專利名稱：5－氰基苯酞的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體制備方法，尤其涉及一種5-氰基苯酞的合成工藝。
背景技術(shù)：
5一氰基苯酞(5-Cyano-phthalide)的化學名為1，3-二氫-1-氧-5-異苯并呋喃腈，是合成抗抑郁藥西酞普蘭(Citalopram)的關(guān)鍵中間體。因此如何高效并且綠色地合成5一氰基苯酞受到人們的巨大關(guān)注。5一氰基苯酞的合成已有一些文獻報道，比如文獻WO 00 112 044，2000-03-09報道以苯二甲酸和多聚甲醛為起始原料在發(fā)煙硫酸作用下制得5一羧基苯酞，經(jīng)氯化亞砜酰氯化、氨水酰胺化和環(huán)丁砜脫水等反應而制得。文獻《化學與生物工程》2006，Vol.23，No.6，17-18和《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》2004，35(6)，330-331等以鄰苯二甲酰亞胺為起始原料經(jīng)過硝化、還原、環(huán)合、Sandmeyer氰化反應(使用氰化鈉)，合成了5一氰基苯酞。文獻CN1379025報道以5-羧基苯酞為起始原料，與無機氨或無機銨鹽或小分子量有機酸銨鹽反應得到相應的5-苯酞甲酸銨鹽，5-苯酞甲酸銨鹽，在溶劑和催化劑存在的條件下，經(jīng)脫水劑脫水反應制得5-氰基苯酞。文獻CN1331686報道將5-羧基2-苯并[c]呋喃酮轉(zhuǎn)化為相應的酰胺，然后和脫水劑反應，得到5一氰基苯酞。上述這些合成工藝反應流程周期時間長，條件苛刻，或有不少實驗過程涉及強酸或強堿條件、劇毒的試劑(如氰化鈉、氰化鉀)、低產(chǎn)率、后處理復雜等種種問題。因而，在溫和的、環(huán)境友好的條件下，高效的解決5一氰基苯酞的合成是非常重要和迫切的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種5-氰基苯酞的合成工藝。
它是以N，N-二甲基乙酰胺為反應溶劑，以鈀配合物為催化劑，以堿金屬碳酸鹽作堿，5-溴苯酞和堿金屬亞鐵氰化物在氮氣保護下在100～150℃反應1-6小時，隨后減壓回收溶劑，接著加入水，過濾，水洗，最后濾出物用乙酸重結(jié)晶分離得到5-氰基苯酞。5-溴苯酞和堿金屬亞鐵氰化物的摩爾當量比例為1∶0.15～0.3；催化劑鈀配合物的用量為5-溴苯酞的0.1～5％摩爾當量；堿金屬碳酸鹽用量為5-溴苯酞的0.5～2摩爾當量，反應式為
所述的催化劑鈀配合物為醋酸鈀或雙(二亞芐基丙酮酸)鈀；堿金屬亞鐵氰化物是亞鐵氰化鈉或亞鐵氰化鉀；堿金屬碳酸鹽是碳酸鈉或碳酸鉀。反應時間優(yōu)選為1～5小時。反應溫度優(yōu)選為100～140℃。5-溴苯酞和堿金屬亞鐵氰化物的摩爾當量比例優(yōu)選為1∶0.15～0.25；催化劑鈀配合物的用量優(yōu)選為5-溴苯酞的0.1～4％摩爾當量；堿金屬碳酸鹽的用量優(yōu)選為5-溴苯酞的1～2摩爾當量。
本發(fā)明與已有的合成方法相比，具有以下優(yōu)點1)反應條件安全溫和，產(chǎn)率高；2)反應流程短；3)使用廉價的、無毒的堿金屬亞鐵氰化物作氰化試劑；4)投料和后處理都非常簡單，污染小，易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施例方式
5-氰基苯酞的分子式為 5-氰基苯酞的合成工藝的具體反應步驟如下以N，N-二甲基乙酰胺為反應溶劑，以鈀配合物為催化劑，以堿金屬碳酸鹽作堿，5-溴苯酞和堿金屬亞鐵氰化物在氮氣保護下在100～150℃反應1～6小時，隨后減壓回收溶劑，接著加入水，過濾，水洗，最后濾出物用乙酸重結(jié)晶分離得到高產(chǎn)率、高純度的5-氰基苯酞。其中5-溴苯酞和堿金屬亞鐵氰化物的摩爾當量比例為1∶0.15～0.3；催化劑鈀配合物的用量為5-溴苯酞的0.1～5％摩爾當量；堿金屬碳酸鹽用量為5-溴苯酞的0.5～2摩爾當量。推薦反應時間為1～5小時；推薦反應溫度為100～140℃；推薦5-溴苯酞和堿金屬亞鐵氰化物的摩爾當量比例為1∶0.15～0.3；推薦催化劑鈀配合物的用量為5-溴苯酞的0.1～5％摩爾當量；推薦堿金屬碳酸鹽的用量為5-溴苯酞的1～2摩爾當量。
以下實施例將有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容實施例1
在100毫升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入50毫升N，N-二甲基乙酰胺溶劑，6.4克(30毫摩爾)5-溴苯酞，2.5克(6毫摩爾，0.2當量)三水合亞鐵氰化鉀，68毫克(0.3毫摩爾，0.3mol％)醋酸鈀催化劑，3.5克碳酸鈉(33毫摩爾，1.1當量)，在氮氣保護下在100℃攪拌反應1小時，結(jié)束反應，減壓回收溶劑N，N-二甲基乙酰胺，殘留物接著加入50毫升適量水，室溫攪拌1小時，過濾，水洗，最后濾出物用乙酸重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體5-氰基苯酞，產(chǎn)率94％，純度98％(HPLC)，熔點200～202℃。1HNMR(CDCl3，ppm)5.51(2H，s)，7.55(1H，s)，7.55(1H，s)，8.05(1H，d，J＝2.5Hz).
實施例2在100毫升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入50毫升N，N-二甲基乙酰胺溶劑，6.4克(30毫摩爾)5-溴苯酞，2.8克(6.6毫摩爾，0.22當量)三水合亞鐵氰化鉀，340毫克(1.5毫摩爾，5mol％)醋酸鈀催化劑，3.18克碳酸鈉(30毫摩爾，1.0當量)，在氮氣保護下在120℃攪拌反應2小時，結(jié)束反應，減壓回收溶劑N，N-二甲基乙酰胺，殘留物接著加入50毫升水，室溫攪拌1小時，過濾，水洗，最后濾出物用乙酸重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體5-氰基苯酞，產(chǎn)率95％，純度99％，熔點201～202℃。
實施例3在100毫升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入50毫升N，N-二甲基乙酰胺溶劑，6.4克(30毫摩爾)5-溴苯酞，3.1克(7.5毫摩爾，0.25當量)三水合亞鐵氰化鈉，0.15毫摩爾(0.5mol％)雙(二亞芐基丙酮酸)鈀催化劑，3.18克碳酸鈉(30毫摩爾，1.0當量)，在氮氣保護下在120℃攪拌反應3小時，結(jié)束反應，減壓回收溶劑N，N-二甲基乙酰胺，殘留物接著加入50毫升水，室溫攪拌1小時，過濾，水洗，最后濾出物用乙酸重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體5-氰基苯酞，產(chǎn)率91％，純度98％，熔點200～202℃。
實施例4在100毫升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入50毫升N，N-二甲基乙酰胺溶劑，6.4克(30毫摩爾)5-溴苯酞，1.9克(4.5毫摩爾，0.15當量)三水合亞鐵氰化鉀，0.03毫摩爾(0.1mol％)雙(二亞芐基丙酮酸)鈀催化劑，3.3克碳酸鉀(30毫摩爾，1.0當量)，在氮氣保護下在100℃攪拌反應6小時，結(jié)束反應，減壓回收溶劑N，N-二甲基乙酰胺，殘留物接著加入50毫升水，室溫攪拌1小時，過濾，水洗，最后濾出物用乙酸重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體5-氰基苯酞，產(chǎn)率82％，純度98％，熔點199～201℃。
實施例5在100毫升三頸瓶中，氮氣保護下依次加入50毫升N，N-二甲基乙酰胺溶劑，6.4克(30毫摩爾)5-溴苯酞，3.7克(9毫摩爾，0.3當量)三水合亞鐵氰化鈉，27毫克(0.12毫摩爾，0.4mol％)醋酸鈀催化劑，6.6克碳酸鉀(60毫摩爾，2.0當量)，在氮氣保護下在150℃攪拌反應3小時，結(jié)束反應，減壓回收溶劑N，N-二甲基乙酰胺，殘留物接著加入50毫升水，室溫攪拌1小時，過濾，水洗，最后濾出物用乙酸重結(jié)晶分離得到白色針狀晶體5-氰基苯酞，產(chǎn)率93％，純度99％，熔點201～202℃。
權(quán)利要求
1.一種5-氰基苯酞的合成工藝，其特征在于它是以N，N-二甲基乙酰胺為反應溶劑，以鈀配合物為催化劑，以堿金屬碳酸鹽作堿，5-溴苯酞和堿金屬亞鐵氰化物在氮氣保護下在100～150℃反應1～6小時，隨后減壓回收溶劑，接著加入水，過濾，水洗，最后濾出物用乙酸重結(jié)晶分離得到5-氰基苯酞。5-溴苯酞和堿金屬亞鐵氰化物的摩爾當量比例為1∶0.15～0.3；催化劑鈀配合物的用量為5-溴苯酞的0.1～5％摩爾當量；堿金屬碳酸鹽用量為5-溴苯酞的0.5～2摩爾當量，反應式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-氰基苯酞的合成工藝，其特征在于所述的催化劑鈀配合物為醋酸鈀或雙(二亞芐基丙酮酸)鈀；堿金屬亞鐵氰化物是亞鐵氰化鈉或亞鐵氰化鉀；堿金屬碳酸鹽是碳酸鈉或碳酸鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-氰基苯酞的合成工藝，其特征在于所述的反應時間為1～5小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-氰基苯酞的合成工藝，其特征在于所述的反應溫度為100～140℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-氰基苯酞的合成工藝，其特征在于所述的5-溴苯酞和堿金屬亞鐵氰化物的摩爾當量比例為1∶0.1 5～0.25；催化劑鈀配合物的用量為5-溴苯酞的0.1～4％摩爾當量；堿金屬碳酸鹽的用量為5-溴苯酞的1～2摩爾當量。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種5－氰基苯酞的合成工藝。它是以N，N－二甲基乙酰胺為反應溶劑，以鈀配合物為催化劑，以堿金屬碳酸鹽作堿，5－溴苯酞和堿金屬亞鐵氰化物在氮氣保護下在100～150℃反應1～6小時，隨后減壓回收溶劑，接著加入水，過濾，水洗，最后濾出物用乙酸重結(jié)晶分離得到5－氰基苯酞。5－溴苯酞和堿金屬亞鐵氰化物的摩爾當量比例為1∶0.15～0.3；催化劑鈀配合物的用量為5－溴苯酞的0.1～5％摩爾當量；堿金屬碳酸鹽用量為5－溴苯酞的0.5～2摩爾當量。本發(fā)明具有以下優(yōu)點1)反應條件安全溫和，產(chǎn)率高；2)反應流程短；3)使用廉價的、無毒的堿金屬亞鐵氰化物作氰化試劑；4)投料和后處理都非常簡單，污染小，易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07D307/88GK1962652SQ20061015472
公開日2007年5月16日 申請日期2006年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月21日
發(fā)明者徐方羲, 林旭鋒 申請人:浙江大學