專利名稱：：1,2,3-三唑并1,3-二氮雜環(huán)化合物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及1，2，3-三唑類化合物及其制備方法與應用，特別是涉及1，2，3-三唑并1,3-二氮雜環(huán)化合物及其制備方法與應用。
背景技術：
：三唑類化合物在藥物開發(fā)與創(chuàng)制領域具有重要價值。其中，許多三唑類殺菌劑因其廣譜性、長效性和高效性而在殺菌劑的大家族中占據(jù)著重要的一席之地，如威菌磷、三哇酮、葉銹特等。但是迄今為止，有關三唑類殺菌劑的研究大多集中于1，2,4-三唑類化合物，對于1,2,3-三唑化合物的研究相對較少，目前投入使用的只有以氟美異唑為代表的少數(shù)幾種。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一類1，2,3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物及其制備方法。本發(fā)明所提供的1,2，3-三唑并1,3-二氮雜環(huán)化合物，結(jié)構(gòu)如式I，(式I)其中，Y為O或NR'，R'為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、C^垸基、C^垸胺基、C卜8烷?；?、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、環(huán)垸基、芳烷基、氧雜烷基、氧雜?；⒘螂s垸基或硫雜?；?；n=l，2或3;R,為芳基、雜環(huán)芳基或烷基。并且，當n-1或2且Y二NH時，R,不為苯基、對氯苯基、對甲基苯基及對甲氧基苯基。其中，優(yōu)選的，R,為苯基、吡啶基、吲哚基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、萘基、蒽基、苯并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或2，6-二甲基-4-叔丁基-3,5-二硝基苯基;或者，為取代的苯基、吡啶基、吲哚基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、萘基、蒽基、苯并吡啶基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，其取代基選自氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、胺基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、叔丁胺基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲?；?、乙?；?、丙?；惐；⒄□；惗□；?、叔丁?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、N,N-二甲基胺基、N，N-二乙基胺基、N，N-二丙基胺基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛垸基、苯基、三氟甲基。本發(fā)明1,2，3-三唑并1,3-二氮雜環(huán)化合物的制備方法，是將式II結(jié)構(gòu)的雜環(huán)烯酮縮胺類化合物與式III結(jié)構(gòu)的甲基苯磺酰疊氮進行反應，得到所述1,2,3-三唑并1,3-二氮雜環(huán)化合物。上述反應中，反應的溶劑選自乙腈，四氫呋喃，三氯甲烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙垸，1,4-二氧六環(huán)，甲苯，乙酸乙酯。反應的溫度為0—160。C。式II化合物與式III化合物的摩爾比為0.8-2.0:0.8-2.0。本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明1,2,3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物的用途。本發(fā)明發(fā)明人通過實驗證實，本發(fā)明1，2，3-三唑并1,3-二氮雜環(huán)化合物具有很好的殺菌活性，同時，還發(fā)現(xiàn)這類化合物對某些癌細胞(胃癌細胞和乳腺癌細胞)具有良好的抑制作用，能在制備殺菌劑和抗癌藥物(胃癌和乳腺癌)上得到廣泛的應用。在本發(fā)明中，將雜環(huán)烯酮縮胺類化合物與磺酰疊氮類化合物等當量混合，加熱數(shù)小時，TLC檢測，原料反應完全后只得到唯一的產(chǎn)物點，將該產(chǎn)物用簡便的重結(jié)晶(個別產(chǎn)物尚需通過柱層析分離)的方法分離提純后，借助核磁共振、質(zhì)譜、紅外光譜和元素分析等測試手段確證該產(chǎn)物即為目標產(chǎn)物——1,2,3-三唑并1,3-二氮雜環(huán)化合物，產(chǎn)率多數(shù)在80%以上，有的己經(jīng)超過90%。本發(fā)明以雜環(huán)烯酮縮胺類化合物和對甲基苯磺酰疊氮為原料制備了一系列結(jié)構(gòu)新穎的1,2，3-三唑并1,3-二氮雜環(huán)化合物，合成方便，反應條件溫和易于控制，產(chǎn)率高，特別適宜于工業(yè)化生產(chǎn)，成A低?；钚詼y試實驗證明，本發(fā)明化合物具有良好的生物活性，其抗乳腺癌活性和殺菌活性尤為突出，具有廣闊的應用前景。圖1A和圖IB分別為DMSO組(空白對照)和化合物I-j組作用胃癌BGC-823細胞72小時后的照片；圖2A和圖2B分別為DMSO組(空白對照)和化合物I_n組作用乳腺癌Bc叩-37細胞72小時后的照片。具體實施方式'第一部分1，2,3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物的合成本發(fā)明通過雜環(huán)烯酮縮胺類化合物與對甲苯磺酰疊氮之間反應合成1,2,3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物，反應方程式如下所示反應條件(式I)上述反應過程的反應機理為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Y為O、NR';其中，R'為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、C^烷基、Cw烷胺基、Q、s烷?；⒎减；?、稠芳?；⒎蓟?、稠芳基、環(huán)烷基、芳烷基、氧雜烷基、氧雜?；?、硫雜烷基、硫雜?；籲=l，2或3;R,為芳基、雜環(huán)芳基或烷基；其中，R,優(yōu)選為苯基、吡啶基、吲哚基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、萘基、蒽基、苯并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、2,6-二甲基-4-叔丁基-3,5-二硝基苯基；或者，取代的苯基、吡啶基、吲哚基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、萘基、蒽基、苯并吡啶基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，其取代基可選自氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、胺基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、叔丁胺基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲酰基、乙酰基、丙?；惐；?、正丁酰基、異丁酰基、叔丁?；⒓籽豸驶?、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N，N-二丙基胺基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、苯基、三氟甲基，取代的情況可以是單取代，也可以是多取代，甚至是全取代。在上述化合物中，當11=1或2且Y-NH時，F(xiàn)^不能為苯基、對氯苯基、對甲基苯基及對甲氧基苯基。在本發(fā)明中，所用的反應原料雜環(huán)烯酮縮胺類化合物[式II]作為一類具有結(jié)構(gòu)特性的化合物，其特殊的結(jié)構(gòu)賦予其特殊的反應性質(zhì)，具有多個反應位點，是很好的親-1,3-偶極體。雜環(huán)烯酮縮胺(式n)的合成已被廣泛報道，例如(a)Huang,Z.-T.;Liu，Z.-R.5>/f7.O腳朋.1989，19,943.(b)Wang,H.-T.;Wang,X.—J.;Huang,Z.-T.Oe瓜5er.1990，122，2141.(c)Zhao,M.-X.;Wang，M.-X.;Huang,Z.-T.7bfra/et/ro/2002，58，1309.有機疊氮類化合物作為一種典型的1，3-偶極體，在合成雜環(huán)類化合物中有重要應用。其中，對甲苯磺酰疊氮(式III)易于合成，便于保存，與多種親1,3-偶極體的反應活性都很高?；酋／B氮類化合物的合成業(yè)已相當成熟，主要通過相應的磺酰氯類化合物與疊氮化鈉之間發(fā)生疊氮基對氯的取代反應即可得到相應的磺酰疊氮類化合物。在本發(fā)明中，苯磺酰疊氮部分才是關鍵所在，無論苯環(huán)上的取代基如何變化，在反應過程中都將經(jīng)由Dimroth重排以相應的苯磺酰胺的形式脫去。所以，在確保獲得目標化合物的基礎上，兼顧原料經(jīng)濟易得，易于制備和保存等因素，所用的磺酰疊氮類化合物選定為對甲苯磺酰疊氮。以下以具體的實施例來說明本發(fā)明化合物的合成。實施例l、合成4-(4-氟苯甲?；?-[l，2，3三唑[l，5-e并四氫咪唑(式I中，n=l，Y=NH，R廣4-氟苯基)(化合物I-a)在50毫升的圓底燒瓶中加入千燥的乙腈(20毫升)，2-(4-氟苯甲?；?亞甲基四氫咪唑(1.0毫摩爾)和對甲基苯磺酰疊氮(1.0毫摩爾)，在電磁攪拌下加熱，此時原料完全溶解，反應體系為紅棕色溶液，TLC檢測持續(xù)反應直至原料已完全消失，而且只有一個產(chǎn)物點。減壓蒸除溶劑，將棕黃色固體粗產(chǎn)物用常見有機溶劑重結(jié)晶，得淺黃色晶體，此即為目標產(chǎn)物4-(4-氟苯甲?；鵋l，2，3三唑[l，5-e并四氫咪唑(化合物I-a)，產(chǎn)率81.3%;產(chǎn)物烙點199-2()0°C。核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定S8.58(dd,2H,arylH),7.20-7.14(m,2H，aiylH),5.22(s,1H,NH)，4.52-4.45(m，4H,CH2-CH2);核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，BrakerAV300儀)在室溫下測定183.16,167.34，163.97,155.64，132.99,132.87，132.80，126.80,115.55，115.26,52.98,44.80;質(zhì)譜(EI):m/z233(M+H)。元素分析(FlashEA1112):實驗值(％):N24.26，C56.79，H3.88;理論值(％):N.24.13，C56.89，H3.91。實施例2、合成4-(4-三氟甲基苯甲酰萄-[l，2，3三唑[l，5-e并四氫咪唑(式I中，n=1，Y=NH，R產(chǎn)4-三氟甲基苯基)(化合物I-b)在50毫升的圓底燒瓶中加入干燥的乙腈作溶劑，等當量的2-(4-三氟甲基苯甲?；?亞甲基四氫咪唑和對甲基苯磺酰疊氮，在電磁攪拌下加熱使原料完全溶解，反應體系為紅棕色溶液，TLC檢測持續(xù)反應直至原料已完全消失，而且只有一個產(chǎn)物點。減壓蒸除溶劑，將棕黃色固體粗產(chǎn)物用常見有機溶劑重結(jié)晶，得淺黃色晶體，此即為目標產(chǎn)物4-(4-三氟甲基苯甲酰基Hl，2，3三唑[l，5-e并四氫咪唑(1-b)，產(chǎn)率80.4%;產(chǎn)物熔點201-203°C。核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定S8.58(d，2H,arylH),7.76(d,2H,arylHi,5.16(s，1H,NH)，4.57-4.46(m，4H,CH2-CH2);核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定183.51，155.74,139.40,133.65,130.51.126.59，125.29,125.24，63.05,44.81;質(zhì)譜(EI):m/z283(M+H)。元素分析(FlashEA1112):實驗值(％):N20.03,C50.85，H3.12;理論值(％):NJ9.85,C51.07,H3.21。實施例3、合成4-(4-苯基苯甲?；鵋l，2，3三唑[l，5-e并四氫咪唑(式I中，n=l，Y=NH，R產(chǎn)4-苯基苯基)(化合物I-c)用2-(4-苯基苯甲?；?亞甲基四氫咪唑代替實施例1中的2-(4-氟苯甲?；?亞甲基四氫咪唑，在同樣的條件下，與對甲基苯磺酰疊氮進行反應可得目標產(chǎn)物4-(4-苯基苯甲?；?-l，2,31三唑[1，5-e并四氫咪唑(化合物I-c)，產(chǎn)率93.0%;熔點239-240°C。實施例4、合成4-(4-氟苯甲酰基)-[l，2，3三唑[l，5-e并六氫嘧啶(式I中，n=2，Y=NH，R,=4-氟苯基)(化合物I-d)在50毫升的圓底燒瓶中加入干燥的乙腈作溶劑，等當量的2-(4-氟苯甲?；?亞甲基六氫嘧啶和對甲基苯磺酰疊氮，在電磁攪拌下加熱，此時原料完全溶解，反應體系為紅棕色溶液，TLC檢測持續(xù)持續(xù)反應直至原料己完全消失，而且只有一個產(chǎn)物點。減壓蒸除溶劑，將棕黃色固體粗產(chǎn)物用常見有機溶劑重結(jié)晶，得淺黃色晶體，此即為目標產(chǎn)物4-(4-氟苯甲酰基Hl，2,3三唑[l，5-e并六氫嘧啶(化合物I-d)，產(chǎn)率82.8%;熔點167-168°C。核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定S8.60(dd，2H,arylH),7.20-7.10(m,2H，arylH)，6.69(s，1H，NH),4.40(m,2H,CH2),3.56-3.49(m,2H,CH2),2.28-2.18(m,2H,CH2);核磁共振碳譜(気代氯仿為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定183.93,167.10,163.74，146.16，133.47，133.43,132.74，132.61,128.46,115.42,115.13,43.21,38.65,20.58;質(zhì)譜(EI):m/z247(M+H)。元素分析(FlashEA1112):實驗值(％):N22.60,C58.28，H4.56;理論值(％):N.22.75,C58.53,H4.50。實施例5、.合成4-(4-三氟甲基苯甲?；鵋l，2，3三唑l,5-e并六氫嘧啶(式I中，n=2，Y=NH，R產(chǎn)4-三氟甲基苯基)(化合物I-e)用2-(4-三氟甲基苯甲?；?亞甲基六氫嘧啶代替實施例4中的2-(4-氟苯甲?；?亞甲基六氫嘧啶，在同樣的條件下，與對甲基苯磺酰疊氮進行反應可得目標產(chǎn)物4-(4-三氟甲基苯甲酰基)-[l，2，3三剛l，5-e并六氫嘧啶(化合物I-e),產(chǎn)率76.4%;熔點190-191。C。核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定58.59-8.56(m,2H,arylH)，7.77-7.74(m,2H，arylH),6.73(s，1H，NH),4.41-4.37(m,2H,CH2)，3.57-3.52(m,2H，CH2),2.24-2.20(m,2H,CH2);核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，BmkerAV300儀)在室溫下測定184.17，146.28,140.08，133.68,133.25,130.21，128.48,125.67，125.20,125.15,125.10,43.21,38.67,20.49;質(zhì)譜(EI):m/z297(M十H)。元素分析(FlashEA1112)實驗值(％):N18.74,C52.74，H3.64;理論值(％):N18.91,C52.71，H3.74。賣施例6、合成4-(4-苯基苯甲?；?-[l，2,3三唑[l，5-el并六氫嘧啶(式I中，n-2，Y=NH，R4-苯基苯基)(化合物I-f)用2-(4-苯基苯甲酰基)亞甲基六氫嘧啶代替實施實例4中的2-(4-氟苯甲?；?亞甲基六氫嘧啶，在同樣的條件下，與對甲基苯磺酰疊氮進行反應可得目標產(chǎn)物4-(4-苯基苯甲?；鵋l，2，3三唑l，5-e并六氫嘧啶(化合物I-f)，產(chǎn)率82.7%;熔點165-166°C。實施例7、合成4-(4-甲氧基苯甲酰基)-[l，2，31三唑[l，5-e併(N-甲基四氫咪唑)(式I中，n=l，Y=N-CH3，R「4-甲氧基苯基)(化合物I-g)在50毫升的圓底燒瓶中那入乙腈，(N-甲基)[2-(4-氯苯甲?；?亞甲基]四氫咪唑和對甲基苯磺酰疊氮，在電磁攪拌下加熱，TLC檢測持續(xù)反應直至原料已完全消失。減壓蒸除溶劑，將棕黃色固體粗產(chǎn)物用常見有機溶劑結(jié)晶，得淺黃色晶體，此即為目標產(chǎn)物4-(4-甲氧基苯甲?；?-l，2，3三唑l，5-e并(N-甲基四氫咪唑)(化合物I-g)，產(chǎn)率81.5%;熔點108-109。C。核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定58.56(d,2H,arylH)，7.00(d，2H,arylH),5.26(s，1H，NH),4.54-4.41(m,4H,CH2-CH2),3.89(s，3H,OCH3);核磁共振碳譜(氘代氯仂為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定5183.41,63.38，155.54，132.57,129.49,〗27.19,113.58,77.22，55.46,52.92,44.78;質(zhì)譜(ESI):m/z398(M+--H)。元素分析(FlashEA1112):實驗值(％):N21.33,C54.70，H4.22;理論值(％):N21.33，C54.87，H4.22。實施例8、合成合成4-(4-氟苯甲?；?-[l，2，31三唑[l，5-e并(N-甲基四氫咪唑)(式I中，n=l，Y=N-CH3，R產(chǎn)4-氟苯甲?；?(化合物I-h)用(N-甲基)[2-(4-氟苯甲?；?亞甲基]四氫咪唑代替實施例7中的(N-甲基)[2-(4-氯苯甲酰基)亞甲基]四氫咪唑，在同樣的條件下，與對甲基苯磺酰疊氮進行反應可得目標產(chǎn)物4-(4-氟苯甲?；鵋l，2，3三唑l，5-e并(N-甲基四氫咪唑)(式I中，n=1，Y=N-CH3，R^4-氟苯基)(化合物I-h)。產(chǎn)率70.8%;熔點105掘。C。核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，BmkerAV300儀)在室溫下測定58.35(d,2H,arylH)，7.76(d，2H，arylH),4.52-4.44(t,2H，CH2)，4.22-4.18(t,2H，CH2)，3.36(s,3H，CH3);核磁共振碳譜(気代氯仿為溶劑，BmkerAV300儀)在室溫下測定18《53,155.54,140.70,130.53,126.19，125.09，125.04，59.89,44.48,36.35;質(zhì)譜(EI):m/z297(M+H)。元素分析(FlashEA1112):實驗值(％):N18.93,C52.54，H3.75;理論值(％):N18.91,C52.71，H3.74。實施例9、合成4-(3，5-二三氟甲基苯甲酰基Hl，2，3三唑[l，5-e并(N-甲基四氫咪唑)(式I中，n=l，Y=N-CH;，R產(chǎn)3,5-二三氟甲基苯基)(化合物I-i)用(N-甲基)[2-(3,5-二三氟甲基苯甲?；?亞甲基]四氫咪唑代替實施例7中的(N-甲基)[2-(4-氯苯甲?；?亞甲基]四氫咪唑，在同樣的條件下，與對甲基苯磺酰疊氮進行反應可得目標產(chǎn)物4-(3，5-二三氟甲基苯甲?；?-[1，2，3三唑[1，5-ej并(N-甲基四氫咪唑)(式I中，n=l，Y=N-CH3，R產(chǎn)3,5-二三氟甲基苯基)(化合物I-i)，產(chǎn)率70.8%;熔點113-114。C。核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，BmkerAV300儀)在室溫下測定58.78(s,2H,arylH),8.15(s，1H,arylH),4.54-4.46(t，2H,CH2),4.26-4.20(t，2H,CH2),3.38(s，3H，CH3);核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定182.01，155.73,139.28;131.75，131.31，130.53，125.72,125.38,125.33，125.28，124.98,121.37,59.88,44.49,36.23;質(zhì)譜(EI):m/z365(M+K)。元素分析(FlashEA1112):實驗值(％):N15.32，C46.23，H2.82;理論值(％):N15.38,C46.16,H2.77。實施例10、合成4-(2，6-二甲基-3，5二硝基-4-叔丁基苯甲?；?-1，2，3三唑[1,5-e并(N-甲基四氫咪唑)(式I中，n=l，Y=N-CH3，R^2，6-二甲基-3，5二硝基-4-叔丁基苯基)(化合物I-j)用(1-甲基)[2-(2,6-二甲基-3，5二硝基-4-叔丁基苯甲?；?亞甲基]四氫咪唑代替實施實例15中的(l-甲基)[2-(4-l氯苯甲酰基)亞甲基]四氫咪唑，在同樣的條件下，與對甲基苯磺酰疊氮進行反應可得目標產(chǎn)物4-(2，6-二甲基-3，5二硝基-4-叔丁基苯甲?；?-[l，2，3三唑[1，5-e并(N-甲基四氫咪唑)(1-j)，產(chǎn)率85.1%;熔點216-217°C。元素分析(FlashEA1112):實驗值(0/0):N20.64,C54.03,H5.41;理論值(°/。)N20.88,C53.73,H5.51。實施例11、合成4-(4-氯苯甲酰基)-[l,2，3]三唑[l，5-e并(N-甲基六氫嘧啶)(式I中，n=2，Y=N-CH3,R產(chǎn)4-氯苯甲酰基)(化合物I-k)在50毫升的圓底燒瓶中加入適量乙腈，(l-甲基)(2-苯甲?；鶃喖谆?六氫嘧啶和對甲基苯磺酰疊氮，在電磁攪拌下加熱，TLC檢測持續(xù)持續(xù)反應至原料已完全消失。減壓蒸除溶劑，將棕黃色固體粗產(chǎn)物用常見有機溶劑重結(jié)晶，得淺黃色晶體，此即為目標產(chǎn)物4-(4-氯苯甲酰基Hl，2，3三唑l，5-e并(N-甲基六氫嘧啶)(化合物I-k)，產(chǎn)率75.6%;熔點103-104。C。核磁共振氫譜(気代氯仿為溶劑，BmkerAV300儀)在室溫下測定58.56(d,2H,arylH),7.00(d,2H,arylH),5.26(s,1H,NH),4.54-4.41(m,4H，CH2-CH2)，3.89(s,3H，OCH3);核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定S183.41，63.38，155.54,132.57,129.49,127.19,113.58,77.22,55.46,52.92,44.78;質(zhì)譜(ESI):m/z398(M++H)。元素分析(FlashEA1112):實驗值(％):N23.23,C64.33，H5.78;理論值(％):N23.13,C64.45,H5.82。實施例12、合成4-(4-甲氧基苯甲?；?-[l，2，3三唑[l，5-e并(N-甲基六氫嘧啶)(式I中，n=2，Y=N-CH3，R廠-=4-甲氧基苯基)(化合物I-1)用(l-甲基)[2-(4-苯基苯甲酰基)亞甲基]六氫嘧啶代替實施例11中的(1-甲基)(2-苯甲?；鶃喖谆?六氫嘧啶，在同樣的條件下，與對甲基苯磺酰疊氮進行反應可得目標產(chǎn)物4-(4-甲氧基苯甲?；鵋l,2，3三唑[l，5-e并(N-甲基六氫嘧啶)(式I中，n=2，Y=N-CH3，R，4-苯基苯基)(化合物I-1)，產(chǎn)率93.9%;熔點137-138°C。核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定58.16(dd,2H，arylH),6.96(dd，2H,arylH),4.37-4.33(m,2H,CH2),3.88(s,3H,OCH3),3.38-3.34(m，2H,CH2),3.23(s,3H，NCH〗)，2.25-2.21(m，2H，CH2);核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定185.25，162.97，145.73,132.80，131.36,129.40,113.32，55.46,49.30,43.63,40.48,21.01;質(zhì)譜(EI):m/z273(M+H)。元素分析(FlashEA1112):實驗值(％):N20.38,C61.52,H5.94;理論值(％):N20.58,C61.75，H5.92。實施例13、合成4-(4-苯基苯甲?；鵋l，2，3I三唑ll，5-el并(N-甲基六氫嘧啶)(式I中，n=2，Y=N-CH3，Rp4-苯基苯基)(化合物I-m)用(l-甲基)[2-(4-苯基苯甲酰基)亞甲基]六氫嘧啶代替實施例11中的(1-甲基)(2-苯甲?；鶃喖谆?六氫嘧啶，在同樣的條件下，與對甲基苯磺酰疊氮進行反應可得目標產(chǎn)物4-(4-苯基苯甲?；?-[l，2，31三唑[l，5-el并(N-甲基六氫嘧啶)(式I中，n=2，Y=N-CH:,，R產(chǎn)4-苯基苯基)(化合物I-m)，產(chǎn)率72.7%;熔點117-118。C。核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定58.20(d,2H，arylH)，7.71-7.64(m,4H,arylH),7.49-7.36(m,3H，arylH),4.36-4.32(m,2H,CH2),3.39-3.35(m,2H,CH2),3.27(s,3H,NCH3),2.26-2.19(m,2H，CH2);核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定186.05,145.91，144.83，140.45，137.4丁，131.05,129.45，128.88，127.91,127.35，126.78,49.30,43.63,40.58,20.97;質(zhì)譜(EI):m/z319(M+H)。元素分析(FlashEA1112):實驗值(％):N17.57，C71.63，H5.66;理論值(％):N17.60,C71.68,H5.70。實施例14、合成4-(3，5-二三氟甲基苯甲?；?-l,2，3三唑[l,5-e并(N-甲基六氫嘧啶)(式I中，n=2，Y=N-CH3，R產(chǎn)3，5-二三氟甲基苯基)(化合物I-n)用(l-甲基)[2-(3，5-二三氟甲基苯甲酰基)亞甲基]六氫嘧啶代替實施例11中的(l-甲基)(2-苯甲?；鶃喖谆?六氫嘧啶，在同樣的條件下，與對甲基苯磺酰疊氮進行反應可得目標產(chǎn)物4-(3，5-二三氟甲基苯甲酰基Hl,2，3j三唑[l,5-e併(N-甲基六氫嘧啶)(化合物1-n)，產(chǎn)率72.7%;矩:點101-102°C。實施例15、合成4-(4-氯苯甲?；鵋l，2，3j三唑l，5-ej并(l，3-二氮雜環(huán)庚烷)(式I中，n=3，Y=NH，R產(chǎn)4-氯苯基)(化合物I-o)用2-(4-氯苯甲?；?亞甲基六氫嘧啶代替實施例1中的2-(4-氟苯甲?；?亞甲基四氫咪唑，在同樣的條件下，與對甲基苯磺酰疊氮進行反應可得目標產(chǎn)物4-(4-氯苯甲?；?-[l，2，3]三唑l，5-e并(l，3-二氮雜環(huán)庚垸)(化合物I-o)，產(chǎn)率71.0%;熔點158-160。C。核磁共振氫譜(氘代氯仿為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定58.45(d，2H，arylH)，7.48(d,2H，arylH),7.40(m,lH，NH)，4.48-4.40(m,2H，CH2),3.36-3.32(m,2H，CH2),2.04-1.98(m，4H,CH2-CH2);核磁共振碳譜(氘代氯仿為溶劑，BrukerAV300儀)在室溫下測定185.14，152.18,138.84，135.56，131.72，J30.64,128.50,50.82,46.29，29.66，26.37;實施例16、合成4-乙?；?[l,2，3三唑l，5-e〗并四氫咪唑(式I中，n=2，Y=NH，R產(chǎn)甲基)(化合物I-p)用2-乙酰基亞甲基四氫咪唑代替實施例1中的2-(4-氟苯甲?；?亞甲基四氫咪唑，在同樣的條件下，與對甲基苯磺酰疊氮進行反應可得目標產(chǎn)物4-乙?；?l，2，31三唑[1，5-e并四氫咪唑(化合物I-p)，產(chǎn)率65.0%;熔點162-164°C。實施例17、合成4-苯甲?；?l，2，3I三唑[l，5-e併噁唑垸(式I中，n=2，Y=0，R產(chǎn)苯基)(化合物I-q)用2-苯甲?；鶃喖谆鶒哼蜊鎸嵤├?中的2-(4-氟苯甲?；?亞甲基四氫咪唑，在同樣的條件下，與對甲基苯磺酰疊氮進行反應可得目標產(chǎn)物4-苯甲?；?l，2，3三唑[1，5-e并噁唑垸(化合物I-q)，產(chǎn)率77.5%;熔點182-184。C。實施例18、合成4-苯甲?；?[l，2，3三唑[l，5-e并(l，3-噁嗪烷)(式I中，n=2，Y=0，R產(chǎn)苯基)(化合物I-r)用2-苯甲?；鶃喖谆?l,3-噁嗪烷代替實施例4中的2-(4-氟苯甲酰基)亞甲基六氫嘧啶，在同樣的條件下，與對甲基苯磺酰疊氮進行反應可得目標產(chǎn)物4-苯甲?；?[1，2，3三唑l，5-e]并(l，3-噁嗪垸)(化合物I-r)，產(chǎn)率80.2%;熔點194-195°C。實施例19、合成4-(2-噻吩甲酰基Hl，2，3三唑[l，5-e并四氫咪唑(式I中，n=2，Y=NH，R產(chǎn)噻吩基)(化合物I-s)用2-(2-噻吩甲?；?亞甲基四氫咪唑代替實施例1中的2-(4-氟苯甲酰基)亞甲基四氫咪唑，在同樣的條件下，與對甲基苯磺酰疊氮進行反應可得目標產(chǎn)物4-苯甲?；?[l，2,3〗三唑[l，5-e并四氫咪唑(化合物I-s)，產(chǎn)率82.5%;熔點201-203°C。實施例20、合成4-(2-噻吩甲?；?-l，2，3j三唑l，5-e併六氫嘧啶(式I中，n=3，Y=NH，R產(chǎn)苯基)(化合物I-t)用2-(2-噻吩甲酰萄亞甲基六氫嘧啶代替實施例4中的2-(4-氟苯甲?；?亞甲基六氫嘧啶，在同樣的條件下，與對甲基苯磺酰疊氮進行反應可得目標產(chǎn)物4-(2-噻吩甲?；?-l，2，3三唑[l，5-e并六氫嘧啶(化合物I-1)，產(chǎn)率86.3%;熔點210-212。C。上述所合成的1,2,3-三取代三唑類化合物的結(jié)構(gòu)式如表1所示表1本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式表<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>第二部分1，2，3-三唑并1,3-二氮雜環(huán)化合物的活性測定實施例21:4-(4-氟苯甲?；?-l,2，3三唑[l，5-e併四氫咪唑(化合物I-a)對水稻紋枯病的防治效果將1%的4-(4-氟苯甲酰基)-l，2，3三唑[l，5-el并四氫咪唑(化合物I-a)配成500mg/L的溶液，吸取2ml到滅菌的三角燒瓶，加入50度左右的PDA培養(yǎng)基18ml，搖勻后倒入2個直徑9cm的平皿，制成2個含50mg/L濃度的含毒PDA培養(yǎng)基。將培養(yǎng)好的水稻紋枯病病原菌，.用直徑5mm的打孔器在菌落邊緣打成菌塊，用接種針將菌塊移至預先配制成的含毒PDA培養(yǎng)基中央，然后置于25度左右培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，每種處理重復2次。該制劑對水稻紋枯病病原菌菌落生長抑制率為80.46%。實施例22:4-(4-氟苯甲?；鵋l，2，3三唑[l，5-e并(N-甲基四氫咪唑)(化合物I-h)對小麥赤霉病的防治效果將1%的4-(4-氟苯甲?；?-[l，2，3三唑[l，5-e并(N-甲基四氫咪唑)(化合物I-h)配成500mg/L的溶液，吸取2ml到滅菌的三角燒瓶，加入50度左右的PDA培養(yǎng)基18ml，搖勻后倒入2個直徑9cm的平皿，制成2個含50mg/L濃度的含毒PDA培養(yǎng)基。將培養(yǎng)好的小麥赤霉病病原菌，用直徑5mm的打孔器在菌落邊緣打成菌塊，用接種針將菌塊移至預先配制成的含毒PI)A培養(yǎng)基中央，然后置于25度左右培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，每種處理重復2次。該制劑對小麥赤霉病病原菌菌落生長抑制率為87.76%。實施例23:4-(3,5-二三氟甲基苯甲?；鵋l，2,3三唑[l，5-e并(N-甲基四氫咪唑)(化合物I-i)對黃瓜灰霉病的防治效果將1。/。的4-(3，5-二三氟甲基苯甲?；鵋l，2,3j三唑[l，5-ej并(N-甲基四氫咪唑)(化合物I-i)配成500mg/L的溶液，吸取2ml到滅菌的三角燒瓶，加入50度左右的PDA培養(yǎng)基18ml，搖勻后倒入2個直徑9cm的平皿，制成2個含50mg/L濃度的含毒PDA培養(yǎng)基。將培養(yǎng)好的黃瓜灰霉病病原菌，用直徑5mm的打孔器在菌落邊緣打成菌塊，用接種針將菌塊移至預先配制成的含毒PDA培養(yǎng)基中央，然后置于25度左右培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，每種處理重復2次。該制劑對黃瓜灰霉病病原菌菌落生長抑制率為86.22%。實施例24:4-(4-苯基苯甲酰基Hl，2，3三唑〖l，5-e]并(N-甲基六氫嘧啶)(化合物I-m)對蘋果輪紋病的防治效果將1%的4-(4-苯基苯甲酰基)-[l，2，3三唑[l，5-e并(N-甲基六氫嘧啶)(化合物I-m)配成500mg/L的溶液，吸取2ml到滅菌的三角燒瓶，加入50度左右的PDA培養(yǎng)基18ml，搖勻后倒入2個直徑9cm的平皿，制成2個含50mg/L濃度的含毒PDA培養(yǎng)基。將培養(yǎng)好的蘋果輪紋病病原菌，用直徑5mm的打孔器在菌落邊緣打成菌塊，用接種針將菌塊移至預先配制成的含毒PDA培養(yǎng)基中央，然后置于25度左右培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，每種處理重復2次。該制劑對蘋果輪紋病病原菌菌落生長抑制率為87.27%。實施例25:4-(3，5-二三氟甲基苯甲?；鵋l，2，3三唑[l，5-e并(N-甲基六氫嘧啶)(化合物I-n)對水稻紋枯病的防治效果將1%的4-(3，5-二三氟甲基苯甲酰萄-[l，2，3三唑[l，5-el并(N-甲基六氫嘧啶)(化合物I-n)配成500mg/L的溶液，吸取2ml到滅菌的三角燒瓶，加入50度左右的PDA培養(yǎng)基18ml，搖勻后倒入2個直徑9cm的平皿，制成2個含50mg/L濃度的含毒PDA培養(yǎng)基。將培養(yǎng)好的水稻紋枯病病原菌，用直徑5mm的打孔器在菌落邊緣打成菌塊，用接種針將菌塊移至預先配制成的含毒PDA培養(yǎng)基中央，然后置于25度左右培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，每種處理重復2次。該制劑對水稻紋枯病病原菌菌落生長抑制率為81.97%。實施例26:4-(2-噻吩甲?；?-[l，2，3三唑l，5-e并六氫嘧啶(化合物I-1)對番茄早疫病的防治效果將1%的4-(2-噻吩甲?；?-[l，2，3三唑[l,5-e并六氫嘧啶(化合物I-1)配成500mg/L的溶液，吸取2ml到滅菌的三角燒瓶，加入50度左右的PDA培養(yǎng)基18ml，搖勻后倒入2個直徑9cm的平皿，制成2個含50mg/L濃度的含毒PDA培養(yǎng)基。將培養(yǎng)好的番茄早疫病病原菌，用直徑5mm的打孔器在菌落邊緣打成菌塊，用接種針將菌塊移至預先配制成的含毒PDA培養(yǎng)基中央，然后置于25度左右培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，每種處理重復2次。該制劑對番茄早疫病病原菌菌落生長抑制率為83.65%。實施例27:4-(2，6-二甲基-3，5-二硝基-4-叔丁基苯甲?；?-[1,2，3三唑[1，5《併(^甲基六氫嘧啶)(化合物I-j)對胃癌細胞(BGC-823)的體外抑制活性篩選條件接種細胞數(shù)為2000個/孔，化合物藥物濃度為5uM，每個樣品設6復孔。材料1640培養(yǎng)基、胎牛血清、MTT等篩選方法MTT法在上述試驗條件下，測得4-(2,6-二甲基-3，5-二硝基-4-叔丁基苯甲?；?-l，2，31三唑[l，5-e并(N-甲基六氫嘧啶)(化合物I-j)對胃癌細胞(BGC-823)的體外抑制率為80.3%。DMSO組(空白對照)和化合物I-j組作用胃癌BGC-823細胞72小時后的照片分別為圖1A和圖1B所示，結(jié)果表明，化合物I-j對胃癌細胞BGC-823有良好的抑制效果。實施例28:4-苯甲?；?l，2，3三唑[l，5-e]并噁唑垸(化合物I-q)對胃癌細胞(BGC-823)的體外抑制活性篩選條件接種細胞數(shù)為2000個/孔，化合物藥物濃度為5ixM，每個樣品設6復孔。材料1640培養(yǎng)基、胎牛血清、MTT等篩選方法MTT法在上述試驗條件下，測得4-苯甲酰基-[l，2，31三唑l，5-el并噁唑烷(化合物I-q)對胃癌細胞(BGC-823)的體外抑制率為78.9%。實施例29:4-(3，5-二三氟甲基苯甲?；鵋l，2，3三唑[l，5-e并(N-甲基六氫嘧啶)(化合物I-n)對乳腺癌Bcap-37細胞的體外抑制活性篩選條件接種細胞數(shù)為2000個/L，化合物藥物濃度為5tiM，每個樣品設6復孔。材料1640培養(yǎng)基、胎牛血清、MTT等篩選方法MTT法在上述試驗條件下，測得4-(3，5-二三氟甲基苯甲?；鵋l，2，3三唑l，5-e并(3-甲基六氫嘧啶)(化合物I-n)對乳腺癌Bcap-37細胞的體外抑制率為89.6%。DMSO組(空白對照)和化合物I-n組作用乳腺癌Bcap-37細胞72小時后的照片分別為圖2A和圖2B所示，結(jié)果表明，化合物I-n對乳腺癌Bcap-37細胞有良好的抑制效果。實施例30:4-(3，5-二三氟甲基苯甲?；鵋l，2，3j三唑[l，5-el并(N-甲基四氫咪唑)(化合物I-i)對乳腺癌Bcap-37細胞的體外抑制活性篩選條件接種細胞數(shù)為2000個/L，化合物藥物濃度為5uM，每個樣品設6復孔。材料1640培養(yǎng)基、胎牛血清、MTT等篩選方法MTT法在上述試驗條件下，測得4-(3，5-二三氟甲基苯甲?；?-[l，2，3三唑[l，5-e并(N-甲基四氫咪唑)(化合物I-i)對乳腺癌Bcap-37細胞的體外抑制率為83.8%。權利要求1、式I結(jié)構(gòu)的1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物，(式I)其中，Y為O或NR’，R’為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、C1～8烷基、C1～8烷胺基、C1～8烷?；⒎减；?、稠芳?；?、芳基、稠芳基、環(huán)烷基、芳烷基、氧雜烷基、氧雜?；?、硫雜烷基或硫雜酰基；n＝1，2或3；R1為芳基、雜環(huán)芳基或烷基；并且，當n＝1或2且Y＝NH時，R1不為苯基、對氯苯基、對甲基苯基及對甲氧基苯基。2、根據(jù)權利要求1所述的1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物，其特征在于R,為苯基、吡啶基、吲哚基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、萘基、蒽基、苯并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或2，6-二甲基-4-叔丁基-3,5-二硝基苯基；或者，為取代的苯基、吡啶基、吲哚基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、萘基、蒽基、苯并吡啶基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，其取代基選自氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、胺基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基.叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、叔丁胺基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲酰基、乙酰基、丙?；惐；?、正丁?；?、異丁?；?、叔丁?；?、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N，N-二丙基胺基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛垸基、苯基、三氟甲基。3、根據(jù)權利要求2所述的l,2，3-三唑并l,3-二氮雜環(huán)化合物，其特征在于所述化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>4、權利要求1所述1,2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物的制備方法，是將式II結(jié)構(gòu)的雜環(huán)烯酮縮胺類化合物與式III結(jié)構(gòu)的甲基苯磺酰疊氮進行反應，得到所述1，2,3-三唑并1,3-二氮雜環(huán)化合物。(式III)5、根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述反應的溶劑選自乙腈，四氫呋喃，三氯甲垸，二氯甲烷，1，2-二氯乙垸，1,4-二氧六環(huán)，甲苯，乙酸乙酯。6、根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于反應的溫度為0—16(TC。7、根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于式II化合物與式III化合物的摩爾比為0.8-2.0:0.8-2.0(8、權利要求1所述1,2,3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物在制備殺菌劑上的應用。9、權利要求1所述1,2，3-三唑并1,3-二氮雜環(huán)化合物在制備抗胃癌和抗乳腺癌藥物上的應用。全文摘要本發(fā)明公開了1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物及其制備方法與應用。本發(fā)明所提供的1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物，結(jié)構(gòu)如式I，其中，Y為O或NR’，R’為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、C_1～8烷基、C_1～8烷胺基、C_1～8烷?；⒎减；?、稠芳?；⒎蓟?、稠芳基、環(huán)烷基、芳烷基、氧雜烷基、氧雜?；?、硫雜烷基或硫雜?；?；n＝1，2或3；R₁為芳基、雜環(huán)芳基或烷基。本發(fā)明以雜環(huán)烯酮縮胺類化合物和對甲基苯磺酰疊氮為原料制備了一系列結(jié)構(gòu)新穎的1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物，合成方便，反應條件溫和易于控制，產(chǎn)率高，特別適宜于工業(yè)化生產(chǎn)，成本低。本發(fā)明化合物還具有良好的殺菌活性和抗癌活性，應用前景廣闊。文檔編號C07D487/00GK101153041SQ20061011345公開日2008年4月2日申請日期2006年9月28日優(yōu)先權日2006年9月28日發(fā)明者俞初一,原學寧,趙梅欣,黃志鏜申請人:中國科學院化學研究所