專(zhuān)利名稱(chēng)：：取代的n-氨基亞甲基磺酰胺、其制備方法和其作為藥物的用途的制作方法取代的N-氨基亞甲基磺酰胺、其制備方法和其作為藥物的用途本發(fā)明涉及通式(I)的化合物、其生理上可接受的鹽、制備這些化合物的方法以及它們作為藥物的用途，其中取代基R1-115、A和X在下文中詳述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>這些化合物是激素敏感脂酶(HSL)抑制劑。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，適于作為HSL抑制劑的化合物可用于糖尿病的治療。因此，在WO2004/035550中使用了苯并三唑衍生物用于此目的。在WO03/105860中乂i^開(kāi)的硼酸和硼酸酯的衍生物以及在WO03/051842中7>開(kāi)的具有羥化的基團(tuán)的跣胺類(lèi)被用作HSL抑制劑。但是，M亞甲基磺酰胺作為HSL抑制劑的適用性以前還未被描述過(guò)。確實(shí)，在文獻(xiàn)中披露過(guò)磺酰胺類(lèi)化合物，但是，該類(lèi)化合物的取代模式和用途(適應(yīng)癥)不同于本發(fā)明中的磺酰胺類(lèi)化合物。R.Neidldn等著的MonatsheftefiirChemie116(1985),651-660頁(yè)描述了烷基巰基烷基氨基亞甲基磺酰胺的合成及其光諳性質(zhì)。這些化合物在苯環(huán)部分的間位上必須具有兩個(gè)氨基亞甲基磺gy^取代基，然而本發(fā)明的化合物僅有一個(gè)這樣的取代基。而且，R.Neidlein等并沒(méi)有描述這些化合物作為藥物的用途。US3,009,910描迷了2，4-二氨磺St^苯胺衍生物和其作為利尿藥物的應(yīng)用，鑒于亞甲基磺酰胺取^^位于R1(如鹵素)的鄰位和R、如-NH2)的對(duì)位，此取代模式恰好與US3，009，910中公開(kāi)的化合物相反。亞甲基磺酖胺取代基位于苯環(huán)部分的中央處于M取代基的鄰位和鹵素取代基的對(duì)位.但是，在US3，009，910中，沒(méi)有描述這些化合物可以用于糖尿病的治療或者這些化合物可以作為HSL抑制劑，而這些正是本申請(qǐng)所公開(kāi)的。EP-A0008433涉及氨磺酰苯衍生物及其作為利尿劑和M食鹽排泄藥(saluretics)的用途。其中描述的化合物不同于本發(fā)明中的磺酰胺類(lèi)化合物，區(qū)別在于中央苯環(huán)部分的卣素取代基的鄰位有未取代的氨磺酰取代基。在EP-A0008433中指出了幾種合成所描述化合物的路線，特別是采用以下的式A和式B化合物作為起始原料；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式A化合物的基團(tuán)R1-R4定義為彼此獨(dú)立為氫或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，基團(tuán)1^-114中的一個(gè)可以為羧基、羥甲基或最多具有5個(gè)碳原子的烷U羰基，或者基團(tuán)Ri-R"中的一個(gè)或兩個(gè)為異丙基、異丁基、叔丁基、苯基或具有5-6個(gè)^^子的環(huán)烷基，X定義為囟素，Z定義為離去基團(tuán)(鹵素、羥基、三烷基銨、甲磺酸酯基或甲^黃酸酯基)，B定義為兩個(gè)氫原子或者式-CRS-NI^I^的保護(hù)基團(tuán)，其中基團(tuán)115-117可彼此獨(dú)立地為1-4個(gè)碳原子的烷基，RS也可任選地為氫。在每種情況下式A和式B的化合物也可重排為中間體化合物，其中位于卣素取代基對(duì)位的取代基定義為-C(0)-0-CR3R4-CR、2-NH2。前述的在EP-A0008433中公開(kāi)的但對(duì)于其醫(yī)藥用途未作任何描述的中間體化合物不是本發(fā)明的一個(gè)方面，DE-A2518999公開(kāi)了另外的氨磺醜苯甲酸衍生物，其同樣可用作利尿劑和g食鹽排泄藥。相應(yīng)于EP-A0008433，在DE-A2518999中描述的通式I的藥物活性化合物的中央苯環(huán)部分的取代模式也不相同，其在鹵素取代基的鄰位有M取M，然而本發(fā)明的化合物在此位置未被取代。在DE-A2518999中描述的化合物是以通式III的氨磺酰苯甲酸衍生物為起始原料制備的，其具有(-COOR)^代基，其中R為氫、具有最多6個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，該取代基位于中央苯環(huán)部分卣素取代基Y的對(duì)位。在DE-A2518999中描述的但對(duì)其醫(yī)藥用途未有任何提及的通式III的中間體化合物不是本發(fā)明的一個(gè)方面。EP-A0324988和EP-A0324184進(jìn)一步描述了具有利尿和促尿食鹽排泄作用的通式I化合物的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中央苯環(huán)部分的氯取代基的鄰位有未取代的氨磺S^代基。此外，EP-A0324988的式I化合物具有酰胺取代基，其在氯取代基對(duì)位又被未取代的或至少單取代的苯并咪唑基取代；EP-A0324184中的酰胺取代基被未取代的或至少單取代的(l，2，3，4-四氬異會(huì)啉基)取代。與EP-A0008433類(lèi)似，在這兩個(gè)前述的EP申請(qǐng)中提及的活性藥物成分，是從具有二烷基氨基亞甲基氨磺,代基的前體合成的，所述二烷基氨基亞甲基氨磺,代基代替了未取代的氨磺酰取代基。EP-A0324988和EP-A0324184中描述的但對(duì)其醫(yī)藥用途未作任何提及的中間體化合物不是本發(fā)明的一個(gè)方面。因?yàn)榧膊?例如可由HSL抑制劑治療的糖尿病)對(duì)人或哺乳動(dòng)物健康具有嚴(yán)重的危害，所以人們對(duì)新的對(duì)這樣的疾病的治療具有顯著治療效果的藥物存在很大的需求.因此，本發(fā)明的目的在于提供新的具有HSL抑制作用的化合物。此目的通過(guò)式(I)的取代的N-氨基亞甲基磺跣胺或其生理上可耐受的鹽實(shí)現(xiàn)，(I)其中各基團(tuán)的含義如下Rl為氫、鹵素或-CF3;R2為氫、-NH2、-NP^d-CV;^^)*-((:1-<:3-烷基)2或d-C3-烷氧基，且Rl和R2不可同時(shí)為氫；R3為未取代的或至少單取代的CrCm-烷基、Cr"d(r烯基、芳基、雜環(huán)基或芳雜基，其中所述取代基選自下列取代基芳基、芳雜基、雜環(huán)基、芳基-(d-C6-烷基)-、雜環(huán)基(d-Q-烷基)-、芳雜基(CrCV烷基)-、-O-芳基、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、N02、-CN、C(0)R7、羥基、d-O烷基和d-C3-烷氧基，并且這些取代基的芳基、芳雜基和雜環(huán)基部分又可被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、N02、-CN、羥基、d-C3-烷基或d-C3-烷氧基至少單取代；R4和R5彼此獨(dú)立地為氫、未取代的或至少單取代的d-do-烷基或芳基-(CrCV烷基)-，其中所述取代基選自下列取代基芳基、芳雜基、雜^T、基、芳基-(C廣C6-坑l0-、雜sr、基-(c廣C6-^Jo-、芳雜基-(CrCV烷基)-、-O-芳基、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、N02、-CN、C(0)R7、羥基、d-Q-烷基和d-C3-烷IL^，這些取代基的芳基、芳雜基和雜環(huán)基部分又可被氟、氯、溴、氧代、CF3、-OCF3、-N02、-CN、羥基、d-C3-烷基或d-C3-烷氧基至少單取代；或者R4和R5與其鍵合的氮原子一起形成未取代的或至少單取代的雜環(huán)基，其中所述取代基選自卣素、d國(guó)CV烷基、d-Q-烷氧基、苯基、氧代、-NH2、-NH(d-C3-烷基)、-1\(<:1-<:3-烷基)2、-OCF3、-CF3或羥基；R6為氫、-802((:1-<:3-烷基)、未取代的或至少單取代的d-d。-烷基、C2-d(r烯基或芳基-(C,-C6-烷基)-，其中所述取代基選自鹵素、d-Q-烷基、d-Q-烷氧基、苯基、氧代、-NH2、-NH(d-C3-烷基)、N(d-C3-烷基)2、-OCF3、-CFs或羥基；或者如果X為N，則R6與R3和X—起形成未取代的或至少單取代的環(huán)烷基，其中所述取代基選自下列取代基芳基、芳雜基、雜環(huán)基、芳基-(CrQ-烷基)-、雜環(huán)基-(d-C6-烷基)-、芳雜基-(d-CV烷基)-、-O-芳基、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、N02、-CN、C(0)R7、羥基、CrO烷基和Q-C3-烷氧基，這些取代基的芳基、芳雜基和雜環(huán)基部分又可被氟、氯、溴、氧代、CF3、-OCF3、-N02、-CN、羥基、d-C3-烷基或d-C3-烷氧基至少單取代；R7為d-C3-烷H&、-o-苯基、d誦C3-烷基、-]\112、-]>1((:1-(:3-烷基)、N(d-C3-烷基)2或苯基，R7的苯基部分又可被氟、氯、溴、氧代、CF3、-OCF3、-N02、-CN、羥基、d-CV烷基或Q-C3-烷氧基至少單取代；A為S02，CO或CH2;X為NR6或O;芳雜基為5-IO元環(huán)的芳族單或二環(huán)雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子；芳基為5-10元環(huán)的芳族單或二環(huán)系統(tǒng)；雜環(huán)基為5-10元環(huán)的非芳族單或二環(huán)雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子；前提條件是當(dāng)R2為氫且Rl為鹵素時(shí)，那么-A-X-R3不為i)-C(0)-0-CH2-CH2-NH2，ii)-C(0)-NHCH2-CH=CH2，iii)-C(0)-NH-CH2-CH2-Z,其中Z等于鹵素、羥基、三烷基銨、甲磺酸酯基或曱糾酸酯基，iV)《(0)-0-(<:1-<:6-烷基)，v)-c(o)-NH-苯并咪唑基或vi)-<:(0)-]>1-(1，2，3，4-四氫異會(huì)啉基)，其中i)和iii)中的-CH2-CH2-部分可具有1-4個(gè)烷基基團(tuán)R1-R4，每一個(gè)具有1-4個(gè)^f、子，其中基團(tuán)R1-114中的一個(gè)也可為羧基、羥甲基或不超過(guò)5個(gè)碳原子的烷氧羰基，或者基團(tuán)Ri-R"中的一個(gè)或兩個(gè)可為異丙基、異丁基、叔丁基、苯基或具有5-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中在v)和vi)中的苯并咪唑基和(l，2，3，4-四氫異會(huì)啉基)部分可為未取代的或至少單取代的。其中基團(tuán)、部分、原子團(tuán)或取代基例如芳基、芳雜基、烷基、烷M等在式(I)化合物中出現(xiàn)多于一次時(shí)，它們均彼此獨(dú)立地具有上述的含義，因此可在每種情況下具有或者相同的或者相互獨(dú)立的含義。以下說(shuō)明適用子(例如)芳基和每個(gè)其它的基團(tuán)，不管是指芳基、取代基、部分或基團(tuán)。另外的例子為-N(d-C3-烷基)2，其中兩個(gè)烷g4&基可相同或者不同(例如均為乙基或者一個(gè)為丙基而另一個(gè)為甲基)。在以上式(I)化合物的定義中，所述的取代基(例如芳基)可為未取代的或至少被另外的取代基比如d-Q-烷基、CKV烷IL&、鹵素等單取代，當(dāng)芳基為多取代的時(shí)，所述取代基可以彼此獨(dú)立選擇。因此，例如當(dāng)芳基為雙取代的時(shí)，包括所有另外的取代基的結(jié)合。因此，芳基可以被例如乙基雙取代，在每種情況下芳基也可被甲基和乙氧基單取代，在每種情況下芳基也可被乙基和氟單取代，芳基可被甲氧基等雙取代。烷基可為線性的或者為支鏈的、無(wú)環(huán)的或環(huán)狀的。當(dāng)其為另外的基團(tuán)的一部分時(shí)，該原則也適用，例如，烷氡基(d-d(r烷基-O-)、烷氧IH基或氨基，即它們是,皮取代的。烷基的例子有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。還包括這些基團(tuán)的正-異構(gòu)體和異丙基、異丁基、異戊基、仲-丁基、叔-丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)烷M包括未被取代的或任選地被一個(gè)或多個(gè)另外的基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，如1、2、3或4個(gè)相同的或不同的基團(tuán)，例如，芳基、芳雜基、烷M或鹵素。此外，另外的取代基可出現(xiàn)在烷基基團(tuán)的任何位置。術(shù)語(yǔ)烷基也包括環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基(被環(huán)烷基取代的烷基)，其中環(huán))^具有至少3個(gè)碳原子。環(huán)烷基又可被一個(gè)或多個(gè)烷基基團(tuán)取代。環(huán)烷基基團(tuán)的例子有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基。適當(dāng)?shù)脑?，多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)也是可能的，如萘烷基、降水片烷基、莰烷基或金剛烷基。環(huán)烷基基團(tuán)可為未取代的或任選地被一個(gè)或多個(gè)上述關(guān)于烷1^部分示例的基團(tuán)取代，烯基和炔基的例子有乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。此處的術(shù)語(yǔ)烯基明確地包括環(huán)烯基基團(tuán)和環(huán)烯基烷基基團(tuán)(被環(huán)烯基取代的烷基)，其包含至少3個(gè)碳原子。環(huán)烯基的例子有環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。烯基可具有一個(gè)至三個(gè)共軛的或非共軛的雙鍵(即烷-二烯基和烷-三烯基基團(tuán))，優(yōu)選在線性或支鏈中具有一個(gè)雙鍵，這對(duì)g基團(tuán)的三鍵也同樣適用。烯基和炔基基團(tuán)可為未取代的或任選地被一個(gè)或多個(gè)上述關(guān)于烷基部分示例的基團(tuán)所取代。除非另有說(shuō)明，前述芳基、芳雜基和雜環(huán)基基團(tuán)既可為未取代的，也可有在任何位置上具有一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))前述的取代基。例如，單取代的苯基基團(tuán)的取M可在2、3或4位，雙取代的苯基基團(tuán)的取代基可在2，3位、2,4位、2,6位、3，4位或3，5位。三取代的苯基基團(tuán)的取4戈基可在2，3，4位、2,3,5位、2,3,6位、2，4，5位、2,4，6位或3，4，5位.四取代的苯基基團(tuán)的取代基可在2，3，4，5位、2,3,4,6位或2，3，5，6位。上下文中提及的關(guān)于一價(jià)基團(tuán)的定義同樣也適用于二價(jià)基團(tuán)，例如亞苯基、亞萘基或亞雜芳基。這些二價(jià)基團(tuán)(部分)可與任何環(huán)碳原子的相鄰基團(tuán)連接。在亞苯基基團(tuán)的情況下，這可在1，2位(鄰亞苯基)、1，3位(間亞苯基)或1，4位(對(duì)亞苯^io。在包含雜原子的5元芳香環(huán)(例如噢吩或呋喃)的情況下，兩個(gè)自由鍵可在2，3位、2,4位、2，5位或3，4位。有一個(gè)雜原子的6元芳環(huán)的二價(jià)基團(tuán)，例如吡咬，可為2，3、2，4、2,5、2，6、3,4或3,5吡啶二基。在不對(duì)稱(chēng)二價(jià)基團(tuán)的情況下，本發(fā)明包括所有的位置異構(gòu)體，即在例如2，3-吡咬二基基團(tuán)的情況下，本發(fā)明不僅包括其中一個(gè)相鄰基團(tuán)在2位而另一個(gè)相鄰基團(tuán)在3位化合物，而且還包括其中一個(gè)相鄰基團(tuán)在3位而另一個(gè)相鄰基團(tuán)在2位的化合物。除非另有說(shuō)明，雜芳基、亞雜芳基、雜環(huán)基團(tuán)和亞雜環(huán)基團(tuán)、以及由兩個(gè)基團(tuán)與氮鍵合形成的環(huán)優(yōu)選衍生自完全飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)基(即雜環(huán)烷、雜環(huán)烯、雜芳香化合物)，其包含1、2、3或4個(gè)雜原子，該雜原子可不同也可相同。它們優(yōu)選衍生自含有l(wèi)、2或3個(gè)，特別優(yōu)選1或2個(gè)雜原子的雜環(huán)，所述雜原子可相同或不同。除非另有i兌明，所迷雜環(huán)可為單環(huán)或多環(huán)，例如單環(huán)、二環(huán)或三環(huán).它們優(yōu)選為單環(huán)或二環(huán)。優(yōu)選5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)，特別優(yōu)選5元環(huán)和6元環(huán)。在具有2個(gè)或多個(gè)雜原子的多環(huán)雜環(huán)的情況下，它們可在同一環(huán)內(nèi)或分布于多個(gè)環(huán)中。本發(fā)明中提到的芳雜基基團(tuán)為那些衍生自單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳香雜環(huán)的基團(tuán)。芳雜基的例子有吡咯基、呋喃基、逸吩基、咪唑基、吡唑基、1，2,3-三哇基、1，2,4-三哇基、1,3-5悉喳基(=噁唑基)、1,2-鳴哇基(=異喁哇基)、巧悉二唑基、1，3-噻唑基(=瘞唑基)、1，2-嚷峻基(=異漆唑基)、四唑基、吡啶基、歧噪基、嘧1^、吡溱基、1，2，3-三漆基、1，2，4-三喚基、1，3，5-三溱基、1,2，4，5-四溱基、吲唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并逸嗤基、苯并咪嗤基、會(huì)啉基、異#基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、噻吩并噻吩基、1，8-二氮雜萘基、其它的二氮雜萘基、蝶啶基(pteridinyl)或噻唑并3，2-bl，2，4-三唑基。在系統(tǒng)不是單環(huán)的情況下，對(duì)第二個(gè)環(huán)來(lái)說(shuō)，也包含前述每一雜環(huán)為飽和的形式(全氫化形式)或部分飽和的形式(例如二氫形式或四氫形式)或最不飽和(非芳香的)形式，其中各種形式是已知且穩(wěn)定的。因此，本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)芳雜基也包括例如兩個(gè)環(huán)都為芳香性的二環(huán)基團(tuán)和其中僅一個(gè)環(huán)為芳香性的二環(huán)基團(tuán)。這樣的芳雜基的例子有3H-吲咪基、2(1H)-眚啉酮基、4-氧代-l，4-二氫查啉基、2H小氧代異壹啉基、1，2-二氫會(huì)啉基、3，4-二氫奮啉基、1，2-二氫異#基、3，4-二氫異壹啉基、色酮基(chromonyl)、苯并二氫吡喃基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、羥吲哚基、1,2，3,4-四氫異奮啉基、1,2,3,4-四氫會(huì)啉基、5，6-二氫暢基、5，6-二氫異會(huì)啉基、5，6，7，8-四氫會(huì)啉基或5，6，7，8-四氬異會(huì)啉基。本發(fā)明中提到的雜環(huán)基基團(tuán)為那些衍生自單環(huán)或二環(huán)非芳香性雜環(huán)的基團(tuán)。在下文中非芳香性雜環(huán)具體地意為雜環(huán)烷烴(完全飽和的雜環(huán))和雜環(huán)烯經(jīng)(部分不飽和的雜環(huán))。在雜環(huán)烯烴的情況下，也包括具有兩個(gè)或多個(gè)適當(dāng)情況下一起共軛的雙鍵的化合物。雜環(huán)基的例子如下吡咯烷基、派狄、艱溱基、咪喳烷基、吡唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、四氫呋喃基、四氫漆吩基、1，3-二氧六環(huán)基、1，4-二嗜、英基、吡喃基、噻喃基、四氫-l,2-噁秦基、四氫-l，3-噍溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，2-噢溱基、1，3-瘞溱基、1，4-漆喚基、氮雜萆基、1，2-二氮雜萆基、1,3-二氮雜革基、1，4-二氮雜萆基、1，3-氧氮雜萆基、1，3-硫氮雜萆基、氮雜環(huán)庚烷基、2-氧代-氮雜環(huán)庚烷基、1，2，3，4-四氫吡咬基、1，2-二氫吡梵基、1，4-二氫吡咬基、1，2，3，6-四氫吡梵基、4(3H)-嘧啶酮基、1，4，5，6-四氫嘧咬基、2-吡咯啉基、3-p比咯淋基、2-咪峻啉基、2-吡喳啉基、3，4-二氬-2H-吡喃基、二氫呋喃基、7-氧雜二環(huán)[2.2.1庚烯基、二氬漆吩基和二氬蓉喃基。雜環(huán)基團(tuán)的飽和度在每種情況下的定義所示。衍生自這些雜環(huán)的取代基可經(jīng)由任何適合的碳原子連接，并可以具有另外的取代基。衍生自含氮雜環(huán)的基團(tuán)在合適的氮原子上可有氫原子或其它的取代基。例子包括吡咯、咪唑、吡咯烷、嗎啉、派、秦殘基等。這些含氮的雜環(huán)基團(tuán)也可經(jīng)由環(huán)上的氮原子鍵合，特別是當(dāng)相關(guān)的雜環(huán)基團(tuán)與碳原子鍵合時(shí)。例如，噻吩基團(tuán)可以為2-逸吩基或3-噻吩基，哌咬基團(tuán)可以為l-嗛^&(艱梵子基)、2-派梵基、3-艱t基或4-派梵基。適合的含氮的雜環(huán)也可以為N-氧化物或季鹽的形式，其有來(lái)自生理上可接受的酸的抗衡離子。例如，吡免基團(tuán)可為吡啶N-氧化物的形式。適合的^ls琉的雜環(huán)也可為S-氧化物或S，S-二氧化物的形式。本發(fā)明中提到的芳基基團(tuán)為那些衍生自不含環(huán)雜原子的單環(huán)或二環(huán)芳香系統(tǒng)的基團(tuán)。在所述系統(tǒng)不是單環(huán)的情況下，對(duì)第二個(gè)環(huán)來(lái)說(shuō)術(shù)語(yǔ)芳基也包括其飽和形式(全氫化形式)或部分不飽和形式(例如二氫形式或四氫形式)，其中各種形式是已知且穩(wěn)定的。本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)芳基也包含例如其中兩個(gè)環(huán)均為芳香性的二環(huán)基團(tuán)和其中僅一個(gè)環(huán)為芳香性的二環(huán)基團(tuán)。芳基的例子有苯基、奈基、茚滿基、1，2-二氫萘次甲基、1，4-二氬萘次甲基、茚基或1,2,3,4-四氫萘基。芳基烷基(例如芳基-(CrQ-烷基)意為烷基基團(tuán)(例如d-Q-烷基)依次被芳基基團(tuán)取代。雜芳基烷基(例如雜芳基-d-CV烷基)意為烷基基團(tuán)(例如CVO烷基)依次被雜芳基基團(tuán)取代。雜環(huán)基烷基(例如雜環(huán)基-(d-C6-烷基)意為烷基基團(tuán)(例如d-C6-烷基)依次被雜環(huán)基基團(tuán)取代。關(guān)于烷基、雜芳基、雜環(huán)基和芳基的定義和可能的取代基，可參考見(jiàn)上述的定義。卣素為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴，特別優(yōu)選氟或氯。本發(fā)明包含式(I)化合物的所有立體異構(gòu)體形式。式(I)化合物的不對(duì)稱(chēng)碳原子可具有彼此獨(dú)立的S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物，例如以總量和比例計(jì)的對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。因此，本發(fā)明中作為對(duì)映異構(gòu)體存在的化合物可為對(duì)映純的形式，既可為右旋的也可為左旋的對(duì)映體，也可為消旋體及兩種對(duì)映體的所有比例的混合物的形式。在順/反異構(gòu)體的情況下，本發(fā)明既包括順式形式也包括反式形式，還包括所有比例的這些形式的混合物。本發(fā)明涉及所有這些形式。如果需要，個(gè)別的立體異構(gòu)體可通過(guò)用常規(guī)方法分離混合物而制備，例如通過(guò)色i普法或結(jié)晶法，使用立體化學(xué)純的起始原料用于合成，或通過(guò)立體選擇性合成。也可能在立體異構(gòu)體的分離前任選地進(jìn)行衍生化。立體異構(gòu)體混合物的分離可在合成中用式(I)化合物或用合適的中間體進(jìn)行。本發(fā)明還包括式(I)化合物所有的互變異構(gòu)的形式，特別是酮/烯醇互變異構(gòu)，即相應(yīng)的化合物可以或者為其酮式或者為其烯醇式或者為其所有比例的混合物。在式(I)化合物包含一個(gè)或多個(gè)酸性或堿性基團(tuán)的情況下，本發(fā)明也包含相應(yīng)的生理上或毒理上可接受的鹽。因?yàn)樯砩峡山邮艿柠}在水中的溶解度大于最初的或基礎(chǔ)的化合物在水中的溶解度，所以，該鹽特別適合醫(yī)藥應(yīng)用。這些鹽必須具有生理上可接受的陰離子或陽(yáng)離子。適合的生理上可接受的本發(fā)明化合物的酸加成鹽是下述無(wú)機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，以及有機(jī)酸例如乙酸、茶堿乙酸、亞甲基雙-b-a-萘酚酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、水楊酸、富馬酸、葡糖酸、羥基乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸以及三氟乙酸。適合的藥學(xué)上可接受的堿的鹽是銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)。與藥學(xué)上不可接受的陰離子成的鹽同樣屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以作為中間體用于制備或純化藥學(xué)上可接受的鹽和/或用于非治療目的，例如體外應(yīng)用。在式(I)化合物的同一個(gè)分子中既包含酸性基團(tuán)又包含堿性基團(tuán)的情況下，除了前面詳述的鹽的形式外，本發(fā)明的鹽還包括內(nèi)鹽或甜菜堿(兩性離子)鹽。式(I)化合物相應(yīng)的鹽可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法獲得，例如在溶劑或^劑中通過(guò)與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或M應(yīng)，或通過(guò)與其它鹽進(jìn)行陰離子或陽(yáng)離子交換。本發(fā)明還包括式(I)化合物的所有溶劑化物，例如水合物或與醇的加合物、式(I)化合物的活性代謝物、以及包含生理上可接受的基團(tuán)的衍生物，所述基團(tuán)可被消除，例如酯或酰胺。此處使用的術(shù)語(yǔ)"生理上的功能衍生物，，指本發(fā)明式I化合物的任何生理上可接受的衍生物，例如酯，給哺乳動(dòng)物比如人施用后，該化合物能(直接或間接地)形成式I化合物或其活性代謝物。生理上的功能衍生物也包括本發(fā)明的化合物的前藥。這樣的前藥可在體內(nèi)被代謝為本發(fā)明的化合物。這些前藥自身可為活性的或無(wú)活性的，本發(fā)明同樣涉及于此。本發(fā)明的化合物也以各種多晶形形式存在，如無(wú)定形的和結(jié)晶的多晶型形式。本發(fā)明的化合物的所有多晶形形式均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)并且是本發(fā)明另外的一個(gè)方面.優(yōu)選具有以下的含義的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽Rl為氫、鹵素或-CF3;R2為氫、-nh2、-1\11(<:1-<:3-烷基)、-]\(<:1-<:3-烷基)2或c廣C3-烷基，且R1和R2不可同時(shí)為氫；R3為未取代的或至少單取代的d-do-烷基、C2-do-烯基、芳基或雜環(huán)基，其中所述取代基選自下列取代基芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基-(CrCV烷基)-、雜環(huán)基-(CrQ-烷基)-、雜芳基-(CVC6-烷基)-、-O-芳基、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-N02、-CN、-C(0)R7、羥基、C廣CV烷基和C廣C3-烷氧基，這些取代基的芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分又可^皮氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-N02、-CN、羥基、d-C3-絲或d-C3-烷絲至少單取代；R4和R5彼此獨(dú)立地為氫、未取代的或至少單取代的d-d()-烷基，其中所述取代基選自卣素、CrCV烷氧基、-CFs或羥基；或者R4和R5與其^^的氮原子一起形成未取代的或至少單取代的雜環(huán)基，其中所述取代基選自卣素、d-CV烷基、d-CV烷氧基、《F3或羥基；R6為羥基、-802(€!1-<:3-烷基)、未取代的或至少單取代的Crdo-烷基、C2-CK)-烯基或芳基-(CrCV烷基)-，其中所述取代基選自卣素、d-CV烷基、d-CV烷氧基、-CF3或羥基；或者如果X等于N，則R6與R3和X—起形成未取代的或至少單取代的雜環(huán)基，其中所述取代基選自下列取代基芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基-(d-CV烷基)-、雜環(huán)基-(d-Q-烷基)-、雜芳基-(CVC6-烷基)-、-O-芳基、氟、氯、溴、CF3、-OCF3、-N02、-CN、-C(0)R7、羥基、d-C6-烷基和d-Qr烷氧基，這些取代基的芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分又可被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、-N02、-CN、羥基、CrQp烷基或d-Cr烷氧基至少單取代；R7為d-C3-烷IL^、-O曙苯基、d-Cr烷基、-NH2、-NH(d-CV烷基)、-軍1-<:3-烷基)2或苯基，R7的苯基部分又可被氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、-N02、國(guó)CN、羥基、d-C3-烷基或d-C3-烷氧基至少單取代；A為S02、CO或CH2;X為NR6或O;雜芳基為5至10元芳香性的單或二環(huán)雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子；雜芳基優(yōu)選為吡^、漆吩基、嘧t基、咪峻基、呋喃基、苯并咪唑基、吡唑基、噻唑基、異喁喳基、吡咯基、吡嗪基、3-氧-二氫異笨并呋喃基或4，5，6,7-四氫苯并噻唑基；雜芳基特別優(yōu)選吡W、噻吩基、吡哇基、呋喃基或苯并咪唑基；芳基為5至10元芳香性的單或二環(huán)系統(tǒng)；芳基優(yōu)選為苯基、茚滿基或萘基；芳基特別優(yōu)選苯基；雜環(huán)基為5至10元非芳香性的單或二環(huán)雜環(huán)，其包含至少一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子；雜環(huán)1^優(yōu)選嗎啉基、吡咯烷基、哌免基、四氫吡喃基、噻唑烷基、二氫異噁唑基、哌溱基或四氫呋喃基；雜環(huán)基特別優(yōu)選嗎啉基、吡咯烷基、哌U或哌喚基。更優(yōu)選的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽具有以下的含義Rl為氫、鹵素或-CF3;R2為氫、-nh2、-nh(d-cv烷基)、-]^(<:1-(:3國(guó)烷基)2或<:1-(:3-烷氧基，且R1和R2不可同時(shí)為氫；R3為未取代的或至少單取代的d-do-烷基、C2-Q-烯基、芳基或雜環(huán)基，其中所述取代基選自下列取代基芳基、芳基-(d-CV烷基)-、氟、氯、溴、-CF3、-C(O)O-(d-CV烷基)、-C(O)O-苯基、羥基、CrCr烷基和d-C3-烷氧基，這些取代基的芳基部分又可被氟、氯、溴、氧代、-CF3、羥基、d-C3-烷基或d-C3-烷氧基至少單取代；R4和R5彼此獨(dú)立地為氫、未取代的或至少單取代的CrC『烷基，其中所述取代基選自卣素、d-CV烷氧基、-CFs或羥基，或者R4和R5與其所鍵合的氮原子一起形成未取代的或至少單取代的雜環(huán)基，其中所述取代基選自卣素、d-CV烷基、d-CV烷氧基、-CFs或羥基；R6為氬、-802(0(:3-烷基)、未取代的或至少單取代的Crdo-烷基或C2-C6-蜂基，其中所述取代基選自鹵素、d-CV烷氧基或-CF3;或者如果x等于n，則R6與R3和x—起形成取代的或至少單取代的雜環(huán)基，其中所迷取代基選自下列取代基芳基、芳基-(CrQr烷基)-、氟、氯、溴、-CF3、-C(O)O-(Q-Q-烷基)、-C(O)O-苯基、羥基、CKV烷基和d-C3-烷氧基，這些取代基的芳基部分又可被氟、氯、溴、氧代、-CF3、羥基、d-Cr烷基或d-C3-烷氧基至少單取代；A為S02、CO或CH2;X為NR6或O;芳基為苯基、茚滿基或萘基；芳基特別優(yōu)選苯基；雜環(huán)基為嗎啉基、吡咯烷基、哌免基、四氫吡喃基、漆峻烷基、二氫異喁哇基、哌噪基或四氫呋喃基；雜環(huán)基特別優(yōu)選嗎啉基、吡咯烷基、哌^(guò)!^或派溱基。甚至更優(yōu)選的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽具有以下的含義Rl為氯、溴或-CF3;R2為氫、-NH2或d-CV烷氧基；R3為未取代的或至少單取代的Crd(r烷基、c2-CV烯基、苯基或雜環(huán)基，其中所述取代基選自下列取代基苯基、苯基-(d-C6-烷基)-、氟、氯、溴、-cf3、-<:(0)0-(<:1-(:3-烷基)、羥基、d-C3-烷基和d-CV烷氣基，這些取代基的苯基部分又可被氟、氯、溴、氧代、-CF3、羥基、d-Q-烷基或d-C3-烷氧基至少單取代；R4和R5彼此獨(dú)立地為d-CV烷基；或者R4和R5與其所鍵合的氮原子一起形成未取代的或至少單取代的雜環(huán)基，其中所述取代基選自卣素、d-CV烷基、d-CV烷氧基、《F3或羥基；R6為氬、-802(0<:3-烷基)、未取代的或至少單取代的CrQ-烷基或c2-C3-蜂基,其中所述取代基選自卣素、d-CV烷氧基或-CF3;或者如果X等于N，則R6與R3和X—起形成取代的或至少單取代的雜環(huán)基，其中所述取代基選自下列取代基苯基、苯基-(C廣C6-烷基)-、氟、氯、溴、-CF3、-C(0)0-(d-C3-烷基)、羥基、CVC3-烷基和d-CV烷氧基，這些取代基的苯基部分又可被氟、氯、溴、氧代、-CF3、羥基、CrC3-烷基或d-C3-烷氧基至少單取代；A為S02、CO或CH2;X為NR6或O;雜環(huán)基為嗎啉基、處咯烷基、哌^(guò)或哌嚷基。還更優(yōu)選的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽具有以下的含義Rl為氯或-CF3;R2為氫或-NH2;R3為為取代的或至少單取代的d-C6-烷基、CVC3-烯基或苯基，其中所述取代基選自d-CV烷基、Q-C3-烷氧基、氯、溴或羥基；R4和R5各自均為甲基；R6為氬、-802093或<:1-<:6-烷基；A為S02或CEb;X為NR6或O。特別優(yōu)選的式(I)化合物選自下列化合物6-氯-N-二甲基氨基亞甲基-3-(3，5-二曱基苯IL^)甲基M酰胺；6-氯-N-二甲基氨基亞甲基-3-[(N-(3，3，5-三甲基環(huán)己基)-N-甲磺跣氨基)甲基l苯磺酰胺；6-氯-N-二甲基絲亞甲基-3-(3，3，5-三甲基環(huán)己基絲磺?；?輛酰胺；2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基亞甲基氨磺酰基-N-二丁基苯磺酰胺；2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基亞甲基氨磺酰基-N-二異丁基^t酰胺；2-氛基-4-氯-5-二甲基M亞甲基氨磺絲-N-(3，3，5-三甲基環(huán)己基)糾酰胺；-4-氯-5-二甲基M亞甲基氨磺酰基-N-環(huán)己基-N-烯丙基-^Pt酰胺和2-氨基-4-三氟甲基-5-二甲基絲亞甲基氨磺?；?N-環(huán)己基糾跣胺，式(I)化合物可由各種化學(xué)方法制備，其同樣形成本發(fā)明的一部分。一些典型的路線詳述如下，除非另有說(shuō)明，所有取M(R、A和X)的定義如上所述。起始化合物和中間體或者商業(yè)上可得或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。制備式i的N-M亞甲基化合物的常規(guī)方法包括使磺酰胺n與二烷基甲酰胺縮醛在適合的溶劑例如DMF、甲苯或氯苯中反應(yīng)。該反應(yīng)也可在式(H)中的-A-X-R3部分下式(III)的-A-Z部分代替時(shí)類(lèi)似地進(jìn)行。通過(guò)此方法獲得的中間體與下式(III)的化合物相符。H。NRKazR2psr1/^/r2R4R5NCH(OCH3)2,X、-^/N、》N、一X、oo(ii)(i)進(jìn)一步的可能的方法包括通過(guò)加熱其中R4和R5為甲基的通式結(jié)構(gòu)1化合物和通式結(jié)構(gòu)R4R5NH的胺來(lái)引入(交換)R4R5N基團(tuán)，該反應(yīng)或者沒(méi)有溶劑存在下或者在有合適的惰性溶劑(例如甲苯、氯苯、乙醇、異丙醇、丁醇)存在下進(jìn)行。基團(tuán)A-X-R3可為S02-NR3R6，可由氯磺酰化合物與通式HNR3R6的胺反應(yīng)得到。式III的卣素化合物可通過(guò)與親核試劑HXR3反應(yīng)容易地轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀化合物。如果式(III)的-S02-N-CH-NR4R5部分被-SOrNH2部分代替，那么該反應(yīng)也可類(lèi)似地進(jìn)行。通過(guò)該方法獲得的中間體與式(II)化合物相符。，R1xiTYR2r5r1^^^NNJl^JL7HX-R3|(I{R4,、S"^^^^A"-^/N、/N、^A^^k/X、K4AR4^、,sC^^AR3oo壙o(iii)(i)在此情況下，A-Z例如為COCl、S02C1、S02F、CH2C1或CH2Br，HX-R3例如為伯胺和仲胺、醇或酚。這些反應(yīng)以已知的方式在惰性溶劑中于0-100。C進(jìn)行，優(yōu)選在能結(jié)合生成的氫卣化物的輔助堿的存在下進(jìn)行。式III化合物可以由本身已知的方式獲得，例如通過(guò)相應(yīng)羧酸(-COOH)、醇(-CH20H)或磺酸(-S03H)的卣化或通過(guò)用氯磺酸的氯磺化而采用例如在J.Med.Chem.2￡,1814-20(1986)或DE2109339中描述的已知前體獲得?？梢灾獣?，在某些反應(yīng)方案中，在所有的步驟中分子中的官能團(tuán)可能需要被臨時(shí)地保護(hù)。這樣的保護(hù)M本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是熟悉的。選擇保護(hù)基時(shí)需要考慮的因素、其引入和消除的方法在文獻(xiàn)中作了描述，并且可無(wú)困難地進(jìn)行調(diào)整以適于個(gè)案的情況。本發(fā)明還涉及通式(I)化合物的作為藥物或醫(yī)藥的用途。關(guān)于取代基Rl到R5(以及其它由前述取代基定義的取代基的定義)、A和X的定義，可參考關(guān)于化合物部分的描述。式(I)化合物作為藥物的用途也是本發(fā)明的一個(gè)方面，其中所述化合物具有前述優(yōu)選的、更優(yōu)選的、甚至更優(yōu)選的、還更優(yōu)選的或者特別優(yōu)選的含義。本發(fā)明式(I)的化合物具有對(duì)激素敏感脂酶HSL令人驚奇的抑制作用，HSL是一種存在于脂肪細(xì)胞中的別構(gòu)酶，其M島素抑制并負(fù)責(zé)脂肪細(xì)胞中脂肪的分解并因此負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪成分到血流中。因此，對(duì)該酶的抑制是與本發(fā)明中化合物的胰島素樣作用一致的，其最終導(dǎo)致血液中游離脂肪酸和血糖的減少。因此它們可被用于代謝擾亂，例如用于非胰島素依賴(lài)的糖尿病(II型糖尿病)，用于糖尿病綜合征和用于肥胖。優(yōu)選對(duì)II型糖尿病的治療。本發(fā)明式(I)的化合物還適合作為單酰基甘油酯脂酶的抑制劑。以上描述中的術(shù)語(yǔ)"治療"也包括對(duì)其前述疾病的預(yù)防、治療或治愈。以下所有對(duì)"式(I)化合物"的提及指如前所述的式(I)化合物及如本發(fā)明中描述的鹽、溶劑化物和生理上的功能衍生物。式(I)化合物可施用于動(dòng)物和人，優(yōu)選哺乳動(dòng)物和人，特別優(yōu)選人。就此而言，式(I)化合物可以彼此的混合物或以與其它藥物的混合物或以藥物組合物的形式作為藥物給它們施用.因而，式(I)化合物的用于制備預(yù)防和/或治療前述疾病的一種或多種藥物以及用于制備用于前述疾病的預(yù)防和/或治療的包含有效量的至少一種式(I)化合物的藥物組合物的用途同樣是本發(fā)明的方面。為獲得所需的生物作用，式(I)化合物的一定量是必需的，其取決于多個(gè)因素，例如所選擇的具體化合物、意欲的用途、施用方式以及患者的臨床狀況。日劑量一般為每日每公斤體重0.3-100mg(典型地為3-50mg)，例如3-10mg/kg/day。靜樂(lè)，劑量例如可為0.3-1.0mg/kg，其可適宜地以每分鐘每>^斤10ng-100ng作為輸液施用。用于此目的的適宜的輸液溶液可包含例如從每亳升0.1ng到10mg，典型地從lng到10ng。單劑量可包含例如從lmg到10g的活性成分。因此，注射安剖可包含例如1-100mg，口服的單劑量制劑例如片劑或膠囊，可包含例如1.0-1000mg,典型地IO-600mg。在藥學(xué)上可接受的鹽的情況下，前述的重量數(shù)據(jù)指從其衍生出鹽的游離化合物的重量。為預(yù)防或治療前述的病癥，可以單獨(dú)使用式(I)化合物，但優(yōu)選將其與可接受的栽體一起以藥物組合物的形式使用。當(dāng)然，所述載體必須為可接受的，在此意義上其與所述組合物的其它成分是相容的并且對(duì)患者的健康來(lái)說(shuō)不是有害的(生理上可接受)。該栽體可為固體或液體或兩者皆有，其優(yōu)選與所述化合物一起配制為單劑量，例如作為片劑，所述單劑量含有0.05%-95%以重量計(jì)的活性成分。還可存在另外的藥物活性物質(zhì)，包括另外的式(I)的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以已知的藥學(xué)方法之一制備，所述方法主要包括將所述成分與藥物可接受的載體和/或賦形劑混合。除了至少一種式(I)化合物與一種或多種載體以外，本發(fā)明的藥物組合物還可包含賦形劑。適宜的賦形劑或添加劑的例子有填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、介軟劑、防腐劑、朝"未劑、著色劑、調(diào)味劑、芳香化物質(zhì)、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑、增溶劑、獲得長(zhǎng)效作用的試劑、改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。本發(fā)明的藥物組合物可例如為以下形式丸劑、片劑、包衣片、口含片(suckabletablet)、顆粒、膠嚢、硬或軟明膠膠嚢、水溶液劑、醇溶液劑、油溶液劑、糖槳?jiǎng)?、乳劑、混懸劑、栓劑、錠劑、注射液或輸液、軟骨劑、酊劑、乳骨、洗劑、粉霧劑、噴劑、經(jīng)皮治療系統(tǒng)、噴鼻劑、氣霧劑、氣霧混合物、微嚢、植入劑、棒劑或貼片。本發(fā)明的藥物組合物是那些適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)(intradesmal)或靜脈內(nèi))施用，盡管最適合的施用方式取決于每一個(gè)體病例的性質(zhì)和要治療的病癥的嚴(yán)重性以及在每種情況下所用式(I)化合物的性質(zhì)。包衣的制劑和包衣的緩釋制劑也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選抗酸的和抗胃液的制劑。適宜的抗胃液的包衣材料包含鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。適合的用于口服的藥物組合物可以為單獨(dú)的單位的形式，例如，膠嚢、扁膠嚢、口含片或片劑，其中每一種均包含限定量的式(I)化合物；以粉末(明皿嚢或袋)或顆粒的形式；以水或非水液體的溶液或混懸液；或以水包油或油包水型乳劑的形式。這些組合物可如已提到的那樣通過(guò)任何適合的藥學(xué)方法制備，所述方法包括4吏活性成分與載體(其可由一種或多種附加成分組成)混合的步驟。所述組合物一般通過(guò)活性成分與液體和/或細(xì)分的固體栽體的一致且均勻的混合而制備。其后，如果需要，產(chǎn)品進(jìn)行成型。因此，例如，片劑可通過(guò)壓制或模制化合物的粉末或顆粒而制得，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)4矣與一種或多種附加成分壓制或模制。壓制片可通過(guò)將以自由流動(dòng)形式存在的化合物(例如粉末或顆粒)壓制成片，適合的情況下可與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑在適合的機(jī)器中混合。模制片可通過(guò)模制化合物制得，其為粉末形式且以惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕。適合的稀釋劑的例子為淀粉、纖維素、蔗糖、乳糖或癡歐。本發(fā)明的藥物組合物還可包含不是稀釋劑的物質(zhì)，例如一種或多種潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂或滑石粉、著色劑、包衣劑(包衣片)或漆。適合經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式(I)化合物與調(diào)味劑(通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)的口含片以及包含存在于惰性基質(zhì)中的化合物的錠劑，所述惰性基質(zhì)為例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠。適于胃腸外施用的藥物組合物優(yōu)選包含式(I)化合物的無(wú)菌水制劑，其優(yōu)選與受體的血液為等張的。這些制劑優(yōu)選靜脈內(nèi)施用，雖然施用也可通過(guò)皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射進(jìn)行。這些制劑可優(yōu)選通過(guò)將化合物與水混合制備，并使所得的溶液無(wú)菌和與血液等張。本發(fā)明的可注射組合物一般包含0.1-5%以重量計(jì)的活性化合物。胃腸外施藥的無(wú)菌組合物可優(yōu)選為水或非水溶液、混懸液或乳液?？捎玫娜軇┗蜉d體是水、丙二醇、聚乙二醇和植物油，特別是橄欖油、用于注射的有機(jī)酯，例如油酸乙酯或其它適合的有機(jī)溶劑。這些組合物也可包含輔料，特別是潤(rùn)濕劑、調(diào)節(jié)等滲性的試劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。滅菌可采用幾種方式，例如通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾，通過(guò)向組合物中加入滅菌劑，通過(guò)輻照或加熱。組合物也可以無(wú)菌固體組合物的形式制備，其臨用時(shí)溶于無(wú)菌水中或另一無(wú)菌注射介質(zhì)中。適于直腸施用的藥物組合物優(yōu)選為單劑量栓劑的形式。其可通過(guò)將式(I)化合物與一種或多種常規(guī)固體栽體例如可可油混合而制備，并成型所得混合物。適于在皮膚局部應(yīng)用的藥物組合物優(yōu)選為軟骨、霜?jiǎng)⑾磩?、貼劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式，可用的栽體為礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及這些物質(zhì)中的兩種或多種的組合?；钚猿煞滞ǔ闈舛葹?.1-15%以重量計(jì)的組合物，例如0.5-2%。透皮施用也是可能的。適于透皮使用的藥物組合物可為單貼的形式，其適于與患者皮膚長(zhǎng)期緊密接觸。這樣的貼劑適合包含在任選的緩沖水溶液中的活性成分，溶解和/或分歉于粘合劑中或分歉于聚合物中。適合的活性成分濃度約為1%至35%,優(yōu)選約為3%到15%。也可以^;活性成分通過(guò)電遷移或離子電滲釋放，如在PharmaceuticalResearch,2(6):318(1986)的例子中所描述。與其它藥物的組合本發(fā)明的化合物可單獨(dú)施用或與一種或多種其它藥物活性物質(zhì)組合，所述其它藥物活性物質(zhì)對(duì)代謝失調(diào)或與其關(guān)聯(lián)的障礙具有有利的作用，這樣的藥物的例子有1.降低血糖的藥物，抗糖尿病藥，2.用于治療脂質(zhì)代謝障礙的活性成分，3.抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，4.抗肥胖劑，5.抗炎活性成分，6.治療惡性腫瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.用于治療高血壓的活性成分，9.用于治療心力衰竭的活性成分，10.用于治療和/或預(yù)防由糖尿病引起的或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的活性成分，它們可與本發(fā)明的式(I)化合物組合，特別是在作用上具有協(xié)同的改善效果?；钚猿煞纸M合的施用可通過(guò)給患者分別施用活性成分或以產(chǎn)品組合的形式進(jìn)行，其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中?？赡芴岬降膶?shí)例是抗糖尿病藥適合的抗糖尿病藥在例如RoteListe2001，chapter12或USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames,USPharmacopeia,Rockville2003中公開(kāi)?？固悄虿∷幇ㄋ械囊葝u素和胰島素衍生物，例如，Lantus(參見(jiàn)www.lantus.com)或Apidra,以及其它的快it^效的胰島素(參見(jiàn)US6,221,633)，GLP-1受體調(diào)節(jié)劑如在WO01/04146等中所描述，例如，在NovoNordiskA/S的WO98/08871/>開(kāi)的?？谠卖抻行У慕礿Mt活性成分優(yōu)選包括磺跣脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、美格列奈類(lèi)(meglitinides)、，噪、二唑烷二酮類(lèi)(oxadiazolidinediones)、噻唑烷二酮類(lèi)、葡糖苷酶抑制劑類(lèi)、胰高血糖素拮抗劑、口服GLP-1激動(dòng)劑、DPP-IV抑制劑、鉀通道開(kāi)放劑，例如在WO97/26265和WO99/03861中公開(kāi)的，胰島素增敏劑、涉及剌激糖異生和/或糖原分解的肝酶抑制劑、葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、改變脂質(zhì)代謝以及導(dǎo)致血脂組成變化的化合物、減少食物攝取或食物吸收的化合物、作用ATP依賴(lài)的j8細(xì)胞鉀通道的PPAR和PXR調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與胰島素組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與影響肝臟葡萄糖產(chǎn)生的物質(zhì)組合施用，例如，糖原磷酸化酶抑制劑(參見(jiàn)WO01/94300、WO02/096864、WO03/084923、WO03/084922和WO03/104188)。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與磺酰脲類(lèi)例如甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列吡喚或格列美脲組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與作用于ATP依賴(lài)的/3細(xì)胞鉀通道的活性物質(zhì)組合施用，例如甲M丁脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與雙胍類(lèi)比如二甲雙胍組合施用。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式(I)化合物與美格列奈類(lèi)(meglitinides)例如瑞格列奈組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與噻唑烷二酮類(lèi)組合施用，比如環(huán)格列酮(ciglitazone)、-比格列酮、羅格列酮或在Dr.Reddy'sResearchFoundation的WO97/41097中公開(kāi)的化合物，尤其是5-[4-(3,4國(guó)二氫-3畫(huà)甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)川川川川I苯基I甲基)-2,4-噻唑烷二酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與DPPIV抑制劑組合施用，如在例如W098/19998、W099/61431、W099/67278、W099/67279、WO01/72290、WO02/38541和WO03/040174中所描述，尤其是P93/01(l-環(huán)戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊烷氯化銨)、P-31/98、LAF237(l-[2-[3-羥基金剛烷-l-基氨基川乙?；量┩?2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-l-(2-羥基-l，l-二曱基乙基)氨基l乙?；鵯吡咯烷-2-甲腈單樹(shù)酸鹽)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與PPAR-Y激動(dòng)劑比如羅格列酮、吡格列酮組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與對(duì)SGLT-1和/或2有抑制作用的化合物組合施用，例如在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中直接或間接公開(kāi)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與a-葡糖苷酶抑制劑比如米格列醇或阿卡波糖組合施用'在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與多于一個(gè)的前述化合物組合施用，例如與磺酰脲類(lèi)和二甲雙胍、與磺酰脲類(lèi)和阿卡波糖、與瑞格列奈和二甲雙胍、與胰島素和磺跣脲類(lèi)、與胰島素和二甲雙胍、與胰島素和曲格列酮、與胰島素和洛伐他汀等。脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與HMGCoA還原酶抑制劑組合施用，例如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀(itavastatin)、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與膽汁酸吸收抑制劑(參見(jiàn)例如US6,245,744、US6,221,897、US6,277,831、EP0683773、EP0683774)組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與聚膽汁酸吸收劑比如考來(lái)烯胺、colesevelam組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與膽固醇吸收抑制劑組合施用，例如在WO0250027中公開(kāi)的、或依澤替米貝(ezetimibe)、替套安、帕馬苷。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見(jiàn)，例如US6，342，512)組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與膨脹劑組合施用，優(yōu)選不溶性的膨脹劑(參見(jiàn)例如carob/Caromax(ZunftHJ;etal"Carobpulppreparationfortreatmentofhypercholesterolemia,ADVANCESINTHERAPY(2001S印畫(huà)Oct)，18(5)，230-6)。Caromax是一種來(lái)自Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH,Industriepark服chst,65926Frankfurt/Main的含有角豆膠的產(chǎn)品))。在一種制劑中與Caromax⑧組合或通過(guò)分別施用式(I)化合物和Caromax⑧是可能的。就此方面而言，Caromax⑧也可以食品的形式施用，例如，在面包店食品或牛奶餐棒中。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與PPAR-a激動(dòng)劑組合施用'在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與貝特類(lèi)(fibrate)組合施用，例如，非諾貝特、吉非羅齊、氯貝丁酯、苯扎貝特。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與煙酸組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與CETP抑制劑比如CP-529，414(torcetrapib)組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與ACAT抑制劑組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與MTP抑制劑例如英普他派組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與抗氧化劑組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與ATP檸檬酸裂解酶抑制劑組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與角篁烯合成酶抑制劑組合施用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合施用?？狗逝謩┰诒景l(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與脂肪酶抑制劑例如奧利司他組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，進(jìn)一步的活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。在另一個(gè)實(shí)施方案中，進(jìn)一步的活性成分是西布曲明。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式(I)化合物與CART調(diào)節(jié)劑(參見(jiàn)"Cocaine畫(huà)amphetamine-regulatedtranscriptinfluencesenergymetabolism,anxietyandgastricemptyinginmice"Asakawa，A，etal"M.:HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑例如fl畫(huà)磺酸{4-(4-氨基喹唑淋-2-基氨基)曱基1環(huán)己基甲基}酰胺鹽酸鹽(CGP71683A)、MC4激動(dòng)劑(例如l-^J^-l，2，3,4-四氫f2-羧酸2-(3a-千基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并4，3-cl吡淀-5-基)-l-(4-氯苯基)-2-氧代乙基酰胺，(WO01/91752))、食欲素(orexin)拮抗劑(例如l-(2-甲基苯并^悉唑-6-基)-3-1，51萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動(dòng)劑(3-環(huán)己基-1-(4,4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并4,5-c吡啶-5-基)丙烷-l-酮草酸鹽(WO00/63208))、TNF激動(dòng)劑、CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三曱基苯基)-9H-l，3，9-三氮雜藥-4-基I二丙基胺(WO00/66585))、CRFBP拮抗劑(例如urocortin)、urocortin激動(dòng)劑、卩3激動(dòng)劑(例如l-(4-氯-3-曱橫醃基甲基苯基)-2-2-(2,3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基乙醇鹽酸(WO01/83451))、MSH(促黑素細(xì)胞激素)激動(dòng)劑、CCK-A激動(dòng)劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基樣甲?；?-5，7-二甲基吲咪-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525))、5-羥色胺再攝取抑制劑(例如右芬氟拉明)、混合的5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物(如WO00/71549)、5HT激動(dòng)劑例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌喚草酸鹽(WO01/09111)、鈴蟾素激動(dòng)劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、生長(zhǎng)激素(例如人生長(zhǎng)激素)、生長(zhǎng)激素釋放化合物(6-千氧基-l-(2-二異丙基氨基乙基氨基曱酰基)-3，4-二氫-lH-異會(huì)啉-2-羧酸叔丁基酯(WO01/85695))、TRH激動(dòng)劑(參見(jiàn)例如EP0462884)、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素激動(dòng)劑(參見(jiàn)例如Lee，DanielW.;Leinung,MatthewC.;Rozhavskaya-Arena，Marina;Grasso,Patricia.Leptinagonistsasapotentialapproachtothetreatmentofobesity.DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881)、DA激動(dòng)劑(溴隱亭，Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40S69),PPAR調(diào)節(jié)劑(例如WO00/78312)、RXR調(diào)節(jié)劑或TR-P激動(dòng)劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，進(jìn)一步的活性成分是瘦素。在一個(gè)實(shí)施方案中，進(jìn)一步的活性成分是右旋安非他明、安非他明、馬吲咮或苯丁胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與下述藥物組合施用對(duì)冠脈循環(huán)和血管系統(tǒng)有活性的藥物例如ACE抑制劑(例如雷米普利)、作用于血管緊張素-腎素系統(tǒng)的藥物、鈣拮抗劑、p阻斷劑等。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與具有抗炎作用的藥物組合施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物與用于癌癥治療和癌癥預(yù)防的藥物組合施用。本發(fā)明的化合物與一種或多種前述化合物及任選的一種或多種其它的藥物活性物質(zhì)的每一種適合的組合，均被認(rèn)為屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)，這一點(diǎn)將是可認(rèn)識(shí)到的。實(shí)驗(yàn)部分以下實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1:4-甲氧基-3-羥甲基-N-二曱基氨基亞甲基M酰胺含有l(wèi)g4-甲氧基-3-羥甲基M酰胺、0.66g二甲基甲酰胺二甲基縮醛和5ml二甲基甲酰胺的混合物在80'C攪拌一小時(shí)，然后真空下濃縮。殘留物為油，其逐漸固化，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于以下的氯化反應(yīng)。實(shí)施例2:4-甲氧基-3-氯甲基-N-二甲基氨基亞甲基M酰胺上述產(chǎn)物在5ml甲苯中與0.4ml亞石克酰氯混合，并在60。C下攪拌3小時(shí)。真空下除去揮發(fā)物后，殘余物用乙酸乙酯和1N氫氧化鈉溶液萃取，有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空下濃縮。實(shí)施例3:N-二甲基絲亞甲基-4-甲氧基-3-I(3，3，5-三甲基環(huán)己基氨基)甲基-苯磺酰胺0.2g4-甲氧基-3-氯甲基-N-二甲基猛亞甲基輛酰胺、0.37mI3，3，5-三甲基環(huán)己基胺和5ml二氯甲烷的混合物室溫下攪拌24小時(shí)，然后真空下濃縮。殘留物用乙酸乙酯吸收，用水萃取，有^M目用硫酸鈉干燥并濃縮。m.p.:油狀除非另外指出，以下的實(shí)施例按照類(lèi)似于實(shí)施例1至3的方法制備。實(shí)施例4:N-二曱基M亞甲基-4-甲氧基-3-(3，5-二甲基苯氧基)甲基M酰胺m.p.:油狀實(shí)施例5:N-二甲基絲亞甲基-4-甲氧基-3-(3，3，5-三甲基環(huán)己基絲)甲基-N-甲基磺?；交酋０穖.p.:油狀實(shí)施例6:N-二甲基氨基亞甲基-4-甲氧基-3-二丁基氨基甲基苯磺酰胺in.p.:油狀實(shí)施例7:N-二甲基氨基亞甲基-4-甲氧基-3-(4-芐基旅喚子基甲基)苯磺酰胺m.p.:油狀實(shí)施例8:N-二甲基氨基亞甲基-4-曱氧基3-[(3，5-二甲基哌咬子基)曱基l輛酰胺m.p.:89。C實(shí)施例9:N-二甲基氨基亞甲基-4-甲氧基-3-l(2-千基苯氧基)甲基lM酰胺本化合物以油狀物得到，與實(shí)施例3類(lèi)似，以2-節(jié)基苯酚、氫化鈉和4-甲氧基-3-氯甲基-N-二甲基氨基亞甲基苯磺酰胺為起始物，在四氫呋喃反應(yīng)。實(shí)施例10:4-氯-3-(二甲基絲亞甲基氨磺?；?-N-(3，3，5-三曱基環(huán)己基)糾跣胺m.p.:180。C實(shí)施例11:4-氯-3-(二甲基氨基亞甲基氨磺?；?-N-(2,2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-苯甲酰胺m,p.:192。C實(shí)施例12:4-氯-3-(二甲基M亞甲基氨磺?；?-N-(3，5-二甲基苯基)苯甲酰胺m,p.:216。C實(shí)施例13:4一氯-3-(二甲基氨基亞甲基氨磺酰基)苯甲酸(順-2，6-二甲基-酰嗎啉)m,p.:油狀實(shí)施例14:4-氯-3-(二甲基氨基亞甲基氨磺?；?苯甲酸(3,3-二甲基-胡椒脂)m.p.:油狀實(shí)施例15:4-氯-3-(二甲基M亞甲基氨磺跣基)-N-(2,2-二甲基丙基)苯曱酰胺m.p.:樹(shù)月旨狀實(shí)施例16:4-氯-3-(二甲基氨基亞甲基氨磺跣基)-N-(t氯苯基甲基)苯甲跣胺m.p.:167。C實(shí)施例17:4-氯-3-(N-甲基艱溱子基甲基亞甲基氨磺酰基)-N-(3，3，5-二曱基環(huán)己基)苯甲酰胺本化合物為黃色油狀物，通過(guò)在100。C下在N-甲基吡咯烷酮中加熱4-氯-3-(二甲基氨基亞甲基氨磺酰基)-N-(3，3，5-二甲基環(huán)己基)苯甲酖胺與N-曱基哌嗪以及通過(guò)柱色谞(珪膠，二氯甲烷:曱醇=95:5)處理得到。實(shí)施例18:6-氯-N-二甲基氨基亞甲基-3-I(3，3-二甲基哌狄)甲基〗輛酰胺m.p.:油狀實(shí)施例19:6-氯-N-二甲基氨基亞甲基-3-[(3，5-二甲基苯氧基)甲基lM酰胺m.p.:137。C實(shí)施例20:6-氯-N-二甲基M亞甲基-3-[(3，3，5-三甲基環(huán)己基M)甲基I^酰胺m.p.:油狀實(shí)施例21:6-氯-N-二甲基氨基亞甲基-3-[(N-(3，3，5-三甲基環(huán)己基)-N-甲磺?；被?甲基M酰胺本化合物為油狀物，通過(guò)在二氯甲烷中在吡咬作為輔助堿的存在下，使6-氯-N-二甲基氨基亞甲基-3-[(3，3，5-三甲基環(huán)己基氨基)甲基]輛酰胺與曱磺酰氯反應(yīng)，并通過(guò)柱色鐠(硅膠，二氯甲烷:甲醇-95:5)純化。實(shí)施例22:6-氯-3-(3,3，5-三甲基環(huán)己基Jl^磺酰基)苯磺酰胺(中間體)2.9g6-氯-3-氯磺?；v酰胺、1.4ml三乙基胺、1.7ml3，3，5-三甲基環(huán)己基胺以及30ml四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空下濃縮后，將殘留物與異丙醇一起攪拌，將固體抽濾、水洗并真空下于40'C干m.p.:lll'C實(shí)施例23:6-氯-N-二甲基氨基亞甲基-3-(3，3，5-三曱基環(huán)己基氨基磺?；鵡t酰胺通過(guò)在DMF中使6-氯-3-(3，3,5-三甲基環(huán)己基^J^磺?；交酋０放c二甲基甲酰胺二曱基縮醛于80。C反應(yīng)得到。m.p.:100。C實(shí)施例24:6-氯-N-二甲基氨基亞甲基-3-(3，3-二甲基哌啶子基磺?；?^酰胺類(lèi)似于實(shí)施例22和23得到。m.p.:123。C實(shí)施例25:4-氯-N-丁基氨基亞甲基-3-[3，3，5-三曱基環(huán)己基氨基磺?；鵌^酰胺通過(guò)使6-氯-N-二甲基氨基亞曱基-3-(3，3，5-三曱基環(huán)己基氨基磺酰基苯磺酰胺與丁基胺在N-甲基吡咯烷酮中反應(yīng)得到。m.p.:油狀實(shí)施例26:2-#^-4-三氟甲基-5-二甲基氨基亞甲基氨磺?；?N-(3，3，5-三甲基-環(huán)己基)苯磺酰胺m.p.:>165'C(分解)實(shí)施例27:2-氨基-4-氯-5-(二甲基絲亞甲基氨磺?；?糾酰氯(中間體)在70'C下向氯磺酸(15mL)中加入4g6-氯-N-二甲基M亞甲基1,1-二氧代-l，2，3，4-四氬-5，6-苯并l，2，4^i秦7"^酰胺，混合物在80'C下攪拌1.5小時(shí)，然后將其滴加到水水并攪拌15分鐘。將固體濾出并干燥，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于進(jìn)一步的反應(yīng)。實(shí)施例28:2-氨基-4-氯-5-二甲基M亞甲基氨磺酖基-N-二丁基笨喚酰胺將2-氨基-4-氯-5-(二甲基氨基亞曱基氨磺?；?苯磺酰氯(120mg，0.33mmol)的丙酮(lmL)溶液與二丁JJ^混合并于室溫下攪拌1.5小時(shí).將混合36物真空下濃縮，與正庚烷一起研磨并在抽吸下濾出。m.p.:145。C(分解)實(shí)施例29:2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基亞甲基氨磺?；?N-二異丁基苯磺酰胺m.p.:126。C實(shí)施例30:2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基亞甲基氨磺?；交酋；哙.p.:103。C實(shí)施例31:2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基亞曱基氨磺?；交酋；D溱m.p.:96。C實(shí)施例32:2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基亞甲基氨磺?；?N-(3,3，5-三甲基環(huán)己基苯磺酰胺m.p.:100'C實(shí)施例33:2-氨基-4-氯-5-二甲基氬基亞曱基氨磺?；?N-環(huán)己基-N-烯丙基-M酰胺m.p.:90'C實(shí)施例34:2-絲-4-氯-5-二甲基絲亞甲基氨磺酰基-N-環(huán)己基-N-異丙基-輛酰胺m.p.:122。C(分解)實(shí)施例35:2-氨基-4-氯-5-二甲基絲亞甲基氨磺酰基-N-環(huán)己基-N-乙基M酰胺iii.p.:油狀實(shí)施例36:2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基亞甲基氨磺酰基-N-(2-甲基庚基)笨璜酰胺m.p.:油狀實(shí)施例37:2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基亞甲基氨磺?；?N-己基-笨璜酰胺m.p.:油狀實(shí)施例38:2-氨基-4-氯-5-二曱基氨基亞甲基氨磺?；?N-辛基M酰胺m.p.:ll(TC實(shí)施例39:2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基亞甲基氨磺?；?N-壬基輛酰胺m.p.:油狀實(shí)施例40:2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基亞甲基氨磺?；?N-癸基苯磺酰胺m.p.:油狀實(shí)施例41:2-氨基-4-三氟甲基-5-二甲基氨基亞甲基氨磺?；?N-癸基苯磺酰胺m.p.:油狀實(shí)施例42:2-氨基-4-三氟甲基-5-二甲基氨基亞甲基氨磺酰基-N-壬基苯磺酰胺m.p.:油狀實(shí)施例43:2-#^-4-三氟甲基-5-二甲基氨基亞甲基氨磺?；?N-辛基苯磺酰胺iii.p.:油狀實(shí)施例44:2-氨基-4-三氟甲基-5-二曱基絲亞甲基氨磺?；?N-己基樹(shù)酰胺m.p.:油狀實(shí)施例45:2-M-5-二甲基氨基亞甲基氨磺?；?N-環(huán)己基M酰胺m.p.:156。C實(shí)施例46:2-M-4-氯-5-二甲基M亞甲基氨磺酰基-N-環(huán)戊基^t酰胺m.p.:油狀實(shí)施例47:2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基亞甲基氨磺跣基-N-(乙氧羰基甲基)笨璜酰胺m,p.:油狀實(shí)施例48:2-氨基-4-三氟甲基-5-二甲基M亞甲基氨磺?；?N-環(huán)己基-糾酰胺m.p.:>185。C(分解)生物化學(xué)研究本發(fā)明中式I化合物的作用通過(guò)以下的酶測(cè)定系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)試酶的制備部分純化的HSL的制備根據(jù)已知的方法，自未處理的雄性大鼠(Wistar，220-250g)的附睪的脂肪組織分離大鼠脂肪細(xì)胞，通過(guò)膠原酶處理(例如S.Nilsson等，Anal.Biochem.158，1986，399-407;G.Fredrikson等，J.Biol.Chem.256，1981，6311-6320;H.Tornquist等，J.Biol.Chem.251，1976，813-819)。將來(lái)自10只大鼠的脂肪細(xì)胞通過(guò)浮選洗滌三次，每次用50ml勻漿緩沖液(25mlTris/HCl，pH7.4，0.25M蔗糖，1mMEDTA,1mMDTT，10ng/ml亮肽素，10嗎/ml抗蛋白酶,20ng/ml抑胃酶肽)，最后用10ml勻漿緩沖液溶解。脂肪細(xì)胞于15。C在特氟隆玻璃勻漿器(Braun-Melsimgen)中以1500rpm進(jìn)行10次勻漿化。將勻漿離心(SorvallSM24tubes,5000rpm，10min，4。C)。將位于頂部脂肪層和沉淀之間的下層液取出并重復(fù)離心。將由此得到的下層液再次離心(SorvallSM24tubes,20000rpm，45min，4。C)。將下層液取出，加入lg肝素-瓊脂糖(Pharmacia-Biotech，CL-6B，以25mMTris/HCl，pH7.4，150mMNaCl洗滌5次)。在4'C孵育60分鐘(每隔15分鐘振搖一次)后，將混合物離心(SorvallSM24tubes,3000rpm，10min，4。C)。通過(guò)加入水醋酸調(diào)節(jié)上清液pH為5.2，并在4'C孵育30分鐘'通過(guò)離心(SorvallSS34，12000rpm,10min，4。C)收集沉淀并將其混懸于2.5ml的下述溶液中20mM的Tris/HCl,pH7.0，1mM的EDTA，65mM的NaCl，13%的蔗糖，1mM的DTT，10嗎/ml的亮肽素/抑胃酶肽/抗蛋白酶。將此混懸液于4'C在對(duì)溶液(25mMTris/HCl，pH7.4，50%甘油，1mMDTT，10pg/ml亮肽素，抑胃酶肽，抗蛋白酶)進(jìn)行透析過(guò)夜，然后載荷于羥基褲灰石柱(每1mi混懸液0.1g，以pH7.0的10mM砩酸鉀、30%甘油、lmMDTT平衡)。以4倍體積的平衡緩沖液以20-30ml/h的流速?zèng)_洗柱。以一倍體積的含0,5M磷酸鉀的平衡緩沖液洗脫HSL,然后透析(見(jiàn)以上)并在4。C通過(guò)超濾(AmiconDiafloPM10Filter)濃縮5-10倍。部分純化的HSL可在-70'C貯藏4至6周。底物的制備N(xiāo)AG(NBD單?；视王?底物的制備將6mg磷脂酰膽堿和6mg磷脂酰肌醇各自溶于1ml氯仿中。將10mgNAG溶于1ml氯仿中。將兩份的磷脂酰肌醇溶液(例如83.5W)和一份的磷脂酰to^溶液(例如41.5nl)和100|ilNAG溶液一起以移液管移入塑料閃爍管(scintillationvessels)(用于測(cè)定的最終濃度0.0375mg的磷脂/ml;0.05mg/NAG/ml)。通過(guò)向其中通入N2流完全除去氯仿(總體積225pl)。干燥的底物在4'C可最多貯藏3天。制備插入NAG的磷脂嚢泡/膠束(在測(cè)試當(dāng)天)時(shí)，將干燥的底物溶于20ml測(cè)試緩沖液(25mMTris/HCl，pH7.4;150mMNaCl)中，并用超聲探針(BransonSonifierTypeII,標(biāo)準(zhǔn)微探頭)進(jìn)行兩次超聲處理第一種處理設(shè)定2，2x1min，在兩次處理之間在水上冷卻lmin;第二種處理設(shè)定4，2x1min,在兩次處理之間在冰上冷卻lmin。在此處理過(guò)程中，由于在嚢泡/膠束中NAG插入到磷脂分子中，底物溶液的顏色從黃色(消光最大為481nm)變到紅色(消光最大為550nm)。在作為底物(在2小時(shí)內(nèi))應(yīng)用之前，該溶液在冰上孵育15分鐘。間接NAG測(cè)定此測(cè)定在:30。C下在1.5mlEppendorf管中或96孔板中進(jìn)行60分鐘。為開(kāi)發(fā)HSL抑制劑，在16.6V。DMSO的存在下，將10^U測(cè)試物質(zhì)加入測(cè)定緩沖液(25mMTris/HCl，pH7.4;150mMNaCl)中。加入180pl底物溶液(20jng/ml磷脂跣膽堿、10jLig/ml磷脂酰肌醇、50照/mlNAG，在測(cè)定緩沖液中)。在30'C下孵育15分鐘，以移液管加入20pl酶在測(cè)定緩沖液中的溶液(被稀釋1至4倍)，立即通過(guò)吸收池光度計(jì)(0.5ml吸收池)或微量滴定板讀板儀測(cè)定480nm處的消光。在30。C下孵育60分鐘后，再次測(cè)定消光。于480nm處消光的增加是酶活力的指標(biāo)。在標(biāo)準(zhǔn)務(wù)降下，20pg的部分純化的HSL可導(dǎo)致消光產(chǎn)生0.4=4000arb.單位的變化。直接NAG測(cè)定作為一種底物溶液消光變化的可替代的測(cè)量方法，通it^目分離/薄層色鐠對(duì)HSL反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行了研究。為此，將l,3ml甲醇/氯仿/庚烷(10:9:7)加入到2mlEppendorf管中的孵育混合物(200pl總體積，參見(jiàn)間接NAG測(cè)定)中，然后加入0.4ml0.1MNaOH。強(qiáng)力混合(IO秒)后，通過(guò)離心(800xg，20分鐘，室溫)進(jìn)行相分離。從上層水相取走等體積(例如0.4ml)，通過(guò)光度計(jì)測(cè)定481nm處的消光。對(duì)于薄層色鐠來(lái)說(shuō)，將水相干燥(SpeedVac)，然后用50pl四氫呋喃溶解。將5nl樣品點(diǎn)于珪膠Si-60板(Merck)上。色i普以78ml乙S^/22ml石油S^/lml冰醋酸作為流動(dòng)相進(jìn)行。釋放的熒光NBD-月旨肪酸的量通過(guò)Phosphorimaging(MolecularDynamics,Storm840andlmageQuantSoftware)測(cè)定，激發(fā)波長(zhǎng)為460nm，發(fā)射波長(zhǎng)為540-560nm。評(píng)價(jià)通常在四種獨(dú)立的混合物中對(duì)物質(zhì)進(jìn)行測(cè)試。通過(guò)與未抑制的對(duì)照反應(yīng)比較，測(cè)定受測(cè)物質(zhì)對(duì)HSL酶活性的抑制。通過(guò)最少10個(gè)濃度的受測(cè)物質(zhì)的抑制曲線計(jì)算出ICS0。使用GRAPHIT，Elsevier-BIOSOFT軟件包分析數(shù)據(jù)。本測(cè)定中化合物顯示了如下的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其生理上可耐受的鹽其中各基團(tuán)的含義為R1為氫、鹵素或-CF3；R2為氫、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、-N(C1-C3-烷基)2或C1-C3-烷氧基，且R1和R2不可同時(shí)為氫；R3為未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、芳基、雜環(huán)基或芳雜基，其中所述取代基選自下列基團(tuán)芳基、芳雜基、雜環(huán)基、芳基-(C1-C6-烷基)-、雜環(huán)基-(C1-C6-烷基)-、芳雜基-(C1-C6-烷基)-、-O-芳基、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、NO2、-CN、C(O)R7、羥基、C1-C6-烷基和C1-C3-烷氧基，并且這些取代基的芳基、芳雜基和雜環(huán)基部分又可被氟、氯、溴、氧代、-CF3、-OCF3、NO2、-CN、羥基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少單取代；R4和R5彼此獨(dú)立地為氫、未取代或至少單取代的C1-C10-烷基或芳基-(C1-C6-烷基)-，其中所述取代基選自下列取代基芳基、芳雜基、雜環(huán)基、芳基-(C1-C6-烷基)-、雜環(huán)基-(C1-C6-烷基)-、芳雜基-(C1-C6-烷基)-、-O-芳基、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、NO2，、-CN、C(O)R7、羥基、C1-C6-烷基和C1-C3-烷氧基，這些取代基的芳基、芳雜基和雜環(huán)基部分又可被氟、氯、溴、氧代、CF3、-OCF3，、-NO2，、-CN、羥基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少單取代；或者R4和R5與其鍵合的氮原子一起形成未取代的或至少單取代的雜環(huán)基，其中所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、氧代、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、N(C1-C3-烷基)2、-OCF3、-CF3或羥基；R6為氫、-SO2(C1-C3-烷基)、未取代的或至少單取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或芳基-(C1-C6-烷基)-，其中所述取代基選自鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、氧代、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、N(C1-C3-烷基)2、-OCF3、-CF3或羥基；或者如果X為N，則R6與R3和X一起形成未取代的或至少單取代的雜環(huán)基，其中所述取代基選自下列取代基芳基、芳雜基、雜環(huán)基、芳基-(C1-C6-烷基)-、雜環(huán)基-(C1-C6-烷基)-、芳雜基-(C1-C6-烷基)-、-O-芳基、氟、氯、溴、-CF3、-OCF3、NO2、-CN、C(O)R7、羥基、C1-C6-烷基和C1-C3-烷氧基，這些取代基的芳基、芳雜基和雜環(huán)基部分又可被氟、氯、溴、氧代、CF3、-OCF3、-NO2、-CN、羥基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少單取代；R7為C1-C3-烷氧基、-O-苯基、C1-C3-烷基、-NH2、-NH(C1-C3-烷基)、N(C1-C3-烷基)2或苯基，R7的苯基部分又可被氟、氯、溴、CF3、-OCF3、-NO2、-CN、羥基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基至少單取代；A為SO2、CO或CH2；X為NR6或O；芳雜基為5-10元的芳族單或二環(huán)雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子；芳基為5-10元環(huán)的芳族單或二環(huán)系統(tǒng)；雜環(huán)基為5-10元環(huán)的非芳族單或二環(huán)雜環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子；前提條件是當(dāng)R2為氫且R1為鹵素時(shí)，那么-A-X-R3不為i)-C(O)-O-CH2-CH2-NH2，ii)-C(O)-NH-CH2-CH＝CH2，iii)-C(O)-NH-CH2-CH2-Z，其中Z等于鹵素、羥基、三烷基銨、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，iv)-C(O)-O-(C1-C6-烷基)，v)-C(O)-NH-苯并咪唑基或vi)-C(O)-NH-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)，其中i)和iii)中的-CH2-CH2-部分可具有1-4個(gè)烷基基團(tuán)R1-R4，每一個(gè)具有1-4個(gè)碳原子，其中R1到R4中的一個(gè)也可為羧基、羥甲基或具有不超過(guò)5個(gè)碳原子的烷氧羰基基團(tuán)，或者基團(tuán)R1-R4中的一個(gè)或兩個(gè)可為異丙基、異丁基、叔丁基、苯基或具有5-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中在v)和vi)中的苯并咪唑基和(1，2，3，4-四氫異喹啉基)部分可為未取代的或至少單取代的。2.權(quán)利要求l中的化合物或其生理上可接受的鹽，其中式(I)各基團(tuán)的含義是Rl為氫、卣素或-CF3;R2為氫、-NH2、-NH(Q-CV烷基)、-]\(<:1-<:3-烷基)2或d-C3-烷氧基，且R1和R2不可同時(shí)為氫；R3為未取代的或至少單取代的C廣do-烷基、C2-do-烯基、芳基或雜環(huán)基，其中所述取代基選自下列取代基芳基、芳基-(d-CV烷基)-、氟、氯、溴、-CF3、-C(0)0-(d-C3-烷基)、-C(O)O-苯基、羥基、d-C3-烷基和CrCV烷氧基；R4和R5彼此獨(dú)立地為氫、未取代的或至少單取代的d-d(r烷基，其中所述取代基選自卣素、d-C6-烷氧基、-CF3或羥基；或者R4和R5與其鍵合的氮原子一起形成未取代的或至少單取代的雜環(huán)基，其中所述取代基選自卣素、d-Q-烷基、d-CV烷氧基、-CFs或羥基；R6為幾基、-S02(d-C3-烷基)、未取代的或至少單取代的d-d(T烷基或C2-C6-烯基，其中所述取代基選自鹵素、d-CV烷氧基或-CF3;或者如果X等于N，則R6與R3和X—起形成未取代的或至少單取代的雜環(huán)基，其中所述取代基選自下列取代基芳基、芳基國(guó)(CrQ畫(huà)烷基)-、氟、氯、溴、-cf3、-<:(0)0-((:1-<:3-烷基)、-C(O)O-苯基、羥基、d-Cr烷基和d-Qr烷氧基，這些取代基的芳基部分又可被氟、氯、溴、氧代、-CF3、羥基、CrC3-烷基或d-Q-烷氧基至少單取代；A為S02、CO或CH2;X為NR6或O;芳基為苯基、茚滿基或萘基；雜環(huán)基為嗎啉基、吡咯烷基、旅咬基、四氫呋喃基、噻唑烷基、二氫異^惡唑基、哌秦基或四氫呋喃基。3.權(quán)利要求1或2的化合物或其生理上可接受的鹽，其中式(I)各基團(tuán)的含義是Rl是氯或-CF3;R2是氫或-NH2;R3是未取代的或至少單取代的CrQ-烷基、CrC3-烯基或苯基，其中所述取代基選自d-C3-烷基、d-Cr烷氧基、氯、氟或羥基；R4和R5各自均為甲基；R6是氫、-S02CH3或d-Q-烷基；A是S02或CH2;X是NR6或0。4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其生理上可接受的鹽，選自下列化合物6一氯-N-二甲基狄亞甲基-3-[(3，5-二甲基苯lt^)甲基糾,；6-氯畫(huà)N-二甲基氨基亞甲基-3-[(N國(guó)(3，3，5-三甲基環(huán)己基)-N-甲磺酰絲)甲基苯磺酰胺；6-氯-N-二甲基M亞甲基-3-(3，3，5-三甲基環(huán)己基M磺跣基)輛酰胺；2-氨基-4-氯-5-二甲基脈亞甲基氨磺?；?N-二丁基糾跣胺；2-氨基-4-氯-5-二甲基氨基亞甲基氨磺?；?N-二異丁基苯磺酰胺；2-iJ^-4-氯-5-二甲基絲亞甲基氨磺酰基-N-(3，3，5-三甲基環(huán)己基)輛酰胺；2-絲-4-氯-5-二甲基氨基亞甲基氨磺酰基-N-環(huán)己基-N-烯丙基-^t酰胺和2-氨基-4-三氟曱基-5-二甲基氨基亞甲基氨磺?；?N-環(huán)己基糾酰胺。5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物及其生理上可接受的鹽，作為藥物。6.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物及其生理上可接受的鹽用于制備作為單?；视椭负?或激素敏感脂酶(HSL)抑制劑的藥物的用途。7.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物及其生理上可接受的鹽用于制備用于預(yù)防和/或治療非胰島素依賴(lài)的糖尿病、糖尿病綜合征或肥胖的藥物的用途。8.—種藥物組合物，其包含有效量的至少一種如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物或其生理上可接受的鹽以及生理上可接受的載體。9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述藥物組合物為下述的形式丸劑、片劑、包衣片、口含片、顆粒、膠囊、硬或軟明皿囊、水溶液劑、醇溶液劑、油溶液劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑、錠劑、注射液或輸液、軟骨劑、酊劑、乳骨、洗劑、粉霧劑、噴劑、經(jīng)皮治療系統(tǒng)、噴養(yǎng)劑、氣霧劑、氣霧混合物、微囊、植入劑、棒劑或貼片。10.制備權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，其中R4R5NCH(OCH3)2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(")(1)a)式(H)化合物在溶劑中與R4R5NCH(OCH3)2反應(yīng)，其中式(II)的-A-R3部分可任選地被-A-Z部分代替，由此獲得的中間體根據(jù)變通方法b)反應(yīng)，或者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>b)式(III)化合物在惰性溶劑中與HX-R3反應(yīng)，其中式(III)中的-SOrN=CH-NR4R5部分可任選地被-S02-NH2部分代替，由此獲得的中間體根據(jù)變通方法a)反應(yīng)；A畫(huà)Z等于COCl、S02C1、S02F、CH2Cl或CH2Br。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其生理上可接受的鹽，在通式(I)中，取代基R¹-R⁵、A和X與說(shuō)明書(shū)中定義相同。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)此類(lèi)化合物的方法以及這些化合物作為藥物的用途。所述化合物為激素敏感脂酶(HSL)抑制劑。文檔編號(hào)C07D295/32GK101107222SQ200680002415公開(kāi)日2008年1月16日申請(qǐng)日期2006年1月16日優(yōu)先權(quán)日2005年1月17日發(fā)明者G·米勒,K·舍納芬格,K-H·巴林豪斯,S·佩特里申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特股份有限公司