專利名稱：氫溴酸刺烏頭堿的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種天然產(chǎn)物鎮(zhèn)痛劑的制備工藝。尤其是一種刺烏頭堿衍生物氫溴酸刺烏頭堿的合成方法。
背景技術(shù)：
刺烏頭堿[acontine-4，8，9-triol-19-ethyl-1，14，16-trimethoxy-4-[2-(acetylamino)benzoate]是天然生物堿來源于毛莨科植物高烏頭的根。刺烏頭堿有明顯的止痛和局麻作用，其作用比可卡因和普盧卡因強于嗎啡和杜冷丁。藥理，毒性及代謝研究均證明它是一個好的藥物(引自《植物藥有效成分手冊》人民衛(wèi)生出版社國家醫(yī)藥管理局中草藥情報中心站編1986年3月出版)。除此刺烏頭堿對治療細(xì)菌性痢疾和腸炎也有良好的療效(見藥學(xué)通報16(9)567，1981)。他的衍生物鹽已經(jīng)證明鎮(zhèn)痛強度是安替比林(Antipyrine)的七倍，與杜冷丁(Dolantin)鎮(zhèn)痛效果相同，而且維持時間長，并具有顯著的抗炎消腫、降溫解熱與局部麻醉作用。對患者肝腎功能、造血功能均無不良影響。其安全性高，無成癮性，無致畸變、致突變和致癌作用。適用于胃腸潰瘍、胃炎、肝炎、膽囊炎、風(fēng)濕病、坐骨神經(jīng)痛、牙痛、術(shù)后疼痛、癌痛等癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是以刺烏頭堿和1，6-二溴己烷為原料，在常壓條件下進行反應(yīng)，合成了一種刺烏頭堿衍生物氫溴酸刺烏頭堿，制備一種新的鎮(zhèn)痛藥物。
本發(fā)明的目的可通過如下措施來實現(xiàn)一種氫溴酸刺烏頭堿的合成方法，合成步驟為①在反應(yīng)釜中，將1，6-二溴己烷和刺烏頭堿按質(zhì)量比1∶5.02混合；②加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，控溫80℃-85℃，反應(yīng)4h后得到溶液A；
③將溶液A減壓至50-60mmHg減壓蒸餾；④蒸餾后，用乙酸乙酯洗滌后得產(chǎn)物氫溴酸刺烏頭堿 然后封罐包裝。
反應(yīng)原理用1，6-二溴己烷和刺烏頭堿為原料，在常壓條件下進行反應(yīng)，合成了一種刺烏頭堿衍生物氫溴酸刺烏頭堿 從上述結(jié)構(gòu)式中可以看出，分子式中具有一個坦平的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和一個堿性中心堿性中心在生理pH條件下大部分電離為陽離子，和坦平結(jié)構(gòu)在同一平面上；含有哌啶和類似于呱啶的空間結(jié)構(gòu)，具有鎮(zhèn)痛藥特點(李正化主編《藥物化學(xué)》(北京人民衛(wèi)生出版社，1985；96))。
氫溴酸刺烏頭堿為無色固體，溶于水，易溶于乙醇。
本發(fā)明用元素分析和光譜測試的數(shù)據(jù)來表征氫溴酸酸刺烏頭堿(C32H44N2O8·.HBr·.H2O)Yield89％.Anal.Calcd.(％)for C32H44N2O8·.HBrC，57.74；H，6.81；N，4.21.Found(％)C，57.66；H，6.92；N，4.35.IR(KBr pellet，cm-1)spectrav＝3527w，3292w，1585vs，1700s，1271s，765m.MS m/s585.3175(M+)13C NMR(CD3OD)δ171.4，167.9，141.4，135.4，132.1，124.7，122.7，119.0，90.5，83.8，82.2，81.7，78.3，75.7，63.9，58.3，58.1，56.8，56.5，52.1，50.7，50.6，49.2，43.7，43.1，37.7，29.9，27.9，24.7，24.2，22.6，10.9.
晶體數(shù)據(jù)如下Crystal dataC32H47BrN2O9Z＝2Mr＝683.63 Dx＝1.428Mgm-3Monoclinic，P2(1) Mo Kαradiationa＝10.619(2) Cell parameters from 34 reflectionsb＝12.196(3) θ＝3.1-16.8°c＝12.282(2) μ＝1.35mm-1β＝90.87(1)° T＝287(2)KV＝1590.4(5)3Block，colourlessData collectionSeiemns P4 diffractomer Rint＝0.023ωscans θmax＝27.0°Absorption correctionempirical(using h＝-13→13intensity measurements)Tmin＝0.782，Tmax＝0.984 k＝-15→158039 measured reflections l＝-15→156951 independent reflections3 standard reflections3856 reflections with I＞2σ(I) every 97 reflectionsRefinementRefinement on F2Calculated weights w＝1/[σ2(Fo2)+(0.0166P)2]where P＝(Fo2+2Fc2)/3R[F2＞2σ(F2)]＝0.036(Δ/σ)max＝0.001
wR(F2)＝0.053 Δρmax＝0.44 e-1S＝0.87 Δρmin＝-0.25 e-16951 reflections Extinction correctionSHELXL430 parameters Extinction coefficient0.0076(4)Mixture of independent and constrained Absolute structureFlack H D(1983)，H-atom refinementActa Cryst.A39，876-881Table 1.Atomic Coordinates(×104)and Equivalent Thermal Parameters(2×103)

Ueqis defined as one third of the trace of the orthogonalized Uijtensor.
Table 2.Selected Bond Lengths ()


Table 3.Selected Bond Angles(°)

Table 4.Hydrogen Bond Parameters(，°)

Symmetry codesax，y，1+z b1-x，-1/2+y，1-z
Fig.1 Stereo view of the X-ray crystal structure of the title compound根據(jù)以上元素分析、晶體結(jié)構(gòu)及波普數(shù)據(jù)鑒定，所合成的化合物為氫溴酸刺烏頭堿。
本發(fā)明具有的優(yōu)點1、刺烏頭堿來自純天然產(chǎn)物；2、原料易得，廉價；3、合成工藝簡單；4、反應(yīng)時間短；5、產(chǎn)率高，為止痛和局麻開辟了新的藥物。
具體實施例方式
本發(fā)明將結(jié)合實例作作進一步描述實施例1在反應(yīng)釜中加入刺烏頭堿12.25克1，6-二溴己烷2.44克。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，以1000轉(zhuǎn)/分速率攪拌，并加熱控溫80℃，反應(yīng)4h后得到溶液A，將溶液減壓至50-60mmHg減壓蒸餾，蒸餾后，用乙酸乙酯洗滌后得產(chǎn)物氫溴酸刺烏頭堿。取出產(chǎn)物，真空干燥后封罐包裝。
實施例2在反應(yīng)釜中加入刺烏頭堿12.25克，6-二溴己烷2.44克。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，以1000轉(zhuǎn)/分速率攪拌，并加熱控溫85℃，反應(yīng)4h后得到溶液A，將溶液減壓至50-60mmHg減壓蒸餾，蒸餾后，用乙酸乙酯洗滌后得產(chǎn)物氫溴酸刺烏頭堿。取出產(chǎn)物，真空干燥后封罐包裝。
實施例3在反應(yīng)釜中加入刺烏頭堿12.25克1，6-二溴己烷2.44克。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，以1000轉(zhuǎn)/分速率攪拌，并加熱控溫83℃，反應(yīng)4h后得到溶液A，將溶液減壓至50-60mmHg減壓蒸餾，蒸餾后，用乙酸乙酯洗滌后得產(chǎn)物氫溴酸刺烏頭堿。取出產(chǎn)物，真空干燥后封罐包裝。
權(quán)利要求
1.一種氫溴酸刺烏頭堿的合成方法，其特征在于合成步驟為①在反應(yīng)釜中，將1，6-二溴己烷和刺烏頭堿按質(zhì)量比1∶5.02混合；②加入N，N-二甲基甲酰胺，控溫80℃-85℃，反應(yīng)4h后得到溶液A；③將溶液A減壓至50-60mmHg減壓蒸餾；④蒸餾后，用乙酸乙酯洗滌后得產(chǎn)物氫溴酸刺烏頭堿 然后封罐包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種刺烏頭堿衍生物氫溴酸刺烏頭堿的合成方法，其合成步驟為①在反應(yīng)釜中，將1，6－二溴己烷和刺烏頭堿按質(zhì)量比1∶5.02混合；②加入DMF，控溫75℃－85℃，反應(yīng)4h后得到溶液A；③將溶液減壓至50－60mmHg減壓蒸餾；④蒸餾后，用乙酸乙酯洗滌后得產(chǎn)物氫溴酸刺烏頭堿然后封罐包裝。本發(fā)明原料都為天然產(chǎn)物；原料易得，廉價；合成工藝簡單；反應(yīng)時間短；產(chǎn)率高。
文檔編號C07D221/00GK1923815SQ20061010461
公開日2007年3月7日 申請日期2006年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月13日
發(fā)明者王云普, 孫文秀, 張繼, 劉漢士, 溫慧慧, 王冰, 田震坤 申請人:西北師范大學(xué)