專利名稱：氨氯地平苯磺酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備通式(I)所示氨氯地平苯磺酸鹽的方法。
背景技術(shù)鈣通道阻滯劑(鈣拮抗劑)在治療心臟疾病如心絞痛、高血壓和充血性心肌停搏等有很好的療效。氨氯地平是屬于一種長效鈣通道阻滯劑，在體內(nèi)顯示出良好的生物利用度和較長的半衰期，并且對高血壓等心臟疾病表現(xiàn)出很好的藥理反應(yīng)。氨氯地平是目前用于治療高血壓的首選藥物，其銷售額居世界心血管類藥物的首位。目前，市場上商品化的氨氯地平產(chǎn)品是由輝瑞公司推出的苯磺酸氨氯地平，其它的氨氯地平鹽類產(chǎn)品，如馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽及硫酸鹽等目前正在研制中。
文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道了多種氨氯地平的合成方法，這些合成方法大多存在反應(yīng)收率較低的缺點(diǎn)，尤其是在關(guān)鍵步驟合成二氫吡啶環(huán)時(shí)的Hantzsch反應(yīng)中。這些專利中，大多利用鄰氯苯甲醛(II)、氨基巴豆酸乙酯(III)和β-二羰基化合物(IV)進(jìn)行Hantzsch成環(huán)反應(yīng)得到1，4-二氫吡啶衍生物
歐洲專利EP089167中報(bào)道公開報(bào)道了一條氨氯地平的合成路線，該路線涉及以鄰氯苯甲醛(II)、氨基巴豆酸乙酯(III)和芐基保護(hù)氨基的β-二羰基化合物(IVa)進(jìn)行Hantzsch成環(huán)反應(yīng)得到氨氯地平的衍生物(Va)，再經(jīng)催化氫化脫除芐基得到氨氯地平。該合成路線中，由于要選擇性氫化掉芐基保護(hù)基，需要用到昂貴的催化劑，且該反應(yīng)的收率較低，平均在10％左右，這使得得生產(chǎn)的成本較高，不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
歐洲專利EP0599220中報(bào)道了一條氨氯地平合成路線，該路線涉及以鄰氯苯甲醛(II)、氨基巴豆酸乙酯(III)和用三苯基甲基保護(hù)氨基的β-二羰基化合物(IVb)進(jìn)行Hantzsch成環(huán)反應(yīng)得到氨氯地平的衍生物(Vb)，再利用苯磺酸脫除三苯基甲基保護(hù)基并成鹽得到氨氯地平苯磺酸鹽。該合成路線雖操作簡便，但是反應(yīng)的收率太低，只有7％，這使的生產(chǎn)的成本大大的提高，不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化
韓國專利Kr217240B等公開報(bào)道了一條氨氯地平的合成路線，該路線涉及以鄰氯苯甲醛(II)、氨基巴豆酸乙酯(III)和疊氮取代的β-二羰基化合物(IVc)進(jìn)行Hantzsch成環(huán)反應(yīng)得到氨氯地平的衍生物(Vc)，再經(jīng)催化氫化得到氨氯地平。但是，該合成方法中涉及到容易爆炸的疊氮類化合物，同時(shí)選擇性催化氫化疊氮需要較貴的催化劑，而且反應(yīng)的收率只有19％，因此生產(chǎn)的成本較高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
美國專利US6784297中報(bào)道了一條氨氯地平合成路線，該路線涉及以鄰氯苯甲醛(II)、氨基巴豆酸乙酯(III)和用鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)氨基的β-二羰基化合物(IVd)進(jìn)行Hantzsch成環(huán)反應(yīng)得到氨氯地平的衍生物(Vd)，再利用甲胺的醇溶液脫除保護(hù)基得到氨氯地平。該合成路線雖操作簡便，但是反應(yīng)的收率較低，只有25％，這使的生產(chǎn)的成本大大的提高，不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化 美國專利US6046337中報(bào)道了一條氨氯地平合成路線，該路線涉及以鄰氯苯甲醛(II)、氨基巴豆酸乙酯(III)和用鹵代的β-二羰基化合物(IVe)進(jìn)行Hantzsch成環(huán)反應(yīng)得到氨氯地平的衍生物(Ve)，再經(jīng)過胺化和水解，以20％左右的產(chǎn)率得到氨氯地平。該路線反應(yīng)步驟較多，反應(yīng)的收率較低，使得生產(chǎn)成本提高，不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化 美國專利US6492523中報(bào)道了一條氨氯地平合成路線，該路線涉及以鄰氯苯甲醛(II)、氨基巴豆酸乙酯(III)和用吡咯衍生物的β-二羰基化合物(IVf)進(jìn)行Hantzsch成環(huán)反應(yīng)得到氨氯地平的衍生物(Vf)，再經(jīng)水解得到氨氯地平。該合成路線的產(chǎn)率比其它合成路線的有明顯的提高，平均收率為53％，但是，反應(yīng)的步驟較多，產(chǎn)品的純化難度大，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化需要進(jìn)一步的研究 美國專利US6603006報(bào)道了另外一種氨氯地平合成路線，該合成路線涉及以Michael加成反應(yīng)來構(gòu)建二氫吡啶環(huán)，主要以取代的氨基甲酸乙酯(VI)和2-(2-鄰氯苯亞甲基)乙酰乙酸甲酯(VII)反應(yīng)得到氨氯地平的衍生物(Va)。該反應(yīng)的平均收率為54％，比一般的合成路線產(chǎn)率要高，但是該合成路線中氨基保護(hù)基較難脫除，產(chǎn)品的純化難度大，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種成本低，反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn)，反應(yīng)收率高的氨氯地平苯磺酸鹽的制備方法。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案一種化學(xué)式為(I)的氨氯地平苯磺酸鹽的制備方法，包括下列步驟 a.將化學(xué)式為(VIII)的4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯在室溫25～30℃溫度下或溶劑回流溫度下，在溶劑中與胺類化合物反應(yīng)制得化學(xué)式為(IX)的3-氨基-4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]巴豆酸乙酯，其中所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、環(huán)己烷中的一種或一種以上的混合物，所述胺類化合物選自醋酸銨、氨水或氨氣，本步驟化學(xué)反應(yīng)式如下 b.將鄰氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在溶劑混合，在堿的催化下反應(yīng)制得化學(xué)式為(X)的2-(2-鄰氯苯亞甲基)-乙酰乙酸甲酯，其中所述溶劑選自環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯中的一種或一種以上的混合物，所述堿選自哌啶、吡啶或三乙胺，本步驟化學(xué)反應(yīng)式如下
c.將步驟a制得的3-氨基-4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]巴豆酸乙酯與步驟b制得的2-(2-鄰氯苯亞甲基)-乙酰乙酸甲酯在溶劑中加熱回流反應(yīng)得到化學(xué)式為(XI)的4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-((2-(三苯甲基胺基)乙氧基)甲基)-1，4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯，之后直接向反應(yīng)體系中加入苯磺酸后再加熱回流，制得產(chǎn)物氨氯地平(I)苯磺酸鹽，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇中一種或一種以上的混合物，本步驟化學(xué)反應(yīng)式如下 本發(fā)明的原料價(jià)廉易得成本低，反應(yīng)路線短，操作簡便易于實(shí)行。本發(fā)明步驟c反應(yīng)生成的中間體不用處理可以直接和苯磺酸反應(yīng)制得氨氯地平苯磺酸鹽，避免了繁瑣復(fù)雜的脫保護(hù)基步驟，一步實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)基和成鹽反應(yīng)。因此，本發(fā)明產(chǎn)物氨氯地平(I)苯磺酸鹽的反應(yīng)產(chǎn)率在50％以上，產(chǎn)率高、工藝穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)描述，一種化學(xué)式為(I)的氨氯地平苯磺酸鹽的制備方法，包括下列步驟
a.將化學(xué)式為(VIII)的4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯在室溫25～30℃溫度下或溶劑回流溫度下，在溶劑中與胺類化合物反應(yīng)制得化學(xué)式為(IX)的3-氨基-4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]巴豆酸乙酯，其中所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、環(huán)己烷中的一種或一種以上的混合物，所述胺類化合物選自醋酸銨、氨水或氨氣，本步驟化學(xué)反應(yīng)式如下 b.將鄰氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在溶劑混合，在堿的催化下反應(yīng)制得化學(xué)式為(X)的2-(2-鄰氯苯亞甲基)-乙酰乙酸甲酯，其中所述溶劑選自環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯中的一種或一種以上的混合物，所述堿選自哌啶、吡啶或三乙胺，本步驟化學(xué)反應(yīng)式如下 c.將步驟a制得的3-氨基-4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]巴豆酸乙酯與步驟b制得的2-(2-鄰氯苯亞甲基)-乙酰乙酸甲酯在溶劑中加熱回流反應(yīng)得到化學(xué)式為(XI)的4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-((2-(三苯甲基胺基)乙氧基)甲基)-1，4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯，之后直接向反應(yīng)體系中加入苯磺酸后再加熱回流，制得產(chǎn)物氨氯地平(I)苯磺酸鹽，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇中一種或一種以上的混合物，本步驟化學(xué)反應(yīng)式如下 實(shí)施例一3-氨基-4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]巴豆酸乙酯(IX)的制備在裝有油水分離器的500mL的圓底瓶中，加入4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(VIII)(86.2g，0.02mol)和甲苯300mL，攪拌下溶解反應(yīng)物，再向反應(yīng)體系中加入醋酸銨(7.7g，0.1mol)，將反應(yīng)慢慢加熱到回流脫水，維持反應(yīng)6h。冷卻反應(yīng)體系，將反應(yīng)物加到500mL的冰水中，分層萃取，水層再用200mL的甲苯萃取，合并有機(jī)相，水洗，干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)品。收率75.0％，HPLC88％，m.p.116～117℃，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.27(t，J＝5.4Hz，3H)，2.26～2.38(m，2H)，3.56～3.58(m，2H)，3.99(s，3H)，4.13(q，J1＝5.1Hz，J2＝10.5Hz，2H)，4,52(s，1H)，7.20(t，J＝5.1Hz，3H)，7.28(t，J＝5.4Hz，6H)，7.48(d，J＝6.0Hz，6H).MS(70eV)m/z(％)432(M++1，100).
實(shí)施例二3-氨基-4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]巴豆酸乙酯(IX)的制備在裝有油水分離器的500mL的圓底瓶中，加入4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(VIII)(86.2g，0.02mol)和環(huán)己烷350mL，攪拌下溶解反應(yīng)物，再向反應(yīng)體系中加入醋酸銨(7.7g，0.1mol)，將反應(yīng)慢慢加熱到回流脫水，維持反應(yīng)6h。冷卻反應(yīng)體系，將反應(yīng)物加到500mL的冰水中，分層萃取，水層再用200mL的環(huán)己烷萃取，合并有機(jī)相，水洗，干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)品。收率76.0％，HPLC88％。
實(shí)施例三3-氨基-4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]巴豆酸乙酯(IX)的制備在500mL的圓底瓶中，加入4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(VIII)(86.2g，0.02mol)和甲醇300mL，攪拌下溶解反應(yīng)物，再向反應(yīng)體系中加入醋酸銨(7.7g，0.1mol)，將反應(yīng)保持在常溫下攪拌16h。減壓濃縮并回收甲醇，殘留物加入500mL的水和500mL二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)品，產(chǎn)率78％，HPLC91％，產(chǎn)物的理化數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例四和實(shí)施例五的中反應(yīng)的溶劑分別為乙醇和異丙醇，如下表，其他的反應(yīng)條件如實(shí)施例三所示表1

實(shí)施例六3-氨基-4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]巴豆酸乙酯(IX)的制備在500mL的圓底瓶中，加入4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(VIII)(86.2g，0.02mol)和水300mL，強(qiáng)烈攪拌下再向反應(yīng)體系中加入氨水(12.5g，0.1mol)，將反應(yīng)保持在常溫下攪拌16h，加入500mL二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)品，產(chǎn)率80％，HPLC92％，產(chǎn)物的理化數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例七～實(shí)施例九的中反應(yīng)的溶劑分別為甲醇、乙醇和異丙醇，如下表，其他的反應(yīng)條件如實(shí)施例六所示表2

實(shí)施例十3-氨基-4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]巴豆酸乙酯(IX)的制備在500mL的圓底瓶中，加入4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(VIII)(86.2g，0.02mol)和水300mL，強(qiáng)烈攪拌下溶解反應(yīng)物向反應(yīng)體系中通入氨氣至飽和，將反應(yīng)保持在常溫下攪拌16h，加入500mL二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)品，產(chǎn)率80％，HPLC92％，產(chǎn)物的理化數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例十一～實(shí)施例十三的中反應(yīng)的溶劑分別為甲醇、乙醇和異丙醇，如下表，其他的反應(yīng)條件如實(shí)施例十所示表3

實(shí)施例十四2-(2-鄰氯苯亞甲基)-乙酰乙酸甲酯(X)的制備在500mL的三口瓶中，加入乙酰乙酸甲酯(10g，86mmol)、鄰氯苯甲醛(10g，71mmol)和200mL的甲苯，在常溫?cái)嚢柘拢尤脒哙?1mL，mol)，維持?jǐn)嚢璺磻?yīng)12h，減壓濃縮并回收甲苯，殘留物在高真空下脫除殘留的乙酰乙酸甲酯得到粘稠物，收率85.0％，HPLC92％，1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.22(s，3H)，3.85(s，3H)，7.24(dd，J1＝5.7Hz，J2＝11.1Hz，1H)，7.33(d，J＝6Hz，2H)，7.43(d，J＝6.3Hz，1H)，7.96(s，1H).MS(70eV)m/z(％)432(M++1，100).
實(shí)施例十五2-(2-鄰氯苯亞甲基)-乙酰乙酸甲酯(X)的制備在500mL的三口瓶中，加入乙酰乙酸甲酯(10g，86mmol)、鄰氯苯甲醛(10g，71mmol)和200mL的苯，在常溫?cái)嚢柘?，加入吡?1mL)，維持?jǐn)嚢璺磻?yīng)12h，減壓濃縮并回收甲苯，殘留物在高真空下脫除殘留的乙酰乙酸甲酯得到粘稠物，收率75.0％，HPLC85％，產(chǎn)物的理化數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例十六氨氯地平苯磺酸鹽的制備在500mL的三口瓶中，加入3-氨基-4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]巴豆酸乙酯(IX)(14.2g，28mmol，90％)、2-(2-鄰氯苯亞甲基)-乙酰乙酸甲酯(X)(7.8g，28mmol，85％)和乙醇200mL，攪拌并加熱回流反應(yīng)12h，冷卻到室溫后，向反應(yīng)體系中慢慢加入苯磺酸(6.7g，80％)的水溶液，加畢，反應(yīng)物加熱回流3h。將反應(yīng)體系慢慢的溫度降到0℃，維持在此溫度下攪拌5h，有沉淀物析出，過濾后濾液減壓濃縮得到粘稠物，向該粘稠物中加入水、甲苯等溶劑連續(xù)提取分層，得到油層后減壓除去溶劑得到棕色粉末固體，再分別用乙酸乙酯和甲醇重結(jié)晶得到白色結(jié)晶物8.0g，產(chǎn)率50％，m.p.200～201℃，產(chǎn)物為氨氯地平苯磺酸鹽。
實(shí)施例十七氨氯地平苯磺酸鹽的制備在500mL的三口瓶中，加入3-氨基-4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]巴豆酸乙酯(IX)(14.5g，28mmol，92％)、2-(2-鄰氯苯亞甲基)-乙酰乙酸甲酯(X)(6.1g，28mmol，92％)和甲醇200mL，攪拌并加熱回流反應(yīng)12h，冷卻到室溫后，向反應(yīng)體系中慢慢加入苯磺酸(6.7g，80％)的水溶液，加畢，反應(yīng)物加熱回流3h。將反應(yīng)體系慢慢的溫度降到0℃，維持在此溫度下攪拌5h，有沉淀物析出，過濾后濾液減壓濃縮得到粘稠物，向該粘稠物中加入水、甲苯等溶劑連續(xù)提取分層，得到油層后減壓除去溶劑得到棕色粉末固體，再分別用乙酸乙酯和甲醇重結(jié)晶得到白色結(jié)晶物8.7g，產(chǎn)率55％，m.p.200～201℃，產(chǎn)物為氨氯地平苯磺酸鹽。
以上所述內(nèi)容僅為本發(fā)明構(gòu)思下的基本說明，而依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案所作的任何等效變換，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種化學(xué)式為(I)的氨氯地平苯磺酸鹽的制備方法，包括下列步驟 a.將化學(xué)式為(VIII)的4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯在室溫25～30℃溫度下或溶劑回流溫度下，在溶劑中與胺類化合物反應(yīng)制得化學(xué)式為(IX)的3-氨基-4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]巴豆酸乙酯，其中所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、環(huán)己烷中的一種或一種以上的混合物，所述胺類化合物選自醋酸銨、氨水或氨氣，本步驟化學(xué)反應(yīng)式如下 b.將鄰氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在溶劑混合，在堿的催化下反應(yīng)制得化學(xué)式為(X)的2-(2-鄰氯苯亞甲基)-乙酰乙酸甲酯，其中所述溶劑選自環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯中的一種或一種以上的混合物，所述堿選自哌啶、吡啶或三乙胺，本步驟化學(xué)反應(yīng)式如下 c.將步驟a制得的3-氨基-4-[2-(三苯甲基胺基)乙氧基]巴豆酸乙酯與步驟b制得的2-(2-鄰氯苯亞甲基)-乙酰乙酸甲酯在溶劑中加熱回流反應(yīng)得到化學(xué)式為(XI)的4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-((2-(三苯甲基胺基)乙氧基)甲基)-1，4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯，之后直接向反應(yīng)體系中加入苯磺酸后再加熱回流，制得產(chǎn)物氨氯地平(I)苯磺酸鹽，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇中一種或一種以上的混合物，本步驟化學(xué)反應(yīng)式如下
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氨氯地平苯磺酸鹽的制備方法，其步驟包括(a)4－[2－(三苯甲基胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(VIII)與胺類化合物反應(yīng)制得3－氨基－4－[2－(三苯甲基胺基)乙氧基]巴豆酸乙酯(IX)；(b)鄰氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在堿的催化下發(fā)生反應(yīng)制得2－(2－鄰氯苯亞甲基)－乙酰乙酸甲酯(X)；(c)步驟a、b的產(chǎn)物反應(yīng)得到4－(2－氯苯基)－6－甲基－2－((2－(三苯甲基胺基)乙氧基)甲基)－1，4－二氫吡啶－3－甲酸乙酯－5－甲酸甲酯(XI)，之后直接和苯磺酸反應(yīng)一步實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)基和成鹽反應(yīng)，制得氨氯地平(I)苯磺酸鹽。
文檔編號C07D211/00GK1927837SQ200610116589
公開日2007年3月14日 申請日期2006年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月27日
發(fā)明者潘仙華, 毛海舫 申請人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院