專利名稱：一種制備n－甲基－3－苯基－3－羥基－丙胺的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N-甲基-3-苯基-3-羥基-丙胺的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸氟西汀(Fluoxetine hydrochloride)，化學(xué)名為N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺鹽酸鹽，是一種用于治療多種抑郁性精神障礙疾病的藥品。
N-甲基-3-苯基-3-羥基-丙胺是制備鹽酸氟西汀的重要中間體之一。迄今為止，制備N-甲基-3-苯基-3-羥基-丙胺的方法主要分為三種，第一種(US.Pat.No.4,902,710，US.Pat.No.5,936,124，US.Pat.No.5,166,437，US.Pat.No.5,225,585，EP 529842，EP 380924，WO 0037425，TL.1989.30(39)5207-5210，TL.1991.32(16)1901-1904，J.Org.Chem.1988.53(13)2916-2920等)是以3-取代(鹵素、二烷基胺、胺基或乙氧羰基)的苯丙酮為起始原料，先經(jīng)還原后，再將3-取代的1-苯丙醇轉(zhuǎn)化為N-甲基-3-苯基-3-羥基-丙胺(目標(biāo)物)；第二種(US.Pat.No.5,760,243，WO 9856753，WO 9906362等)是將2-甲基-5-苯基異唑烷進(jìn)行還原開環(huán)制得目標(biāo)物；第三種(US.Pat.No.5,104,899，WO 9309769，J.Org.Chem.1988.53(17)4081-4084等)是先將環(huán)氧苯乙烯及其衍生物還原開環(huán)后得3-取代的1-苯丙醇，再將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)物。
綜上所述，現(xiàn)有制備N-甲基-3-苯基-3-羥基-丙胺的方法各有千秋，但它們存在的共同缺陷是成本較高而收率偏低且難于工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于，提供一種低成本、高收率且易于工業(yè)化的N-甲基-3-苯基-3-羥基-丙胺的制備方法。
本發(fā)明所說的制備N-甲基-3-苯基-3-羥基-丙胺[其結(jié)構(gòu)如式(I)所示]的方法，其特征在于，所說的制備方法是以苯乙酮[其結(jié)構(gòu)如式(II)所示]為起始原料，首先將苯乙酮與仲胺[其結(jié)構(gòu)如式(III)所示]進(jìn)行Mannich反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式(IV)所示化合物，然后將結(jié)構(gòu)如式(IV)所示化合物與結(jié)構(gòu)如式(V)所示化合物反應(yīng)得結(jié)構(gòu)如式(VI)所示化合物，還原結(jié)構(gòu)如式(VI)所示化合物得結(jié)構(gòu)如式(VII)所示化合物，最后將結(jié)構(gòu)如式(VII)所示化合物進(jìn)行水解得目標(biāo)化合物[其結(jié)構(gòu)如式(I)所示]
其中R為具有式(a)所示結(jié)構(gòu)的基團(tuán)；R1為C1～C6的烷基、或五元或六元芳基；X為鹵素(F、Cl、Br或I)； 式(a)中，Ra為不影響被取代后的芐基成為較好離去基團(tuán)的一切取代基(如H、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、NO2或鹵素等)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選技術(shù)方案中，R為式(b)所示的基團(tuán) 式(b)中，Ra為C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、NO2或鹵素。更優(yōu)選的Ra為NO2、CH3、Cl或OCH3。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選技術(shù)方案中，R1為C1～C3的烷基或苯基。
具體實(shí)施例方式
在本文中，為了便于敘述，將結(jié)構(gòu)如式(I)所示化合物簡稱化合物(I)，其余以此類推。
本發(fā)明所述的制備N-甲基-3-苯基-3-羥基-丙胺的方法，其特征在于，所說的制備方法包括如下步驟(1)將化合物(II)、多聚甲醛及化合物(III)置于C1～C4的一元醇中，化合物(II)、多聚甲醛與化合物(III)的摩爾比為1∶(1.0～4.0)∶(1.0～3.0)，在有酸催化劑存在條件下進(jìn)行Mannich反應(yīng)得化合物(IV)；其中，推薦使用的酸催化劑是HCl、H2SO4、PCl3、PCl5或POCl3，優(yōu)選的一元醇是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
(2)將化合物(IV)和化合物(V)置于非質(zhì)子溶劑中，在有堿存在條件下，回流反應(yīng)1～3小時得化合物(VI)；其中，推薦使用的非質(zhì)子溶劑是苯、甲苯或二甲苯，推薦使用的堿是KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2，Na2CO3，K2CO3，NaHCO3或KHCO3。
(3)先將化合物(VI)與NaBH4或KBH4置于由C1～C4的一元醇和水組成的混合物中進(jìn)行反應(yīng)得化合物(VII)，然后在有堿存在條件下，回流反應(yīng)1～3小時得目標(biāo)物[化合物(I)]；其中推薦使用的堿是KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2，Na2CO3，K2CO3，NaHCO3或KHCO3，推薦使用的一元醇是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
由上述技術(shù)方案可知，本發(fā)明雖需要經(jīng)Mannich反應(yīng)、脫芐基反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)四步得到N-甲基-3-苯基-3-羥基-丙胺，但四步總收率≥74％；所用原料及試劑易得且價廉；本發(fā)明的各步反應(yīng)條件溫和，無需特殊設(shè)備，從而降低了操作費(fèi)用。此外，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步還表現(xiàn)在以下二方面一、在制備N-甲基-3-苯基-3-羰基丙胺過程中，本發(fā)明采用“去芐基法”，相比較US.Pat.No.5,225,585“去甲基法”，不但選擇性好收率高，且對環(huán)境污染小。且反應(yīng)過程中采用堿性環(huán)境作反應(yīng)，有效地避免了N-甲基-3-苯基-3-羰基-丙胺鹽酸鹽的生成，不但提高了反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，還提高產(chǎn)物的純度；二、在本發(fā)明中，化合物(VII)在低級醇中即可完成水解反應(yīng)，較文獻(xiàn)WO 9811054中N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺水解反應(yīng)易于完成。本發(fā)明還對化合物(VII)合成及其水解做了改進(jìn)，使其可以在同一環(huán)境中完成兩步反應(yīng)，簡化了操作步驟，提高了反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，降低了成本。
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容而非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍
實(shí)施例一(1)N-甲基-N-芐基-3-苯基-3-羰基-丙胺鹽酸鹽將84.7g(0.72mol)N-甲基芐胺和250mL無水乙醇加入到500mL三口瓶中，冰水浴中通入HCl氣體至溶液pH＜3，再加入26.2g(0.87mol)多聚甲醛和70g(0.58mol)苯乙酮，加熱攪拌回流7h，自然冷卻，室溫攪拌3h，抽濾，濾餅用乙醇洗滌，烘干得白色固體154.4g，得率91.5％。mp 192～194℃，HPLC含量99.9％。
1H-NMR(DMSO)δ2.70(s，3H，N-CH3)，3.20～3.50(m，2H，N-CH2)，3.68(t，2H，CO-CH2，J＝7.5Hz)，4.35(AB，2H，Ar-CH2，J＝13.0Hz)，7.40～8.00(m，10H，Ar-H)。
(2)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺將116g(0.40mol)N-甲基-N-芐基-3-苯基-3-羰基-丙胺鹽酸鹽，42.4g(0.40mol)Na2CO3和52.1g(0.48mol)ClCO2Et加入到1000mL三口瓶中，并加入300mL甲苯作溶劑，加熱回流3.5h，冷卻，抽濾，濾餅用少量甲苯洗滌，濃縮溶劑，殘余液減壓蒸餾收集140～160℃/0.2kp之間的餾分，得無色透明液88.4g，收率94.0％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(m，3H，C-CH3)，2.90(s，3H，N-CH3)，3.20～3.30(m，2H，CO-CH2)，3.65(t，2H，N-CH2，J＝7.0Hz)，4.15(q，2H，CO2-CH2，7.0Hz)，7.35～8.00(m，5H，Ar-H)。
(3)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-羥基-丙胺將47.0g(0.2mol)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺、60mL水和60mL異丙醇加入到250mL三口瓶中，再將5.4g(0.1mol)NaBH4在1小時內(nèi)分批加入到三口瓶中，室溫攪拌16h。濃縮溶劑，水相用氯仿萃取50mL×4，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去甲苯得無色透明液45.0g，收率95.0％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，3H，C-CH3，J＝7.0Hz)，1.90(m，2H，CO-CH2)，2.95(s，3H，N-CH3)，3.10～3.20(m，1H，N-CH2)，3.85～3.95(m，1H，N-CH2)，4.15(q，2H，CO2-CH2，J＝7.0Hz)，4.62(m，1H，O-CH)，7.25～7.45(m，5H，Ar-H)。
(4)N-甲基-3-苯基-3-羥基-丙胺將47.4(0.2mol)N-甲基-N-乙氧羰基-3-苯基-3-羥基-丙胺、33.6g(0.6mol)氫氧化鉀、60mL水和60mL異丙醇加入到250mL三口瓶中，加熱回流2h，濃縮溶劑，水相用氯仿萃取50mL×4，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液旋干后即可得白色固體粗品，用正己烷重結(jié)晶后，得白色針狀晶體29.7g，收率為90.0％，mp 61～63℃，HPLC98.98％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.70～1.90(m，2H，CO-CH2)，2.45(s，3H，N-CH3)，2.90(m，2H，N-CH2)，4.95(m，1H，O-CH)，7.22～7.40(m，5H，Ar-H)。
實(shí)施例二(1)N-甲基-N-芐基-3-苯基-3-羰基-丙胺鹽酸鹽將84.7g(0.72mol)N-甲基芐胺和250mL無水乙醇加入到500mL三口瓶中，冰水浴中滴加入75mL濃鹽酸，pH＜3，再加入26.2g(0.87mol)多聚甲醛和70g(0.58mol)苯乙酮，加熱攪拌回流7h，自然冷卻，室溫攪拌3h，抽濾，濾餅用乙醇洗滌，烘干得白色固體154.4g，得率91.5％。mp 192～194℃。
(2)N-甲基-N-苯氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺116g(0.40mol)N-甲基-N-芐基-3-苯基-3-羰基-丙胺鹽酸鹽，42.4g(0.40mol)Na2CO3和74.8g(0.48mol)ClCO2Ph加入到1000mL三口瓶中，并加入300mL甲苯作溶劑，加熱回流3.5h，冷卻，抽濾，濾餅用少量甲苯洗滌，濃縮溶劑，乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得白色固體106.4g，收率94.0％。mp56～59℃。
1H-NMR(CDCl3)δ2.95(s，1.32H，N-CH3)，3.05(s，1.68H，N-CH3)，3.25(m，2H，CO-CH2)，3.65(t，1.12H，N-CH2，7.0Hz)，3.75(t，0.08H，N-CH2，7.0Hz)，6.98～7.90(m，10H，Ar-H)。
(3)N-甲基-N-苯氧羰基-3-苯基-3-羥基-丙胺將56.6g(0.2mol)N-甲基-N-苯氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺、60mL水和60mL異丙醇加入到250mL三口瓶中，再將5.4g(0.1mol)NaBH4在1小時內(nèi)分批加入到三口瓶中，室溫攪拌16h。濃縮溶劑，水相用氯仿萃取50mL×4，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去甲苯得無色透明液54.0g，收率95.0％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.85～2.12(m，2H，CO-CH2)，3.00(s，1H，N-CH3)，3.10(s，2H，N-CH3)，3.25～3.90(m，2H，N-CH2)，4.75(m，1H，O-CH)，7.1～7.40(m，10H，Ar-H)。
(4)N-甲基-3-苯基-3-羥基-丙胺將57.0g(0.2mol)N-甲基-N-苯氧羰基-3-苯基-3-羰基-丙胺、60mL水和60mL異丙醇加入到250mL三口瓶中，再將5.4g(0.1mol)NaBH4在1小時內(nèi)分批加入到三口瓶中，室溫攪拌16h，加入33.6g(0.6mol)氫氧化鉀，加熱回流2h，濃縮溶劑，水相用氯仿萃取50mL×4，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液旋干后即可得白色固體粗品，用正己烷重結(jié)晶后，得白色針狀晶體29.7g，收率為85.5％，mp61～63℃，HPLC98.98％。
權(quán)利要求
1.一種N-甲基-3-苯基-3-羥基-丙胺的制備方法，其特征在于，所說的制備方法是以苯乙酮為起始原料，首先將苯乙酮與化合物(III)進(jìn)行Mannich反應(yīng)得化合物(IV)，然后將化合物(IV)與化合物(V)反應(yīng)得化合物(VI)，還原化合物(VI)得化合物(VII)，最后將化合物(VII)進(jìn)行水解得目標(biāo)化合物； 其中R為具有式(a)所示結(jié)構(gòu)的基團(tuán)；R1為C1～C6的烷基、或五元或六元芳基；X為鹵素； 式(a)中，Ra為H、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、NO2或鹵素。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中R為式(b)所示的基團(tuán) 式(b)中，Ra為C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、NO2或鹵素。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，其中Ra為NO2、CH3、Cl或OCH3。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中R1為C1～C3的烷基或苯基。
5.如權(quán)利要求1～4中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所說的制備方法包括如下步驟(1)將化合物(II)、多聚甲醛及化合物(III)置于C1～C4的一元醇中，化合物(II)、多聚甲醛與化合物(III)的摩爾比為1∶(1.0～4.0)∶(1.0～3.0)，在有酸催化劑存在條件下經(jīng)Mannich反應(yīng)得化合物(IV)；(2)將化合物(IV)和化合物(V)置于非質(zhì)子溶劑中，在有堿存在條件下，回流反應(yīng)1～3小時得化合物(VI)；(3)先將化合物(VI)與NaBH4或KBH4置于由C1～C4的一元醇和水組成的混合物中進(jìn)行反應(yīng)得化合物(VII)，然后在有堿存在條件下，回流反應(yīng)1～3小時得目標(biāo)物。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，其中步驟(1)中所說的酸催化劑為HCl、H2SO4、PCl3、PCl5或POCl3。
7.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，其中步驟(1)和步驟(3)中所說的一元醇為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。
8.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，其中步驟(2)中所說的非質(zhì)子溶劑為苯、甲苯或二甲苯。
9.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，其中步驟(2)和步驟(3)中所說的堿為KOH，NaOH，Ba(OH)2，Ca(OH)2，Na2CO3，K2CO3，NaHCO3或KHCO3。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種N－甲基－3－苯基－3－羥基－丙胺的制備方法，所說的制備方法是以苯乙酮為起始原料，首先將苯乙酮與化合物(III)進(jìn)行Mannich反應(yīng)得化合物(IV)，然后將化合物(IV)與化合物(V)反應(yīng)得化合物(VI)，還原化合物(VI)得化合物(VII)，最后將化合物(VII)進(jìn)行水解得目標(biāo)化合物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有收率高(四步總收率≥74％)、成本低(所用原料及試劑易得且價廉，各步反應(yīng)條件溫和，無需特殊設(shè)備，操作費(fèi)用低)及易于工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。其中R為具有式(a)所示結(jié)構(gòu)的基團(tuán)；R
文檔編號C07C271/16GK1948279SQ20061011796
公開日2007年4月18日 申請日期2006年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月3日
發(fā)明者吳范宏, 陳國美, 楊雪艷, 奚倬勛 申請人:華東理工大學(xué)