專(zhuān)利名稱(chēng)：一種多巴胺d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體的說(shuō)涉及一種可以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的D3受體部分激動(dòng)劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
多巴胺受體亞型屬G蛋白偶聯(lián)受體家族，具7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。Seeman于1988年根據(jù)序列和信號(hào)傳導(dǎo)偶聯(lián)的不同將多巴胺受體亞型分為兩個(gè)家族D1樣多巴胺受體包括D1和D5受體；D2樣多巴胺受體包括D2，D3和D4受體。D2受體是傳統(tǒng)抗精神病藥的主要結(jié)合靶點(diǎn)，但會(huì)引起錐體外副作用。D3受體主要集中在大腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺的神經(jīng)通道，與情感和認(rèn)知功能相關(guān)。在邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)中，有內(nèi)源性腦啡肽及內(nèi)啡肽神經(jīng)通路，多巴胺神經(jīng)元與內(nèi)源性阿片神經(jīng)通路有軸突聯(lián)系，構(gòu)成多巴胺-阿片受體-大腦對(duì)隨意運(yùn)動(dòng)的控制機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)啟發(fā)人們?cè)O(shè)想利用D3受體部分激動(dòng)劑治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如啟發(fā)人們?cè)O(shè)想D3受體參與對(duì)毒品和毒品成癮的發(fā)病過(guò)程，可能參與海洛因成癮者的心癮發(fā)作時(shí)的對(duì)毒品的極度渴求和強(qiáng)制性尋找毒品的精神行為，同時(shí)啟發(fā)人們?cè)O(shè)想D3受體可能參與中樞神經(jīng)精神性疾病如精神分裂癥、帕金森病和藥物成癮的發(fā)病過(guò)程，該設(shè)想已在治療精神分裂癥和帕金森病方面成功應(yīng)用。
對(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的多巴胺D3受體配體進(jìn)行分類(lèi)總結(jié)，共分四大類(lèi)型1)氨基四氫萘類(lèi)；2)四氫異喹啉，苯并氮雜，氨基茚滿類(lèi)；3)四氫吡咯和吡咯類(lèi)；4)苯基哌嗪類(lèi)。雖然D3受體部分激動(dòng)劑不是唯一的、最后的解決治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效方法，但是在目前，此類(lèi)藥物的出現(xiàn)仍不失為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療增添了一線曙光。
目前在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病已經(jīng)給人們帶來(lái)了嚴(yán)重的健康和社會(huì)問(wèn)題，例如可卡因等毒品成癮僅在中國(guó)，吸毒人數(shù)已經(jīng)從2000年的86萬(wàn)增加到2004年的114萬(wàn)；但據(jù)估計(jì)現(xiàn)有實(shí)際吸毒人數(shù)超過(guò)200萬(wàn)，每年吸毒耗費(fèi)超過(guò)1000億元。
海洛因等藥物成癮者戒毒的關(guān)鍵問(wèn)題，在于戒斷精神依賴(lài)性(心癮)。心癮是一種嚴(yán)重的疾病狀態(tài)，反復(fù)出現(xiàn)毒品尋求的強(qiáng)制性行為。近年來(lái)，毒品成癮的神經(jīng)藥理學(xué)研究方面已取得了很大進(jìn)展，但到目前為止，對(duì)于海洛因成癮者心癮的形成機(jī)制仍沒(méi)有確切的認(rèn)識(shí)。最新研究表明，如對(duì)可卡因等毒品研究的啟示，抑制多巴胺重吸收或促進(jìn)多巴胺釋放，作用于多巴胺受體，從而產(chǎn)生腦內(nèi)相關(guān)核團(tuán)的神經(jīng)適應(yīng)性改變和構(gòu)成心癮的精神行為的表現(xiàn)。大腦邊緣多巴胺通路中多巴胺D3受體，構(gòu)成精神，情緒，意向行為的控制系統(tǒng)的重要組成.大腦邊緣多巴胺神經(jīng)元與相應(yīng)的投射通路與海洛因的心癮形成密切相關(guān)。大腦邊緣系統(tǒng)中的伏膈核等腦內(nèi)核團(tuán)神經(jīng)網(wǎng)路中，多巴胺受體的過(guò)渡激活是毒品成癮產(chǎn)生欣快和獎(jiǎng)賞效應(yīng)(正性回報(bào)系統(tǒng))的關(guān)鍵腦區(qū)和靶點(diǎn)。而這些神經(jīng)結(jié)構(gòu)的網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)又不能完全阻斷。實(shí)驗(yàn)證明多巴胺D3受體部分激動(dòng)劑對(duì)可卡因成癮有較好的治療效果。我們使用D3部分激動(dòng)劑，治療嗎啡成癮小鼠在戒斷后引起的強(qiáng)制性行為，效果明顯，由此強(qiáng)烈提示，此類(lèi)新型藥物有可能控制海洛因成癮者由心癮驅(qū)使的強(qiáng)制性尋找毒品行為。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找一類(lèi)可以對(duì)以上疾病起到治療作用的D3受體部分激動(dòng)劑。
本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述化合物在制備治療藥物成癮藥物、精神分裂癥藥物或帕金森病藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是通過(guò)以下列技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的一種結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽， 其中，R1是氫、鹵素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷氧基、C1-6的鹵代烷基、C1-6的鹵代烷氧基或C1-6的鹵代烷氨基；R2是取代或無(wú)取代的苯環(huán)、萘環(huán)、聯(lián)苯、C3-8的脂肪環(huán)、五元雜環(huán)、六元雜環(huán)或稠雜環(huán)；R3是氫、鹵素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基或C1-6的烷氧基；X是C或N；Y是H、甲基或乙基；Z是H、甲基或乙基；當(dāng)Y、Z不同時(shí)為H時(shí)，Y與Z相連為C1～C4的亞烷基；m是1～8。
上述化合物優(yōu)選具有如下結(jié)構(gòu)式，
其中，R1是氫、鹵素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷氧基、C1-6的鹵代烷基、C1-6的鹵代烷氧基或C1-6的鹵代烷氨基；R2是取代或無(wú)取代的苯環(huán)、萘環(huán)、聯(lián)苯、C3-8的脂肪環(huán)、五元雜環(huán)、六元雜環(huán)或稠雜環(huán)；R3是氫、鹵素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基或C1-6的烷氧基，優(yōu)選氫、C1-3的烷基、C1-3的烷氨基或C1-3的烷氧基；X是C或N，優(yōu)選N；m是1～8，優(yōu)選2～6，最優(yōu)選3～5；n是2～3，優(yōu)選2。
上述化合物，其中，R2中的取代基是C1-6的烷基、C1-6的鹵代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的鹵代烷氧基、C1-6的烷氨基、C1-6的鹵代烷氨基、鹵素、硝基、氨基、苯基或取代苯基。
上述取代苯基中的取代基為C1-6的烷基、C1-6的鹵代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的鹵代烷氧基、鹵素、氨基或硝基。
上述化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
上述化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備治療藥物成癮藥物、精神分裂癥藥物或帕金森病藥物中的應(yīng)用。
上述化合物中，“C1-6的烷基”這個(gè)詞匯在這里如果沒(méi)有另外說(shuō)明是指碳原子數(shù)為1-6的飽和烷基，它可以是直鏈的、成環(huán)的(包括單環(huán)或多環(huán))或者是有側(cè)鏈的烷基，包括但不局限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基等?！癈1-3的烷基”這個(gè)詞匯在這里如果沒(méi)有另外說(shuō)明是指碳原子數(shù)為1-3的飽和烷基。
“C1-6的烷氧基”這個(gè)詞匯在這里如果沒(méi)有另外說(shuō)明是指碳原子數(shù)為1-6的飽和烷氧基，它可以是直鏈的、成環(huán)的(包括單環(huán)或多環(huán))或者是有側(cè)鏈的烷基，包括但不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等?！癈1-3的烷氧烷基”這個(gè)詞匯在這里如果沒(méi)有另外說(shuō)明是指碳原子數(shù)為1-3的飽和烷氧烷基。
“C1-6的烷氨基”這個(gè)詞匯在這里如果沒(méi)有另外說(shuō)明是指碳原子數(shù)為1-6的飽和烷氨基，它可以是直鏈的、成環(huán)的(包括單環(huán)或多環(huán))或者是有側(cè)鏈的烷基，包括但不局限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、戊氨基等?！癈1-3的烷氨基”這個(gè)詞匯在這里如果沒(méi)有另外說(shuō)明是指碳原子數(shù)為1-3的飽和烷氨基。
“C3-8的脂肪環(huán)”這個(gè)詞匯在這里如果沒(méi)有另外說(shuō)明是指碳原子數(shù)為3-8的脂環(huán)烴，它可以為單環(huán)或多環(huán)，或是有側(cè)鏈的，包括但不局限于環(huán)丙烷、環(huán)戊烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)丁烷或環(huán)己烷等。
“五元或六元碳環(huán)”這個(gè)詞匯在這里如果沒(méi)有另外說(shuō)明是指飽和或不飽和的五元碳環(huán)或六元碳環(huán)，包括但不局限于環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、苯環(huán)等。
“五元雜環(huán)”這個(gè)詞匯在這里如果沒(méi)有另外說(shuō)明是指有多個(gè)雜原子的五元環(huán)，其中每個(gè)雜原子可以是獨(dú)立的O、N或S，包括但不局限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、氮唑、氫化呋喃、氫化噻吩、氫化吡咯、氫化咪唑或氫化噻唑等，最好是呋喃、噻吩或吡咯。
“六元雜環(huán)”這個(gè)詞匯在這里如果沒(méi)有另外說(shuō)明是指有含有1個(gè)或多個(gè)雜原子的六元環(huán)，其中每個(gè)雜原子可以是獨(dú)立的O、N或S，包括但不局限于吡啶、嘧啶、吡嗪、氫化吡啶、氫化嘧啶或氫化吡嗪，最好是吡啶或吡嗪。
“稠雜環(huán)”這個(gè)詞匯在這里如果沒(méi)有另外說(shuō)明是指含有1個(gè)或多個(gè)雜原子的雙環(huán)或三環(huán)，其中每個(gè)雜原子可以是獨(dú)立的O、N或S，包括但不局限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、喹啉、異喹啉、嘌呤、氮蒽。
“鹵素”這個(gè)詞匯在這里如果沒(méi)有另外說(shuō)明是指氟、氯、溴或碘，最好是氯或溴。
“C1-6的鹵代烷基”這個(gè)詞匯在這里如果沒(méi)有另外說(shuō)明是指由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6的烷基，其中“C1-6的烷基”如上所述，包括但不局限于三氯甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、氟甲基、氯甲基、氯乙基、溴甲基、溴乙基、二氯乙基或氯丙基。
“C1-6的鹵代烷氧基”這個(gè)詞匯在這里如果沒(méi)有另外說(shuō)明是指由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6的烷氧基，其中“C1-6的烷氧”基如上所述，包括但不局限于三氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、溴甲氧基、溴乙氧基、二氯乙氧基或氯丙氧基。
“C1-6的鹵代烷氨基”這個(gè)詞匯在這里如果沒(méi)有另外說(shuō)明是指由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6的烷氨基，其中“C1-6的烷氨基“如上所述，包括但不局限于三氯甲氨基、三氟甲氨基、二氟甲氨基、二氯甲氨基、氟甲氨基、氯甲氨基、氯乙氨基、溴甲氨基、溴乙氨基、二氯乙氨基或氯丙氨基。
上述藥學(xué)上可接受的鹽是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、醋酸、枸櫞酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸或萘磺酸形成的鹽。
上述化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽可以在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物，如藥物成癮藥物、精神分裂癥藥物以及帕金森病藥物中的應(yīng)用。
總體制備方法以二羥乙基胺為起始原料，經(jīng)過(guò)SOCl2氯化、環(huán)合、縮合、水合肼肼解和酰胺化等反應(yīng)可合成下述苯基哌嗪類(lèi)化合物。具體合成路線見(jiàn)反應(yīng)式1。
反應(yīng)式1以2-甲基-8-羥基-喹啉為起始原料，經(jīng)過(guò)碘甲烷甲基化、二氧化硒氧化、乙醇胺縮合、NaBH4還原、Al/Ni合金還原、五氧化二磷環(huán)合、縮合、水合肼肼解和酰胺化9步反應(yīng)合成下述六氫吡嗪并喹啉類(lèi)化合物。具體合成路線見(jiàn)反應(yīng)式2。
反應(yīng)式2生物活性研究本實(shí)驗(yàn)方法嗎啡連續(xù)給藥，四天后給納絡(luò)酮誘發(fā)戒斷癥狀，觀察D3受體部分激動(dòng)劑緩解阿片類(lèi)藥物成癮戒斷癥狀的效果。
材料(1)動(dòng)物小鼠(20±2g)，雄性小鼠，由青龍山動(dòng)物場(chǎng)提供，動(dòng)物證號(hào)SCXK(蘇)2002-0018。飼養(yǎng)在塑料籠中，每天給予3g鼠飼料，自由進(jìn)水。每天換一次墊料。
(2)藥物鹽酸嗎啡注射液(10mg/ml，s.c.，東北制藥集團(tuán)公司沈陽(yáng)第一制藥廠，批號(hào)051003)；誘發(fā)戒斷癥狀藥物納洛酮注射液(0.4mg/ml，s.c.，北京四環(huán)醫(yī)藥科技股份有限公司，批號(hào)0510172)；陽(yáng)性對(duì)照藥舒必利，篩選新型化合物D3受體部分激動(dòng)劑.
(3)儀器帶有護(hù)欄的燒杯(15-cm直徑，40-cm高)；血球記數(shù)器(江蘇省江陰第二醫(yī)療器械廠，型號(hào)XQ-1)，電子天平(北京賽多利斯天平有限公司，型號(hào)BS 110S)。
嗎啡急性成隱鹽酸嗎啡用于誘導(dǎo)小鼠成癮性，每天分別在8:30，12:30以及16:30皮下注射給予嗎啡3次，劑量分別為50，50以及75mg/kg。在第四天，再給予嗎啡50mg/kg(在給予納洛酮之前2小時(shí))。
納洛酮誘導(dǎo)戒斷癥狀最后一次給予嗎啡(50mg/kg)后2小時(shí)，給予納洛酮(2mg/kg)后引起戒斷癥狀。小鼠放在帶有護(hù)欄的燒杯(15-cm直徑，40-cm高)中，在燒杯底部墊上經(jīng)過(guò)稱(chēng)重的濾紙來(lái)收集濕的以及干的排泄物。給予納洛酮之后的30min內(nèi)，小鼠出現(xiàn)強(qiáng)制性向上猛烈跳躍，小鼠自發(fā)活動(dòng)情況異常，體重下降(％)，豎尾反應(yīng)(Struab’s tail)等。
受試藥物的給藥方式、劑量及時(shí)間給予納洛酮以前30min，給予受試化合物50mg/Kg，ip，對(duì)比例1僅給予納洛酮，對(duì)比例2給予納洛酮以前60min給予舒必利50mg/Kg ip。
觀察指標(biāo)(給予納洛酮之后30分鐘內(nèi))1.小鼠跳躍次數(shù)；2.納洛酮誘導(dǎo)的戒斷癥狀體重變化(給予納洛酮2小時(shí)后)；3.排便次數(shù)(大便顆粒數(shù))及排便量(g)/100g體重；4.小鼠自發(fā)活動(dòng)情況；根據(jù)小鼠的活動(dòng)的情況，分?jǐn)?shù)范圍可以打0～5分，方案如下不走動(dòng)的打0分，連續(xù)的跑動(dòng)可以打滿分5分，介于兩者之間的，如偶爾動(dòng)一下打1分，動(dòng)一下，停一下的可以打1-2分，經(jīng)常動(dòng)的，打2-3分，連續(xù)走動(dòng)打3分，有時(shí)走動(dòng)，有時(shí)跑動(dòng)的，打4分。
5.豎尾反應(yīng)；采用半定量的方法對(duì)豎尾反應(yīng)進(jìn)行打分正常情況下小鼠的尾巴是下垂的，與小鼠軀干呈現(xiàn)90度角，可以打0分。尾巴稍有抬高尾略有些與軀干平行可以打一分。與水平方向斜向下呈45度角可以打2分。接近于水平可略微向下可以打3分，水平打四分。高于水平方向斜向上可以打5分。
6.嗎啡成癮四天內(nèi)體重變化。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.體重小鼠在給予嗎啡成癮的4天中，體重持續(xù)下降，第2天、第3天、第4天分別比第1天下降7.9％，10.4％，12.0％。(見(jiàn)圖1)2.跳躍次數(shù)化合物IIa-4、IIa-5、IIa-7、IIa-9、IIa-11、IIa-13、IIa-15、IIa-16、IIb-2、IIb-3、IIc-7、IIc-8、IIc-9、IIc-10、IIc-13、IId-1、IId-4、IId-6、IId-10、IId-11、IId-14、IId-15、IId-16、IIe-1、IIe-2、IIe-3、IIe-4、IIe-7、IIIa-1、IIIa-3、IIIa-5、IIIa-7、BP897能顯著改善納洛酮誘導(dǎo)的嗎啡成癮小鼠跳躍次數(shù)(結(jié)果見(jiàn)圖2～4)。
其中IIIa-3、IIIa-5、IIIa-7優(yōu)于陽(yáng)性藥舒必利。
IIc-3小鼠腹腔注射后有1只小鼠死亡；IIc-12小鼠腹腔注射后緩慢爬行，抽搐；IId-7小鼠腹腔給藥后，小鼠全身顫抖，豎毛，狀態(tài)不佳；IIIa-2小鼠腹腔注射后緩慢爬行，抽搐；IIIa-6小鼠腹腔注射后緩慢爬行，抽搐，不能跳動(dòng)；3.體重下降(％)除IIa-3、IIa-6、IIb-2、IIc-3、IIc-9、IIc-13、IId-2、IId-4、IId-10、IId-11、IId-12、IIe-3、IIe-5外，其他化合物都能顯著改善納洛酮誘導(dǎo)的嗎啡成癮小鼠的體重下降(結(jié)果見(jiàn)圖5～7)。
4.排便次數(shù)(大便顆粒數(shù))除化合物IIa-3、IIa-8、IIa-9、IIa-11、IIa-14、IIa-15、IIb-1、IIc-7、IIc-17、IId-2、IId-9、IId-12、IId-14、IIIa-3、IIIa-7外，其余化合物能明顯抑制納洛酮誘導(dǎo)的嗎啡成癮小鼠的排便次數(shù)。(結(jié)果見(jiàn)圖8～10)5.排便量(g)/100g體重(結(jié)果見(jiàn)圖11～13)6.自發(fā)活動(dòng)根據(jù)小鼠的活動(dòng)的情況，分?jǐn)?shù)范圍可以打0～5分，方案如下不走動(dòng)的打0分，連續(xù)的跑動(dòng)可以打滿分5分，介于兩者之間的，如偶爾動(dòng)一下打1分，動(dòng)一下，停一下的可以打1-2分，經(jīng)常動(dòng)的，打2-3分，連續(xù)走動(dòng)打3分，有時(shí)走動(dòng)，有時(shí)跑動(dòng)的，打4分。(結(jié)果見(jiàn)圖14～16)化合物IIa-1、IIa-2、IIa-6、IIa-7、IIa-8、IIa-9、IIa-15、IIb-2、IIc-2、IIc-3、IIc-4、IIc-5、IIc-13、IId-5、IId-8、IIIa-3顯著改善納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠的自發(fā)活動(dòng)情況7.豎尾反應(yīng)采用半定量的方法對(duì)豎尾反應(yīng)進(jìn)行打分正常情況下小鼠的尾巴是下垂的，與小鼠軀干呈現(xiàn)90度角，可以打0分。尾巴稍有抬高尾略有些與軀干平行可以打一分。與水平方向斜向下呈45度角可以打2分。接近于水平可略微向下可以打3分，水平打四分。高于水平方向斜向上可以打5分。(結(jié)果見(jiàn)圖17～19)化合物IIa-1、IIa-7、IIa-11、IIc-4、IIc-17、IId-5、IIIa-5顯著增加小鼠的豎尾反應(yīng)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明類(lèi)化合物能夠顯著降低納洛酮誘導(dǎo)的嗎啡成癮小鼠的戒斷癥狀的跳躍次數(shù)，減少戒斷后體重的下降，與陽(yáng)性對(duì)照藥舒必利和BP897活性相當(dāng)，甚至超過(guò)陽(yáng)性對(duì)照，其中，活性評(píng)價(jià)最好的是化合物IIa-1、IIb-4、IIb-6、IIIa-1、IIIa-3、IIIa-5和IIIa-7。


圖1是小鼠在給予嗎啡成癮的4天中體重持續(xù)下降示意圖。
圖2是化合物IIa-1-IIa-16對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠的跳躍次數(shù)示意圖。
圖3是化合物IIb-1-IIb-3，IIc-2-IIc-17對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠的跳躍次數(shù)示意圖。
圖4是化合物IIe-1-IIe-7，IIIa-1-IIIa-7對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠的跳躍次數(shù)示意圖。
圖5是化合物IIa-1-IIa-16對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠的體重降低改善作用示意圖。
圖6是化合物IIb-1-IIb-3，IIc-2-IIc-17對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠的體重降低改善作用示意圖。
圖7是化合物IIe-1-IIe-7，IIIa-1-IIIa-7對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠的體重降低改善作用示意圖。
圖8是化合物IIa-1-IIa-16對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠排便次數(shù)的作用示意圖。
圖9是化合物IIb-1-IIb-3，IIc-2-IIc-17對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠排便次數(shù)的作用示意圖。
圖10是化合物IIe-1-IIe-7，IIIa-1-IIIa-7對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠排便次數(shù)的作用示意圖。
圖11是化合物IIa-1-IIa-16對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠排便量(g)/100g體重的作用示意圖。
圖12是化合物IIb-1-IIb-3，IIc-2-IIc-17對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠排便量(g)/100g體重的作用示意圖。
圖13是化合物IIe-1-IIe-7，IIIa-1-IIIa-7對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠排便量(g)/100g體重的作用示意圖。
圖14是化合物IIa-1-IIa-16對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠自發(fā)活動(dòng)情況。
圖15是化合物IIb-1-IIb-3，IIc-2-IIc-17對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠自發(fā)活動(dòng)情況示意圖。
圖16是化合物IIe-1-IIe-7，IIIa-1-IIIa-7對(duì)納洛酮誘導(dǎo)嗎啡成癮小鼠自發(fā)活動(dòng)情況示意圖。
圖17是化合物IIa-1-IIa-16對(duì)小鼠豎尾反應(yīng)的影響示意圖。
圖18是化合物IIb-1-IIb-3，IIc-2-IIc-17對(duì)小鼠豎尾反應(yīng)的影響示意圖。
圖19是化合物IIe-1-IIe-7，IIIa-1-IIIa-7對(duì)小鼠豎尾反應(yīng)的影響示意圖。
圖2～19中，Mean±SD，n＝3，##P＜0.01vs.control；**P＜0.01，*P＜0.05vs.納洛酮。
具體實(shí)施例方式
制備I4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基-1-伯胺(90) 將128mL氯化亞砜，80mL氯仿常溫?cái)嚢?，緩緩滴?8mL氯仿稀釋的40mL二羥乙基胺(84)，滴畢反應(yīng)3h，逐漸升溫至70℃，回流0.5h后停止反應(yīng)。冷卻，抽濾，濾餅烘干得雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(85)。
將30g化合物(85)和130ml正丁醇，緩緩滴加用20mL正丁醇稀釋的2，6-二甲基苯胺(86)19mL，回流反應(yīng)24h后加入23g K2CO3，繼續(xù)反應(yīng)48h后停止反應(yīng)。趁熱過(guò)濾冷卻待其析晶，過(guò)濾得1-(2，6-二甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(87)，收率74.7％。
將化合物(87)26g溶于200mL水中，用40％NaOH調(diào)節(jié)PH值至12，乙酸乙酯萃取，洗滌后，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，母液濃縮得20.8g1-(2，6-二甲基苯基)哌嗪(88)，收率95.4％。
將化合物(88)15g，化合物(67)26.7g，碘化鈉14.2g，碳酸鉀21.8g以及500mL乙腈加入到三頸瓶里，機(jī)械攪拌回流反應(yīng)4h后，冷卻過(guò)濾，母液靜置析晶，得2-(4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基)異吲哚-1，3-二酮(89)22g，收率71.4％。
將化合物(89)10g，400mL乙醇加入1000mL茄形瓶中，攪拌回流待固體全部溶解后加入10mL水合肼，4h后停止反應(yīng)，反應(yīng)液減壓蒸干后用150mL水溶解，乙酸乙酯萃取，洗滌后，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)濾，母液減壓濃縮得淡黃色液體(90)6.5g，收率97.3％。
制備II4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基-1-伯胺(90-1) 制備方法同制備I，以鄰三氟甲氧基苯胺(86-1)代替2，6-二甲基苯胺(86)，得4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基-1-伯胺(90-1)26g。
制備III4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基-1-伯胺(90-2)
制備方法同制備I，以3，4-二甲基苯胺(86-2)代替2，6-二甲基苯胺(86)，得4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基-1-伯胺(90-2)6.4g。
制備例IV4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)丁基-1-伯胺(90-3)制備方法同制備I，以鄰甲氧基苯胺(86-3)代替2，6-二甲基苯胺(86)，得到淡黃色油狀物(90-3)6.5g。
制備例VN-[4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-2-萘甲酰胺(BP897) 具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以(90-3)代替(90)，得到白色固體(BP897)0.67g，收率80.6％，mp 120-121℃。
制備例VI4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2-a]并喹啉-3-丁基-1-伯胺(99) 將8.0g2-甲基-8-羥基喹啉(91)，39.5gK2CO3及100mL丙酮，室溫機(jī)械攪拌。避光下取5mLCH3I，溶于20mL丙酮，滴入上述反應(yīng)瓶中，避光室溫機(jī)械攪拌12h。過(guò)濾，濾液濃縮至二分之一，傾入500mL冰水中析出白色固體，過(guò)濾，烘干，得2-甲基-8-甲氧基喹啉(92)7.5g，收率86％，mp 127-128℃。
將2-甲基-8-甲氧基喹啉(92)8.7g，100mL二氧六環(huán)，5.5g二氧化硒，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流2h，冷卻，過(guò)濾，濾液濃縮至干，固體重結(jié)晶，得黃色針狀晶體2-甲醛基-8-甲氧基喹啉(93)8.5g，收率91％，mp 103-104℃。
將7.85g 2-甲醛基-8-甲氧基喹啉(93)，100mL無(wú)水苯，3.3mL乙醇胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流至無(wú)水生成，減壓濃縮。殘留物(94)以200mL絕對(duì)乙醇溶解，加6.62g硼氫化鈉，室溫?cái)嚢?0min，加熱回流12h。減壓濃縮，殘留物加水，氯仿萃取，干燥，濃縮，殘留物以硅膠柱層析分離，得2-(β-羥乙胺基甲基)-8-甲氧基喹啉(95)9.1g。收率90％。
將8.1g化合物(95)，200mL甲醇和200mL 1N氫氧化鉀甲醇溶液，40g鋁鎳合金分五次于1h加入其中，混合物油浴加熱過(guò)夜，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，以水溶解，氯仿萃取，干燥，濃縮，殘留物以硅膠柱層析分離，得2-(β-羥乙胺基甲基)-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(96)7.3g，收率89％。
將200mL二甲苯，7.21g化合物(96)，攪拌，加熱至120℃，將14.9g五氧化二磷分次加入，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流過(guò)夜。減壓濃縮，殘留物以5N氫氧化鈉溶解，氯仿萃取，干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘留物以硅膠柱層析分離，得10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-1H-吡嗪[1，2a]并喹啉(97)5.4g，收率82％。
將2.18g化合物(97)，3.36g化合物(67)，1.80g無(wú)水NaI，2.80g無(wú)水K2CO3，150mL無(wú)水CH3CN，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅洗滌，濾液減壓濃縮后以硅膠柱層析分離，得2-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2-a]并喹啉-3-丁基)]-異吲哚-1，3-二酮(98)3.61g，收率86％。mp 88-90℃。
將1.05g化合物(98)，無(wú)水乙醇50mL，攪拌溶解后加入2.0mL 85％水合肼，加熱回流2h。減壓濃縮除去溶劑，以水溶解后以萃取，水洗，干燥，濃縮得4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2-a]并喹啉-3-丁基-1-伯胺(99)0.7g，收率96.5％。
實(shí)施例1N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-萘甲酰胺(IIa-1) 取化合物(90)0.52g以20ml氯仿溶解，加入K2CO32g和萘甲酰氯2g，以適量氯仿溶解，用恒壓滴液漏斗滴加，滴加結(jié)束后，抽濾，母液減壓濃縮，用柱層析分離，得白色固體(IIa-1)0.66g，收率79.3％，mp 97-98℃。
Data for IIa-1IR(KBr)v 3290，3055，2941，2804，1624，1541，1475，1371，1292，1151，977，760，474cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.66-1.81(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.23(s，6H，Ar-CH3)，2.44-2.57(m，6H，3×N-CH2)，3.07(t，4H，J＝4.71Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.56(q，2H，J＝6.07Hz，-CONH-CH2-)，6.92-6.97(m，4H，Ar-H)，7.51-7.57(m，2H，Ar-H)，7.82-7.92(m，4H，Ar-H)，8.28(br，1H，-NH-)；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)19.5，24.4，27.6，40.0，49.4，54.5，58.5，123.8，125.1，126.7，127.3，127.7，128.4，128.8，128.9，132.3，132.7，134.7，136.9，148.1，167.8；ESI-MS m/z416.2[M+H]+；Anal.calcd forC27H33N3O·1/8HCl(％)C 77.18，H 7.89，N 10.00；FoundC 77.26，H 7.91，N 9.97.
實(shí)施例2N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺(IIa-2)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以吲哚甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淺黃色固體(IIa-2)0.55g，收率68.5％，mp 209-210℃。
Data for IIa-2IR(KBr)v 3421，3236，2943，2561，1641，1554，1477，1308，1267，750cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.82(b r，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.09(br，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.27(s，3H，Ar-CH3)，2.40(s，3H，Ar-CH3)，2.88-3.09(m，6H，3×N-CH2)，3.47-3.62(m，4H，2×Ar-N-CH2-)，4.04(t，2H，J＝11.95Hz，-CONH-CH2-)，6.97-7.05(m，3H，Ar-H)，7.07-7.12(m，1H，Ar-H)，7.22-7.25(m，1H，Ar-H)，7.36(s，1H，Ar-H)，7.45(d，1H，J＝8.24Hz Ar-H)，7.66(d，1H，J＝8.08Hz Ar-H)，8.18(br，1H，-CO-NH-)，9.91(br，1H，Ar-NH-)，11.84(br，1H，HCl)；ESI-MS m/z405.3[M+H]+；Anal.calcd for C25H32N4O·9/8HCl(％)C 67.41，H 7.44，N 12.58；FoundC 67.52，H 7.42，N 12.52.
實(shí)施例3N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-環(huán)己烷甲酰胺(IIa-3)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以環(huán)己烷甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIa-3)0.47g，收率63.2％，mp 106-107℃。
Data for IIa-3IR(KBr)v 3295，3072，2933，2852，1641，1548，1473，1371，1211，1151，764，679cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.22-1.40(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，1.43-1.87(m，10H，5×hexane-CH2)，2.01-2.11(m，1H，hexane-CH-)，2.32(s，6H，Ar-CH3)，2.42(t，2H，J＝6.82Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.54(t，4H，J＝4.70Hz，2×-N-CH2-)，3.13(t，4H，J＝4.68Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.28(q，2H，J＝5.67Hz，-CONH-CH2-)，5.89(br，1H，-NH-)，6.90-6.99(m，3H，Ar-H)；ESI-MS m/z372.3[M+H]+；Anal.calcd for C23H37N3O(％)C 74.35，H 10.04，N11.31；FoundC 73.95，H 9.61，N 11.17.
實(shí)施例4N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺(IIa-4)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以聯(lián)苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIa-4)0.69g，收率78.3％，mp 144-145℃。
Data for IIa-4IR(KBr)v 3325，2955，2935，2804，1627，15371，1477，1303，1144，8527，762，744cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.71-1.76(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.29(s，6H，Ar-CH3)，2.50-2.59(m，6H，3×N-CH2)，3.13(br，4H，2×Ar-N-CH2-)，3.53(q，2H，J＝5.96Hz，-CONH-CH2-)，6.74(br，1H，-NH-)，6.93-6.97(m，3H，Ar-H)，7.34-7.47(m，3H，Ar-H)，7.59-7.65(m，4H，Ar-H)，7.85(d，2H，J＝8.19Hz，Ar-H)；ESI-MS m/z442.2[M+H]+；Anal.calcd for C29H35N3O·9/8HCl(％)C 72.15，H 7.49，N 8.71；FoundC 72.26，H 7.44，N 8.68.
實(shí)施例5N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-噻吩甲酰胺(IIa-5)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIa-5)0.52g，收率69.8％，mp 179-180℃。
Data for IIa-5IR(KBr)v 3423，3246，2945，2578，1633，1547，1477，1294，743cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.76-1.81(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.04-2.10(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.27(s，3H，Ar-CH3)，2.37(s，3H，Ar-CH3)，2.91-3.14(m，6H，3×N-CH2)，3.52-3.56(m，4H，2×Ar-N-CH2-)，4.01-4.06(m，2H，-CONH-CH2-)，6.95-7.06(m，4H，3×Ar-H and -NH-)，7.42(dd，1H，J＝1.06Hz and 4.98Hz Ar-H)，7.96(dd，2H，J＝1.08Hz and 3.76Hz Ar-H)，12.03(br，1H，HCl)；ESI-MS m/z372.3[M+H]+；Anal.calcd forC21H29N3OS·9/8HCl(％)C 61.12，H 7.31，N 10.19；FoundC 61.10，H 7.31，N 10.14.
實(shí)施例6N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-硝基苯甲酰胺(IIa-6)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以對(duì)硝基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到黃色固體(IIa-6)0.56g，收率68.5％，mp 160-161℃。
Data for IIa-6IR(KBr)v 3419，3242，2935，2802，1641，1552，1470，1419，1307，1265，812，748cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.81-1.84(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.07-2.10(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.28(s，3H，Ar-CH3)，2.37(s，3H，Ar-CH3)，2.93-3.16(m，6H，3×N-CH2)，3.56-3.63(m，4H，2×Ar-N-CH2-)，4.02(t，2H，J＝12.21Hz，-CONH-CH2-)，6.96-7.05(m，3H，Ar-H)，8.24-8.30(m，4H，Ar-H)，8.53(br，1H，-NH-)，11.94(br，1H，HCl)；ESI-MS m/z411.1[M+H]+；Anal.calcd for C23H30N4O3·9/8HCl(％)C 61.19，H 6.90N 12.41；FoundC 61.23，H 6.91，N 12.08.
實(shí)施例7N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(IIa-7)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以三甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淡黃色固(IIa-7)0.66g，收率72.3％，mp 209-210℃。
Data for IIa-7IR(KBr)v 3415，3255，2937，2841，2459，1639，1585，1468，1336，1240，1007，856，764cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.79-1.84(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.03-2.09(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.28-2.36(m，6H，Ar-CH3)，2.94-3.11(m，6H，3×N-CH2)，3.46-3.58(m，4H，2×Ar-N-CH2-)，3.86-3.89(m，2H，-CONH-CH2-)，3.96(s，9H，Ar-OCH3)，6.99-7.06(m，3H，Ar-H)，7.36(s，2H，Ar-H)，8.13-8.15(m，1H，-NH-)，12.04(br，1H，HCl)；ESI-MS m/z456.3[M+H]+；Anal.calcd for C26H37N3O4·5/4HCl(％)C 62.32，H 7.64 N 8.39；FoundC 62.32，H 7.65，N 8.38.
實(shí)施例8N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-1-萘甲酰胺(IIa-8)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以α-萘甲酰氯代替β-萘甲酰氯，得到淡黃色固體(IIa-8)0.66g，收率79.6％，mp 200-201℃。
Data for IIa-8IR(KBr)v 3294，3257，2937，2848，2451，1639，1533，1475，1307，976，785，768cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.80-1.82(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.09-2.11(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.27(s，3H，Ar-CH3)，2.37(s，3H，Ar-CH3)，2.91-3.11(m，6H，3×N-CH2)，3.48-3.59(m，4H，2×Ar-N-CH2-)，4.01-4.10(m，2H，-CONH-CH2-)，6.97-7.02(m，4H，3×Ar-H and -NH-)，7.41-7.55(m，3H，Ar-H)，7.69-7.72(m，1H，Ar-H)，7.83-7.91(m，2H，Ar-H)，8.32-8.35(m，1H，Ar-H)，12.48(br，1H，HCl)；ESI-MS m/z416.2[M+H]+；Anal.calcd for C27H33N3O·1HCl(％)C 71.76，H 7.53 N 9.30；FoundC 71.55，H7.54.N 9.25.
實(shí)施例9N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-氯苯甲酰胺(IIa-9)具具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以對(duì)氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIa-9)0.62g，收率77.5％，mp 114-115℃。
Data for IIa-9IR(KBr)v 3342，2953，2935，2802，1630，1535，1485，1306，1095，1014，843，768cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.71(br，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.28(s，6H，Ar-CH3)，2.52-2.59(m，6H，3×N-CH2)，3.12(br，4H，2×Ar-N-CH2-)，3.49(q，2H，J＝6.05Hz，-CONH-CH2-)，6.93-6.99(m，4H，3×Ar-H and -NH-)，7.38-7.40(m，2H，Ar-H)，7.74(d，2H，J＝8.27Hz，Ar-H)；ESI-MS m/z400.3[M+H]+；實(shí)施例10N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]4-溴苯甲酰胺(IIa-10)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以對(duì)溴苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIa-10)0.68g，收率76.2％，mp 187-189℃。
Data for IIa-10IR(KBr)v 3427，3375，3250，2939，2599，1643，1591，1479，1315，1273，1070，841，768cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.75-1.80(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.01-2.07(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.32(s，6H，Ar-CH3)，3.07-3.22(m，6H，3×N-CH2)，3.45-3.56(m，6H，2×Ar-N-CH2- and -CONH-CH2-)，7.00(s，3H，Ar-H)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.91(d，2H，J＝8.5Hz，Ar-H)，8.03(br，1H，-NH-)；13C-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)19.6，20.7，25.9，37.8，40.7，53.5，56.4，126.1，126.4，129.3，131.6，133.1，136.6，140.3，166.8；ESI-MS m/z444.1[M+H]+；Anal.calcd for C23H30BrN3O·3/2HCl(％)C55.33，H 6.32 N 8.42；FoundC 55.45，H 6.75，N 8.29.
實(shí)施例11N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺(IIa-11)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以對(duì)甲氧苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIa-11)0.54g，收率68.9％，mp 104-105℃。
Data for IIa-11IR(KBr)v 3442，3302，2945，2868，2814，1632，1547，1495，1207，748cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.64-1.70(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.29(s，6H，Ar-CH3)，2.44-2.54(m，6H，3×N-CH2)，3.10(br，4H，2×Ar-N-CH2-)，3.45-3.49(m，2H，-CONH-CH2-)，3.83(s，3H，Ar-OCH3)，6.69(br，1H，-NH-)，6.89-6.97(m，5H，Ar-H)，7.74(d，2H，J＝8.69Hz，Ar-H)；ESI-MS m/z396.3[M+H]+.
實(shí)施例12N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-3-氯苯甲酰胺(IIa-12)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以間氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到灰白色固體(IIa-12)0.52g，收率65.4％，mp 127-128℃。
Data for IIa-12IR(KBr)v 3404，3307，2941，2465，1653，1533，1477cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.81(br，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.07(br，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.30-2.36(m，6H，Ar-CH3)，2.95-3.12(m，6H，3×N-CH2)，3.51(br，4H，2×Ar-N-CH2-)，4.05(t，2H，J＝11.66Hz，-CONH-CH2-)，7.00(s，3H，Ar-H)，7.32-7.43(m，2H，Ar-H)，7.93(d，2H，J＝7.16Hz，Ar-H)，8.02(br，1H，-NH-)；ESI-MS m/z400.2[M+H]+；Anal.calcd for C23H30ClN3O·7/4HCl(％)C 59.56 H 6.85 N 9.06；FoundC 59.24，H 6.87，N 8.85.
實(shí)施例13N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-3-吡啶甲酰胺(IIa-13)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以吡啶甲酰氯代替萘甲酰氯，得到黃色固體(IIa-13)0.49g，收率67.3％，mp 205-206℃。
Data for IIa-13IR(KBr)v 3388，3223，3078，2937，2677，2494，1633cm-1；ESI-MS m/z367.2[M+H]+；Anal.calcd for C22H30N4O·21/4H2O(％)C 57.33 H 8.79 N 12.16；FoundC57.63，H 9.30，N 11.77.
實(shí)施例14N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺(IIa-14)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以鄰甲氧苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIa-14)0.46g，收率58.6％，mp 162-163℃。
Data for IIa-14IR(KBr)v 3394，2943，2839，2528，2474，1659cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.73-1.82(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.03-2.13(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.25-2.40(m，6H，Ar-CH3)，2.96-3.18(m，6H，3×N-CH2)，3.46-3.55(m，4H，2×Ar-N-CH2-)，4.02(s，3H，Ar-OCH3)，4.08-4.17(m，2H，-CONH-CH2-)，6.94-7.09(m，5H，Ar-H)，7.42-7.48(m，1H，Ar-H)，8.11-8.17(m，2H，Ar-H and -NH-)，12.52(br，1H，HCl)；ESI-MSm/z396.3[M+H]+；Anal.calcd for C24H33N3O2·5/4HCl(％)C 65.36 H 7.77 N 9.53；FoundC 65.40，H 7.66，N 9.25.
實(shí)施例15N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-2-萘甲酰胺(IIb-1) 具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以(90-1)代替(90)，得到白色固體(IIb-1)0.74g，收率78.6％，mp 126-127℃。
Data for IIb-1IR(KBr)v 3284，2933，2812，1637，1545，1500，1311，1147，914，864，744，476cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.67-1.77(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.48(t，2H，J＝6.81Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.59(t，4H，J＝4.62Hz，2×-N-CH2-)，3.02(t，4H，J＝4.75Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.55(q，2H，J＝6.11Hz，-CONH-CH2-)，6.85(dd，1H，J＝1.21Hzand 8.40Hz Ar-H)6.92-6.99(m，2H，Ar-H)，7.13-7.18(m，2H，Ar-H)，7.49-7.58(m，2H，Ar-H)，7.81-7.91(m，4H，Ar-H)，8.27(br，1H，-NH-)；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)24.5，27.6，40.1，50.6，53.4，58.0，118.9，119.8，121.9，122.3，122.4，123.8，126.7，127.3，127.5，127.8，128.4，128.8，132.4，132.7，134.7，142.4，145.1，167.8；ESI-MS m/z472.2[M+H]+；Anal.calcd forC26H28F3N3O2·1/8HCl(％)C 65.58，H 5.91，N 8.83；FoundC 65.66，H 5.96，N 8.79.
實(shí)施例16N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-氯苯甲酰胺(IIb-2)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以(90-1)代替(90)，以對(duì)氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIb-2)0.69g，收率75.3％，mp 106.5-107.5℃。
Data for II b-2IR(KBr)v 3302，2939，2877，2817，1628，1596，1484，1011，914，844，754cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.63-1.72(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.46(t，2H，J＝6.75Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.59(t，4H，J＝4.68Hz，2×-N-CH2-)，3.04(t，4H，J＝4.77Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.55(q，2H，J＝6.11Hz，-CONH-CH2-)，6.72(br，1H，-NH-)，6.94-7.01(m，2H，Ar-H)，7.16-7.24(m，2H，Ar-H)，7.36-7.41(m，2H，Ar-H)，7.68-7.72(m，2H，Ar-H)；ESI-MS m/z456.2[M+H]+；Anal.calcd for C22H25ClF3N3O2(％)C 57.96，H 5.53，N9.22；FoundC 57.73，H 5.52，N 9.14.
實(shí)施例17N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺(IIb-3)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以(90-1)代替(90)，以聯(lián)苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIb-3)0.80g，收率80.5％，mp 126-127℃。
Data for IIb-3IR(KBr)v 3327，3080，2947，2818，1633，1556，1259，1146，1009，912，854，750，698cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.63-1.74(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.45(t，2H，J＝6.60Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.58-2.60(m，4H，2×-N-CH2-)，3.04(t，4H，J＝4.59Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.50(q，2H，J＝6.05Hz，-CONH-CH2-)，6.83(br，1H，-NH-)，6.92-6.98(m，2H，Ar-H)，7.13-7.18(m，2H，Ar-H)，7.34-7.46(m，3H，Ar-H)，7.56-7.64(m，4H，Ar-H)，7.83(d，2H，J＝8.32Hz，Ar-H)；ESI-MS m/z498.2[M+H]+；Anal.calcdfor C28H30F3N3O2(％)C 67.59，H 6.08，N 8.45；FoundC 67.64，H 6.10，N 8.47.
實(shí)施例18N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-環(huán)己烷甲酰胺(IIb-4)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以(90-1)代替(90)，以環(huán)己烷甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIb-4)0.58g，收率68.3％，mp 101-102℃。
Data for IIb-4IR(KBr)v 3280，3086，2931，2852，1635，1556，1500，1446，1377，1232，999，937，804，741cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.18-1.67(m，10H，5×hexane-CH2)，1.77-1.87(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.01-2.10(tt，1H，J＝3.15Hz and 11.56，hexane-CH-)，2.42(t，2H，J＝6.87Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.59(t，4H，J＝4.60Hz，2×-N-CH2-)，3.10(t，4H，J＝4.72Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.27(q，2H，J＝6.14Hz，-CONH-CH2-)，5.91(br，1H，-NH-)，6.95-7.02(m，2H，Ar-H)，7.18-7.23(m，2H，Ar-H)；ESI-MS m/z428.1[M+H]+；Anal.calcd for C22H32F3N3O2(％)C 61.81，H 7.54，N 9.83；FoundC 61.71，H7.47，N 9.87.
實(shí)施例19N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺(IIb-5)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以(90-1)代替(90)，以對(duì)甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIb-5)0.56g，收率62.4％，mp 102-103℃。
Data for IIb-5IR(KBr)v 3319，3066，2935，2816，1630，1606，1539，1446，1259，1151，912，841，752cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.67(t，4H，J＝12.92Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.46(t，2H，J＝6.76Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.60(t，4H，J＝4.55Hz，2×-N-CH2-)，3.07(t，4H，J＝4.72Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.49(q，2H，J＝6.13Hz，-CONH-CH2-)，3.83(s，3H，Ar-OCH3)，6.48(br，1H，-NH-)，6.89-7.00(m，4H，Ar-H)，7.16-7.26(m，2H，Ar-H)，7.71-7.74(m，2H，Ar-H)；ESI-MS m/z452.2[M+H]+；Anal.calcd forC23H28F3N3O2(％)C 61.19，H 6.25，N 9.31；FoundC 61.20，H 6.25，N 9.29.
實(shí)施例20N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-硝基苯甲酰胺(IIb-6)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以(90-1)代替(90)，以對(duì)硝基甲酰氯代替萘甲酰氯，得到黃色固體(IIb-6)0.57g，收率61.3％，mp 90-91℃。
Data for IIb-6IR(KBr)v 3309，2945，2877，2820，1637，1601，1541，1448，1348，1147，1001，912，868，756，692cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.65-1.76(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.47(t，2H，J＝6.69Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.59(t，4H，J＝4.70Hz，2×-N-CH2-)，3.03(t，4H，J＝4.76Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.51(q，2H，J＝6.12Hz，-CONH-CH2-)，6.91-7.01(m，3H，Ar-H and -NH-)，7.16-7.26(m，2H，Ar-H)，7.91-7.94(m，2H，Ar-H)，8.25-8.28(m，2H，Ar-H)；ESI-MS m/z467.2[M+H]+；Anal.calcd for C22H25F3N4O4(％)C 56.65，H 5.40，N 12.01；FoundC 56.61，H 5.43，N 12.01.
實(shí)施例21N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-2-噻吩甲酰胺(IIb-7)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以(90-1)代替(90)，以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIb-7)0.56g，收率65.2％，mp 85-86℃。
Data for IIb-7IR(KBr)v 3568，3304，2941，2821，1601，1549，1498，1259，1001，939，912，756，723cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.63-1.69(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.47(t，2H，J＝6.93Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.61(t，4H，J＝4.74Hz，2×-N-CH2-)，3.09(t，4H，J＝4.82Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.47(q，2H，J＝6.26Hz，-CONH-CH2-)，6.36(br，1H，-NH-)，6.98-7.07(m，3H，Ar-H)，7.18-7.26(m，2H，Ar-H)，7.43-7.51(m，2H，Ar-H)；ESI-MS m/z428.2[M+H]+；Anal.calcd for C20H24F3N3O2S(％)C56.19，H 5.66，N 9.83；FoundC 56.25，H 5.70，N 9.83.
實(shí)施例22N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺(IIb-8)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以(90-1)代替(90)，以吲哚甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淡黃色固體(IIb-8)0.49g，收率53.6％，mp 120-121℃。
Data for IIb-8IR(KBr)v 3425，3236，2937，2816，1643，1554，1500，1456，1252，1223，1151，1011，947，810，777，750cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.66-1.75(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.49(t，2H，J＝6.86Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.63(t，4H，J＝4.68Hz，2×-N-CH2-)，3.11(t，4H，J＝4.79Hz，2×Ar-N-CH2-)，3.54(q，2H，J＝6.25Hz，-CONH-CH2-)，6.56(br，1H，-NH-CO-)，6.84(d，1H，J＝1.31Hz，Ar-H)，6.95-7.00(m，2H，Ar-H)，7.11-7.23(m，3H，Ar-H)，7.26-7.31(m，1H，Ar-H)，7.44(dd，1H，J＝0.77Hz and 8.27Hz，Ar-H)，7.62-7.65(m，1H，Ar-H)；ESI-MS m/z461.2[M+H]+；Anal.calcd for C24H27F3N4O2·1/8HCl(％)C 61.93，H 5.83，N 12.04；FoundC 62.00，H 5.91，N 11.89.
實(shí)施例23N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-氯苯甲酰胺(IIc-1)
具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(90-2)代替(90)，以對(duì)氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIc-1)0.60g，收率75.7％，mp 158-160℃。
Data for IIc-1IR(KBr)v 3292，2935，1637，1541，1448，1244，842，802，723cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.62-1.71(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.18(s，3H，Ar-CH3)，2.23(s，3H，Ar-CH3)，2.44(t，2H，J＝6.63Hz，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.58(t，4H，J＝4.91Hz，2×-N-CH2-CH2-N-Ar)，3.11(t，4H，J＝4.96Hz，2×-N-CH2-CH2-N-Ar)，3.46(q，2H，J＝6.03Hz，-CONH-CH2-)，6.65(dd，1H，J＝2.57Hz and 8.18Hz，Ar-H)，6.71(d，1H，J＝2.41Hz，Ar-H)，6.74(br，1H，-NH-)，7.01(d，1H，J＝8.21Hz，Ar-H)，7.36(d，2H，J＝8.51Hz，Ar-H)，7.67-7.71(m，2H，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)18.7，20.1，24.4，27.3，29.6，40.0，49.6，53.3，57.9，113.8，118.0，128.1，128.4，128.7，130.1，133.4，137.0，137.4，149.5，166.6；ESI-MS m/z400.2[M+H]+；Anal.calcd for C23H30ClN3O(％)C 69.07，H 7.56，N 10.51；FoundC 69.10，H 7.47，N 10.51.
實(shí)施例24N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-噻吩甲酰胺(IIc-2)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(90-2)代替(90)，以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIc-2)0.52g，收率69.6％，mp 176-178℃。
Data for IIc-2IR(KBr)v 3259，2926，2437，1633，1549，1304，1146，714cm-1；ESI-MS m/z372.3[M+H]+實(shí)施例25N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺(IIc-3)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(90-2)代替(90)，以聯(lián)苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIc-3)0.67g，收率76.3％，mp＞260℃。
Data for IIc-3IR(KBr)v 3273，2933，2665，2588，1645，1446，1300，951，852，744，692cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.78-1.82(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.03-2.08-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.19(s，3H，Ar-CH3)，2.21(s，3H，Ar-CH3)，3.09-3.10(m，4H，2×-N-CH2)，3.50-3.60(m，8H，4×-N-CH2)，6.69-6.71(m，1H，Ar-H)，6.76(br，1H，-NH-)，7.03(d，1H，J＝8.18Hz，Ar-H)，7.33-7.46(m，3H，Ar-H)，7.57-7.66(m，4H，Ar-H)，7.78-7.80(m，1H，Ar-H)，8.08(d，2H，J＝8.32Hz，Ar-H)，12.25(br，1H，HCl)；ESI-MS m/z442.2[M+H]+；Anal.calcd for C29H35N3O·7/8HCl(％)C 73.57，H 7.58，N 8.88；FoundC 73.70，H 7.44，N 8.94.
實(shí)施例26N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-萘甲酰胺(IIc-4)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(90-2)代替(90)，得到白色固體(IIc-4)0.64g，收率76.9％，mp 94-95℃。
Data for IIc-4IR(KBr)v 3421，2935，1641，1470，1309，760cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.71-1.79(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.23(s，6H，Ar-CH3)，2.51-2.60(m，6H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and 2×-N-CH2-CH2-N-Ar)，3.09(t，4H，J＝4.53Hz，2×-N-CH2-CH2-N-Ar)，3.56(q，2H，J＝6.02Hz，-CONH-CH2-)，6.91-7.00(m，4H，Ar-H)，7.50-7.57(m，2H，Ar-H)，7.83-7.93(m，4H，Ar-H)，8.30(br，1H，-NH-)；ESI-MS m/z416.2[M+H]+；Anal.calcd for C27H33N3O·1/4H2O(％)C 77.23，H 7.99，N 10.01；FoundC77.38，H 8.06，N 9.86.
實(shí)施例27N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-環(huán)己烷甲酰胺(IIc-5)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(90-2)代替(90)，以環(huán)己烷甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIc-5)0.46g，收率61.8％，mp 162-164℃。
Data for IIc-5ESI-MS m/z372.3[M+H]+實(shí)施例28N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺(IIIa-1) 具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以對(duì)硝基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到棕黃色固體(IIIa-1)0.60g，收率68.5％，mp 159-160℃。
Data for IIIa-1IR(KBr)v 3284，3093，2926，2862，2835，1641，1520，712cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.65-1.75(m，5H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one ofAr-CH2-CH2-)，1.85-1.90(m，1H，Ar-CH2-CH2-)，2.43-2.85(m，8H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-and Ar-CH2- and -N-CH-CH2-N- and Ar-N-CH2-CH2-N-)，2.97(m，1H，-N-CH-CH2-N-)，3.04-3.07(m，1H，Ar-N-CH2-)，3.48-3.55(m，2H，-CONH-CH2-)，3.81(s，3H，Ar-OCH3)，3.84-3.86(m，1H，Ar-N-CH2-)，6.65(d，1H，J＝7.58Hz，Ar-H)，6.68(d，1H，J＝7.93Hz，Ar-H)，6.79(t，1H，J＝7.78Hz，Ar-H)，7.22(br，1H，-NH-CO-)，7.95(d，2H，J＝8.75Hz，Ar-H)，8.24-8.27(m，2H，Ar-H)；ESI-MS m/z439.3[M+H]+；Anal.calcd for C24H30N4O4·1/2H2O(％)C 64.43，H 6.94，N 12.53；FoundC 64.15，H 6.74，N 12.39.
實(shí)施例29N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-苯甲酰胺(IIIa-2)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIIa-2)0.56g，收率71.2％，mp 135-136℃。
Data for IIIa-2IR(KBr)v 3414，3290，2935，2837，1635，1541，1458，1252cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.72-1.80(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，1.86-1.92(m 2H，Ar-CH2-CH2-)，2.63-2.70(m，2H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-)，2.79-3.21(m，7H，Ar-CH2- and -N-CH-CH2-N- and Ar-N-CH2-CH2-N-)，3.41(br，1H，Ar-N-CH2-)，3.47-3.57(m，2H，-CONH-CH2-)，3.81(s，3H，Ar-OCH3)，4.15(br，1H，Ar-N-CH2-)，6.65(d，1H，J＝7.62Hz，Ar-H)，6.69(d，1H，J＝8.05Hz，Ar-H)，6.80(t，1H，J＝7.80Hz，Ar-H)，7.30(br，1H，-NH-CO-)，7.40-7.48(m，3H，Ar-H)，7.89-7.90(m 2H，Ar-H)；13C-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)22.0，26.5，27.9，38.6，47.2，53.4，55.4，56.4，57.0，57.5，110.0，120.9，122.0，127.1，128.4，128.5，131.3，134.4，167.6；ESI-MS m/z394.3[M+H]+；Anal.calcd forC24H31N3O2·7/8HCl(％)C 67.76，H 7.50，N 9.88；FoundC 67.85，H 7.52，N 9.72.
實(shí)施例30N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺(IIIa-3)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以對(duì)甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淺黃色固體(IIIa-3)0.43g，收率50.6％，mp 131-132℃。
Data for IIIa-3IR(KBr)v 3473，3415，3294，2935，1626，1252cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.60-1.70(m，5H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of Ar-CH2-CH2-)，1.91-1.95(m，1H，Ar-CH2-CH2-)，2.37-2.87(m，8H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and Ar-CH2-and -N-CH-CH2-N- and Ar-N-CH2-CH2-N-)，2.99(br，1H，-N-CH-CH2-N-)，3.03-3.06(m，1H，Ar-N-CH2-)，3.42-3.50(m，2H，-CONH-CH2-)，3.77-3.79(m，1H，Ar-N-CH2-)，3.80(s，3H，Ar-OCH3)，3.82(s，3H，Ar-OCH3)，6.59(br，1H，-NH-CO-)，6.65-6.68(m，2H，Ar-H)，6.79(t，1H，J＝7.77Hz，Ar-H)，6.88-6.91(m，2H，Ar-H)，7.71-7.75(m，2H，Ar-H)；；ESI-MS m/z424.4[M+H]+；Anal.calcd for C25H33N3O3(％)C 70.89，H 7.85，N 9.92；FoundC 70.65，H7.83，N 10.15.
實(shí)施例31N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺(IIIa-4)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以鄰甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到淺黃色油狀物(IIIa-4)0.41g，收率48.6％。
Data for IIIa-41H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.62-1.72(m，5H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of Ar-CH2-CH2-)，1.93-1.99(m，1H，Ar-CH2-CH2-)，2.37-2.87(m，8H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and Ar-CH2- and -N-CH-CH2-N- and Ar-N-CH2-CH2-N-)，3.04-3.10(m，1H，-N-CH-CH2-N- and one of Ar-N-CH2-)，3.50(q，2H，J＝6.21Hz，-CONH-CH2-)，3.80(s，3H，Ar-OCH3)，3.85-3.90(m，1H，Ar-N-CH2-)，3.82(s，3H，Ar-OCH3)，6.64-6.69(m，2H，Ar-H)，6.79(t，1H，J＝7.73Hz，Ar-H)，6.95-7.00(m，1H，Ar-H)，7.03-7.10(m，1H，Ar-H)，7.40-7.46(m，1H，Ar-H)，7.87(br，1H，-NH-CO-)，8.19(dd，1H，J＝1.86Hz and 7.79Hz，Ar-H)；ESI-MS m/z424.0[M+H]+.
實(shí)施例32N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺(IIIa-5)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以間氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色絮狀固體(IIIa-5)0.39g，收率46.2％，mp 120-121℃。
Data for IIIa-513C-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)23.7，23.9，26.9，28.0，39.6，48.0，53.7，54.9，57.0，57.4，58.4，109.4，120.0，121.6，124.6，126.8，128.4，129.3，130.7，134.1，136.0，136.5，150.5，165.9；ESI-MS m/z428.3[M+H]+；Anal.calcd for C24H30ClN3O2(％)C 67.35，H7.07，N 9.82；FoundC 67.49，H 6.96，N 9.56.
實(shí)施例33N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-3-吡啶甲酰胺(IIIa-6)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以吡啶甲酰氯代替萘甲酰氯，得到黃色固體(IIIa-6)0.34g，收率43.6％，mp 120-121℃。
Data for IIIa-61H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)1.63-1.75(m，5H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and one of Ar-CH2-CH2-)，1.87-1.93(m，1H，Ar-CH2-CH2-)，2.37-3.05(m，10H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and Ar-CH2- and -N-CH-CH2-N- and Ar-N-CH2-CH2-N-and one of Ar-N-CH2-)，3.44-3.57(m，2H，-CONH-CH2-)，3.80(br，4H，Ar-OCH3and one ofAr-N-CH2-)，6.64-6.68(m，2H，Ar-H)，6.78(t，1H，J＝7.73Hz，Ar-H)，7.04(br，1H，-NH-CO-)，7.34-7.38(m，1H，Ar-H)，8.09-8.13(m，1H，Ar-H)，8.07(dd，1H，J＝1.47Hz and 4.78Hz，Ar-H)，8.96(d，1H，J＝1.71Hz，Ar-H).
實(shí)施例34N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-甲基苯甲酰胺(IIIa-7)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以對(duì)甲基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIIa-7)0.53g，收率65.8％，mp 138-140℃。
Data for IIIa-71H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)1.67(br，5H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-and one of Ar-CH2-CH2-)，1.86-1.99(m，1H，Ar-CH2-CH2-)，2.37(s，3H，Ar-CH3)，2.39-3.06(m，10H，-N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH- and Ar-CH2- and -N-CH-CH2-N- and Ar-N-CH2-CH2-N-and one of Ar-N-CH2-)，3.44-3.56(m，2H，-CONH-CH2-)，3.81(br，4H，Ar-OCH3and one ofAr-N-CH2-)，6.64-6.69(m，3H，2×Ar-H and -NH-CO-)，6.75-6.81(m，1H，Ar-H)，7.19-7.22(m，2H，Ar-H)，7.65(d，2H，J＝8.04Hz，Ar-H).
實(shí)施例35N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺(IIIb-1)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以2-吲哚甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIIb-1)0.69g，收率62％。Mp179-180℃。
MS[M+H]+＝433.2；Elemental analysisCalcd％C 72.19，H 7.46，N 12.95，F(xiàn)ound％C 72.10，H 7.23，N 12.69；IR(KBr)cm-13447，3232，2934，1474，1364，1122，750；
1HNMR(CDCl3)δ1.65-1.73(5H，m)，1.90-1.99(1H，m)，2.43-2.56(4H，m)，2.65-2.98(4H，m)，3.06-3.50(2H，m)，6.67(2H，d)，6.80(2H，dd)，7.15(1H，d)，7.26(2H，dd)，7.43(1H，d)，7.63(1H，d)，9.24(1H，brs)；實(shí)施例36N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-1H-3吲哚甲酰胺(IIIb-2)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以3-吲哚甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIIb-2)0.60g，收率55％。Mp137-138℃。
MS[M+H]+＝433.2；Elemental analysisCalcd％C 72.19，H 7.46，N 12.95，F(xiàn)ound％C 72.06，H 7.40，N 12.74；IR(KBr)cm-13445，3414，2939，1601，1385，1137，754；1HNMR(CDCl3)δ1.63-1.68(5H，m)，1.71(2H，d)，2.39-2.43(4H，m)，2.68-2.78(4H，m)，2.99(2H，dd)，3.53(2H，dd)，3.79(4H，s)，6.28(1H，bro)，6.66(2H，t)，6.79(1H，t)，7.21-7.26(2H，m)，7.39(1H，dd)，7.71(1H，s，)，7.96(1H，d)，9.17(1H，bro)；實(shí)施例37N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺(IIIb-3)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以聯(lián)苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIIb-3)0.58g，收率49％。Mp172-173℃。
MS[M+H]+＝470.2；Elemental analysisCalcd％C 76.73，H 7.51，N 8.95，F(xiàn)ound％C 76.63，H 7.39，N 8.55；IR(KBr)cm-13447，2934，1630，1601，1385，1122，748；1HNMR(CDCl3)δ1.65(5H，m)，1.70-1.85(1H，m)，2.40-2.50(4H，m)，2.60-2.90(4H，m)，3.02-3.10(2H，m)，3.51-3.53(2H，m)，3.80(4H，s)，6.67(2H，m)，6.77(2H，d)，7.37-7.45(3H，m)，7.57-7.65(4H，m)，7.85(2H，d)；實(shí)施例38N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-環(huán)己烷甲酰胺(IIIb-4)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以環(huán)己烷甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIIb-4)0.42g，收率42％。Mp 165-166℃。
MS[M+H]+＝400.3；Elemental analysisCalcd％C 72.14，H 9.33，N 10.52，F(xiàn)ound％C 71.65，H 9.38，N 10.08；IR(KBr)cm-13447，2932，1636，1599，1385，1250，1124，723；1HNMR(CDCl3)δ1.21-1.27(3H，m)，1.42-1.86(10H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.30-2.40(3H，m)，2.55-2.74(4H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.26(2H，t)，3.82(4H，s)，5.88(1H，brs，-NH)，6.66(1H，d)，6.69(1H，d)，6.81(1H，t)；實(shí)施例39N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺(IIIb-5)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以對(duì)溴苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIIb-5)0.85g，收率72％。Mp 152-153℃。
MS[M+H]+＝474.1；Elemental analysisCalcd％C 61.02，H 6.40，N 8.89，F(xiàn)ound％C 61.00，H 6.45，N 8.58；IR(KBr)cm-13447，2966，1634，1593，1387，1121，627；1HNMR(CDCl3)δ1.50-1.68(5H，m)，1.63-1.70(1H，m)，2.37-2.49(4H，m)，2.67-2.71(3H，m)，2.99-3.05(2H，m)，3.46-3.49(3H，t)，3.81(4H，s)，6.67(2H，dd)，6.76-6.82(2H，d)，7.53(2H，d)，7.62(2H，d)；實(shí)施例40N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-苯并噻吩-2-甲酰胺(IIIb-6)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以苯并噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIIb-6)0.66g，收率59％。Mp 148-150℃。
MS[M+H]+＝450.2；Elemental analysisCalcd％C 69.46，H 6.95，N 9.35，F(xiàn)ound％C 69.85，H 7.69，N 9.00；IR(KBr)cm-13441，2937，1603，1555，1366，1140，754；1HNMR(CDCl3)δ1.63-1.70(6H，m)，1.64-1.70(1H，m)，2.40-2.53(4H，m)，2.70-2.85(4H，m)，3.02-3.14(2H，m)，3.50(2H，m)，3.81(4H，s)，6.64-6.76(3H，m)，6.77(1H，d)，7.38-7.42(2H，m)，7.76(1H，s)，7.80(1H，d)，7.85(1H，d)；實(shí)施例41N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺(IIIb-7)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以呋喃甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIIb-7)0.52g，收率54％。Mp 79-81℃。
MS[M+H]+＝384.2；Elemental analysisCalcd％C 68.90，H 7.62，N 10.96，F(xiàn)ound％C 68.62 H 7.82 N 10.68；IR(KBr)cm-13447，2934，1637，1473，1248，1140，1084，750；1HNMR(CDCl3)δ1.62-1.70(5H，m)，1.96-2.21(1H，m)，2.40-2.43(3H，m)，2.35-2.50(4H，m)，2.70-2.90(4H，m)，3.08(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.82(3H，m)，6.48(1H，dd)，6.66(1H，d)，6.68(1H，d)，6.77-6.82(2H，m)，7.09(1H，d)，7.40(1H，d)；
實(shí)施例42N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺(IIIb-8)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以對(duì)氯苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIIb-8)0.78g，收率73％。Mp144-146℃。
MS[M+H]+＝428.2；Elemental analysisCalcd％C 67.35，H 7.07，N 9.82，F(xiàn)ound％C 67.12，H 7.05，N 9.45；IR(KBr)cm-13445，2937，1630，1364，1122，773；1HNMR(CDCl3)δ1.60-1.70(5H，m)，1.85-1.96(1H，m)，2.35-2.55(4H，m)，2.60-2.73(3H，m)，2.85-3.02(3H，m)，3.42-3.46(2H，m)，3.79(4H，s)，6.64(1H，d)，6.67(1H，d)，6.78(1H，t)，6.90-7.02(1H，brs)，7.35(2H，d)，7.68(2H，d)；實(shí)施例43N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺(IIIb-9)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以噻吩甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIIb-9)0.52g，收率52％。Mp136-137℃。
MS[M+H]+＝400.2；Elemental analysisCalcd％C 66.13，H 7.32，N 10.52，F(xiàn)ound％C 66.02，H 7.65，N 10.82；IR(KBr)cm-13447，2930，1618，1385，1122，729；1HNMR(CDCl3)δ1.52-1.60(5H，m)，1.80-1.95(1H，m)，2.27-2.33(3H，m)，2.40-2.70(4H，m)，2.85-3.00(3H，m)，3.36-3.43(2H，m)，3.72(4H，s)，6.57(1H，d)，6.59(1H，d)，6.70(2H，m)，6.96(1H，dd)，7.35(1H，d)，7.45(1H，d)；實(shí)施例44N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(IIIb-10)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以三甲氧基苯甲酰氯代替萘甲酰氯，得到白色固體(IIIb-10)0.60g，收率50％。Mp146-147℃。
MS[M+H]+＝484.3；Elemental analysisCalcd％C 67.06，H 7.71，N 8.69，F(xiàn)ound％C 67.04，H 7.65，N 8.57；IR(KBr)cm-13445，2939，1624，1589，1385，1130，723；1HNMR(CDCl3)δ1.60-1.75(5H，m)，1.88-2.05(2H，m)，2.40-2.52(4H，m)，2.56-3.08(7H，m)，3.45-3.52(2H，m)，3.80(3H，s)，3.86(3H，s)，3.90(6H，s)，6.65(1H，d)，6.70(1H，d)，6.80(1H，t)，7.01(2H，m)；實(shí)施例45N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-1-萘甲酰胺(IIIb-11)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，以α-萘甲酰氯代替β-萘甲酰氯，得到白色固體(IIIb-11)0.75g，收率68％。Mp155-157℃。
MS[M+H]+＝444.2；Elemental analysisCalcd％C 75.81，H 7.50，N 9.47，F(xiàn)ound％C 75.82，H 7.73，N 9.24；IR(KBr)cm-13447，2932，1633，1595，1385，1122，771；1HNMR(CDCl3)δ1.70-1.82(5H，m)，2.37-2.57(6H，m)，2.69-2.80(6H，m)，3.50-3.65(3H，m)，3.80(3H，s)，6.65(2H，t)，6.77(1H，t)，7.4.-7.51(2H，m)，7.52-7.61(3H，m)，7.84-7.89(2H，m)，8.28(1H，d)；實(shí)施例46N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-萘甲酰胺(IIIb-12)具體實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，以化合物(99)代替(90)，得到白色固體(IIIb-12)0.69g，收率62％。Mp140-142℃。
MS[M+H]+＝444.2；Elemental analysisCalcd％C 75.81，H 7.50，N 9.47，F(xiàn)ound％C 75.71，H 7.51，N 9.26；IR(KBr)cm-13447，2935，1622，1599，1385，1122，775；1HNMR(CDCl3)δ1.70-1.82(5H，m)，1.85-2.02(1H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.40-2.60(4H，m)，2.65-2.88(4H，m)，2.95-3.08(2H，m)，3.50-3.65(2H，m)，3.83(3H，s)，6.67(2H，t)，6.81(1H，t)，7.04(1H，brs)，7.51-7.60(2H，m)，7.84-7.93(4H，m)，8.30(1H，s)。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽， 其中，R1是氫、鹵素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷氧基、C1-6的鹵代烷基、C1-6的鹵代烷氧基或C1-6的鹵代烷氨基；R2是取代或無(wú)取代的苯環(huán)、萘環(huán)、聯(lián)苯、C3-8的脂肪環(huán)、五元雜環(huán)、六元雜環(huán)或稠雜環(huán)；R3是氫、鹵素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基或C1-6的烷氧基；X是C或N；Y是H、甲基或乙基；Z是H、甲基或乙基；當(dāng)Y、Z不同時(shí)為H時(shí)，Y與Z相連為C1～C4的亞烷基；m是1～8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式， 其中，R1是氫、鹵素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基、C1-6的烷氧基、C1-6的鹵代烷基、C1-6的鹵代烷氧基或C1-6的鹵代烷氨基；R2是取代或無(wú)取代的苯環(huán)、萘環(huán)、聯(lián)苯、C3-8的脂肪環(huán)、五元雜環(huán)、六元雜環(huán)或稠雜環(huán)；R3是氫、鹵素、硝基、氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氨基或C1-6的烷氧基；X是C或N；m是1～8；n是2～3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，R3是氫、C1-3的烷基、C1-3的烷氨基或C1-3的烷氧基；X是N；m是2～6；n是2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，R2中的取代基是C1-6的烷基、C1-6的鹵代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的鹵代烷氧基、C1-6的烷氨基、C1-6的鹵代烷氨基、鹵素、硝基、氨基、苯基或取代苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中，取代苯基中的取代基為C1-6的烷基、C1-6的鹵代烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的鹵代烷氧基、鹵素、氨基或硝基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，選自N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-萘甲酰胺N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-環(huán)己烷甲酰胺N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-噻吩甲酰胺N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-硝基苯甲酰胺N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-1-萘甲酰胺N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-氯苯甲酰胺N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-溴苯甲酰胺N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-3-氯苯甲酰胺N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-3-吡啶甲酰胺N-[4-(4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-2-萘甲酰胺N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-氯苯甲酰胺N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-環(huán)己烷甲酰胺N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-4-硝基苯甲酰胺N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-2-噻吩甲酰胺N-[4-(4-(2-三氟甲氧基苯基)哌嗪)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-氯苯甲酰胺N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-噻吩甲酰胺N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-2-萘甲酰胺N-[4-(4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪)丁基]-環(huán)己烷甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-硝基苯甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-苯甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-甲氧基苯甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-甲氧基苯甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-3-氯苯甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-3-吡啶甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-甲基苯甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-1H-2-吲哚甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-1H-3吲哚甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-聯(lián)苯甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-環(huán)己烷甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-溴苯甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-苯并噻吩-2-甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-呋喃甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-4-氯苯甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-噻吩甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-1-萘甲酰胺N-[4-(10-甲氧基-1，2，4，4a，5，6-六氫-吡嗪[1，2a]并喹啉-3-基)丁基]-2-萘甲酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6項(xiàng)中任意一項(xiàng)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、醋酸、枸櫞酸、酒石酸、苯甲酸、苯磺酸或萘磺酸形成的鹽。
8.權(quán)利要求1至7項(xiàng)中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備治療藥物成癮藥物、精神分裂癥藥物或帕金森病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽及其在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用，其中，R
文檔編號(hào)C07D333/38GK1948298SQ20061009744
公開(kāi)日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2006年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月9日
發(fā)明者吉民, 戴德哉, 蔡進(jìn), 戴茵, 華維一, 賈楠, 李銘東, 顧莉潔 申請(qǐng)人:東南大學(xué)