專(zhuān)利名稱(chēng)：抗糖尿病藥那格列酮中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及抗糖尿病藥物那格列酮的制備方法。
背景技術(shù)：
噻唑烷二酮類(lèi)藥物是一類(lèi)全新的治療II型糖尿病藥物，它是一種胰島素增敏劑， 近年來(lái)發(fā)展得很快。目前，已經(jīng)上市的該類(lèi)藥物有"曲格列酮"，但因其肝毒性等不 良反應(yīng)，1997年已被撤銷(xiāo)。"吡格列酮"于1999年7月獲得FDA批準(zhǔn)上市。FDA顧 問(wèn)委員會(huì)在肝臟毒性指標(biāo)上得出的結(jié)論為安全、幾乎未表現(xiàn)出或沒(méi)有肝毒性產(chǎn)生的 可能性。
"那格列酮"是另外一個(gè)很有前途的噻唑烷二酮類(lèi)藥物，目前已在美國(guó)和歐洲進(jìn) 入III期臨床，有望成為另一個(gè)上市的噻唑烷二酮類(lèi)抗糖尿病藥物。
合成"那格列酮"時(shí)，需要若干中間體。其中一個(gè)重要的中間體是6-羥基-2-萘醛。 該化合物可以通過(guò)很多方法制備，另外，許多天然或合成的化合物中都含有甲基，在 進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)或化合物間的轉(zhuǎn)化反應(yīng)時(shí)，往往需要將甲基脫掉。目前已有文獻(xiàn)報(bào)道的 各種脫甲基的方法，所采用的催化劑往往都是昂貴的、特殊的催化劑，并且是在一定 的有毒溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，這增加了成本，難于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)且不利于環(huán)保。因此， 選擇低成本、高收率、環(huán)保簡(jiǎn)便的去甲基反應(yīng)在化合物的修飾、轉(zhuǎn)化和合成中有重要 的意義。
中間體l的制備 <formula>complex formula see original document page 4</formula>中間體l
中間體2的制備
<formula>complex formula see original document page 5</formula>
中間體2
中間體3的制備
<formula>complex formula see original document page 5</formula>中間體3.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于研究設(shè)計(jì)適用于工業(yè)化、簡(jiǎn)便、高產(chǎn)率制備那格 列酮中間體的方法。
本發(fā)明提供了那格列酮中間體l (6-羥基-2-萘醛)的制備。
<formula>complex formula see original document page 5</formula>
中間體1
該制備方法是將6-甲氧基-2-萘醛與無(wú)水三氯化鋁研磨混勻，在適當(dāng)?shù)臏囟认路磻?yīng) 后，將反應(yīng)物倒入乙酸乙酯、冰、鹽酸的混和物中，分出有機(jī)相，蒸除溶劑，即得中 間體1(6-羥基-2-萘醛)。其中6-甲氧基-2-萘醛與無(wú)水三氯化鋁的摩爾配比為1 : 2 6，
優(yōu)選為i : 3 4。
本發(fā)明方法所使用的催化劑為無(wú)毒常見(jiàn)的無(wú)水三氯化鋁，在無(wú)溶劑條件下進(jìn)行，
整個(gè)反應(yīng)在20分鐘即能完成，且產(chǎn)率在94%以上。該方法另一個(gè)重要的優(yōu)勢(shì)是環(huán)保， 因?yàn)樵诜磻?yīng)中采用無(wú)溶劑法，而在反應(yīng)中不使用溶劑是綠色化學(xué)的一個(gè)重要的研究領(lǐng) 域。另外，在反應(yīng)的后處理上，使用的是無(wú)毒無(wú)害的溶劑——乙酸乙酯。因此，該方 法是高效、高產(chǎn)率、環(huán)保的方法。
具體方法為
將1 200 g 6-甲氧基-2-萘醛與3 300 g無(wú)水三氯化鋁研磨混勻，在80 100 。C 的油浴下進(jìn)行反應(yīng)，時(shí)間為0.2 1.5小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻后倒入100 1000 mL 乙酸乙酯、100 1000 g冰、5 150 mL鹽酸的混合物中，使固體全部溶解，分出乙 酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌，蒸除溶劑得到本發(fā)明中間體l (6-羥基-2-萘醛)。
本發(fā)明又提供了那格列酮中間體2 (6-鄰氟芐基-2-萘甲醛)的制備。<formula>complex formula see original document page 6</formula>中間體2
該制備方法是將中間體l (6-羥基-2-萘醛)、無(wú)水碳酸鉀、乙腈置于燒瓶中回流反 應(yīng)0.5 2小時(shí)后，加入鄰氟氯芐，繼續(xù)反應(yīng)4 8小時(shí)。反應(yīng)完全后蒸除乙腈，蒸除 溶劑得到本發(fā)明中間體2。其中中間體1、無(wú)水碳酸鉀和鄰氟氯芐的摩爾配比為1 : l
2 : 1 2，優(yōu)選為i : 1 1.2 : 1 1.2。
具體方法為
將1 200 g中間體1 (6-羥基-2-萘醛)、2 200 g無(wú)水碳酸鉀、50 1000 mL乙 腈置于燒瓶中回流反應(yīng)0.5 2小時(shí)，加入鄰氟氯芐2 200g，繼續(xù)反應(yīng)4 8小時(shí)。 反應(yīng)完全后蒸除乙腈，殘留物用二氯甲烷萃取，蒸除溶劑得到本發(fā)明中間體2。
本發(fā)明還提供了那格列酮中間體3 (5-(6-鄰氟芐氧基-2-萘亞甲基)-2,4-噻唑烷二
酮)的制備。其特點(diǎn)是產(chǎn)率高、適用于工業(yè)化。<formula>complex formula see original document page 7</formula>中間體3
該制備方法是將中間體2 (6-鄰氟芐基-2-萘甲醛)、2，4-噻唑烷二酮、哌啶、冰醋 酸置于50 1000mL甲苯中回流，同時(shí)在反應(yīng)體系中加入分子篩以吸收反應(yīng)中生成 的水，反應(yīng)4 8小時(shí)。反應(yīng)完畢后，蒸除溶劑，即得到本發(fā)明中間體3。其中中間體 2、 2，4-噻唑烷二酮、哌淀及冰醋酸的摩爾配比為1 : 1 1.5 : 0.1 0.4 : 0.1 0.4,優(yōu)
選為1:1 i.2 : o.i o.2 : o.i o.2。
具體方法為
將2 200 g中間體2(6-鄰氟芐基-2-萘甲醛)、2，4-噻唑烷二酮2 200 g、哌啶l 50mL、冰醋酸1 50mL置于50 1000mL甲苯中回流，同時(shí)在反應(yīng)體系中加入5 50g分子篩，反應(yīng)4 8小時(shí)。反應(yīng)完畢后，蒸除溶劑，殘留物用乙醇重結(jié)晶，得到 黃色粉末，即為本發(fā)明中間體3。
另外，本發(fā)明提供了芳基甲基醚化合物在無(wú)水三氯化鋁無(wú)溶劑下脫甲基反應(yīng)。該 反應(yīng)可用于那格列酮中間體l (6-羥基-2-萘醛)的制備。
該制備方法是在無(wú)水三氯化鋁的作用下，在無(wú)溶劑的條件下，芳基甲基醚化合物 中的甲基可以脫掉。而且芳環(huán)上所連的取代基可以是多取代。取代基的類(lèi)型可以是烷 基、烯基、炔基、甲氧基、烷氧基、?；Ⅴセ?、芳基等。
具體方法為
取芳基甲基醚1 10 g與1 20 g無(wú)水三氯化鋁研磨混勻，在適當(dāng)?shù)挠驮囟认?反應(yīng)0.5 1.5小時(shí)，將反應(yīng)物倒入二氯甲垸(或乙酸乙酯)、冰、鹽酸的混和物中， 分出有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，蒸除溶劑，即得到脫甲基產(chǎn)物。
本發(fā)明提供了一種全新、簡(jiǎn)便、高產(chǎn)率、易于工業(yè)化及環(huán)保的制備那格列酮中間體l、 2和3的方法。同時(shí)，該方法還適用于芳環(huán)上連有不同基團(tuán)的甲基醚化合物脫 甲基、多個(gè)甲基醚化合物選擇性脫甲基的合成。而那格列酮其它的中間體是在得到中 間體l (6-羥基-2-萘醛)的基礎(chǔ)上制備的。本發(fā)明的方法簡(jiǎn)便易行、產(chǎn)率高(每步收 率均在90%以上)且適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l:
取6-甲氧基-2-萘醛(5g)， A1C13 (8g)，將二者放入研缽中研磨，倒入梨形瓶 內(nèi)，在80'C油浴條件下加熱20分鐘。反應(yīng)畢，將反應(yīng)混合物冷卻后倒入IOO g冰、 10mL鹽酸、10mL7K中，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(100 mLx2)洗兩次，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)品4.7g。粗產(chǎn)品用乙酸乙酯重結(jié)晶得到本 發(fā)明中間體1純品4.4 g。產(chǎn)率為95% 。
實(shí)施例2:
取中間體l (6-羥基-2-萘醛，17.2 g)，無(wú)水碳酸鉀(16.6 g)，乙腈100ml，回流 反應(yīng)1小時(shí)后，加入鄰氟氯芐(16.6g)，繼續(xù)反應(yīng)4-6小時(shí)。TLC檢測(cè)確定原料反應(yīng) 完全后，減壓蒸去乙腈。加入100mLCH2Cl2， 100g水，萃取分出有機(jī)層，水相再用 CH2C12 (50mLx 3)萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水(100 mL)洗，無(wú)水硫酸鈉 干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)品。用95%乙醇重結(jié)晶，得到本發(fā)明中間體2 黃色粉末26.4 g，產(chǎn)率為94%。
實(shí)施例3:
取中間體2 (6-鄰氟芐氧基-2-萘甲醛，28g)， 2，4-噻唑烷二酮(19.5 g)，甲苯100 mL，哌啶和冰乙酸各2mL，回流反應(yīng)4-6小時(shí)。分子篩吸收反應(yīng)過(guò)程中生成的水。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，減壓蒸除溶劑，粗產(chǎn)品用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到本發(fā)明中間體 3黃色粉末35g，產(chǎn)率為92%。
實(shí)施例4:
稱(chēng)取2，4，5-三甲氧基苯甲醛1.226 g， A1C13 3.351 g，將兩者放入研缽中研磨， 倒入梨形瓶?jī)?nèi)，在120℃油浴條件下加熱40分鐘。反應(yīng)畢，將反應(yīng)混合物冷卻后倒 入50g冰、2mL鹽酸中，用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(20 mLx2)洗兩次，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到本發(fā)明涉及 的脫甲基產(chǎn)物純品0.82g。產(chǎn)率為78%。
實(shí)施例5:
稱(chēng)取2，4，5-三甲氧基苯乙酮0.998 g， AlCl3 2.58g，將兩者放入研缽中研磨， 倒入梨形瓶?jī)?nèi)，在120℃油浴條件下加熱40分鐘。反應(yīng)畢，將反應(yīng)混合物冷卻后倒 入50g冰、2mL鹽酸中，用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水(20 mLx2)洗兩次，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到本發(fā)明涉及 的脫甲基產(chǎn)物純品0.64g。產(chǎn)率為75%。
權(quán)利要求
1.一種抗糖尿病藥那格列酮中間體1 6-羥基-2-萘醛的制備方法，其特征在于該方法為將1～200g 6-甲氧基-2-萘醛與3～300g無(wú)水三氯化鋁研磨混勻，其中6-甲氧基-2-萘醛與無(wú)水三氯化鋁的摩爾配比為1∶2～6，優(yōu)選為1∶3～4；在80～100℃的油浴下進(jìn)行反應(yīng)，時(shí)間為0.2～1.5小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻后倒入100～1000mL乙酸乙酯、100～1000g冰、5～150mL鹽酸的混合物中，使固體全部溶解，分出乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌，蒸除溶劑得到本發(fā)明中間體1id="icf0001" file="A2006101473040002C1.gif" wi="82" he="20" top= "81" left = "84" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了抗糖尿病藥那格列酮的中間體制備新方法。以6-甲氧基-2-萘醛、鄰氟氯芐、噻唑烷二酮為原料，以無(wú)水三氯化鋁、碳酸鉀、哌啶、冰醋酸為試劑，簡(jiǎn)便、高效。本發(fā)明涉及的芳環(huán)甲基醚化合物脫甲基的方法適用于任何含甲氧基的芳環(huán)化合物脫甲基反應(yīng)。本發(fā)明方法工藝簡(jiǎn)單、適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C47/52GK101200416SQ20061014730
公開(kāi)日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2006年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日
發(fā)明者周華勇, 周慶武, 張殊佳, 磊 王, 馬文寧 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司