專利名稱：從5－羧基－2－苯并〔c〕呋喃酮開始制備5－氰基－2－苯并〔c〕呋喃酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
西酞普蘭是一段時(shí)間以來已知的用于治療抑郁的藥物。因?yàn)樗哂惺中灾行?，西酞普蘭通常以外消旋的混合物的形式制備和銷售。
S(+)對映體，更為人所知的為依地普侖(escitalopram)，西酞普蘭消旋體的藥理活性幾乎全部是由它引起的。例如，歐洲專利申請EP1032566中描述了西酞普蘭的制備，而例如歐洲專利申請EP347066中描述了其對映體依地普侖的制備，兩者在此提及作為參考；上述兩種方法都從普通的中間體5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮開始，其結(jié)構(gòu)式如下所示。
許多出版物描述了5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮的制備。一種制備5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮的方法最初由Levy和Stephen在J.Chem.Soc.1931，867中提及和指出；該方法提供了從5-氨基-2-苯并〔c〕呋喃酮開始，利用重氮化反應(yīng)使其轉(zhuǎn)化為5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮，接著與CuCN反應(yīng)。
多年來已經(jīng)描述了其它方法。
例如，EP1140886描述了從5-羧基-2-苯并〔c〕呋喃酮開始合成5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮的方法。該方法提供5-羧基-2-苯并〔c〕呋喃酮和氯化劑如亞硫酰氯之間的反應(yīng)，以得到氯羰基衍生物，然后它與烷基胺或氨反應(yīng)得到相應(yīng)的氨基甲?；苌?，當(dāng)它脫水時(shí)得到5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮；該文件中報(bào)道的從5-羧基-2-苯并〔c〕呋喃酮開始制備5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮的產(chǎn)率為68％的數(shù)量級。
另一方面，EP1254129提供通過使噻唑基中間體和5-羧基-2-苯并〔c〕呋喃酮唑烷衍生物反應(yīng)，接著脫水以得到氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮，來合成5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮。
上述所有方法描述的過程中必須分離反應(yīng)中間體和/或使用可能危險(xiǎn)的試劑，如氨或烷基胺。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了能夠從5-羧基-2-苯并〔c〕呋喃酮直接獲得5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮的“一鍋”法，它形成了本發(fā)明的主題；正在討論的方法提供5-羧基-2-苯并〔c〕呋喃酮轉(zhuǎn)變成5-氯羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮；優(yōu)選地，不分離該中間體，并且通過與羥胺反應(yīng)使其轉(zhuǎn)化為5-羥胺甲酰-2-苯并〔c〕呋喃酮，其結(jié)構(gòu)式如下所示， 上述反應(yīng)具有最優(yōu)的反應(yīng)產(chǎn)率和高純度。
然后利用合適的脫水劑，如亞硫酰氯或三氯氧化磷，使該化合物進(jìn)行脫水從而以高產(chǎn)率和高純度標(biāo)準(zhǔn)獲得得到5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮；該方法整個順序如

圖1所示。
因此本發(fā)明涉及制備5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮的方法，包括(a)使5-羧基-2-苯并〔c〕呋喃酮轉(zhuǎn)化為5-鹵羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮；(b)接著使5-鹵羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮轉(zhuǎn)化為5-羥胺甲酰-2-苯并〔c〕呋喃酮；(c)接著使5-羥胺甲酰-2-苯并〔c〕呋喃酮脫水。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，5-鹵羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮對應(yīng)為5-氯羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮；后者通過使5-羧基-2-苯并〔c〕呋喃酮與氯化劑反應(yīng)獲得，氯化劑優(yōu)選選自亞硫酰氯、五氯化磷、硫酰氯或其混合物。
上述反應(yīng)在無質(zhì)子、極性、有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選在回流溫度下進(jìn)行；該溶劑優(yōu)選選自DMF、DMSO或其混合物，它也起催化反應(yīng)的作用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，不分離或提純5-鹵羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮。
然后通過使5-鹵羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮與羥胺反應(yīng)獲得5-羥胺甲酰-2-苯并〔c〕呋喃酮。該反應(yīng)在無質(zhì)子的有機(jī)溶劑中容易地進(jìn)行，所述溶劑優(yōu)選選自THF、甲苯或其混合物；反應(yīng)溫度優(yōu)選為0～+20℃，甚至更優(yōu)選+5～+15℃。
5-羥胺甲酰-2-苯并〔c〕呋喃酮轉(zhuǎn)化為5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮在脫水劑存在下進(jìn)行，所述脫水劑優(yōu)選選自亞硫酰氯、三氯氧化磷、硫酰氯或其混合物。根據(jù)本發(fā)明的一方面，脫水劑用作優(yōu)選在溶劑的回流溫度下進(jìn)行的反應(yīng)的溶劑。
從以下實(shí)施例可理解(所述實(shí)施例關(guān)于本發(fā)明僅是說明性的，而非限制性的)，本方法能夠以80％的產(chǎn)率從5-羧基-2-苯并〔c〕呋喃酮開始制備5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮；也就是說，產(chǎn)率比EP1140886中報(bào)道的產(chǎn)率高大約18％；此外，使用羥胺代替氨是方法的可放量性和危險(xiǎn)方面的改進(jìn)。
實(shí)施例1合成5-氯羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮在惰性氮?dú)鈿夥罩袑⑾率鑫镔|(zhì)加入燒瓶中5-羧基-2-苯并〔c〕呋喃酮(50g，0.2806mol)、亞硫酰氯(125ml，1.71mol)和二甲基甲酰胺(0.5ml)。在回流(60℃)下加熱該體系5小時(shí)。使該體系返回至室溫，在真空下蒸發(fā)以剩余殘留物。加入甲苯(3×100ml)，獲得用四氫呋喃(500ml)吸收的固體。獲得含5-氯羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮(純度HPLC(A％)為98％)的溶液50 g(在溶液中滴定，摩爾產(chǎn)率為91％)。
實(shí)施例2從5-羥胺甲酰-2-苯并〔c〕呋喃酮開始合成氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮向燒瓶中加入羥胺HCl(8.86g，0.1275mol)、三乙胺(12.9g，0.1275mol)和四氫呋喃(30ml)。使該體系達(dá)到10℃。在1小時(shí)期間內(nèi)逐滴加入5-氯羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮的溶液(100ml，對應(yīng)于約11g的5-氯羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮0.056mol)。
使整個體系在攪拌下放置1小時(shí)，然后在真空下蒸發(fā)。觀察到出現(xiàn)固體，過濾出5-羥胺甲酰-2-苯并〔c〕呋喃酮10g(摩爾產(chǎn)率為92％，P％＝99.16％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)5.45(2H，s)，7.87(1H，s)，7.91(1H，s)，7.98(1H，s)，9.30(1H，s)，11.52(1H，s)向燒瓶中加入2g5-羥胺甲酰-2-苯并〔c〕呋喃酮，向燒瓶中加入亞硫酰氯(15ml)，將整個體系在回流(80℃)下加熱，6小時(shí)后得到淡黃色溶液。
加入甲苯(20ml)。在真空下蒸發(fā)整個體系，剩余殘留物，用甲苯(20ml)吸收殘留物。在回流下加熱整個體系，等待沉淀。進(jìn)行過濾得到5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮1.5g(摩爾產(chǎn)率為91％)(純度HPLC(A％)為99％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)5.45(2H，s)，7.87(1H，s)，7.91(1H，s)，7.98(1H，s)實(shí)施例3從5-羧基-2-苯并〔c〕呋喃酮開始“一鍋”合成氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮在惰性氮?dú)鈿夥罩袑⑾率鑫镔|(zhì)加入燒瓶中5-羧基-2-苯并〔c〕呋喃酮(50g，0.2806mol)、亞硫酰氯(125ml，1.71mol)和二甲基甲酰胺(0.5ml)。在回流(60℃)下加熱該體系3小時(shí)。使該體系返回至室溫。在真空下蒸發(fā)以剩余殘留物，加入甲苯(3×100ml)；獲得的固體用四氫呋喃(500ml)吸收。獲得含5-氯羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮(純度HPLC(A％)為98％)的溶液50g(在溶液中滴定，摩爾產(chǎn)率為91％)。
向燒瓶中加入羥胺水溶液(18ml，12.5g，0.378mol)。使該體系達(dá)到10℃。加入(加入時(shí)間為1小時(shí))氯羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮的溶液(100ml，對應(yīng)于約11g的氯羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮0.056mol)。在逐滴加入的過程中觀察到固體出現(xiàn)。使整個體系在攪拌下放置過夜，然后過濾。
用水(100ml)洗滌固體，獲得5-羥胺甲酰-2-苯并〔c〕呋喃酮10.5g(摩爾產(chǎn)率為92％，P％＝99.％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)5.45(2H，s)，7.87(1H，s)，7.91(1H，s)，7.98(1H，s)，9.30(1H，s)，11.52(1H，s)向燒瓶中加入2g5-羥胺甲酰-2-苯并〔c〕呋喃酮(0.01mol)，向燒瓶中加入亞硫酰氯(15ml)，將整個體系在回流(80℃)下加熱，6小時(shí)后得到淡黃色溶液。
加入甲苯(20ml)。在真空下蒸發(fā)整個體系，剩余殘留物，用甲苯(20ml)吸收殘留物。在回流下加熱整個體系，等待沉淀。進(jìn)行過濾，得到氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮1.5g(摩爾產(chǎn)率為91％)(純度HPLC(A％)為99％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz)5.45(2H，s)，7.87(1H，s)，7.91(1H，s)，7.98(1H，s)
權(quán)利要求
1.制備5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮的方法，包括(a)使5-羧基-2-苯并〔c〕呋喃酮轉(zhuǎn)化為5-鹵羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮；(b)接著使5-鹵羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮轉(zhuǎn)化為5-羥胺甲酰-2-苯并〔c〕呋喃酮；(c)接著使5-羥胺甲酰-2-苯并〔c〕呋喃酮脫水。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于5-鹵羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮為5-氯羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮。
3.權(quán)利要求2的方法，其特征在于通過使5-羧基-2-苯并〔c〕呋喃酮與氯化劑反應(yīng)來進(jìn)行步驟(a)，所述氯化劑優(yōu)選選自亞硫酰氯、五氯化磷和/或硫酰氯。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于步驟(a)在無質(zhì)子、極性、有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選在回流溫度下進(jìn)行。
5.權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述無質(zhì)子、極性、有機(jī)溶劑選自DMF和/或DMSO。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于不分離或提純5-鹵羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于通過使5-鹵羰基-2-苯并〔c〕呋喃酮與羥胺反應(yīng)來進(jìn)行步驟(b)。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于步驟(b)在無質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
9.權(quán)利要求8的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑選自THF和/或甲苯。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于步驟(b)在0～+20℃、優(yōu)選+5～+15℃的溫度下進(jìn)行。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于步驟(c)在脫水劑存在下進(jìn)行，所述脫水劑優(yōu)選選自亞硫酰氯、三氯氧化磷和/或硫酰氯。
12.權(quán)利要求11的方法，其特征在于所述脫水劑用作反應(yīng)溶劑。
13.權(quán)利要求12的方法，其特征在于步驟(c)在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
14.制備西酞普蘭或依地普侖的方法，包括前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的制備5-氰基-2-苯并〔c〕呋喃酮的方法。
全文摘要
描述了獲得5－氰基－2－苯并〔c〕呋喃酮的新方法，5－氰基－2－苯并〔c〕呋喃酮是用于合成西酞普蘭及其活性對映體S(+)西酞普蘭的中間體，這兩種物質(zhì)都是已知的通常用于治療抑郁的活性成分。該方法從5－羧基－2－苯并〔c〕呋喃酮開始(其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯)。酰氯與羥胺反應(yīng)得到相應(yīng)的羥胺甲酰－2－苯并〔c〕呋喃酮，接著使羥胺甲酰－2－苯并〔c〕呋喃酮脫水得到5－氰基－2－苯并〔c〕呋喃酮。
文檔編號C07D307/87GK1948301SQ20061013227
公開日2007年4月18日 申請日期2006年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月14日
發(fā)明者G·科蒂切利, R·薩爾維蒂, M·扎帕 申請人:阿多凱姆技術(shù)有限公司