專利名稱：甲磺酸芬洛多潘的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)曱磺酸芬洛多潘(Fenoldopam)及其中間產(chǎn)物的方法。
發(fā)明
背景技術(shù)：
曱磺酸芬洛多潘的化學(xué)名是6-氯-2，3，4，5-四氫-l-(p-羥基苯基)-lH-3-苯并吖庚因-7，8-二醇-曱烷磺酸，它具有下述結(jié)構(gòu)
它是一種快速-作用的血管擴張藥，對像多巴胺D！受體具有激動劑 的效果，而對ar腎上腺素受體具有僅適度的親和力。它是一種外消旋 混合物，其中R-異構(gòu)體對像Di受體的親合力比S-異構(gòu)體高約250倍。 芬洛多潘對像突觸前Dr多巴胺受體或?qū)-或P-腎上腺素受體沒有任 何激動劑的效果，并且沒有顯現(xiàn)出影響血管緊縮素-轉(zhuǎn)化酶的活性。對 于動物，芬洛多潘使冠狀、腎、腸系膜和外周動脈擴張，盡管血管舒 張在整個血管床中不是等同的。在正常與高血壓患者中，芬洛多潘似 乎使腎出球和入球小動脈擴張，從而增加腎的血液流。但是，還沒有
證明對患有心力衰竭或肝或嚴重腎疾病的病人的腎功能具有有益的臨 床效果。
合成制備曱磺酸芬洛多潘(稱之FM)涉及伯胺烷基化的關(guān)鍵步驟。 US專利4 197 297和4 171 359公開的合成方法是將等摩爾量的氧化苯 乙烯與3，4-二烷氧基-2-卣苯乙胺進行加熱，得到關(guān)鍵的中間產(chǎn)物，中 間產(chǎn)物III。
這些專利公開了通過與p-甲氧基氧化苯乙烯縮合，將2-氯3，4-二 甲氧基苯乙胺，即2-氯高藜,胺直接轉(zhuǎn)化成中間產(chǎn)物ni，然而，中間 產(chǎn)物III的產(chǎn)率僅僅達到19%。
EP 0125053公開的合成方法包括p-甲氧基-苯甲酰曱醛甲基半縮硫 醛與2-氯高藜，胺縮合，接著將得到化合物中的羰基官能和硫醚還 原，得到期望的中間產(chǎn)物III,但是，制備原料p-甲氧基-苯甲酰甲醛甲 基半縮硫醛是復(fù)雜的，且又費時。
U.S.專利5 292 521 />開了一種合成方法，該方法包括4吏用扁杉匕酸 甲酯與2-氯高藜，胺縮合。但是，制備扁桃酸甲酯(該方法中的中間產(chǎn) 物)需要二硼烷還原步驟，它沒有選擇性，即在縮合后得到至少一種副 產(chǎn)物。與2-氯高藜，胺縮合后，需要附加步驟獲得中間產(chǎn)物III，它的 產(chǎn)率達到40%。
Weinstock等人(《J. Med. Chem.》，1986，29，2315)7>開了 一種合 成方法，該方法包括使用2-叔-丁氧基-l-溴-p-曱氧基苯乙烯，代替p-曱氧基氧化苯乙烯。但是，制備2-叔-丁氧基-l-溴-p-甲氧基苯乙烯需要 對市場上獲得的原料進行四個步驟處理。與2-氯高藜聲胺縮合后，需 要附加的還原步驟得到中間產(chǎn)物III。
因此，克服已知方法局限性的使用易獲得原料的可選擇合成方法
中間產(chǎn)物III
應(yīng)是理想的。
發(fā)明簡要說明
一方面，本發(fā)明提供通過下式I 2-氯高藜，胺(2-chlorohomovcr3tryl3mine):
ct i
與每摩爾當量的式I游離堿(式I 2-氯高藜,胺)為不高于1/3摩爾 當量的下式II 2-鹵-4，-甲氧基苯乙酮的烷基化反應(yīng)
ll
制備下式芬洛多潘中間產(chǎn)物II的方法:
另一方面，本發(fā)明提供一種方法，該方法是制備如本發(fā)明方法所 描述的芬洛多潘中間產(chǎn)物II，再將它轉(zhuǎn)化成甲磺酸芬洛多潘，這樣制 備曱磺酸芬洛多潘。
另一方面，本發(fā)明提供制備下述結(jié)構(gòu)式II-s中間產(chǎn)物II的鹽的方
法
該方法包括在水的存在下，讓溶于與水不相混的有機溶劑中的芬
洛多潘中間產(chǎn)物II與強酸結(jié)合，式中X是強酸，優(yōu)選地，X是HBr。
一方面，本發(fā)明提供一種純化芬洛多潘中間產(chǎn)物II的方法，該方 法是在水的存在下，讓溶于與水不相混的有機溶劑中的芬洛多潘中間 產(chǎn)物II與強酸結(jié)合，得到這種鹽的沉淀，再添加堿，又得到式II中間 產(chǎn)物。
另一方面，本發(fā)明提供新中間產(chǎn)物II及其鹽。 另一方面，本發(fā)明提供中間產(chǎn)物II的結(jié)晶鹽。
當X是HBr時，所述的式II-s化合物相應(yīng)于下述結(jié)構(gòu)中間產(chǎn)物II 的氫溴化物鹽
一方面，本發(fā)明提供制備曱磺酸芬洛多潘的方法，該方法是制備 如本發(fā)明方法所描述的芬洛多潘中間產(chǎn)物II的鹽，再進一步將它轉(zhuǎn)化 成甲磺酸芬洛多潘。
另一方面，本發(fā)明提供式II-s中間產(chǎn)物II的鹽的制備方法，該方 法包括使用每摩爾當量式I2-氯高藜聲胺為不高于1/3當量式II2-卣-4，-
甲氧基苯乙酮，使式I2-氯高藜蘆胺烷基化，并且在水和與水不相混的 有機溶劑的存在下添加強酸。
另一方面，本發(fā)明提供該結(jié)構(gòu)芬洛多潘中間產(chǎn)物III的制備方法。 另一方面，本發(fā)明提供下述結(jié)構(gòu)芬洛多潘中間產(chǎn)物III的制備方法
<formula>formula see original document page 13</formula>
該方法是使用還原劑還原芬洛多潘的中間產(chǎn)物II或其鹽。
一方面，本發(fā)明提供甲磺酸芬洛多潘的制備方法，該方法是如通
過本發(fā)明方法所描述的制備芬洛多潘的中間產(chǎn)物III，再進一步將它轉(zhuǎn)
化成甲磺酸芬洛多潘。
另一方面，本發(fā)明提供芬洛多潘的式HI中間產(chǎn)物制備方法，該方
法包括使用每摩爾當量式I2-氯高藜聲胺為不高于1/3摩爾當量的式I1
2-卣-4，-甲氧基苯乙酮，使式I 2-氯高藜,胺烷基化，再在水與水不相
混的有機溶劑的存在下添加強酸；使用還原劑進行還原，與回收芬洛
多潘的式III中間產(chǎn)物。
附圖簡要說明


圖1 iJL明芬洛多潘中間產(chǎn)物II HBr鹽的2-維iH-NMR長范圍C腸 H耦合譜。
圖2 i兌明芬洛多潘中間產(chǎn)物II HBr的2-維，H-NMR C-H耦合譜細
節(jié)；
圖3說明芬洛多潘中間產(chǎn)物II HBr的2-維iH-NMR C-H耦合譜細
節(jié)
圖4說明芬洛多潘中間產(chǎn)物IIHBr的質(zhì)譜；
圖5說明芬洛多潘中間產(chǎn)物III HBr的iH-NMR謙；
圖6說明芬洛多潘中間產(chǎn)物IIIHBr的"C-NMR譜；以及 圖7說明芬洛多潘中間產(chǎn)物III HBr的質(zhì)譜。
本發(fā)明的詳細說明
伯胺烷基化反應(yīng)通常伴隨有大量二烷基化和三烷基化副產(chǎn)物。但 是，本發(fā)明的方法獲得芬洛多潘中間產(chǎn)物II。
伯胺烷基化反應(yīng)通常伴隨有大量二烷基化和三烷基化副產(chǎn)物。但 是，本發(fā)明的方法使用每摩爾當量烷基卣為三摩爾當量的式I2-氯高藜 ，胺，得到有利于單烷基化產(chǎn)物的比約9:1,通過成功的單烷基化反 應(yīng)，獲得下述芬洛多潘中間產(chǎn)物II，
中間產(chǎn)物II
在該反應(yīng)完成后，從過量的原料胺中以單烷基化產(chǎn)物的鹽容易分 離回收這種純凈態(tài)的產(chǎn)物，同時循環(huán)利用大量式I原料胺。
本發(fā)明提供一種通過式I2-氯高藜聲胺的烷基化反應(yīng)，制備該式芬 洛多潘中間產(chǎn)物II的方法，
該方法使用每摩爾當量式12-氯高藜產(chǎn)胺為不高于1/3摩爾當量的 式II 2-卣-4'-曱氧基苯乙酮。
使用這種游離堿，式I2-氯高藜,胺進行該烷基化反應(yīng)，式I2-氯 高藜，胺是例如才艮據(jù)《J. Med Chem.》，1986， 29， 1586中描述的方 法以鹽形式獲得的。在進行烷基化反應(yīng)之前，例如通過式I2-氯高藜, 胺鹽，優(yōu)選地氫溴化物鹽，與d-2卣代烴和水的混合物以及與堿，優(yōu) 選地氫氧化鈉結(jié)合，或通過該技術(shù)領(lǐng)域中的任何已知方法，釋放出這 種堿。
這種游離堿無需進一步純化就可以用于該烷基化步驟。
優(yōu)選地，在溫度約10°C至約0°C下，讓式I游離堿同與水不相混 的有機溶劑和與每摩爾當量的式I游離堿為不高于1/3摩爾當量式I1 2-卣-4，-曱氧基苯乙酮合并得到混合物，進行這種烷基化。該混合物保持 約5-約200分鐘，得到沉淀。
優(yōu)選地，式II 2-卣-4，-甲氧基苯乙酮選自2-氯-4'-甲氧基苯乙酮、 2-溴-4'-曱氧基苯乙酮和2-殃-4，-曱氧基苯乙酮。更優(yōu)選地，式II2-卣隱 4，-甲氧基苯乙酮是2-溴-4'-曱氧基苯乙酮。
優(yōu)選地，式I游離堿的使用量是每摩爾當量的式II 2-卣-4，-曱氧基 苯乙酮為約3-約5摩爾當量，更優(yōu)選地約3-3.3摩爾當量，甚至更優(yōu)選 地約3摩爾當量。
優(yōu)選地，與水不相混的有機溶劑選自d.2卣代烴、Cm脂族烴、 醚和C6—8芳族烴。優(yōu)選的Cw卣代烴是Cw氯代烴，更優(yōu)選地二氯甲 烷(稱之DCM)、 二氯乙烷或氯仿。優(yōu)選地，Cw2脂族烴是己烷或庚烷。
優(yōu)選的醚是乙醚。優(yōu)選地，C6-8芳族烴是甲苯。非常優(yōu)選地，與水不相
混的有機溶劑是DCM。
優(yōu)選地，式I游離堿首先與溶劑合并，只是然后添加式II2-卣-4，-甲氧基苯乙酮， 因此保持式I游離堿在該混合物中大大過量。
優(yōu)選地，這些反應(yīng)物質(zhì)在溫度約5°C至約0°C，更優(yōu)選地在溫度約 2°C至約0°C下結(jié)合。
優(yōu)選地，在反應(yīng)期間攪拌該混合物。
優(yōu)選地，該混合物保持約10-100分4中，更優(yōu)選i也約15分4中。
物ii，再進:;將它轉(zhuǎn)化成甲磺酸芬洛多潘，制備甲磺酸芬洛多^的 方法.
本發(fā)明還提供該結(jié)構(gòu)式n-s中間產(chǎn)物ii的鹽的制備方法，
<formula>formula see original document page 16</formula>
該方法包括在水的存在下，讓溶于與水不相混的有機溶劑中的芬
洛多潘中間產(chǎn)物II與強酸化合；式中X是強酸，優(yōu)選地X是HBr。
優(yōu)選地，與水不相混的有機溶劑是與該烷基化反應(yīng)使用的有機溶 劑相同。
優(yōu)選地，該強酸選自甲烷磺酸、鹽酸、高氯酸、硫酸、氫溴酸和 磷酸。更優(yōu)選地，強酸是HBr。
優(yōu)選地，HBr的濃度是約48%或48%以下，更優(yōu)選地，約3.65%國 約48%，因此，可以加水達到稀釋。
優(yōu)選地，在水的存在下，讓溶于與水不相混的有機溶劑中的芬洛 多潘中間產(chǎn)物II與強酸結(jié)合所得到的混合物，將該混合物冷卻到溫度 約20。C-約0。C，更優(yōu)選地冷卻到10°C-約0°C,甚至更優(yōu)選i也冷卻 到約4。C-約2。C，生成沉淀，這樣可以得到這種鹽。
優(yōu)選地，使用過濾器與真空泵收集這種沉淀，接著這種沉淀使用 水和使用與水不相混的有機溶劑進行洗滌，再在真空爐中干燥，這樣 可以回收這種鹽。優(yōu)選地，回收這種鹽的純度是約92% -約100%,更 優(yōu)選地，約95%-約100%,甚至更優(yōu)選地約96%。
可以由過濾該鹽沉淀得到的濾液循環(huán)j吏用大量未反應(yīng)的式I 2-氯
高藜，胺。因此，含有這種濾液的兩相進行分離，而含水相與新部分
的與水不相混的有機溶劑和與堿，優(yōu)選地氫氧化鈉合并。該pH調(diào)節(jié)到 約10 -約11，優(yōu)選地約10-約10.5后，這些相再進行分離，而有才幾相 進行濃縮得到式I2-氯高藜聲胺。
本發(fā)明還提供一種純化芬洛多潘中間產(chǎn)物II的方法，該方法是在 水的存在下，讓溶于與水不相混的有機溶劑中的芬洛多潘中間產(chǎn)物II 與強酸結(jié)合，得到該鹽的沉淀，再添加堿又得到式II中間產(chǎn)物。
優(yōu)選地，回收該鹽的沉淀，然后讓它與這種堿進行反應(yīng)。
本發(fā)明還提供新中間產(chǎn)物II及其鹽。
本發(fā)明提供式n-s中間產(chǎn)物n的結(jié)晶鹽。
當X是HBr時，所述的式II-s化合物相應(yīng)于該結(jié)構(gòu)中間產(chǎn)物II的 氫溴化物鹽。<formula>formula see original document page 17</formula>
芬洛多潘中間產(chǎn)物II的氫溴化物鹽可以用選自下述的數(shù)據(jù)表征 熔化溫度約205.2°C、 iH-NMR(DMSOd6， 75MHz)諉，它的峰約3.15、 3.75、 3.83、 3.89、 4.82、 7.06、 7.13、 7.14、 8.00和9.11ppm, 13C-NMR(DMSOd6， 300 MHz)譜，它的峰約29、 46.3、 51.9、 55.7、 57、 60.0、 111.6、 114.3、 125.4、 126.4、 127.2、 127.3、 130.6、 144.9、 154.2、 164.2和190.5ppm，以及質(zhì)譜，它的峰約(ESI+)MH+364。
本發(fā)明還提供曱磺酸芬洛多潘的制備方法，該方法是制備如通過 本發(fā)明方法所描述的芬洛多潘中間產(chǎn)物II的鹽，再進一步將它轉(zhuǎn)化成 曱磺酸芬洛多潘。
本發(fā)明還提供式II-s中間產(chǎn)物II鹽的制備方法，該方法包括使用 每摩爾當量的式I游離堿為不高于1/3摩爾當量式I1 2-卣-4，-甲氧基苯 乙酮，使式12-氯高藜,胺烷基化，以及在水與在水不相混的有機溶劑 的存在下添加強酸。
獲得芬洛多潘中間產(chǎn)物II的鹽的方法可以逐漸地或并流進行，即 在制備這種鹽之前沒有分離芬洛多潘中間產(chǎn)物II。優(yōu)選地，該方法并 流進行。
芬洛多潘中間產(chǎn)物II的鹽可以用于該還原步驟，無需進一步純化
本發(fā)明提供該結(jié)構(gòu)的芬洛多潘中間產(chǎn)物III制備方法
該方法使用還原劑還原芬洛多潘中間產(chǎn)物II或其鹽。 任選地，在實施還原步驟之前，芬洛多潘中間產(chǎn)物II鹽可以轉(zhuǎn)化 成游離堿，芬洛多潘中間產(chǎn)物II。芬洛多潘中間產(chǎn)物II鹽混合物在與 水不相混的有機溶劑和水的混合物中與堿進行反應(yīng)進行這種轉(zhuǎn)化，得 到完全溶解的鹽。在完全溶解后，得到兩相并分離。 優(yōu)選地，在攪拌下進行這種轉(zhuǎn)化。
優(yōu)選地，這種堿可以是有機的或無機的。優(yōu)選的無才幾堿包括氪氧 化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化銨。優(yōu)選的有機堿是三乙胺或三 丁胺。最優(yōu)選的堿是氫氧化銨。
該游離堿，芬洛多潘中間產(chǎn)物II，無需分離可以用于還原步驟， 即溶于在相分離后得到的有機相中。
優(yōu)選地，通過芬洛多潘中間產(chǎn)物II或其鹽同與水不相混的有機溶 劑和d-4醇的混合物以及與還原劑合并得到混合物，進行這種還原。 該混合物然后保持約卯-約120分鐘，接著回收芬洛多潘中間產(chǎn)物 III。
優(yōu)選地，與水不相混的有機溶劑是與該烷基4匕反應(yīng)1吏用的有機溶 劑相同的。優(yōu)選地，Cw醇是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或異丙醇，更優(yōu) 選地曱醇。
優(yōu)選地，該混合物保持攪拌。
優(yōu)選地，該還原劑選自金屬氫化物，更優(yōu)選地LiAlH4、氰基硼氫 化鈉或NaBH4，甚至更優(yōu)選地NaBH4。 可以采用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進展。
通過該混合物與水合并，接著攪拌約5-約20分鐘，優(yōu)選地約15 分鐘，然后分離濃縮的有機相得到殘留物，這樣可以回收芬洛多潘中 間產(chǎn)物III。該殘留物再與溶劑合并，該溶劑選自d-6酯、Cw酮和d-6 酮與d-6脂族烴的混合物，接著蒸發(fā)溶劑，再添加第二部分d-6酯， 構(gòu)成懸浮液。該懸浮液進行攪拌，優(yōu)選地，在大氣壓與加熱下進行攪 拌約20分鐘至約1小時，然后冷卻到溫度約0°C -約5。C達約20分鐘 至約l小時，使芬洛多潘中間產(chǎn)物III沉淀。這種沉淀再采用過濾進行 收集，用d-6酯洗滌，優(yōu)選地保持在溫度約0°C_約5°C下，接著在真 空爐中進行干燥。
優(yōu)選地，d-6酯是乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯或丙酸乙酯。 優(yōu)選的Cw酮是丙酮或甲乙酮。優(yōu)選地，Cw脂族烴是己烷。更優(yōu)選地， 這種溶劑是d-6酯，非常優(yōu)選地乙酸乙酯。
該懸浮液進行攪拌，優(yōu)選地攪拌約30分鐘。
優(yōu)選地，進行冷卻30分鐘以上。
發(fā)現(xiàn)如與現(xiàn)有技術(shù)的方法相比，制備芬洛多潘中間產(chǎn)物III的本發(fā) 明方法是節(jié)省成本的，有效的，也能適合于工業(yè)規(guī)模，現(xiàn)有技術(shù)的方 法不適合于生產(chǎn)目的，并且不如本發(fā)明方法有效和節(jié)省成本。
本發(fā)明還提供芬洛多潘式III中間產(chǎn)物的制備方法，該方法包括使 用每摩爾當量式I2-氯高藜,胺為不高于1/3摩爾當量式II2-鹵-4，-曱 氧基苯乙酮，使式I2-氯高藜聲胺烷基化，再在水和與水不相混的有機 溶劑的存在下添加強酸；使用還原劑進行還原，與回收芬洛多潘式III 中間產(chǎn)物。
本發(fā)明還提供曱磺酸芬洛多潘的制備方法，該方法是如通過本發(fā) 明方法所描述的那樣制備芬洛多潘中間產(chǎn)物III，再例如采用US 4 171 359公開的方法將它轉(zhuǎn)化成曱磺酸芬洛多潘。因此，通過在三氟乙酸、 濃辟u酸和水混合物的存在下，芬洛多潘中間產(chǎn)物III進行環(huán)化，得到芬 洛多潘三甲基醚，它然后在苯酚存在下與氫溴酸進行反應(yīng)，生成芬洛 多潘氫溴化物鹽，再將芬洛多潘氫溴化物轉(zhuǎn)變成甲磺酸芬洛多潘，釋放出游離堿，這樣可以將它轉(zhuǎn)化成曱磺酸芬洛多潘，接著使用甲烷磺 酸成鹽。
實施例
本發(fā)明使用的2-氯異香草醛(2-chloroisovanillin)的制備方法是基 于Faulkner和Woodcock,《化學(xué)學(xué)會雜志》(JOURNAL OF THE Chemical Society), 1962， 4737 ^>開的方法，本文將其教導(dǎo)全部加 以引用。但是，除氯仿外，氯化步驟是在二^烷溶劑中進行的。此夕卜， 在本發(fā)明中，2-氯-3，4-二曱氧基苯甲醛的制備方法是基于U.S.專利4 160 765/>開的方法，本文將其教導(dǎo)全部加以引用。
2-氯-3,4-二曱氧基-P-硝基苯乙烯的本發(fā)明制備方法是基于U.S.專 利4 160 7657>開的方法。
U.S專利4 108 989公開了使用氫化鋰鋁還原2-氯-3，4-二曱氧基-|3-硝基苯乙烯的方法， 本文將其教導(dǎo)全部加以引用。在《J. Med. Chem.》， 1986，第29巻，第1586頁公開的優(yōu)選方法中，本文將其教導(dǎo)全部加以 引用，在無水氯化鋁的存在下進行氫化物還原。這個改進方法得到反 應(yīng)產(chǎn)物更純，產(chǎn)率也更高，并且成為本發(fā)明方法的基礎(chǔ)。
HPLC
這種分析是使用標準RP-18 250*4.6mm柱，使用洗脫流速2ml/m， 洗脫劑是25% 0.013%11^04水溶液和75%乙腈的混合物，225nm UV revelator,該產(chǎn)物在約10分鐘內(nèi)洗脫，10%以下中間產(chǎn)物III的保留時 間。
實施例l:制備2-氯高藜蘆胺游離堿
往玻璃反應(yīng)器中裝入500克2-氯高藜，胺氫溴化物、1820克蒸餾 apyrogenic水、1820克二氯甲烷，再進4亍攪拌。4吏用221克32重量％ 氫氧化鈉溶液將含水相的pH調(diào)節(jié)到至少約10。讓兩相分離，再把有 機相放到配衡Btichi燒瓶中。使用溫度約60°C的浴在大氣壓下蒸去其 溶劑，得到油狀殘留物(100%產(chǎn)率)。將2-氯高藜蘆胺游離堿溶于3160 克二氯曱烷中。
實施例2:通過縮合作用制備芬洛多潘中間產(chǎn)物II 往玻璃反應(yīng)器中裝入在實施例1得到的2-氯高藜,胺游離堿。游 離堿進行攪拌，并冷卻到約0°C-約2。C。往該玻璃反應(yīng)器中再裝入129
克2-溴-4，-曱氧基苯乙酮。約15分鐘后，生成沉淀，該反應(yīng)器內(nèi)容物 再在約0°C -約5°C下攪拌40 - 50分鐘。
實施例3:分離芬洛多潘中間產(chǎn)物II氫溴化物
往實施例2的玻璃反應(yīng)器再裝入237克48 %氳溴酸在3000克蒸餾 apyrogenic水中的稀溶液。得到的混合物進行攪拌，再冷卻到約2。C-約4°C。生成的沉淀使用Btichner過濾器和與酸蒸汽相容的真空泵進 行收集，先使用1290克蒸餾apyrogenic水，然后使用322克二氯甲烷 漂洗。施加真空直到母液不再排出。小樣品在烘箱中在60。C與真空下 進行干燥，已測定熔點205.2°C。采用HPLC測定的純度96%。整個 產(chǎn)物干燥時，得到約182克中間產(chǎn)物11(73%產(chǎn)率)。
實施例4:回收2-氯高藜蘆胺
在實施例3得到的中間產(chǎn)物II沉淀無需干燥便可使用。把實施例3 的濾液裝入玻璃反應(yīng)器中，讓其兩相分離。放出下面的有機相，并排 掉。再往該反應(yīng)器裝入1390克二氯甲烷，攪拌，再使用199克32%氫 氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)到至少約10。讓其兩相分離，下面的有機相放 到配衡Btichi燒瓶中。使用溫度約60°C的浴在大氣壓下蒸去大部分溶 劑，再施加壓力不高于約50亳巴的真空達約30分鐘，回收236克過量 的2-氯高藜，胺，為油狀殘留物。
實施例5:還原中間產(chǎn)物II
往玻璃反應(yīng)器中裝入實施例3分離的芬洛多潘中間產(chǎn)物II氫溴化 物、2728克二氯甲烷和1820克蒸餾apyrogenic水，進行攪拌。然后往 該反應(yīng)器裝入72.7克25%氫氧化銨溶液，繼續(xù)攪拌直到溶解氫溴化物 結(jié)束。讓其兩相分離。下面的有機相放到燒瓶中，棄去上面的含水相。
該有機相再返回到該反應(yīng)器中，添加15.2克硼氫化鈉和910克甲 醇。該混合物攪拌約90 -約120分鐘直到還原反應(yīng)結(jié)束(HPLC控制， 方法9062M.M ，限制0.5%剩余中間產(chǎn)物II)。
分離芬洛多潘中間產(chǎn)物III
往實施例5的玻璃反應(yīng)器里裝入2270克蒸餾apyrogenic水，其內(nèi) 容物進行攪拌約15分鐘。讓其兩相分離。下面的有機相放掉。在 Rotovapor中，在Btichi燒瓶中溶液進《亍蒸發(fā)(大氣壓/浴溫度60。C)直到 半結(jié)晶殘留物。
然后往Btichi燒瓶中裝入545克乙酸乙酯，該溶液在Rotovapor
中在不高于約50毫巴的壓力與浴溫度60°C下再進行蒸發(fā)直到半結(jié)晶 殘留物。往Btichi燒瓶中裝入364克乙酸乙酯，得到的懸浮液在 Rotovapor(大氣壓/浴溫度60。C)中進行攪拌約30分鐘，直到得到可過 濾的懸浮液。
Btichi燒瓶中的內(nèi)容物在冰浴中冷卻到約0°C達約30分鐘，用 Btichner過濾器收集中間產(chǎn)物III沉淀，使用127克預(yù)先用冰浴冷卻到 約0°C的乙酸乙酯漂洗。收集的中間產(chǎn)物ni晶體在真空箱中在約55°C -約60。C下干燥約12-約16小時，得到133克產(chǎn)物，HPLC純度為 99.5%(89%還原產(chǎn)率)(2-溴-4-曱氧基苯乙酮的總產(chǎn)率65%)。
中間產(chǎn)物II和III產(chǎn)物采用iH-NMR和"C-NMR與質(zhì)谞法進行表 征。圖3-ll提供了這些結(jié)果。
實施例6:制備芬洛多潘氫溴化物
往3升玻璃反應(yīng)器裝入106克在實施例6分離的芬洛多潘中間產(chǎn)物 III、 530克二氯甲烷，在約0°C下進行攪拌。往攪拌的混合物中加入 265克三氟乙酸，接著加入42克濃碗b酸。2小時后，該反應(yīng)結(jié)束時， 加入1500克蒸餾apyrogenic水和500克二氯甲烷，接著加入285克25 重量％氫氧化銨溶液，同時通過冷卻將該混合物保持在室溫下。
完全提取后，分離的有機相在2升燒瓶中進行蒸發(fā)得到油狀殘留 物。然后，加入106克苯酚，再蒸去其溶劑，除去微量二氯甲烷。蒸 發(fā)后加入1166克48%氫溴酸。然后該混合物加熱到約107°C，同時有 少量氮氣噴出(sparging),并且在這個溫度下繼續(xù)攪拌16小時。
然后該混合物進4于冷卻，加入477克四氫吹喃。在室溫下30分鐘 后，該混合物用Btichner漏斗進行過濾，沉淀用477克乙酸乙酯漂洗， 在60。C與真空下干燥3小時，得到82.4克產(chǎn)物。(73.5%產(chǎn)率)。
實施例7:制備曱磺酸芬洛多潘
往2升玻璃反應(yīng)器里裝入79克芬洛多潘氫溴化物、7卯克甲醇， 并在氮氣下攪拌30分鐘。加入18克碳酸氫鈉在345克蒸餾apyrogenic 水中的溶液。該混合物在室溫下攪拌15分鐘，冷卻到5。C,用Btichner 漏斗過濾。該沉淀用400克蒸餾apyrogenic水漂洗，再連同790克曱 醇轉(zhuǎn)移到另外的燒瓶中。得到的混合物用19克曱烷磺酸酸化到pH 2.5。澄清后，該溶液在真空下蒸發(fā)到約400克，再加入400克水，然 后這種混合物再蒸發(fā)到333克。
在室溫下攪拌16小時后，其沉淀用Biichner漏斗過濾，然后先用 40克蒸餾apyrogenic水洗滌，然后用160克異丙醇洗滌。在60°C與真 空下干燥16小時后，得到70.3克曱磺酸芬洛多潘(85.9°/。產(chǎn)率)，它的 HPLC純度為99.4%。
實施例8:純化曱磺酸芬洛多潘
100克在實施例8制備的這類甲磺酸芬洛多潘溶液，溶于6300克 蒸餾apyrogenic水、700克甲醇和曱烷磺酸q.b.的混合物中，曱烷磺酸 的量足以達到pH 2.2，裝入40 x 300mm C-18 CARTRIDGE中，再用 約7升12重量％曱酸(methanolic acid )溶液洗脫。
純度高于99%的餾分如實施例8所描述的那樣進行合并、濃縮與 結(jié)晶。該產(chǎn)物與1600克熱異丙醇一起進行研磨、冷卻、再過濾，最后 在80。與真空下干燥16小時。結(jié)果，得到87克非-吸濕性的晶體，第一 次收獲的，其HPLC純度100。/Q。
顯然可以認為本文公開的發(fā)明實現(xiàn)了前面指出的目的，應(yīng)意識 到，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以設(shè)計出許多的修改與具體實施方案。 因此，意圖是權(quán)利要求覆蓋了落入本發(fā)明實質(zhì)精神與范圍內(nèi)的所有這 樣的修改與具體實施方案。
權(quán)利要求
1.下述結(jié)構(gòu)的芬洛多潘中間產(chǎn)物II及其鹽其中鹽是下述結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的下述結(jié)構(gòu)芬洛多潘中間產(chǎn)物II:<formula>formula see original document page 2</formula>
3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的下述結(jié)構(gòu)芬洛多潘中間產(chǎn)物II鹽:
4. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的中間產(chǎn)物II的鹽，其中X是HBr。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的中間產(chǎn)物II的鹽，其特征在于選自下述 的數(shù)據(jù)熔化溫度約205.2°C、 1H-NMR(DMSOd6, 75MHz)諳，它的峰 約3.15、 3.75、 3.83、 3.89、 4.82、 7.06、 7.13、 7.14、 8.00和9.1 lppm， 13C-NMR(DMSOd6， 300MHz)譜，它的峰約29、 46.3、 51.9、 55.7、 57、 60.0、 111.6、 114.3、 125.4、 126.4、 127.2、 127.3、 130.6、 144.9、 154.2、 164.2和l卯.5ppm，以及質(zhì)譜，它的峰約(ESI+)MH+364。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的中間產(chǎn)物II的鹽，其特征在于熔化溫度 約205.2。C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的中間產(chǎn)物II的鹽，其特征在于iH-NMR 語(DMSOd6，75MHz)語，它的峰是約3.15、 3.75、 3.83、 3.89、 4.82、 7.06、 7.13、 7.14、 8.00和9.11ppm。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的中間產(chǎn)物II的鹽，它的^-NMR譜基本 如圖1中所描述的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的中間產(chǎn)物II的鹽，其特征在于13C-NMR(DMSOd6，300MHz)語，它的峰是約29、 46.3、 51.9、 55.7、 57、 60.0、 111.6、 114.3、 125.4、 126.4、 127.2、 127.3、 130.6、 144.9、 154.2、 164.2和190.5ppm。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的中間產(chǎn)物II的鹽，它的"C-NMR譜基 本如圖2中所描述的。
11. 根據(jù)權(quán)利要求5所迷的中間產(chǎn)物II的鹽，其特征在于質(zhì)鐠的峰 約(ESI+)MH+364。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的中間產(chǎn)物II的鹽，它的MS譜基本如圖 4中所描述的。
13. 權(quán)利要求4所述的中間產(chǎn)物II的結(jié)晶鹽。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的間產(chǎn)物II的制備方法，該方法包括使 用每摩爾當量式I 2-氯高藜,胺為不高于1/3摩爾當量式I1 2-面-4，-甲 氧基苯乙酮，
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中在溫度約10°C-約0°C 下，讓式I的游離堿同與水不相混的有機溶劑以及與每摩爾當量的式I 游離堿為不高于1/3摩爾當量的式n 2-卣-4，-曱氧基苯乙酮合并得到一 種混合物；保持該混合物約5 -約200分鐘得到沉淀，這樣進行這種烷 基化。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中式I游離堿的使用量是每 摩爾當量的式II 2-卣-4，-甲氧基苯乙酮為約3-5摩爾當量。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中式I游離堿的使用量是每 摩爾當量的式II 2-卣-4，-甲氧基苯乙酮為約3-3.3摩爾當量。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中式I游離堿的使用量是每 摩爾當量的式II 2-卣-4'-曱氧基苯乙酮為3摩爾當量。
19. 根據(jù)權(quán)利要求15、 33、 43、 46、 50、 60和68中任一項權(quán)利要 求所述的方法，其中與水不相混的有機溶劑選自d.2卣代烴、Cm脂族烴、醚和C6-8芳族烴。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中Cu脂族烴是己烷或庚烷。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中Cw卣代烴是d—2氯代烴。對式I 2-氯高藜聲胺進行烷基化反應(yīng)
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中Cw氯代烴是二氯甲烷、 二氯乙烷或氯仿。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中d—2氯代烴是二氯曱烷。
24. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中與水不相混的有機溶劑是 二氯甲烷。
25. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中式II2-卣-4，-曱氧基苯乙酮 選自2-氯-4'-曱氧基苯乙酮、2-選自-4'-甲氧基苯乙酮和2-碘-4'-甲氧基 笨乙酮。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中式II2-卣-4，-曱氧基苯乙酮 是2-溴-4'-曱氧基苯乙酮。
27. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中式I游離堿先與溶劑合并， 再只是添加式II 2-卣-4，-甲氧基苯乙酮。
28. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中該混合物冷卻到溫度約5。C -約0。C。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中該混合物冷卻到溫度約2。C -約0。C。
30. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中該混合物在該反應(yīng)期間進 行攪拌。
31. 根據(jù)權(quán)利要求所述的方法15，其中該混合物保持約10-100 分鐘。
32. 甲磺酸芬洛多潘的制備方法，該方法是先制備權(quán)利要求2所述 的化合物，再將它轉(zhuǎn)化成甲磺酸芬洛多潘。
33. 中間產(chǎn)物II鹽的制備方法，該方法包4舌在水的存在下，讓溶 于與水不相混的有機溶劑中的權(quán)利要求2所述的化合物與酸化合；其 中X是強酸。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33、43、46和68中任一項權(quán)利要求所述的方法， 其中強酸選自鹽酸、高氯酸、發(fā)u酸、氫溴酸和磷酸。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中強酸是HBr。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中HBr濃度是約48%或48% 以下。
37. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中HBr濃度是約3.65% -約 48%。
38. 才艮據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，由此可以添加水達到稀釋。
39. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中在水的存在下，溶于與水 不相混的有機溶劑中的中間產(chǎn)物II與酸合并得到混合物。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中該混合物冷卻到溫度約 20oC -約0。C。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中該混合物冷卻到溫度約iooc-約o。c。
42. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中該混合物冷卻到溫度約4。C -約20C。
43. 純化中間產(chǎn)物II的方法，該方法包括在水的存在下，溶于與 水不相混的有機溶劑中的權(quán)利要求2所述的化合物與強酸化合得到該 鹽沉淀，再添加堿又得到式II中間產(chǎn)物。
44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中這種鹽回收，然后與堿進 行反應(yīng)。
45. 曱磺酸芬洛多潘的制備方法，該方法是制備權(quán)利要求1所述的 化合物，再將它轉(zhuǎn)化成曱磺酸芬洛多潘。
46. 權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，該方法包括使用每摩爾當 量的式I游離堿為不高于1/3摩爾當量的式I1 2-卣-4，-甲氧基苯乙酮， 使式I2-氯高藜,胺烷基化，再在水和與水不相混的有機溶劑的存在下 添加強酸。
47. 才艮據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，由此這種方法并流或逐漸地進行。
48. 根據(jù)權(quán)利要求所述的方法46，由此這種方法并流進行。
49. 根據(jù)權(quán)利要求所述的方法46,其中中間產(chǎn)物II無需進一步純 化而用于還原iN^-
50. 下述結(jié)構(gòu)芬洛多潘中間產(chǎn)物III的制備方法<formula>formula see original document page 6</formula>該方法是使用還原劑還原權(quán)利要求1所述的芬洛多潘中間產(chǎn)物II 或其鹽。
51. 根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中在進行還原步驟之前，將 中間產(chǎn)物II轉(zhuǎn)化成中間產(chǎn)物II的鹽。
52. 根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中讓中間產(chǎn)物II在與水不相 混的有機溶劑和水的混合物中的混合物與堿進行反應(yīng)，得到完全溶解 的鹽，再分離得到的相，這樣進行這種轉(zhuǎn)化。
53. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中在攪拌下進行這種轉(zhuǎn)化。
54. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中堿是有機或無機堿。
55. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中無機堿是氬氧化鈉。
56. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中無機堿是氫氧化鉀、氫氧 化鋰、氫氧化鈉或氫氧化銨。
57. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中有機堿是三乙胺或三丁胺。
58. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中堿是氫氧化銨。
59. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中中間產(chǎn)物II無需分離可用 于還原步驟。
60. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中將中間產(chǎn)物II同與水不相 混的有機溶劑和Cw醇的混合物與還原劑合并，得到混合物；保持該 混合物約90-約120分鐘，再回收芬洛多潘中間產(chǎn)物III,這樣進行還 原。
61. 根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中該混合物保持攪拌。
62. 根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中還原劑選自金屬氫化物配 合物。
63. 根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中還原劑是金屬氫化物。
64. 根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中金屬氫化物是LiAlH4、氰 基硼氫4匕鈉或NaBH4。
65. 根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中還原劑是NaBH4。
66. 根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中d-4醇是曱醇、乙醇、丙 醇、丁醇或異丙醇。
67. 根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中d—4醇是甲醇。
68. 芬洛多潘式III中間產(chǎn)物的制備方法，該方法包括使用每摩爾 當量的式I2-氯高藜,胺為不高于1/3摩爾當量的式I1 2-卣-4，-甲氧基苯 乙酮，使式I2-氯高藜,胺烷基化；在水和與水不相混的有機溶劑的存 在下添加強酸，使用還原劑進行還原，再回收芬洛多潘式III中間產(chǎn)物。 69.甲磺酸芬洛多潘的制備方法，該方法是制備芬洛多潘中間產(chǎn)物 III，再將它轉(zhuǎn)化成甲磺酸芬洛多潘。
全文摘要
提供了制備甲磺酸芬洛多潘及其中間產(chǎn)物的方法與中間產(chǎn)物。
文檔編號C07C221/00GK101107216SQ200680002897
公開日2008年1月16日 申請日期2006年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月24日
發(fā)明者E·比加蒂, P·L·麥唐納, P·羅塞托 申請人:西科爾公司