專利名稱：2’,2’－二氟核苷及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有良好抗腫瘤活性的由下述化學(xué)式1表示的2’，2’-二氟核苷及其中間體的制備方法。
化學(xué)式1 背景技術(shù)歐洲專利EP184365記載了由上述化學(xué)式1表示的2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷具有用作腫瘤細(xì)胞的消除化合物的用途，該2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷目前廣泛用作非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌以及轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療劑。
上述2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷的制備方法已公開US 4526988和US4808614中。其反應(yīng)式如下述反應(yīng)式1。
上述反應(yīng)式1中，R4和R5分別獨(dú)立地表示C1-C3的烷基，P表示羥基保護(hù)基，L表示離去基團(tuán)。
具有良好抗腫瘤活性的2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷制備中，碳水化合物具有核糖的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。通過上述現(xiàn)有的制備方法制得的中間體內(nèi)酯化合物(III)為赤型(erthro)和蘇型(threo)對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
(赤型) (蘇型)
上述現(xiàn)有技術(shù)由于赤型對(duì)映體可提供天然核糖立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的碳水化合物，所以理想。
上述現(xiàn)有技術(shù)中，在第一反應(yīng)步驟中制得的由化學(xué)式IV表示的化合物2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二烷基二氧雜環(huán)戊烷-4-基)丙酸烷基酯為3-R-對(duì)映體和3-S-對(duì)映體以約3∶1的比例的混合物。
由于3-R-羥基對(duì)映體具有適當(dāng)?shù)牧Ⅲw化學(xué)結(jié)構(gòu)，因而可得到所需的部分赤型的對(duì)映異構(gòu)體(diasteromer)。上述現(xiàn)有技術(shù)中記載，利用柱色譜方法將3-R-對(duì)映體和3-S-對(duì)映體分離得到3-R-羥基對(duì)映體后，在酸性條件下進(jìn)行水解，制備非保護(hù)的由化學(xué)式III表示的內(nèi)酯化合物2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-戊呋喃糖-1-苷的制備方法。但是，上述現(xiàn)有技術(shù)的制備方法由于需要柱色譜，所以成本高且工業(yè)實(shí)用性差。
另外，由上述化學(xué)式II表示的化合物可提供β-端基差向異構(gòu)體(anomer)前體具有良好生物活性的2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷。上述現(xiàn)有技術(shù)還記載作為保護(hù)基團(tuán)的叔丁基甲硅烷基的用途。
上述現(xiàn)有技術(shù)中提到的保護(hù)基團(tuán)可用于2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷的合成，所以生成物中α-端基差向異構(gòu)體和β-端基差向異構(gòu)體的比例可以為約4∶1。上述現(xiàn)有技術(shù)的由上述化學(xué)式II表示的化合物制備方法的缺點(diǎn)是，上述生成物需要通過成本高且工業(yè)實(shí)用性差的柱色譜進(jìn)行精制才能得到所需的β-端基差向異構(gòu)體。而且，β-端基差向異構(gòu)體的收率低。
韓國專利公告第1997-2659號(hào)記載了上述現(xiàn)有技術(shù)的改進(jìn)方法。該制備方法不需要成本高且工業(yè)實(shí)用性差的柱色譜進(jìn)行精制，即可得到所需的具有赤型及β-立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的2’-脫氧-2’，2’二氟核苷。該方法可由下述反應(yīng)式2表示。
上述式中，R是H或 Bz是 R4和R5分別獨(dú)立地表示C1-C3的烷基。
但是，上述制備方法是利用強(qiáng)酸在78℃以上的高溫回流8小時(shí)以上進(jìn)行反應(yīng)。因此，由于在嚴(yán)格條件下制備，通過上述制備方法生成的由上述化學(xué)式IX表示的化合物非常不穩(wěn)定，制備的生成物的收率也非常低。另外，上述制備方法為了制備由化學(xué)式VIII表示的純化合物，將赤型和蘇型混合物進(jìn)行再結(jié)晶后分離，但赤型純度仍限定在95％。因此，根據(jù)上述現(xiàn)有制備方法非常難制得高純度的2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷。
另外，上述制備方法是將由化學(xué)式VII表示的化合物與適當(dāng)?shù)膲AB-H反應(yīng)，得到由化學(xué)式VI表示的化合物后，再次與堿反應(yīng)，消除苯甲?；Ｗo(hù)基團(tuán)，制得2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷化合物。
但是，通過上述制備方法制得的2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷化合物，其α-端基差向異構(gòu)體β-端基差向異構(gòu)體比例限定在1∶1，所以含有50％以上的不必要的α-端基差向異構(gòu)體。當(dāng)由化學(xué)式VII表示的化合物與堿B-H反應(yīng)時(shí)，需要使用高成本的三甲基硅烷基三氟乙酸酯試劑。
上述制備方法中，為了選擇性地分離具有β立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷，制備α∶β＝1∶1的端基差向異構(gòu)體鹽酸鹽，將混合物用熱水溶解，加入丙酮，除去固體沉淀，并重復(fù)上述操作，得到純度約99％的β-2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷鹽酸鹽。但是，上述精制方法中，為了提高純度而需要反復(fù)進(jìn)行再結(jié)晶，所以操作復(fù)雜，且再結(jié)晶時(shí)會(huì)降低收率，因此降低經(jīng)濟(jì)性。
另一方面，韓國專利公告第424990號(hào)提出了2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷的分離及精制方法。
上述現(xiàn)有技術(shù)中，在堿和碳水化合物的糖基化反應(yīng)中，使用α-端基差向異構(gòu)體的碳水化合物或大量含有α-端基差向異構(gòu)體的碳水化合物。韓國專利公告第302087號(hào)記載了α-端基差向異構(gòu)體的碳水化合物的制備方法，該方法是首先在低溫下制備α端基差向異構(gòu)體和β-端基差向異構(gòu)體混合的碳水化合物后，進(jìn)行再結(jié)晶，分離α-端基差向異構(gòu)體。但是，該精制收率為35.5～68％，較低，而且不能再現(xiàn)，所以工業(yè)上不實(shí)用。這樣分離的大量含有α-端基差向異構(gòu)體的碳水化合物與堿進(jìn)行糖基化反應(yīng)，可以制備大量含有β-端基差向異構(gòu)體的混合物，但是反應(yīng)后利用液相色譜方法分析結(jié)果，α∶β比例為約4∶6。因此，沒有必要以68％以下的低收率分離α-端基差向異構(gòu)體后進(jìn)行糖基化反應(yīng)。另外，反應(yīng)溶劑使用沸點(diǎn)為154℃的有毒的苯甲醚，所以反應(yīng)后處理非常繁瑣。因此，最終產(chǎn)物2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷殘留有溶劑，這會(huì)影響純度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供由下述化學(xué)式1表示的2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷的制備方法，該方法能夠制得具有高純度的天然核糖立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的中間體化合物。
另外，本發(fā)明目的是提供通過脫保護(hù)反應(yīng)制得99.9％以上高純度的由化學(xué)式1表示的2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷的制備方法。
本發(fā)明提供通過引入作為新保護(hù)基團(tuán)的取代苯甲?；频眯轮虚g體化合物的制備方法、以及通過N-糖基化反應(yīng)制得99％以上純度的β-端基差向異構(gòu)體的精制方法。
本發(fā)明提供通過脫保護(hù)反應(yīng)選擇性地制得99.9％以上純度的由化學(xué)式1表示的2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷鹽酸鹽制備方法。
具體實(shí)施例方式
下面詳細(xì)說明本發(fā)明。
本發(fā)明制備方法用下述反應(yīng)式3簡(jiǎn)要表示。
上述反應(yīng)式3中，R表示 或H，X表示F、Cl、Br、I或NO2，Y表示H、F、Cl、Br、I或NO2，X和Y優(yōu)選為3-位或5-位取代的取代苯甲?；Ａ硗?，L表示甲基磺酰基，P表示對(duì)甲苯基磺酰基，R4和R5分別獨(dú)立地表示C1-C3的烷基。
本發(fā)明提供在由上述化學(xué)式4表示的化合物中，引入取代苯甲?；鳛樾卤Ｗo(hù)基團(tuán)，制得由化學(xué)式6表示的新中間體化合物的合成方法。由化學(xué)式4表示的化合物利用不是強(qiáng)酸的弱酸或較強(qiáng)酸的溫和水解劑進(jìn)行反應(yīng)，以溫和條件制備由化學(xué)式6表示的上述內(nèi)酯化合物。將強(qiáng)酸作為水解劑使用時(shí)，生成的由化學(xué)式5表示的化合物在強(qiáng)酸中不穩(wěn)定，在反應(yīng)中產(chǎn)生分解，因此降低收率。
本發(fā)明中用作水解劑的“弱酸或較強(qiáng)酸”是乙酸或氯乙酸。本發(fā)明中，將上述乙酸與水混合使用作為水解劑，或者將乙酸與有機(jī)溶劑和水適當(dāng)混合使用作為水解劑。本發(fā)明中的乙酸是，將乙酸與水混合形成的10～95％的乙酸。有機(jī)溶劑可使用乙腈、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃以及甲苯等中的至少一種。乙酸、有機(jī)溶劑和水按10～95∶0～70∶5～90重量比混合。
本發(fā)明中為了制備高純度的2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷，必須制備高純度的具有天然核糖立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的由化學(xué)式6表示的中間體化合物。
因此，本發(fā)明中，引入如下定義的取代苯甲?；Ｗo(hù)基團(tuán)，制得由下述化學(xué)式6’表示的化合物的赤型和蘇型內(nèi)酯的對(duì)映體混合物。特別是，在有機(jī)合成反應(yīng)中，在3-位或5-位引入鹵素或硝基等吸電子基團(tuán)，醇中引入保護(hù)基團(tuán)時(shí)，其反應(yīng)性比苯甲?；姆磻?yīng)性更強(qiáng)。因此，本發(fā)明中使用取代苯甲?；鶗r(shí)，容易制備由化學(xué)式6’表示的化合物。另外，引入取代苯甲?；Ｗo(hù)基團(tuán)的由化學(xué)式6’表示的化合物的赤型和蘇型內(nèi)酯的對(duì)映體混合物，與引入苯甲酰基保護(hù)基團(tuán)的以往化合物相比，在進(jìn)行再結(jié)晶精制時(shí)，可選擇性地制得更高純度的由化學(xué)式6表示的化合物的赤型化合物。另外，作為再結(jié)晶溶劑可以使用乙酸乙酯、己烷或庚烷。本發(fā)明可制得約98.0％以上高純度的具有如下定義的取代苯甲?；Ｗo(hù)基團(tuán)的所需赤型化合物。
上述式6和式6’中，R表示 X表示F、Cl、Br、I或NO2，Y表示H、F、Cl、Br、I或NO2，X和Y優(yōu)選為3-位或5-位取代的取代苯甲?；Ａ硗?，L表示甲基磺?；?，P表示對(duì)甲苯基磺?；?br> 如反應(yīng)式3所示，由化學(xué)式6表示的化合物可通過已知方法(Synthesis1992，565)轉(zhuǎn)換為由化學(xué)式8表示的化合物，優(yōu)選的離去基團(tuán)為甲基磺?；?br> 另外，本發(fā)明可提供將由上述化學(xué)式9表示的已保護(hù)碳水化合物和硅烷基化的堿進(jìn)行糖基化反應(yīng)，在該反應(yīng)中不需要使用高成本三甲基硅烷基三氟乙酸酯試劑的制備方法；使用α-端基差向異構(gòu)體β-端基差向異構(gòu)體比例為1∶1的碳水化合物進(jìn)行反應(yīng)的制備方法；以及不使用高沸點(diǎn)的溶劑、特別是苯甲醚可進(jìn)行反應(yīng)的制備方法。
本發(fā)明為了提高糖基化反應(yīng)中的堿的反應(yīng)性，氧原子優(yōu)選利用硅烷基保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行烯醇化。根據(jù)本發(fā)明的合成方法，將堿與硅烷基化試劑進(jìn)行硅烷基化反應(yīng)后，不需要另外使用溶劑，在硅烷基化試劑中加入碳水化合物或除去硅烷基化試劑后加入碳水化合物，進(jìn)行糖基化反應(yīng)，使α-端基差向異構(gòu)體和β-端基差向異構(gòu)體的比例約為2∶3，提高選擇性。作為硅烷基化試劑可使用六甲基硅氨烷(HMDS)或雙三甲硅烷基乙酰胺(BSA)。反應(yīng)溫度為60～160℃，優(yōu)選為120～140℃，反應(yīng)時(shí)間約為4小時(shí)至72小時(shí)。
根據(jù)本發(fā)明的精制方法，將制備成α∶β約為2∶3的由化學(xué)式9’表示的2’-脫氧-2’，2’-二氟-3’，5’-雙(取代苯甲酸酯基)胞嘧啶利用再結(jié)晶，精制得到β-端基差向異構(gòu)體的純度為99％以上的、由化學(xué)式9表示的化合物。此時(shí)，作為再結(jié)晶溶劑可使用甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷中的至少一種，優(yōu)選乙酸乙酯。
上述式中，R表示 X表示F、Cl、Br、I或NO2，Y表示H、F、Cl、Br、I或NO2，X和Y優(yōu)選為3-位或5-位取代的取代苯甲酰基。另外，L表示甲基磺?；?，P表示對(duì)甲苯基磺?；?。
因此，將高純度的2’-脫氧-2’，2’-二氟-3’，5’-雙(取代苯甲酸酯基)胞嘧啶，按已知方法利用氨等進(jìn)行脫保護(hù)，制得β-2’-脫氧-2’，2’-二氟胞嘧啶，并將其在乙醇中加熱溶解后，加入相同當(dāng)量的濃鹽酸，選擇性地制得99.9％以上高純度的β-2’-脫氧-2’，2’-二氟胞嘧啶鹽酸鹽。
下面根據(jù)實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，下述實(shí)施例只是用于說明本發(fā)明，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限定在這些。
實(shí)施例12-脫氧-2，2-二氟-1-氧代核糖的制備(3R，S)-2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧雜環(huán)戊烷-4-基)丙酸乙酯(30克，0.118摩爾)中加入乙腈(165毫升)、乙酸(67.6毫升)以及水(11.7毫升)溶解后，攪拌回流4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，加入甲苯(165毫升)進(jìn)行減壓濃縮。該濃縮物中加入乙腈(165毫升)，并加入甲苯(300毫升)，進(jìn)行蒸餾并減壓濃縮。該濃縮物中加入乙酸乙酯(200毫升)進(jìn)行稀釋后，加入活性炭(3克)攪拌10分鐘。將混合液用無水硫酸鈉處理后，用硅藻土過濾，得到的濾液進(jìn)行減壓濃縮，得到2-脫氧-2，2-二氟-1-氧代核糖(20克，100％)。
1H NMR(DMSO d6)；δ＝3.6～3.8(m，2H)，4.2～4.3(m，1H)，4.3～4.5(m，1H)實(shí)施例22-脫氧-2，2-二氟-D-赤-3，5-雙(3-氟苯甲酸酯基)戊呋喃糖-1-苷的制備2-脫氧-2，2-二氟-1-氧代核糖(20克，0.119摩爾)中加入乙酸乙酯(200毫升)溶解后，加入4-二甲基胺基吡啶(29克)，并加入吡啶(28克)后，加入3-氟苯甲酰氯(2.5克)。將反應(yīng)液在60℃晝夜攪拌。反應(yīng)結(jié)束后，利用稀鹽酸水溶液以及飽和食鹽水分別洗滌。將有機(jī)層利用無水硫酸鈉干燥后，過濾、減壓濃縮后，在該濃縮液中加入乙酸乙酯(23毫升)溶解后，加入己烷(68毫升)，冷卻至0℃。將生成的結(jié)晶過濾后，利用冷卻的乙酸乙酯∶己烷＝1∶3(體積比)混合液進(jìn)行洗滌，干燥后，得到2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-3，5-雙(3-氟苯甲酸酯基)戊呋喃糖-1-苷(26.7克，46％)。
1H NMR(CDCl3)；δ＝4.69～4.73(dd，J＝1.2Hz，2H)，4.96(q，1H)，5.72(m，1H)，7.24～7.49(m，4H)，7.66～8.86(m，4H)實(shí)施例32-脫氧-2，2-二氟-3，5-雙(3-氟苯甲酸酯基)-D-呋喃核糖的制備2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-3，5-雙(3-氟苯甲酸酯基)戊呋喃糖-1-苷(24克，0.058摩爾)中加入四氫呋喃(240毫升)溶解后，加入氫化三叔丁氧基鋁鋰(22.2克，0.087摩爾)后，在室溫下攪拌30分鐘。確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液利用乙酸乙酯(960毫升)稀釋后，利用稀鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水以及飽和食鹽水分別洗滌。利用無水硫酸鈉干燥后，過濾、減壓濃縮，得到2-脫氧-2，2-二氟-3，5-雙(3-氟苯甲酸基)-D-呋喃核糖(24克，100％)。
1H NMR(CDCl3)；δ＝4.4～4.75(m，3H)，5.55(d，1H)，5.4～5.7(m，1H)，7.23～7.45(m，4H)，7.70～7.89(m，4H)實(shí)施例42-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-雙(3-氟苯甲酸酯基)-1-甲基磺酸酯的制備2-脫氧-2，2-二氟-3，5-雙(3-氟苯甲酸酯基)-D-呋喃核糖(24克，0.057摩爾)利用二氯甲烷(240毫升)溶解后，加入三乙胺(9.8克，0.097摩爾)溶解后，冷卻至5℃。加入甲基磺酰氯(7.8克，0.068摩爾)，攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液利用稀鹽酸水溶液和水分別洗滌。利用無水硫酸鈉干燥后，過濾、減壓濃縮，得到2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-雙-(3-氟苯甲酸酯基)-1-甲基磺酸酯(28.5克，100％)。
1H NMR(CDCl3)；δ＝3.10(s，3H)，4.67～4.72(m，2H)，4.8(m，1H)，5.5(dd，1H)，6.1(d，1H)，7.24～7.46(m，4H)，7.70～7.85(m，4H)實(shí)施例52’，2’-二氟-3’，5’-雙(3-氟苯甲酸酯基)-2’-脫氧胞嘧啶的制備胞嘧啶(63.2克，0.57摩爾)中加入1，1，1，3，3，3-六甲基硅氨烷(3 16毫升)和硫酸銨(7.5克，0.057摩爾)后，回流攪拌2小時(shí)。加入2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-雙(3-氟苯甲酸酯基)-1-甲基磺酸酯(28.5克，0.057摩爾)后，攪拌回流。反應(yīng)結(jié)束后，加入異丙醇(63.2毫升)，并加入稀HBr溶液后，在60℃攪拌約1小時(shí)。將混合物冷卻并離心分離后，用水洗滌，并用異丙醇洗滌。將得到的結(jié)晶熱風(fēng)干燥后，溶解在甲醇(160毫升)中，加入30％氨水(2.7毫升)攪拌后，減壓濃縮。該濃縮物中加入乙酸乙酯(500毫升)混濁后，用水洗滌。將有機(jī)層減壓濃縮，用乙酸乙酯再結(jié)晶，得到99％以上為β異構(gòu)體的2’，2’-二氟-3’，5’-雙(3-氟苯甲酸基)-2’-脫氧胞嘧啶(10.4克，36％)。
1H NMR(CDCl3)；δ＝4.53(m，1H)，4.71～4.75(m，2H)，5.60(m，1H)，5.71(d，1H)，6.60(m，1H)，7.24～7.87(m，8H)實(shí)施例62’-脫氧-2’，2’-二氟胞嘧啶的制備2’，2’-二氟-3’，5’-雙(3-氟苯甲酸基)-2’-脫氧胞嘧啶(10.4克，0.02摩爾)中加入甲醇(104毫升)溶解后，加入30％氨水(20.8毫升)，常溫下攪拌3小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液減壓濃縮，該濃縮物中加入水(104毫升)溶解。用乙酸乙酯(100毫升)洗滌兩次后，將水層減壓濃縮，得到2’-脫氧-2’，2’-二氟胞嘧啶(5.4克，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)；δ＝3.60～3.64(dd，J＝3.6Hz，1H)，3.75～3.78(dd，1H)，3.88(m，1H)，4.16(m，1H)，6.04(m，1H)，6.24(d，1H)，8.14(d，1H)，8.89(s，1H)，10.04(s，1H)實(shí)施例72’-脫氧-2’，2’-二氟胞嘧啶鹽酸鹽的制備2’-脫氧-2’，2’-二氟胞嘧啶(5.4克，0.02摩爾)中加入乙醇(54毫升)，加入濃鹽酸(1.82毫升)后，回流攪拌30分鐘。冷卻反應(yīng)液后，過濾生成的晶體。將該晶體用冷卻的乙醇洗滌后，熱風(fēng)干燥12小時(shí)，得到99.9％以上純度的2’-脫氧-2’，2’-二氟胞嘧啶鹽酸鹽(5.5克，90％)。
1H NMR(DMSO-d6)；δ＝3.60～3.64(dd，J＝3.6Hz，1H)，3.75～3.78(dd，1H)，3.88(m，1H)，4.16(m，1H)，6.04(m，1H)，6.24(d，1H)，8.14(d，1H)，8.89(s，1H)，10.04(s，1H)本發(fā)明提供通過引入作為新保護(hù)基團(tuán)的取代苯甲?；频眯轮虚g體化合物的制備方法、以及通過N-糖基化反應(yīng)制得99％以上純度的β-端基差向異構(gòu)體的精制方法。
另外，根據(jù)本發(fā)明，通過脫保護(hù)反應(yīng)，選擇性地制得99.9％以上純度的由化學(xué)式1表示的2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種由下述化學(xué)式5表示的赤型和蘇型內(nèi)酯的對(duì)映體混合物的制備方法，其特征是，使用由乙酸或氯乙酸與水混合組成的混合液、或者使用由乙酸或氯乙酸與水和選自乙腈、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃或甲苯中的有機(jī)溶劑混合組成的混合液作為水解劑，水解由下述化學(xué)式4表示的2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二烷基二氧雜環(huán)戊烷-4-基)丙酸烷基酯的3-R-對(duì)映體和3-S-對(duì)映體混合物、或其已保護(hù)的衍生物， 上述化學(xué)式4和化學(xué)式5中，R表示 或H，X表示F、Cl、Br、I或NO2，Y表示H、F、Cl、Br、I或NO2，R4和R5分別獨(dú)立地表示C1-C3的烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的由化學(xué)式5表示的赤型和蘇型內(nèi)酯的對(duì)映體混合物的制備方法，其特征是，所述作為水解劑使用的乙酸或氯乙酸與水和有機(jī)溶劑的混合液是按10～95∶5～90∶0～70重量％混合的。
3.一種由下述化學(xué)式6表示的化合物的2-脫氧-2，2-二氟-3，5-雙(取代苯甲酸酯基)-D-赤-戊呋喃糖-1-苷的選擇性分離方法，其特征是，該方法包括將由下述化學(xué)式6’表示的化合物的赤型和蘇型內(nèi)酯的對(duì)映體混合物溶解于乙酸乙酯中后，加入己烷，將該溶液冷卻至0至-5℃溫度后，得到赤型對(duì)映體沉淀的步驟，從由下述化學(xué)式6’表示的化合物的赤型和蘇型內(nèi)酯的對(duì)映體混合物以98％以上純度選擇性地分離由化學(xué)式6表示的化合物的2-脫氧-2，2-二氟-3，5-雙(取代苯甲酸酯基)-D-赤-戊呋喃糖-1-苷， 上述化學(xué)式6和化學(xué)式6’中，R表示 ，X表示F、Cl、Br、I或NO2，Y表示H、F、Cl、Br、I或NO2。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，該方法還包括在所述溶解于乙酸乙酯中的對(duì)映體混合物溶液中加入己烷或庚烷，得到己烷/乙酸乙酯或庚烷/乙酸乙酯溶劑的混合物。
5.一種由化學(xué)式9表示的2’-脫氧-2’，2’-二氟-3’，5’-雙(取代苯甲酸酯基)胞嘧啶的精制方法，其中，首先將堿與硅烷基化試劑進(jìn)行烯醇化后，在將硅烷基化試劑作為反應(yīng)溶劑、或除去硅烷基化試劑后無溶劑條件下，將堿和由下述化學(xué)式8表示的已保護(hù)碳水化合物加熱反應(yīng)后，得到由化學(xué)式9’表示的化合物的α-端基差向異構(gòu)體和β-端基差向異構(gòu)體混合物，并將其進(jìn)行再結(jié)晶，得到β-端基差向異構(gòu)體的純度為98％以上的、由化學(xué)式9表示的2’-脫氧-2’，2’-二氟-3’，5’-雙(取代苯甲酸酯基)胞嘧啶， 上述化學(xué)式9和化學(xué)式9’中，R表示 ，X表示F、Cl、Br、I或NO2，Y表示H、F、Cl、Br、I或NO2，L表示甲基磺?；?。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，將六甲基硅氨烷或雙三甲硅烷基乙酰胺作為反應(yīng)溶劑使用。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，反應(yīng)的溫度為60～160℃。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，使用甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷中的至少一種作為再結(jié)晶溶劑。
9.一種通過權(quán)利要求3所述的方法分離的由下述化學(xué)式表示的、純度為98％以上的赤型化合物 上述化學(xué)式6中，R表示 X表示F、Cl、Br、I或NO2，Y表示H、F、Cl、Br、I或NO2。
10.一種通過權(quán)利要求5所述的方法分離的β-端基差向異構(gòu)體的純度為98％以上的、由下述化學(xué)式9表示的2’-脫氧-2’，2’-二氟-3’，5’-雙(取代苯甲酸酯基)胞嘧啶化合物。 上述化學(xué)式9中，R表示 ，X表示F、Cl、Br、I或NO2，Y表示H、F、Cl、Br、I或NO2。
全文摘要
本發(fā)明涉及2’－脫氧－2’，2’－二氟核苷及其中間體的改進(jìn)制備方法，將(3RS)－2，2－二氟－3－羥基－3－(2，2－二烷基二氧雜環(huán)戊烷－4－基)丙酸烷基酯使用由乙酸或氯乙酸與水混合組成的混合液、或由乙酸或氯乙酸與水和有機(jī)溶劑混合組成的混合液，形成內(nèi)酯后，在3－位和5－位引入取代苯甲酰基保護(hù)基，通過再結(jié)晶制備98％以上高純度的赤型對(duì)映體。另外，以α∶β比例約為2∶3制備3’－位和5’－位由取代苯甲?；Ｗo(hù)的2’－脫氧－2’，2’－二氟核苷，并通過再結(jié)晶選擇性地制備99％以上純度的3’－位和5’－位由取代苯甲?；Ｗo(hù)的β－2’－脫氧－2’，2’－二氟核苷。
文檔編號(hào)C07H19/00GK1982301SQ20061016588
公開日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2006年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日
發(fā)明者金文成, 金容稙, 崔俊浩, 林弘珪, 車大元 申請(qǐng)人:東亞制藥株式會(huì)社