專利名稱：一種由6-甲基土霉素有機(jī)酸鹽合成強(qiáng)力霉素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種6-甲基土霉素有機(jī)酸鹽一步合成強(qiáng)力霉素的合成方法。
技術(shù)背景強(qiáng)力霉素是土霉素經(jīng)分子修飾后的一種改良四環(huán)類抗生素，該抗生 素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌團(tuán)都有較好抑制作用，在上世紀(jì)70 90年代曾經(jīng)是 主流抗生素。近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)其對(duì)炭疽病毒等流感有-一定的敏感度，因此市 場(chǎng)需求呈現(xiàn)較大幅度上升，引起人們的研究興趣。該產(chǎn)品的常規(guī)合成方法是 a、 土霉素經(jīng)氯代形成11a-氯代-6， ll-土霉素半縮酮；b、半縮酮經(jīng) HF脫水形成11a-氯代-6-甲烯土霉素；C、甲烯土霉素經(jīng)氫化還原形成6-甲 基土霉素，并以有機(jī)酸鹽的形式從反應(yīng)液中沉淀出來(lái)，如甲烯土霉素對(duì)甲 苯磺酸鹽或磺基水楊酸鹽；d、 6-甲基土霉素有機(jī)酸鹽經(jīng)氨水調(diào)節(jié)形成游離 6-甲基土霉素堿，在醇相中，加入鹽酸，形成強(qiáng)力霉素。上述工藝d步驟中，6-甲基土霉素有機(jī)酸鹽在調(diào)堿過(guò)程中，由于游離態(tài) 的6-甲基土霉素的穩(wěn)定性較差，造成產(chǎn)品損失較大，通常在10-15%的損失， 生產(chǎn)成本較高，同時(shí)大量的氨水使用造成污水量較大，易造成環(huán)境污染。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的提供一條經(jīng)濟(jì)、清潔以及轉(zhuǎn)化率高并適合于大規(guī)模工業(yè) 化生產(chǎn)的6-甲基土霉素有機(jī)酸鹽轉(zhuǎn)化為強(qiáng)力霉素的合成途徑。具體實(shí)施步驟見(jiàn)權(quán)利要求la本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施示例 示例1:
在2000L的不銹鋼反應(yīng)斧中，投入6-甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽200kg， 加入丙酮1200L， 100目硅膠8kg，升溫至35X:，并保持溫度在35 40 。C攪拌30分鐘，壓濾，濾渣用50LX2的丙酮淋冼，濾渣回收并干燥。 合并濾液，加入CP鹽酸90公斤，升溫至60 65。C加入乙醇100kg，并 保溫在60 65。C，攪拌30分鐘，降溫至15 2(TC，停止攪拌，靜置6~8h。 離心甩料，濾餅用50LX2丙酮，50LX2乙醇淋洗，35"C真空干燥5~6h， 稱重包裝得強(qiáng)力霉素137.5kg，收率87%，經(jīng)檢測(cè)該產(chǎn)品質(zhì)量符合CP2005 年版及EP5.0版標(biāo)準(zhǔn)。濾液先回收丙酮至總體1/3時(shí)，加入5-磺基水楊酸60kg， 300L的 水，攪拌2 3h。離心甩濾，濾餅用30LX2乙醇混洗，35。C真空干燥6 8h，得6-甲基土霉素磺基水楊酸鹽25kg回收率12.2%。
權(quán)利要求
1. 一種由6-甲基土霉素有機(jī)酸鹽一步轉(zhuǎn)化為6-甲基土霉素鹽酸鹽(強(qiáng)力霉素)的方法，其特征是依次包括如下步驟(a)6-甲基土霉素有機(jī)酸鹽中加入一定量的丙酮和助溶劑，升溫35～50℃，攪拌30分鐘，過(guò)濾，濾餅用丙酮淋洗，合并濾液。(b)濾液升溫至50～75℃，加入鹽酸，保溫20～30分鐘，冷卻至常溫，常溫結(jié)晶6～8h過(guò)濾，35℃真空干燥4～5h，得6-甲基土霉素鹽酸鹽(即強(qiáng)力霉素)一次收率≥85％。(c)過(guò)濾母液中加入5-磺基水楊酸，攪拌2～3h，過(guò)濾，烘干，二次收率≥10％(d)合計(jì)總收率≥95％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求la中所述，其特征是(a) 6-甲基土霉素有機(jī)酸鹽中有機(jī)酸通常指芳香磺酸類有機(jī)酸，如對(duì)甲 苯磺酸、5-磺基水楊酸、萘磺酸等。(b) 助溶劑是指硅酸鹽類化合物，如硅膠，雜多酸以、蒙托土等鹽類，其中硅膠最佳，硅膠細(xì)度以100目以上為宜。(c) 丙酮與6-甲基土霉素有機(jī)酸鹽質(zhì)量比在5 15。(d) 助溶劑的用量通常為6-甲基土霉素有機(jī)酸鹽的重量的0.01 0.10倍。
全文摘要
本發(fā)明的主要內(nèi)容為通過(guò)硅酸鹽助溶劑的助溶作用，將6-甲基土霉素的有機(jī)酸鹽溶于丙酮中，加入適量鹽酸，升溫55～75℃，保溫20～30分鐘，常溫結(jié)晶6～8h，過(guò)濾得6-甲基土霉素的鹽酸鹽，即強(qiáng)力霉素，轉(zhuǎn)化收率≥95％，產(chǎn)品質(zhì)量符合CP2005或EP5.0版標(biāo)準(zhǔn)。
文檔編號(hào)C07C237/26GK101209978SQ20061016137
公開(kāi)日2008年7月2日 申請(qǐng)日期2006年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月25日
發(fā)明者林廣德 申請(qǐng)人:林廣德