(2003，33(9)427)公開了一種制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽的方法以煙酸乙酯為原料，經(jīng)過氫化鋰鋁還原、二氯亞砜氯化、氰化鉀取代、水解而得3-吡啶乙酸鹽酸鹽。該方法用到貴重原料氫化鋰鋁和劇毒物氰化鉀，總收率較低，成本高。
還有，J Am Chem Soc.1957，794226和J Am Chem Soc，1947，69(7)1797也公開了一種3-吡啶乙酸鹽酸鹽的制備方法以煙酸乙酯為原料，經(jīng)縮合和水解得3-乙酰吡啶，再經(jīng)改良的Willgerodt反應，得到3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉，最后經(jīng)水解得3-吡啶乙酸鹽酸鹽。本法總收率較高，成本較低。但本法中第一步反應需用氫化鈉和甲醇鈉(或乙醇鈉)，收率81-85％，氫化鈉價格較貴，甲醇鈉(或乙醇鈉)不易保存。最后一步，用堿水解，后處理比較復雜，氯化鈉難以除盡，收率74％，mp153-155℃。
另外，中國發(fā)明專利申請CN1431198A也公開了一種3-吡啶乙酸鹽酸鹽的制備方法，該方法中用金屬鈉替代了上述第二種方法中的催化劑甲醇鈉(或乙醇鈉)，改變了水解條件，該方法的缺點是金屬鈉在生產(chǎn)中具有一定的危險性。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽的方法，該方法步驟簡單，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量明顯提高。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽的方法，包括以下步驟 以3-乙烯基吡啶為原料，與嗎啡啉和硫磺反應完畢后，倒入冰水中過濾，晶體用冰水洗滌，在空氣中自然干燥，制得3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉； 將3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉用鹽酸進行水解，水解結(jié)束后，經(jīng)活性炭脫色，減壓濃縮，冷卻析晶，制得3-吡啶乙酸鹽酸鹽。
結(jié)合化學反應式，更具體的制備方法如下 a)3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉的制備步驟
3-乙烯基吡啶 3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉 在硫磺存在下，3-乙烯基吡啶與嗎啡啉反應，反應畢，倒入冰水中過濾，晶體用冰水洗滌，空氣中自然干燥即得3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉； b)3-吡啶乙酸鹽酸鹽的制備步驟
3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉 3-吡啶乙酸鹽酸鹽 將3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉用鹽酸進行水解，水解結(jié)束，經(jīng)活性炭脫色后，減壓濃縮，冷卻析晶，精制得純的3-吡啶乙酸鹽酸鹽。
由于本發(fā)明直接以3-乙烯基吡啶為原料，通過兩步化學反應就可制得3-吡啶乙酸鹽酸鹽，所以它為3-吡啶乙酸鹽酸鹽的制備開辟了一條新的途徑，而且制備過程大大縮短，操作簡便，收率達86％以上，產(chǎn)品質(zhì)量明顯提高。

具體實施例方式 實施例1 a)3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉的制備步驟 將3-乙烯基吡啶86.8g加入79g嗎啡啉，攪拌的情況下加入硫磺29g，加熱回流反應12小時，將反應物倒入冰水中過濾，晶體用冰水洗滌，空氣中自然干燥即得淡黃色結(jié)晶160.2g，收率87.3％。
b)3-吡啶乙酸鹽酸鹽的制備步驟 3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉160.2g和182ml鹽酸混合，加熱回流6小時，過濾，減壓濃縮，冷卻析晶，用濃鹽酸130ml精制，干燥得107.6g白色結(jié)晶3-吡啶乙酸鹽酸鹽，收率86％。
實施例2 a)3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉的制備步驟 將3-乙烯基吡啶86.8g加入79g嗎啡啉，攪拌的情況下加入硫磺29g，加熱回流反應14小時，將反應物倒入冰水中過濾，晶體用冰水洗滌，空氣中自然干燥即得淡黃色結(jié)晶165g，收率90％。
b)3-吡啶乙酸鹽酸鹽的制備步驟 3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉160.2g和182ml鹽酸混合，加熱回流5小時，過濾，減壓濃縮，冷卻析晶，用濃鹽酸110ml精制，干燥得110g白色結(jié)晶3-吡啶乙酸鹽酸鹽，收率88％。
權(quán)利要求
1.制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽的方法，其特征在于包括以下步驟
以3-乙烯基吡啶為原料，與嗎啡啉和硫磺反應完畢后，倒入冰水中過濾，晶體用冰水洗滌，在空氣中自然干燥，制得3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉；
將3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉用鹽酸進行水解，水解結(jié)束后，經(jīng)活性炭脫色，減壓濃縮，冷卻析晶，制得3-吡啶乙酸鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽的方法，它以3-乙烯基吡啶為原料，與嗎啡啉和硫磺反應完畢后，倒入冰水中過濾，晶體用冰水洗滌，在空氣中自然干燥，制得3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉；將3-吡啶硫代乙酰嗎啡啉用鹽酸進行水解，水解結(jié)束后，經(jīng)活性炭脫色，減壓濃縮，冷卻析晶，制得3-吡啶乙酸鹽酸鹽。它直接以3-乙烯基吡啶為原料，通過兩步化學反應就可制得3-吡啶乙酸鹽酸鹽，為制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽開辟了一條新的途徑，而且制備過程大大縮短，操作簡便，收率達86％以上，產(chǎn)品質(zhì)量明顯提高。
文檔編號C07D213/00GK101117331SQ20061006986
公開日2008年2月6日 申請日期2006年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月5日
發(fā)明者雷耀輝, 孫福年, 齊建偉, 馬興群 申請人:濰坊祥維斯化學品有限公司