專利名稱：拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種從天然植物高烏頭的根部提取一種有效成分-拉巴烏頭堿合成拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
拉巴烏頭堿氫溴酸鹽(氫溴酸高烏甲素)是一種優(yōu)良的無成癮性鎮(zhèn)痛藥。臨床上廣泛用于治療各類疼痛，特別是腫瘤疼痛。
現(xiàn)有方法是將高烏頭塊根粉碎后用乙醇浸泡滲漉濃縮，酸提取堿游離，用氯仿萃取濃縮后在乙醇中結(jié)晶，得到的生物總堿直接與氫溴酸合成氫溴酸高烏甲素。該工藝制得的產(chǎn)品純度低。
現(xiàn)有方法還有將高烏頭塊根切段或粉碎，用乙醇回流提取、乙醇浸漬提取、酸水滲漉提取。以上方法提取得到的提取液濃縮后酸化，得到酸化液，酸化液用堿化劑調(diào)至PH8-12，離心沉淀后，將沉淀物棄去，取上清液過大孔樹脂或氧化鋁柱，上清液中提取到的高烏甲素收率極低，該工藝制得的產(chǎn)品成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，以解決現(xiàn)有工藝制得的產(chǎn)品純度低、生產(chǎn)成本高的問題。
本發(fā)明包括下列步驟①將高烏頭的塊根凈選后粉碎成粗粉，用總?cè)芤褐泻釢舛葹?.3-1.0％(質(zhì)量比體積)的酸性乙醇溶液或用0.3-1.0％(質(zhì)量比體積)的稀酸溶液浸泡24～48h，滲漉；浸泡與滲漉所用的酸為硫酸或鹽酸中的任意一種，滲漉速度為4～5ml/min·kg；②將步驟①制得的酸性乙醇滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，用堿化劑調(diào)PH9～9.8，用三氯甲烷萃??；或?qū)⒉襟E①制得的酸水滲漉液加堿化劑調(diào)PH10～10.9，靜置，分離，上清液棄去，沉淀物用三氯甲烷萃取或用1-2倍于沉淀物重量的三氯甲烷溶解后過大孔樹脂柱，再用乙醇-三氯甲烷洗脫。堿化劑是重量百分含量為12-15％的氫氧化鈉溶液、重量百分含量為12-15％的碳酸鈉溶液或濃氨水中的任意一種；大孔樹脂為AB-8大孔樹脂；③將步驟②制得的三氯甲烷萃取液或洗脫液吸附雜質(zhì)，過濾，濃縮至有結(jié)晶析出，將含結(jié)晶的溶液用乙醇稀釋，靜置16～48h，分離結(jié)晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿；
④將步驟③制得的生物總堿用乙醇重結(jié)晶，得精制拉巴烏頭堿；生物總堿用乙醇重結(jié)晶的物料配比為1g∶10-25ml，乙醇濃度為85％-95％(體積百分含量)；濾液靜置32～60h。
⑤將步驟④制得的精制拉巴烏頭堿溶解于乙醇中，過濾，在不斷攪拌的條件下向濾液中滴加氫溴酸發(fā)生中和反應(yīng)；反應(yīng)完成后靜置16-30h，分離結(jié)晶、干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。精制拉巴烏頭堿按1g∶20-40ml的比例溶解于乙醇中；拉巴烏頭堿與氫溴酸的反應(yīng)配比為1g∶0.5-1.5ml；反應(yīng)時間150-240min；氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg。
本發(fā)明工藝簡單，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品純度高。制得的拉巴烏頭堿氫溴酸鹽純度可達98％以上(高效液相色譜法測定)。
具體實施例方式
下面的實施例可以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用總?cè)芤褐泻釢舛葹?.3％(質(zhì)量比體積的含量)的硫酸乙醇溶液浸泡36h，滲漉，滲漉速度為4ml/min·kg，將滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，濾液用12％(重量百分含量)的氫氧化鈉溶液調(diào)至PH9.0，用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質(zhì)后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結(jié)晶，將含結(jié)晶的溶液用乙醇稀釋后靜置20h，分離結(jié)晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶10(g∶ml)的比例溶解于90％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置32h，分離結(jié)晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶20(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶0.5(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應(yīng)時間為150min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應(yīng)完成后將溶液密閉靜置16小時，分離結(jié)晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例2將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用總?cè)芤褐泻釢舛葹?.5％(質(zhì)量比體積的含量)的硫酸乙醇溶液浸泡48h，滲漉，滲漉速度為4ml/min.kg，將滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，濾液用12％(重量百分含量)的碳酸鈉溶液調(diào)至PH9.2，用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質(zhì)后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結(jié)晶，將含結(jié)晶的溶液用乙醇稀釋后靜置16h，分離結(jié)晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶12(g∶ml)的比例溶解于85％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置60h，分離結(jié)晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶20(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶0.5(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應(yīng)時間為180min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應(yīng)完成后將溶液密閉靜置18小時，分離結(jié)晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例3將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用總?cè)芤褐泻釢舛葹?.8％(質(zhì)量比體積的含量)的硫酸乙醇溶液浸泡24h，滲漉，滲漉速度為5ml/min·kg，將滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，濾液用濃氨水調(diào)至PH9.6，用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質(zhì)后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結(jié)晶，將含結(jié)晶的溶液用乙醇稀釋后靜置20h，分離結(jié)晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶15(g∶ml)的比例溶解于95％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置48h，分離結(jié)晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶30(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶0.8(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應(yīng)時間為240min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應(yīng)完成后將溶液密閉靜置20小時，分離結(jié)晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例4將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用總?cè)芤褐泻釢舛葹?.5％(質(zhì)量比體積的含量)的鹽酸乙醇溶液浸泡36h，滲漉，滲漉速度為4ml/min·kg，將滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，濾液用濃氨水調(diào)至PH9.0，用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質(zhì)后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結(jié)晶，將含結(jié)晶的溶液用乙醇稀釋后靜置24h，分離結(jié)晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶20(g∶ml)的比例溶解于95％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置48h，分離結(jié)晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶35(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶0.8(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應(yīng)時間為240min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應(yīng)完成后將溶液密閉靜置24小時，分離結(jié)晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例5將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用總?cè)芤褐泻釢舛葹?.0％(質(zhì)量比體積的含量)的鹽酸乙醇溶液浸泡24h，滲漉，滲漉速度為5ml/min·kg，將滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，濾液用15％(重量百分含量)的氫氧化鈉溶液調(diào)至PH9.8，用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質(zhì)后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結(jié)晶，將含結(jié)晶的溶液用乙醇稀釋后靜置24h，分離結(jié)晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶25(g∶ml)的比例溶解于85％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置32h，分離結(jié)晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶40(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶1.5(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應(yīng)時間為200min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應(yīng)完成后將溶液密閉靜置30小時，分離結(jié)晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例6將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用0.3％(質(zhì)量比體積的含量)的稀硫酸溶液浸泡48h，滲漉，滲漉速度4ml/min·kg，滲漉結(jié)束后，將滲漉液用12％(重量百分含量)的氫氧化鈉溶液調(diào)至PH10.5，靜置，沉淀，分離，棄去上清液，將沉淀物用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質(zhì)后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結(jié)晶，將含結(jié)晶的溶液用乙醇稀釋后靜置48h，分離結(jié)晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶12(g∶ml)的比例溶解于90％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置48h，分離結(jié)晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶20(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶0.5(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應(yīng)時間為150min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應(yīng)完成后將溶液密閉靜置18小時，分離結(jié)晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例7將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用0.5％(質(zhì)量比體積的含量)的稀硫酸溶液浸泡48h，滲漉，滲漉速度5ml/min·kg，滲漉結(jié)束后，將滲漉液用15％(重量百分含量)的碳酸鈉溶液調(diào)至PH10.8，靜置，沉淀，分離，棄去上清液，將沉淀物用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質(zhì)后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結(jié)晶，將含結(jié)晶的溶液用乙醇稀釋后靜置32h，分離結(jié)晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶15(g∶ml)的比例溶解于90％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置60h，分離結(jié)晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶30(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶1.0(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應(yīng)時間為180min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應(yīng)完成后將溶液密閉靜置24小時，分離結(jié)晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例8將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用0.5％(質(zhì)量比體積的含量)的鹽酸溶液浸泡24h，滲漉，滲漉速度5ml/min·kg，滲漉結(jié)束后，將滲漉液用濃氨水調(diào)至PH10，靜置，沉淀，分離，棄去上清液，將沉淀物用三氯甲烷萃取，將萃取液吸附雜質(zhì)后過濾，濃縮萃取液至溶液析出結(jié)晶，將含結(jié)晶的溶液用乙醇稀釋后靜置48h，分離結(jié)晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶18(g∶ml)的比例溶解于95％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置40h，分離結(jié)晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶35(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶0.8(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應(yīng)時間為240min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應(yīng)完成后將溶液密閉靜置24小時，分離結(jié)晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例9將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用0.5％(質(zhì)量比體積的含量)的鹽酸溶液浸泡48h，滲漉，滲漉速度5ml/min·kg，滲漉結(jié)束后，將滲漉液用濃氨水調(diào)至PH10.9，靜置，沉淀，分離，棄去上清液，將沉淀物用1倍量(g∶g)的三氯甲烷溶解，將溶解物過經(jīng)預(yù)處理的AB-8大孔樹脂柱，用乙醇-三氯甲烷洗脫，將洗脫液過濾，濃縮，待濃縮液中出現(xiàn)少量結(jié)晶時加入適量乙醇，靜置48h，分離結(jié)晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶15(g∶ml)的比例溶解于95％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置48h，分離結(jié)晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶35(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶1.0(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應(yīng)時間為180min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應(yīng)完成后將溶液密閉靜置20小時，分離結(jié)晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
實施例10將高烏頭根凈選后粉碎成粗粉，用1.0％(質(zhì)量比體積的含量)的硫酸溶液浸泡24h，滲漉，滲漉速度4ml/min·kg，滲漉結(jié)束后，將滲漉液用13％(重量百分含量)的氫氧化鈉溶液調(diào)至PH10.9，靜置，沉淀，分離，棄去上清液，將沉淀物用2倍量(g∶g)的三氯甲烷溶解，將溶解物過經(jīng)預(yù)處理的AB-8大孔樹脂柱，用乙醇-三氯甲烷洗脫，將洗脫液過濾，濃縮，待濃縮液中出現(xiàn)少量結(jié)晶時加入適量乙醇，靜置24h，分離結(jié)晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿。將此生物總堿按1∶25(g∶ml)的比例溶解于90％(體積百分含量)的乙醇中，趁熱過濾，濾液靜置32h，分離結(jié)晶，得拉巴烏頭堿精制品。將此拉巴烏頭堿精制品按1∶30(g∶ml)的比例溶解于乙醇中，在溶液中按1∶1.2(g∶ml)的比例滴加氫溴酸并不斷攪拌，反應(yīng)時間為200min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg，反應(yīng)完成后將溶液密閉靜置24小時，分離結(jié)晶并洗滌干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于它包括下列步驟，①將高烏頭的塊根凈選后粉碎成粗粉，用酸性乙醇溶液浸泡24～48h，滲漉，浸泡與滲漉所用的酸為硫酸或鹽酸中的任意一種，浸泡與滲漉所用的溶液中含酸的質(zhì)量體積比為0.3-1.0％，滲漉速度為4～5ml/min·kg；②將步驟①制得的酸性乙醇滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，用堿化劑調(diào)PH9～9.8，用三氯甲烷萃?。粔A化劑是重量百分含量為12-15％的氫氧化鈉溶液、重量百分含量為12-15％的碳酸鈉溶液或濃氨水中的任意一種；③將步驟②制得的三氯甲烷萃取液吸附雜質(zhì)，過濾，濃縮至有結(jié)晶析出，將含結(jié)晶的溶液用乙醇稀釋，靜置16～48h，分離結(jié)晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿；④將步驟③制得的生物總堿用乙醇重結(jié)晶，得精制拉巴烏頭堿；⑤將步驟④制得的精制拉巴烏頭堿溶解于乙醇中，過濾，在不斷攪拌的條件下向濾液中滴加氫溴酸發(fā)生中和反應(yīng)；反應(yīng)完成后靜置16-30h，分離結(jié)晶、干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟④中的生物總堿用乙醇重結(jié)晶的物料配比為1g∶10-25ml，乙醇的體積百分含量為85％-95％；濾液靜置32～60h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟⑤中的精制拉巴烏頭堿按1g∶20-40ml的比例溶解于乙醇中，拉巴烏頭堿與氫溴酸的反應(yīng)配比為1g∶0.5-1.5ml，反應(yīng)時間150-240min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg。
4.一種拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于它包括下列步驟，①將高烏頭的塊根凈選后粉碎成粗粉，用質(zhì)量體積比為0.3-1.0％的稀酸溶液浸泡24～48h，滲漉；浸泡與滲漉所用的酸為硫酸或鹽酸中的任意一種，滲漉速度為4～5ml/min·kg；②將步驟①制得的酸水滲漉液加堿化劑調(diào)PH10～10.9，靜置，分離，上清液棄去，沉淀物用三氯甲烷萃取或者用1-2倍于沉淀物重量的三氯甲烷溶解后過大孔樹脂柱，再用乙醇—三氯甲烷洗脫；堿化劑是重量百分含量為12-15％的氫氧化鈉溶液、重量百分含量為12-15％的碳酸鈉溶液或濃氨水中的任意一種；大孔樹脂為AB-8大孔樹脂；③將步驟②制得的三氯甲烷萃取液或洗脫液吸附雜質(zhì)，過濾，濃縮至有結(jié)晶析出，將含結(jié)晶的溶液用乙醇稀釋，靜置16～48h，分離結(jié)晶，得主含拉巴烏頭堿的生物總堿；④將步驟③制得的生物總堿用乙醇重結(jié)晶，得精制拉巴烏頭堿；⑤將步驟④制得的精制拉巴烏頭堿溶解于乙醇中，過濾，在不斷攪拌的條件下向濾液中滴加氫溴酸發(fā)生中和反應(yīng)；反應(yīng)完成后靜置16-30h，分離結(jié)晶、干燥，即得拉巴烏頭堿氫溴酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟④中的生物總堿用乙醇重結(jié)晶的物料配比為1g∶10-25ml，乙醇的體積百分含量為85％-95％；濾液靜置32～60h。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟⑤中的精制拉巴烏頭堿按1g∶20-40ml的比例溶解于乙醇中，拉巴烏頭堿與氫溴酸的反應(yīng)配比為1g∶0.5-1.5ml，反應(yīng)時間150-240min，氫溴酸滴加速度以拉巴烏頭堿投料計為2.1-10.0ml/min·kg。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種拉巴烏頭堿氫溴酸鹽的制備方法，以解決現(xiàn)有工藝制得的產(chǎn)品純度低、生產(chǎn)成本高的問題。它包括下列步驟，將高烏頭根粉碎，用酸性乙醇滲漉法、酸水滲漉法提取。酸性乙醇滲漉液減壓濃縮至流浸膏，冷卻，靜置，過濾，用堿化劑調(diào)pH9～9.8，用三氯甲烷萃?。凰崴疂B漉液加堿化劑調(diào)pH10～10.9，靜置，分離，上清液棄去，沉淀物用三氯甲烷萃取或用1－2倍于沉淀物量的三氯甲烷溶解后過大孔樹脂柱，再用乙醇－三氯甲烷洗脫。收集萃取液或洗脫液，吸附雜質(zhì)，過濾，濃縮，得含結(jié)晶的溶液，將此溶液用乙醇稀釋、靜置、分離，得生物總堿，將生物總堿用乙醇重結(jié)晶制得拉巴烏頭堿精制品，此精制品與氫溴酸合成即得終產(chǎn)品。本發(fā)明生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品純度高。
文檔編號C07D221/00GK1951922SQ20061010479
公開日2007年4月25日 申請日期2006年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月20日
發(fā)明者佘建文 申請人:佘建文