專利名稱：萘二磺酸乙乳膽銨及其類似化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成下式(V)化合物的方法，尤其是采用“一鍋法”合成化合物V的方法。本發(fā)明還涉及一種合成下式(I)的膽堿類藥物活性成分萘二磺酸乙乳膽銨及其類似化合物的方法，尤其是萘二磺酸乙乳膽銨的合成方法。屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
其中，R1～R8相同或不同，分別選自氫、C1～4的烷基；n選自1～4的整數(shù)。
背景技術(shù)：
膽堿類藥物活性成分萘二磺酸乙乳膽銨及其類似化合物，是一種平滑肌及消化道運動機能增強藥，對胃、腸及膽道有興奮作用，對胃幽門前庭部位的作用為最強，對消化道其他部位的作用比胃弱。此外，還能使膽道末端運動亢進，膽囊內(nèi)壓升高，促進膽汁向十二指腸排出。對切斷迷走神經(jīng)及嗎啡所致的運動機能低下狀態(tài)亦有增強作用。不論對健康人、慢性胃炎或手術(shù)后患者，均有促進胃內(nèi)容物排出作用。用于消化道功能異常如惡心、嘔吐、食欲不振、腹脹、慢性胃炎、膽道運動障礙、消化道術(shù)后等的治療。目前，在臨床上應(yīng)用的藥物主要有萘二磺酸乙乳膽銨，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式(Ia)
Ia發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)有技術(shù)的萘二磺酸乙乳膽銨及其類似化合物的合成方法中，所用原料不易獲得，原料的合成難度也比較大，中間體的分離和純化比較困難，工藝設(shè)備要求高，生產(chǎn)成本也較高，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的主旨在于提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的萘二磺酸乙乳膽銨及其類似化合物的生產(chǎn)方法。為實現(xiàn)該發(fā)明目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種制備化合物V的方法，由化合物II經(jīng)包含如下步驟的方法制備得到(1)化合物II與酰氯a進行酯化反應(yīng)，得到化合物III； (2)化合物III與氯化亞砜(SOCl2)進行?；磻?yīng)，得到化合物IV； (3)化合物IV與氨基醇b在有機溶劑和縛酸劑的存在下進行酯化反應(yīng)，得到化合物V。
其中，R1～R7相同或不同，分別選自氫、C1～4的烷基；n選自1～4的整數(shù)。
作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述所述的方法，是采用“一鍋法”(或“一釜法”)進行的，步驟(1)～(3)的過程是在同一反應(yīng)容器中進行。
作為另一方面，本發(fā)明還提供一種制備化合物I的方法，由化合物II經(jīng)包含如下步驟的方法制備得到(1)化合物II與酰氯a進行酯化反應(yīng)，得到化合物III；
(2)化合物III與氯化亞砜(SOCl2)進行?；磻?yīng)，得到化合物IV； (3)化合物IV與氨基醇b在有機溶劑和縛酸劑的存在下進行酯化反應(yīng)，得到化合物V； (4)化合物V與1，5-萘二磺酸二烷基酯c在有機溶劑存在下進行反應(yīng)，得到化合物I。
其中，R1～R8相同或不同，分別選自氫、C1～4的烷基；n選自1～4的整數(shù)。
作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述所述的制備化合物I的方法，是采用“一鍋法”(或“一釜法”)進行的，步驟(1)～(3)的過程是在同一反應(yīng)容器中進行。所制得的化合物V再與1，5-萘二磺酸二烷基酯反應(yīng)得到化合物I。
其中，上述所述的方法中，步驟(1)和(2)可以在無溶劑存在下進行，也可以在有機溶劑存在下進行。所述的有機溶劑優(yōu)選為非極性溶劑，例如苯、甲苯或醚類溶劑(如乙醚)等中的一種或幾種。其中，本發(fā)明優(yōu)選步驟(1)和(2)是在無溶劑存在下進行的。
其中，步驟(1)和(2)的反應(yīng)時間和溫度，沒有特別地限制。例如，步驟(1)的酯化反應(yīng)通常0～100℃反應(yīng)1～8小時的條件下進行，步驟(2)的?；磻?yīng)通常20～80℃反應(yīng)2～6小時的條件下進行。
其中，上述所述的方法中，步驟(3)中所述的有機溶劑，優(yōu)選用乙腈、乙醚、苯、丙酮、三氯甲烷等中的一種或幾種。其中，所述的縛酸劑，優(yōu)選為叔胺，例如三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶等中的一種或幾種。
其中，步驟(3)的酯化反應(yīng)，優(yōu)選于-10～30℃反應(yīng)0.5～6小時。反應(yīng)完畢后，產(chǎn)物經(jīng)萃取、分離、干燥和濃縮后，獲得純度較高的化合物V。
其中，上述所述的方法中，步驟(4)中所述的有機溶劑，優(yōu)選為乙醇、異丙醇、乙腈、乙醚、丙酮、苯和甲苯等中的一種或幾種。其中，優(yōu)選反應(yīng)是在20～100℃溫度下進行0.5～3小時。
作為本發(fā)明的一個具體實施方式
，上述所述的方法中，其中，R1、R6、R7為氫，R2、R3、R4、R5、R8為甲基，n為2，所述的化合物I為下式結(jié)構(gòu)的化合物Ia 與現(xiàn)有技術(shù)的萘二磺酸乙乳膽銨及其類似化合物的合成方法相比，本發(fā)明的反應(yīng)原料，價廉易得，尤其是本發(fā)明合成萘二磺酸乙乳膽銨及其類似化合物的反應(yīng)原料乳酸，原料豐富，更是價廉易得。本發(fā)明更為突出的優(yōu)點，還表現(xiàn)在從原料(化合物II)到中間體(化合物V)的合成過程，可以采用“一鍋法”或“一釜法”進行，整個過程在同一反應(yīng)容器中進行，減少了分離步驟和反應(yīng)設(shè)備，提高了收率，大大降低了生產(chǎn)成本。此外，本發(fā)明的合成方法，整個反應(yīng)過程反應(yīng)條件溫和，易于控制，操作簡便，尤其適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。所述的實施例不應(yīng)被理解為是對本發(fā)明內(nèi)容或主旨的限定。
實施例12-乙酰氧基丙酸(二甲氨基)乙酯(化合物Va)的制備
將200g(90％)(2.0mol)的乳酸加入到反應(yīng)瓶中，在攪拌條件下滴加282g(3.6mol)乙酰氯，滴完后，于20～30℃反應(yīng)4小時，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液減壓蒸餾，蒸出過量的乙酰氯，蒸完后，得α-乙酰氧基丙酸，滴加357g(3.0mol)氯化亞砜，滴加完畢后升溫至回流，反應(yīng)4小時，反應(yīng)完畢，減壓蒸出過量的氯化亞砜，得2-乙酰氧基丙酰氯，在冷卻條件下，將134g(1.5mol)N，N-二甲氨基乙醇，152g(1.5mol)三乙胺和1000ml乙醚加入到上述反應(yīng)瓶中，于5～10℃攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢后，過濾，濾液用1％NaOH溶液洗滌，水洗，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸餾出乙醚層后，減壓蒸餾，得到化合物Va(稱重244g，收率60.0％)。
實施例22-乙酰氧基丙酸(二甲氨基)乙酯(化合物Va)的制備將200g(90％)(2.0mol)的乳酸加入到反應(yīng)瓶中，在攪拌條件下滴加282g(3.6mol)乙酰氯，滴完后，于20～30℃反應(yīng)4小時，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液減壓蒸餾，蒸出過量的乙酰氯，蒸完后，得α-乙酰氧基丙酸，滴加357g(3.0mol)氯化亞砜，滴加完畢后升溫至回流，反應(yīng)4小時，反應(yīng)完畢，減壓蒸出過量的氯化亞砜，得2-乙酰氧基丙酰氯，在冷卻條件下，將134g(1.5mol)N，N-二甲氨基乙醇，110g(1.5mol)二甲基甲酰胺和1000ml苯加入到上述反應(yīng)瓶中，于5～10℃攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢后，過濾，濾液用1％NaOH溶液洗滌，水洗，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸餾出苯層后，減壓蒸餾，得到化合物Va(稱重236g，收率58.1％)。
實施例32-乙酰氧基丙酸(二甲氨基)乙酯(化合物Va)的制備按照實施例1相同的方法，其中，用119g(1.5mol)吡啶、1000ml氯仿，分別替換實施例1中相應(yīng)的三乙胺、乙醚，制得化合物Va(稱重229g，收率56.3％)。
實施例4萘二磺酸乙乳膽銨(化合物Ia)的制備將100g(0.316mol)1，5-萘二磺酸二甲酯和800ml異丙醇加入到反應(yīng)瓶中，攪拌并加入130g(0.634mol)2-乙酰氧基丙酸(二甲氨基)乙酯(化合物Va)，加完后升溫至50～60℃，攪拌反應(yīng)1小時，反應(yīng)完畢后，降溫，過濾得到170g萘二磺酸乙乳膽銨(化合物Ia)，收率74.5％，熔點191～192℃。元素分析(C30H46N2O14S2)理論值(％)C49.85，H6.42，N3.88；實測值(％)C49.84，H6.44，N3.88；1H-NMR(D2O)1.350(3H，d，CHCH3)，2.046(3H，s，COCH3)，3.011(3H，s，NCH3)，3.547(2H，t，NCH2CH2)，4.412(2H，t，NCH2CH2)，4.976(1H，q，CHCH3)，7.675～8.798(Ar-H)。13C-NMR(D2O)15.865(CHCH3)，20.101(COCH3)，53.750(NCH3)，59.258(NCH2CH2)，64.397(NCH2CH2)，69.448(CHCH3)，126.348～139.251(-C＝)，172.025(OCOCHCH3)，173.440(OCOCH3)。IR(cm-1)3036，2984，1758，1733，1491，1456，1380，1247，1201，1106，1033，803。MS(EI)m/z222，127，115，58，42。
實施例5萘二磺酸乙乳膽銨(化合物Ia)的制備將100g(0.316mol)1，5-萘二磺酸甲酯和900ml丙酮加入到反應(yīng)瓶中，攪拌并加入130g(0.634mol)2-乙酰氧基丙酸(二甲氨基)乙酯(化合物Va)，加完后升溫至50～60℃，攪拌反應(yīng)1小時，反應(yīng)完畢后，降溫，過濾得到167g萘二磺酸乙乳膽銨(化合物Ia)，收率73.1％，熔點191～192℃。
實施例62-丙酰氧基丙酸(二甲氨基)乙酯(化合物Vb)的制備將200g(90％)(2.0mol)的乳酸加入到反應(yīng)瓶中，在攪拌條件下滴加332.8g(3.6mol)丙酰氯，滴完后，于20～30℃反應(yīng)4小時，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液減壓蒸餾，蒸出過量的丙酰氯，蒸完后，得α-丙酰氧基丙酸，滴加357g(3.0mol)氯化亞砜，滴加完畢后升溫至回流，反應(yīng)4小時，反應(yīng)完畢，減壓蒸出過量的氯化亞砜，得2-丙酰氧基丙酰氯，在冷卻條件下，將134g(1.5mol)N，N-二甲氨基乙醇，152g(1.5mol)三乙胺和1000ml乙醚加入到上述反應(yīng)瓶中，于5～10℃攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢后，過濾，濾液用1％NaOH溶液洗滌，水洗，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸餾出乙醚層后，減壓蒸餾，得到化合物Va(稱重265g，收率61.0％)。
實施例7萘二磺酸丙乳膽銨(化合物Ib)的制備將100g(0.316mol)1，5-萘二磺酸二甲酯和800ml異丙醇加入到反應(yīng)瓶中，攪拌并加入138g(0.634mol)2-丙酰氧基丙酸(二甲氨基)乙酯(化合物Vb)，加完后升溫至50～60℃，攪拌反應(yīng)1小時，反應(yīng)完畢后，降溫，過濾得到176g萘二磺酸丙乳膽銨(化合物Ib)，收率75.6％，熔點120～122℃。元素分析(C31H48N2O14S2)理論值(％)C50.53，H6.57，N3.80；實測值(％)C50.46，H6.49，N3.72。
實施例8萘二磺酸丁乳膽銨(化合物Ic)的制備依照上述實施例的制備方法，將丁酰氯分別替換上述實例中的乙酰氯或丙酰氯，依法操作可以得到萘二磺酸丁酰膽銨(化合物Ic)。
已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實施例對本發(fā)明作了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是前面的描述和實施例僅僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計出本發(fā)明的多種替換方案和改進方案，其均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備化合物V的方法，其特征在于由化合物II經(jīng)包含如下步驟的方法制備得到(1)化合物II與酰氯a進行酯化反應(yīng)，得到化合物III； (2)化合物III與氯化亞砜(SOCl2)進行?；磻?yīng)，得到化合物IV； (3)化合物IV與氨基醇b在有機溶劑和縛酸劑的存在下進行酯化反應(yīng)，得到化合物V。 其中，R1～R7相同或不同，分別選自氫、C1～4的烷基；n選自1～4的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法采用“一鍋法”進行，步驟(1)～(3)的過程是在同一反應(yīng)容器中進行。
3.一種制備化合物I的方法，其特征在于由化合物II經(jīng)包含如下步驟的方法制備得到(1)化合物II與酰氯a進行酯化反應(yīng)，得到化合物III； (2)化合物III與氯化亞砜(SOCl2)進行酰化反應(yīng)，得到化合物IV； (3)化合物IV與氨基醇b在有機溶劑和縛酸劑的存在下進行酯化反應(yīng)，得到化合物V； (4)化合物V與1，5-萘二磺酸二烷基酯c在有機溶劑存在下進行反應(yīng)，得到化合物I。 其中，R1～R8相同或不同，分別選自氫、C1～4的烷基；n選自1～4的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述方法采用“一鍋法”進行，步驟(1)～(3)的過程是在同一反應(yīng)容器中進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的方法，其中步驟(1)和(2)是在無溶劑或有機溶劑存在下進行；優(yōu)選是在無溶劑存在下進行。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的有機溶劑為非極性溶劑，優(yōu)選苯、甲苯、醚類溶劑(如乙醚)中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的方法，其中步驟(3)中所述的有機溶劑優(yōu)選乙腈、乙醚、苯、丙酮、三氯甲烷等中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7所述的方法，其中步驟(3)中所述的縛酸劑優(yōu)選叔胺，如三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶等中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的方法，其中步驟(4)中所述的有機溶劑優(yōu)選乙醇、異丙醇、乙腈、乙醚、丙酮、苯和甲苯等中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的方法，其中，R1、R6、R7為氫，R2、R3、R4、R5、R8為甲基，n為2。
全文摘要
本發(fā)明提供一種合成式(V)化合物的方法，其中，R1～R7相同或不同，分別選自氫、C
文檔編號C07C309/35GK1948271SQ20061014569
公開日2007年4月18日 申請日期2006年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月24日
發(fā)明者徐自奧, 李德剛, 劉宏亮 申請人:李曉祥