專利名稱：一種霉酚酸莫啡酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及霉酚酸莫啡酯的制備方法。
背景技術(shù)：
霉酚酸莫啡酯(Mycophnolate Mofetil) 是一種主要具有免疫抑制作用的抗生素，為霉酚酸(MPA)的2-乙基酯類衍生物，1896年Gosio發(fā)現(xiàn)霉酚酸，1913年Alsberg和Black將其純化，后來Mitsuzuki證明霉酚酸具有潛在的免疫抑制特性。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)于1998年10月批準(zhǔn)上市的具免疫抑制作用的抗生素，主要用于腎臟及心臟移植術(shù)后器官排斥的預(yù)防，并能與環(huán)孢霉素合用，降低后者的劑量和毒性，其作用方式為抑制核酸的合成。霉酚酸能有效地非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制一磷酸肌苷脫氫酶的活性，從而阻礙鳥苷核苷酸的從頭合成。由于淋巴細(xì)胞合成嘌呤依賴于從頭開始路徑，因而淋巴細(xì)胞的增殖受到抑制。其它迅速分裂的細(xì)胞能夠通過補(bǔ)救途徑再循環(huán)嘌呤核苷酸，因此不會(huì)受到霉酚酸的阻礙。
霉酚酸莫啡酯是新一代的抗排斥藥物，對(duì)淋巴細(xì)胞有高度的選擇作用，它通過減少免疫活性淋巴細(xì)胞來抑制排異反應(yīng)，同時(shí)它通過抑制B細(xì)胞增值，有效降低粘附分子活性，抑制抗體的形成，抑制血管平滑肌增值的作用，這是其特殊點(diǎn)，也是目前其他同類藥物所沒有的。
現(xiàn)有霉酚酸莫啡酯的合成方法主要有直接酯化和間接酯化兩大類。歐洲專利EP281713B1，采用間接酯化法，產(chǎn)物存在顏色問題；美國(guó)專利NO.5247083的制備方法，反應(yīng)溫度高，時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)物顏色也存在問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提供一種工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)溫度低、時(shí)間短、轉(zhuǎn)化率高、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化、產(chǎn)品顏色潔白及純度高的霉酚酸莫啡酯的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下
一種霉酚酸莫啡酯的制備方法，包括如下步驟(1)在帶有回流冷卻器的反應(yīng)器中將霉酚酸按1g∶2～8ml的比例溶解在四氫呋喃中，攪拌至溶解；(2)按霉酚酸與嗎啉乙醇的摩爾比為1∶2～8的比例加入嗎啉乙醇，再加入氧化鎂或氧化鋅中至少一種為催化劑，使催化劑的加入質(zhì)量為霉酚酸質(zhì)量的5-8％；(3)升溫至65～70℃，回流20～36小時(shí)；(4)過濾，除去催化劑，減壓蒸干有機(jī)溶劑，得到霉酚酸莫啡酯粗品。
還可以包括如下步驟按質(zhì)量比為1∶15～25的比例，將霉酚酸莫啡酯粗品溶解于乙酸乙酯；用相當(dāng)于溶解液1～2倍體積的質(zhì)量百分濃度為5％的K2CO3溶液洗滌溶解液一次，再用1～2倍溶解液體積的純化水洗滌一次；在40～50℃真空濃縮至質(zhì)量百分濃度為20～30％，冷卻至10～15℃，結(jié)晶10～15小時(shí)析出晶體，再用5～15℃乙酸乙酯洗滌晶體，在溫度40～60℃下真空干燥，制得霉酚酸莫啡酯精品。
優(yōu)選的是所述霉酚酸與嗎啉乙醇的摩爾比是1∶3。
所述步驟(3)中的溫度最好是67℃，所述回流時(shí)間最好為24小時(shí)。
本發(fā)明的制備方法采用催化劑來進(jìn)行合成反應(yīng)，反應(yīng)溫度低，產(chǎn)生的雜質(zhì)比較少，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，同時(shí)可以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的產(chǎn)物顏色問題；本發(fā)明的制備方法收率可達(dá)85％以上，產(chǎn)物精制后純度至少為99.7％(HPLC)。


圖1為霉酚酸莫啡酯精品的HPLC譜圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明實(shí)施例1在帶有回流冷卻器的反應(yīng)器中加入30ml四氫呋喃和10g霉酚酸，加熱至50℃左右，機(jī)械攪拌至完全溶解，然后將11.5ml嗎啉乙醇加入反應(yīng)器中，再往反應(yīng)器里投入0.8g催化劑氧化鋅；加熱至67℃，回流反應(yīng)24小時(shí)后，過濾，除去催化劑氧化鋅；減壓蒸干有機(jī)溶劑，得到霉酚酸莫啡酯粗品，加入250ml乙酸乙酯溶解粗品，然后用250ml質(zhì)量百分濃度為5％的K2CO3溶液洗滌一次，再用250ml純化水洗滌一次；在溫度40℃下濃縮至質(zhì)量百分濃度為30％，冷卻至10℃，結(jié)晶15小時(shí)，析出晶體；過濾，再用10ml冷乙酸乙酯洗滌晶體，在溫度40℃下真空干燥，最后得到11.5g純度≥99.7％(HPLC)精品，收率為85％。見圖1。按歐洲藥典5.2版測(cè)定，霉酚酸莫啡酯的保留時(shí)間約為22分鐘。
實(shí)施例2一種霉酚酸莫啡酯的制備方法，包括如下步驟(1)在帶有回流冷卻器的反應(yīng)器中將霉酚酸按1g∶2ml的比例溶解在四氫呋喃中，加熱至50℃左右，攪拌至溶解；(2)按霉酚酸與嗎啉乙醇的摩爾比為1∶3的比例加入嗎啉乙醇，再加入氧化鎂為催化劑，使催化劑的加入質(zhì)量為霉酚酸質(zhì)量的5％；(3)升溫至67℃，回流24小時(shí)；(4)過濾，除去催化劑，減壓蒸干有機(jī)溶劑，得到霉酚酸莫啡酯粗品。
按霉酚酸莫啡酯粗品與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1∶15加入乙酸乙酯溶解粗品；用相當(dāng)于溶解液1.5倍體積的質(zhì)量百分濃度為5％的K2CO3溶液洗滌溶解液一次，再用1.5倍溶解液體積的純化水洗滌一次；在45℃真空濃縮至質(zhì)量百分濃度為20％，冷卻至11℃，結(jié)晶10小時(shí)析出晶體，再用11℃乙酸乙酯洗滌晶體，在溫度40℃下真空干燥，制得霉酚酸莫啡酯精品。
實(shí)施例3一種霉酚酸莫啡酯的制備方法，包括如下步驟(1)在帶有回流冷卻器的反應(yīng)器中將霉酚酸按1g∶8ml的比例溶解在四氫呋喃中，加熱至50℃左右，攪拌至溶解；(2)按霉酚酸與嗎啉乙醇的摩爾比為1∶2的比例加入嗎啉乙醇，再加入氧化鋅為催化劑，使催化劑的加入質(zhì)量為霉酚酸質(zhì)量的8％；(3)升溫至70℃，回流20小時(shí)；(4)過濾，除去催化劑，減壓蒸干有機(jī)溶劑，得到霉酚酸莫啡酯粗品。
還可以包括如下步驟按霉酚酸莫啡酯粗品與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1∶25加入乙酸乙酯溶解粗品；用相當(dāng)于溶解液2倍體積的質(zhì)量百分濃度為5％的K2CO3溶液洗滌溶解液一次，再用2倍溶解液體積的純化水洗滌一次；在50℃真空濃縮至質(zhì)量百分濃度為30％，冷卻至15℃，結(jié)晶15小時(shí)析出晶體，再用15℃乙酸乙酯洗滌晶體，在溫度60℃下真空干燥，制得霉酚酸莫啡酯精品。
實(shí)施例4一種霉酚酸莫啡酯的制備方法，包括如下步驟(1)在帶有回流冷卻器的反應(yīng)器中將霉酚酸按1g∶5ml的比例溶解在四氫呋喃中，加熱至50℃左右，攪拌至溶解；
(2)按霉酚酸與嗎啉乙醇的摩爾比為1∶8的比例加入嗎啉乙醇，再加入氧化鎂和氧化鋅為催化劑，使氧化鎂的加入質(zhì)量為霉酚酸質(zhì)量的5％，氧化鋅的加入質(zhì)量為霉酚酸質(zhì)量的3％；(3)升溫至65℃，回流36小時(shí)；(4)過濾，除去催化劑，減壓蒸干有機(jī)溶劑，得到霉酚酸莫啡酯粗品。
還可以包括如下步驟按霉酚酸莫啡酯粗品與乙酸乙酯的質(zhì)量比為1∶20加入乙酸乙酯溶解粗品；用相當(dāng)于溶解液1倍體積的質(zhì)量百分濃度為5％的K2CO3溶液洗滌溶解液一次，再1倍溶解液體積的純化水洗滌一次；在40℃真空濃縮至質(zhì)量百分濃度為25％，冷卻至10℃，結(jié)晶12小時(shí)析出晶體，再用5℃乙酸乙酯洗滌晶體，在溫度50℃下真空干燥，制得霉酚酸莫啡酯精品。
權(quán)利要求
1.一種霉酚酸莫啡酯的制備方法，其特征是包括如下步驟(1)在帶有回流冷卻器的反應(yīng)器中將霉酚酸按1g∶2～8ml的比例溶解在四氫呋喃中，攪拌至溶解；(2)按霉酚酸與嗎啉乙醇的摩爾比為1∶2～8的比例加入嗎啉乙醇，再加入氧化鎂或氧化鋅中至少一種為催化劑，使催化劑的加入質(zhì)量為霉酚酸質(zhì)量的5％-8％；(3)升溫至65～70℃，回流20～36小時(shí)；(4)過濾，除去催化劑，減壓蒸干有機(jī)溶劑，得到霉酚酸莫啡酯粗品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種霉酚酸莫啡酯的制備方法，其特征是包括如下步驟按質(zhì)量比為1∶15～25的比例，將霉酚酸莫啡酯粗品溶解于乙酸乙酯；用相當(dāng)于溶解液1～2倍體積的質(zhì)量百分濃度為5％的K2CO3溶液洗滌溶解液一次，再用1～2倍溶解液體積的純化水洗滌一次；在40～50℃真空濃縮至質(zhì)量百分濃度為20～30％，冷卻至10～15℃，結(jié)晶10～15小時(shí)析出晶體，再用5～15℃乙酸乙酯洗滌晶體，在溫度40～60℃下真空干燥，制得霉酚酸莫啡酯精品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種霉酚酸莫啡酯的制備方法，其特征是所述霉酚酸與嗎啉乙醇的摩爾比是1∶3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種霉酚酸莫啡酯的制備方法，其特征是所述步驟(3)中所述溫度為67℃，所述回流時(shí)間為24小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明的公開了一種霉酚酸莫啡酯的制備方法，其步驟為在帶有回流冷卻器的反應(yīng)器中將霉酚酸溶解在四氫呋喃中，攪拌至溶解；加入嗎啉乙醇，再加入氧化鎂或氧化鋅中至少一種為催化劑；升溫回流；過濾，除去催化劑，減壓蒸干有機(jī)溶劑，得到霉酚酸莫啡酯粗品，本發(fā)明的制備方法工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)溫度低，產(chǎn)生的雜質(zhì)比較少，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，轉(zhuǎn)化率高達(dá)85％，且產(chǎn)品純度≥99.7％。
文檔編號(hào)C07D307/88GK1974564SQ20061013027
公開日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2006年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日
發(fā)明者楊亞勇, 陳海煌, 李長(zhǎng)洪, 任全華 申請(qǐng)人:麗珠集團(tuán)新北江制藥股份有限公司