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生產(chǎn)氨基酸二鹽酸鹽的直接方法

文檔序號:3579215閱讀:1038來源:國知局
專利名稱:生產(chǎn)氨基酸二鹽酸鹽的直接方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種制備無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟的方法。
美國專利4910301(11欄)和它的相關(guān)專利(例如US4994451)描述了從硫酸頭孢吡肟制備一水合二鹽酸頭孢吡肟。該方法包括沉淀硫酸鹽,其作為一種純化合成獲得的頭孢吡肟的方法,隨后轉(zhuǎn)換成兩性離子,和通過用鹽酸酸化和用丙酮稀釋直到一水合二鹽酸鹽沉淀完全而從兩性離子到一水合二鹽酸頭孢吡肟的轉(zhuǎn)變。已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)上述過程可通過取消合成獲得的硫酸頭孢吡肟的沉淀代之直接沉淀一水合二鹽酸頭孢吡肟來簡化。在這方面,包含合成獲得的頭孢吡肟的水溶液用碳脫色,過濾,用水和甲醇洗滌,然后用濃鹽酸酸化以通過用丙酮稀釋而結(jié)晶成前述的二鹽酸鹽。這樣獲得的二鹽酸鹽溶解于甲醇或水、無菌過濾并逐滴加入到丙酮中。通過過濾包含丙酮和甲醇或丙酮和水的懸浮液得到無菌產(chǎn)品。
特別地,本發(fā)明方法的特征在于合成獲得的頭孢吡肟的溶液用碳脫色,在15°到30℃之間的溫度下用濃鹽酸處理成pH0.4-0.6,然后允許結(jié)晶15-60分鐘,隨后通過添加水混溶性的有機溶劑在20°-30℃下稀釋歷經(jīng)60-90分鐘直到粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟完全沉淀,然后將其濾出,在15°-25℃下再溶解于選自由甲醇和水組成的組的溶劑,無菌過濾,用先前用過的同樣的有機溶劑稀釋歷經(jīng)30-60分鐘,以促使結(jié)晶,最后用同樣的溶劑再稀釋歷經(jīng)90-150分鐘以完成無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟的結(jié)晶過程,其被濾出,用丙酮洗滌和在真空下干燥至K.F.在3.0%和4.5%之間。因此顯然本發(fā)明的方法提供了一些值得考慮的優(yōu)點,比如工作時間上明顯的減少,沒有硫酸鈉要處理,因為沒有使用硫酸使得最終產(chǎn)品中不存在灰分。同樣注意到通過共同使用非常純的合成用原料和非常仔細及注意的過程監(jiān)控,能獲得如此純的最后合成水溶液,以致于能夠使一水合二鹽酸頭孢吡肟獲得這樣的純度,使最后合成水溶液的簡單的無菌過濾能夠使無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟沉淀,因而避免了第二步的純化和滅菌,并具有增加10%的巨大的產(chǎn)量優(yōu)點,它被添加到兩個上述步驟中已經(jīng)顯示的本方法的優(yōu)點中。
一個進一步且未預(yù)料到的優(yōu)點是事實上根據(jù)本發(fā)明方法制備的無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟,呈現(xiàn)出密度幾乎兩倍于根據(jù)已知方法獲得的無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟。這個事實顯示了確實的優(yōu)點,因為易化了過濾和洗滌,正如易化了其分配入無菌容器,在分配入用于臨床實踐的無菌容器之前,無菌產(chǎn)品在庫房和運輸中占用較少的空間。
現(xiàn)在結(jié)合下面的實施例將詳細描述以上概述的方法。
實施例1粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟合成獲得的290富液包含大約65g作為內(nèi)鹽的頭孢吡肟,用1.5g碳在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘脫色。將混合物過濾和用43ml水和10ml甲醇洗滌。隨著逐滴加入濃鹽酸(91.5g)在25°和30℃之間繼續(xù)攪拌?;旌衔锶缓蟊环N晶和允許結(jié)晶30分鐘。通過在25℃下逐滴加入丙酮(3.31)歷經(jīng)60分鐘完成結(jié)晶。濾出產(chǎn)物,用丙酮洗滌和40℃下真空干燥。產(chǎn)率74g粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟,在原核上等于理論值的90%,純度84.7%。
實施例2無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟20g粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟在環(huán)境溫度下溶解于甲醇(85ml)。得到的溶液無菌過濾然后維持在18°和22℃之間,攪拌下歷經(jīng)45分鐘逐滴加入丙酮(50ml)?;旌衔锉环N晶和允許結(jié)晶2小時;歷經(jīng)2小時加入另外的丙酮(450ml),然后濾出產(chǎn)品,用丙酮洗滌和在45℃下真空干燥至K.F.在3.0%和4.5%之間。
產(chǎn)率18.6g無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟,相對粗制產(chǎn)品等于理論值的93%。獲得的產(chǎn)品密度為0.55g/ml,而在同樣條件下根據(jù)已知技術(shù)制備的樣品的密度小于0.3g/ml。
通過溶解粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟于水而不是甲醇,并用由非常純的原料得到的最終合成水溶液,能獲得疊加的結(jié)果,然后通過小心謹慎地實施合成,得到在原核上90%產(chǎn)率的無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟。
根據(jù)已知方法而實施獲得的產(chǎn)率是在原核上90%的硫酸頭孢吡肟,而隨著硫酸頭孢吡肟轉(zhuǎn)換成無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟,獲得90%產(chǎn)率因此明顯的是盡管在方法的第一步中已知技術(shù)和本發(fā)明方法之間存在精確相等,但是假如根據(jù)本發(fā)明實施,則在第二也即最后步驟中獲得在產(chǎn)率上清楚的增長(3%)。除了晶體密度的不同和根據(jù)本發(fā)明方法獲得的產(chǎn)品無灰分外,在分析水平上未發(fā)現(xiàn)兩種產(chǎn)品之間的不同。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟的方法,其特征在于合成獲得的頭孢吡肟溶液用碳脫色,在15°和30℃之間的溫度下用濃鹽酸處理成pH0.4-0.6,然后允許結(jié)晶15-60分鐘,隨后在20°-30℃下歷經(jīng)60-90分鐘通過加入水混溶性有機溶劑稀釋直到粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟完全沉淀,然后將其濾出,在15°-25℃下再溶解于選自由甲醇和水組成的組的溶劑,無菌過濾,歷經(jīng)30-60分鐘用已經(jīng)用過的同樣的有機溶劑稀釋以促使結(jié)晶,最后再用同樣的溶劑稀釋歷經(jīng)90-150分鐘以完成無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟的結(jié)晶,將其濾出,用丙酮洗滌和真空下干燥至K.F.在3.0%和4.5%之間。
2.一種生產(chǎn)無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟的方法,其特征在于合成獲得的特別純的頭孢吡肟水溶液用碳脫色,無菌過濾,在15°和30℃之間的溫度下用濃鹽酸處理成pH0.4-0.6,然后允許結(jié)晶15-60分鐘,隨后在20°-30℃下歷經(jīng)60-90分鐘通過加入水混溶性有機溶劑稀釋直到無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟完全沉淀,然后將其濾出,用丙酮洗滌和真空下干燥至K.F.在3.0%和4.5%之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法,其特征在于進行所述的用濃鹽酸酸化直到達到pH0.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的方法,其特征在于所述的有機溶劑是丙酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、3和4所述的方法,其特征在于粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟溶解于甲醇,然后被無菌過濾。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、3和4所述的方法,其特征在于粗制一水合二鹽酸頭孢吡肟溶解于水,然后被無菌過濾。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的方法,其特征在于獲得的無菌一水合二鹽酸頭孢吡肟具有大約兩倍于根據(jù)已知方法制備的產(chǎn)品的密度。
全文摘要
一種氨基酸在溶液中用濃鹽酸沉淀和分離為一水合二鹽酸鹽。該二鹽酸鹽通過添加一種溶劑再溶解和再沉淀。
文檔編號C07D501/46GK101033234SQ20061013575
公開日2007年9月12日 申請日期2006年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月9日
發(fā)明者M·澤諾尼, M·菲利皮 申請人:哈韋斯特洛吉有限公司
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