專利名稱：作為類固醇激素核受體調(diào)節(jié)劑的含螺環(huán)化合物及組合物的制作方法
專利說明作為類固醇激素核受體調(diào)節(jié)劑的含螺環(huán)化合物及組合物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明描述了化合物、制備此類化合物的方法、包含此類化合物的藥物組合物和藥物、以及使用此類化合物治療或預(yù)防與類固醇激素核受體活化作用相關(guān)的疾病或病癥的方法。

背景技術(shù)：
類固醇激素核受體代表核激素受體超家族的亞類。根據(jù)相關(guān)配體如此命名的類固醇激素核受體包括糖皮質(zhì)素受體(GR)、雄激素受體(AR)、鹽皮質(zhì)素受體(MR)、雌激素受體(ER)以及孕酮受體(PR)，其中所述的相關(guān)配體以其天然狀態(tài)與受體復(fù)合。MR在上皮組織、心臟、腎、腦、血管組織和骨中表達(dá)。醛固酮是MR的內(nèi)源配體，并且主要在腎上腺、心臟、腦和血管中合成。一些不利影響歸因于醛固酮，例如鈉/水潴留、腎纖維化、血管炎癥、血管纖維化、內(nèi)皮功能障礙、冠狀炎癥、冠狀血流下降、室性心律失常、心肌纖維化、心室肥大以及對(duì)心血管系統(tǒng)主要是心臟、維管結(jié)構(gòu)和腎的直接損害。醛固酮對(duì)所有靶器官的作用都通過激活MR受體。GR在幾乎所有的組織和器官系統(tǒng)中表達(dá)，并且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的完整性以及維持心血管、代謝和免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。
發(fā)明概述 在一方面是具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物。另一方面是此類具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物調(diào)節(jié)核受體的用途。另一方面是此類具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物在治療疾病或病癥、或者產(chǎn)生治療疾病或病癥的藥物中的用途，其中對(duì)至少一種核受體活性的調(diào)節(jié)可以預(yù)防、抑制或改善疾病或病癥的病理和/或癥狀。在另一方面是包含該具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物的藥物組合物。在另一方面是制備此類具螺環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物的方法。
在一方面是具有式(A)結(jié)構(gòu)的化合物
其中P1和P2的環(huán)結(jié)構(gòu)獨(dú)立地選自任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中每個(gè)任選的取代基R5獨(dú)立地選自鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN以及任選取代的選自-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵代烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基或-L2-雜芳基的部分，其中所述的L2選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2、-S(O)NH-，并且其中的每個(gè)m獨(dú)立地選自0、1、2、3、4、5和6；環(huán)結(jié)構(gòu)P3是包含5、6、7或8個(gè)原子的螺環(huán)結(jié)構(gòu)，其中P3的至少一個(gè)原子為選自O(shè)、NR7、C(R8)2和S的雜原子X，并且Z為CR6＝CR6或C(R6)2-C(R6)2。
一方面是具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、可藥用前體藥物或可藥用溶劑化物
其中，(a)A為NR1-CR2R3或N＝CR2；X為O、NR7、C(R8)2、或S；Z為CR6＝CR6或C(R6)2-C(R6)2；(b)R1為H或任選取代的選自-L1-烷基、-L1-環(huán)烷基、-L1-雜烷基、-L1-鹵代烷基、-L1-芳基、-L1-雜環(huán)烷基和-L1-雜芳基的部分，其中L1選自鍵、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中R1部分的所述任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基；R2和R3獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN以及任選取代的選自-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵代烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2雜芳基的部分，其中L2選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中R2或R3部分的所述任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基；或者R1和R2一起形成任選取代的3至8元雜環(huán)；或者R2和R3一起形成任選取代的3至8元環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)；(c)每個(gè)R4獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN以及任選取代的選自-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵代烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基的部分，其中L2選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-，條件是至少一個(gè)R4不為H；(d)每個(gè)R5獨(dú)立地選自鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN以及任選取代的選自-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵代烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基的部分，其中L2選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH，并且其中每個(gè)m獨(dú)立地選自0、1、2、3、4和5；(e)每個(gè)R6獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN以及任選取代的選自-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵代烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基的部分，其中L2選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-，或者任意兩個(gè)R6基團(tuán)一起形成3至8元碳環(huán)或雜環(huán)；且(f)每個(gè)R7和R8獨(dú)立地選自H和(C1-C4)烷基。
在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，X為O。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，X為O并且Z為CR6＝CR6。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，X為O且Z為C(R6)2-C(R6)2。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，A為NR1-CR2R3。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，A為NR1-CR2R3、并且X為O。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，A為NR1-CR2R3、X為O、并且Z為CR6＝CR6。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，A為NR1-CR2R3、X為O、并且其中Z為C(R6)2-C(R6)2。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，A為NR1-CR2R3、X為O、并且R1和R2一起形成3至8元雜環(huán)。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，A為NR1-CR2R3、X為O、Z為CR6＝CR6、并且R1和R2一起形成3至8元雜環(huán)。
在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，A為NR1-CR2R3、并且R2和R3一起形成任選取代的3至8元碳環(huán)或雜環(huán)。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，X為O。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，Z為CR6＝CR6。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，Z為C(R6)2-C(R6)2。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，R1不為H。
在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，A為N＝CR2。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，X為O。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，Z為CR6＝CR6。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，Z為C(R6)2-C(R6)2。
在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，A為NR1-CR2R3、并且R1不為H。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，A為NR1-CR2R3、并且R1和R2一起形成3至8元雜環(huán)。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，A為NR1-CR2R3、并且X為O。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，A為NR1-CR2R3、X為O、并且Z為CR6＝CR6。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，A為NR1-CR2R3、X為O、并且Z為C(R6)2-C(R6)2。
在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，A為NR1-CR2R3、并且R2和R3一起形成任選取代的3至8元碳環(huán)或雜環(huán)。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，X為O。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，Z為CR6＝CR6。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，Z為C(R6)2-C(R6)2。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，R1不為H。
在另一方面是具有式(2)結(jié)構(gòu)的化合物
其中n為0、1、2、3、4或5。
在上述方面的實(shí)施方案中，X為O。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，X為O、并且Z為CR6＝CR6。在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，X為O、并且Z為C(R6)2-C(R6)2。
在另一方面是調(diào)節(jié)至少一種類固醇激素核受體的方法，其包括將至少一種類固醇激素核受體接觸具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、可藥用的N-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、可藥用前體藥物或可藥用溶劑化物。
在這個(gè)方面進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，直接將化合物接觸至少一種類固醇激素核受體。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，接觸在體外發(fā)生。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，接觸在體內(nèi)發(fā)生。
在另一方面是藥物組合物，其包含與一種或多種適當(dāng)賦形劑混合的至少一種具式(1)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、可藥用的N-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、可藥用前體藥物或可藥用溶劑化物。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，一種或多種賦形物適合腸胃外施用。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，一種或多種賦形物適合經(jīng)口施用。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，一種或多種賦形物適合經(jīng)眼施用。
在另一方面是在動(dòng)物中治療疾病或病癥的方法，其中對(duì)類固醇激素核受體活性的調(diào)節(jié)可以預(yù)防、抑制或改善疾病或病癥的病理和/或癥狀，該方法包括向動(dòng)物施用治療有效量的式(1)化合物或其可藥用鹽、可藥用的N-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、可藥用前體藥物或可藥用溶劑化物。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，類固醇激素核受體選自糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體、雄激素受體、雌激素受體和孕酮受體。
在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，方法進(jìn)一步包括施與治療有效量的第二種物質(zhì)，其中第二種物質(zhì)用來治療選自低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭尤其是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后綜合征(post-myocardial infarction)、冠心病、增加的膠原形成(increased formation of collagen)、高血壓和內(nèi)皮功能異常之后的纖維化和重塑的疾病或病癥。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，物質(zhì)選自抗肥胖劑、抗高血壓劑、影響肌收縮的藥、降血脂劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)變酶(ACE)抑制劑、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、中性肽內(nèi)切酶(neutralendopeptidase，NEP)抑制劑、ACE/NEP抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑、影響肌收縮的藥、鈣通道封阻劑和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，式(1)化合物先于第二種物質(zhì)施用。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，式(1)化合物與第二種物質(zhì)一起施用。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，式(1)化合物在第二種物質(zhì)之后施用。
在另一方面是式(1)的化合物在制備治療動(dòng)物疾病或病癥的藥物中的用途，在其中所述的疾病或病癥中，類固醇激素核受體的活性影響疾病或病癥病理和/或癥狀。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，類固醇激素核受體選自糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體、雄激素受體、雌激素受體和孕酮受體。
在另一方面是制備具式(2)結(jié)構(gòu)的化合物的方法
其包括在合適反應(yīng)條件下混合酮酸化合物和具式(3)結(jié)構(gòu)的化合物，
在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，X為O。
在另一方面是制備具式(4)結(jié)構(gòu)的化合物的方法
其包括在合適反應(yīng)條件下混合酮和具式(3)結(jié)構(gòu)的化合物
在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，X為O。
在另一方面是制備具式(5)結(jié)構(gòu)的化合物的方法
其包括在合適反應(yīng)條件下混合親電試劑和具式(4)結(jié)構(gòu)的化合物
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，親電試劑選自?；取⑺狒?、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽或磺酰氯。在進(jìn)一步或備選的實(shí)施方案中，X為O。
在另一方面是制備具有式(6)結(jié)構(gòu)的化合物的方法
其包括在合適反應(yīng)條件下混合亞氨酸酯(imidate)化合物和具式(3)結(jié)構(gòu)的化合物
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，X為O。
雖然本文所述的螺環(huán)化合物的方向顯示為在一個(gè)方向具有一些功能基團(tuán)，但除非另外明確說明，否則認(rèn)為這些結(jié)構(gòu)描述與鏡像方向一致。僅作為實(shí)例地，下文

相當(dāng)于

因此，除非另外說明，否則認(rèn)為螺環(huán)基的兩個(gè)方向都同樣代表本文所述的所有目的。
為了方便，這個(gè)部分和本文的其它部分中所述的所有方面和實(shí)施方案都使用單一通式，如作為實(shí)例的“式(1)”。然而，本文所述的所有方面和實(shí)施方案同樣都很好地應(yīng)用于本文給出的屬式(A)范圍內(nèi)的所有通式。例如，本文所述的所有方面和實(shí)施方案可以應(yīng)用于具式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)、式(H)、式(I)、式(J)、式(K)、式(A)、式(2)、式(4)、式(5)、式(6)結(jié)構(gòu)的化合物以及所有屬這些通式范圍的特定化合物。
通過下文的詳細(xì)描述，本文所述方法和組合物的其它目的、特性和優(yōu)點(diǎn)將很明顯。然而應(yīng)當(dāng)理解，在表明特定實(shí)施方案時(shí)詳細(xì)說明和特定實(shí)例僅作為示例給出，因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見這些詳細(xì)說明中在本發(fā)明主旨和范圍之內(nèi)的多種改變和修改。參考下文的詳細(xì)描述，本發(fā)明的這些和其他方面將顯而易見。此外，本文引用的更加詳細(xì)地描述特定方法或組合物的所有專利或其它參考文獻(xiàn)都以其整體引入作為參考。
發(fā)明詳述 一些化學(xué)術(shù)語(yǔ) 除非另外說明，否則本申請(qǐng)包括說明書和權(quán)利要求書中所用的下列術(shù)語(yǔ)具有如下給出的定義。必須注意，除非上下文明確說明，在說明書和所附權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)含義(plural referents)。標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語(yǔ)的定義可以在參考工作中找到，其中包括Carey和Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.”Vols.A(2000)以及B(2001)，Plenum Press，New York。除非另外說明，否則采用本領(lǐng)域技術(shù)中常規(guī)的質(zhì)譜分析、NMR、HPLC、蛋白質(zhì)化學(xué)、生物化學(xué)、重組DNA技術(shù)以及藥學(xué)方法。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指的是其中具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的烴鏈。鏈烯基的雙鍵可以與另外的不飽和基團(tuán)非共軛或共軛。適當(dāng)?shù)逆溝┗ǖ幌抻?C2-C8)鏈烯基例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-丁基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。鏈烯基部分可以是支鏈、直鏈或環(huán)的(在這種情況中，其也已知為“環(huán)烯”基)，并且可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括-O-(烷基)，其中烷基如本文定義。僅作為實(shí)例，C1-6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基等。烷氧基基團(tuán)可以是未取代或經(jīng)取代的。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基”指的是具有1-10個(gè)碳原子的烴基，并且可以包括直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和和/或不飽和的特性。雖然本定義也涵蓋其中術(shù)語(yǔ)“烷基”沒有指定數(shù)字范圍的情況，但無論何處出現(xiàn)例如“1-10”的數(shù)字范圍，其指的是給定范圍內(nèi)的每個(gè)整數(shù)；例如“1-10個(gè)碳原子”或“C1-10”或“(C1-C10)”表示烷基可以由1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等直至且包括10個(gè)碳原子組成。烷基部分可以是“飽和烷基”基團(tuán)，這表示其不含有任何烯或炔部分。代表性的飽和烷基基團(tuán)包括但不限于甲基、乙烷基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基以及正己基和更長(zhǎng)的烷基基團(tuán)例如庚基和辛基。烷基部分也可以是“不飽和烷基”部分，這表示其含有至少一個(gè)烯或炔部分?！跋辈糠种傅氖怯芍辽賰蓚€(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵組成的基團(tuán)，并且“炔”部分指的是由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵組成的基團(tuán)。代表性的不飽和烷基基團(tuán)包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。烷基基團(tuán)可以是未取代或經(jīng)取代的。取代的烷基基團(tuán)包括但不限于鹵代烷基基團(tuán)，例如作為實(shí)例的三氟甲基、五氟乙基等。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基胺”指的是-N(烷基)xHy基團(tuán)，其中x和y選自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。當(dāng)x＝2時(shí)，烷基基團(tuán)可以任選地一起形成環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)(cyclic ring system)，并且進(jìn)一步地當(dāng)x＝2時(shí)，烷基基團(tuán)可以相同或不同。烷基胺基團(tuán)可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語(yǔ)“炔基”基團(tuán)指的是在其中具一個(gè)或多個(gè)三鍵的烴鏈。炔基基團(tuán)的三鍵可以與另一個(gè)不飽和基團(tuán)非共軛或共軛。合適的炔基基團(tuán)包括但不限于(C2-C6)炔基基團(tuán)，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基以及4-丁基-2-己炔基。炔基部分可以是支鏈或直鏈，并且可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語(yǔ)“酰胺”指的是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化學(xué)部分，其中R選自烷基、環(huán)烷基、芳基以及雜環(huán)(通過環(huán)碳鍵合)。酰胺可以從本文所述化合物上的任何胺或羧基側(cè)鏈形成。制備此酰胺的方法和特定基團(tuán)為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，并且可以輕易地在參考文獻(xiàn)原始資料中找到，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999，其在此處以整體引入作為參考。酰胺基團(tuán)可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳香族的”或“芳基”指的是具有至少一個(gè)具共軛的π電子系統(tǒng)環(huán)的閉環(huán)結(jié)構(gòu)，并且包括碳環(huán)芳基和雜環(huán)芳基(或者“雜芳基”或“雜芳香族的”)基團(tuán)兩者。碳環(huán)或雜環(huán)的芳香族基團(tuán)可以包含5-20個(gè)環(huán)原子。術(shù)語(yǔ)包括單環(huán)或稠環(huán)的多環(huán)(即共有臨近碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)。芳香族基團(tuán)可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳氧基”包括-O-芳基基團(tuán)，其中所述的芳基如本文定義。芳氧基基團(tuán)可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鍵”或“單鍵”，指的是兩原子間的共價(jià)鍵，其中的任意一個(gè)原子都可以是更大部分的部分。
本文所用術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)的”或“環(huán)烷基”指的是包含一或多個(gè)共價(jià)閉環(huán)結(jié)構(gòu)、并且形成環(huán)主鏈的原子都是碳原子的化合物。該基團(tuán)可以具有3-20個(gè)環(huán)碳原子，并且可以是包含碳和氫原子的、飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)的、稠二環(huán)的、螺環(huán)的、橋連多環(huán)的或多環(huán)的環(huán)。碳環(huán)烷基基團(tuán)包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。碳環(huán)的芳香族基團(tuán)包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)和萘基、以及苯并稠合的碳環(huán)部分例如僅作為實(shí)例的二苯并環(huán)庚烯酮(dibenzosuberenone)和二苯并環(huán)庚酮。碳環(huán)基團(tuán)可以是未取代的或取代的。
本文所用術(shù)語(yǔ)“酯”指的是具式-COOR的化學(xué)部分，其中R選自烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)(通過環(huán)碳鍵合)。在本文所述化合物上的羥基或羧基側(cè)鏈可被酯化。制備此類酯的方法和特定基團(tuán)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，并且可輕易地在參考文獻(xiàn)原始資料中找到，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley&Sons，NewYork，NY，1999，其在此處以整體引入作為參考。酯基團(tuán)可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜烷基”“雜鏈烯基”和“雜炔基”包括任選取代的烷基、鏈烯基和炔基部分，并且其具有一個(gè)或多個(gè)骨架鏈原子選自非碳原子的原子例如氧、氮、硫、磷或其組合。“雜烷基”、“雜鏈烯基”和“雜炔基”基團(tuán)可是未取代的或取代的。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜芳基”或者備選地“雜芳香族的”指的是包括一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫的環(huán)雜原子的芳基基團(tuán)。作為實(shí)例，包含N的“雜芳香族的”或“雜芳基”部分指的是其中至少環(huán)的一個(gè)骨架原子為氮原子的芳香族基團(tuán)。多環(huán)的雜芳基基團(tuán)可以是稠合或非綢和的。雜芳基基團(tuán)可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)的”指的是在其環(huán)主鏈中至少包含一個(gè)選自氮、氧和硫的原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。雜環(huán)芳香族基團(tuán)的例子包括但不限于吖啶基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、苯并咪唑基、苯并吲唑基、苯并異噁唑基、benzokisazolyl、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻喃基(benzothiopyranyl)、苯并三唑基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、肉啉基(cinnolinyl)、呋喃基(furanyl)、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基(furyl)、咪唑基、吲唑基、吲哚基、indolidinyl、中氮茚基(indolizinyl)、異苯并呋喃基、異吲哚基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、naphthylidinyl、1，5-二氮雜萘基、噁二唑基、噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiynyl、噻蒽基、菲啶基、二氮雜菲基、2，3-二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、puteridinyl、pyrazyl、吡唑基、吡啶基、pyridinyl、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、(1，2，3，)-和(1，2，4)-三唑基等等。此外，雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代的或取代的。非芳香族的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于azepinyl、azepan-2-only、氮雜環(huán)丁烷基、二氮雜草基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、同氮雜環(huán)己基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫吲哚基、吲哚基、嗎啉基、oxazepinyl、oxepanyl、氧雜環(huán)丁基、對(duì)芐基苯基甲酰胺基、哌啶子基、氮雜環(huán)己基、piperidinonyl、哌嗪基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯啉基、喹嗪基、thietanyl、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫吡啶基、四氫吡喃基、thiazepinyl、thiepanyl、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、thioranyl、噻噁烷基等等。雜環(huán)基團(tuán)可以是稠合的或非稠合的。涉及這些基團(tuán)的術(shù)語(yǔ)也包含所有可能的互變異構(gòu)體。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素基團(tuán)為氟、氯和溴。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”、“鹵代鏈烯基”、“鹵代炔基”和“鹵代烷氧基”包括用一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)或其組合進(jìn)行了取代的烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基結(jié)構(gòu)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“元環(huán)(membered ring)”可以包含任意的環(huán)結(jié)構(gòu)。術(shù)語(yǔ)“元”用來表示組成環(huán)的骨架原子的數(shù)目。因此，例如環(huán)己基、吡啶、吡喃和噻喃為六元環(huán)，并且環(huán)戊基、吡咯、呋喃和噻吩為五元環(huán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“部分”指的是分子的特定片段或功能基團(tuán)。通常認(rèn)為化學(xué)部分為分子內(nèi)含或附加的化學(xué)實(shí)體。
本文所用術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”指的是封閉一些或全部活性部分、并阻止該類基團(tuán)參與化學(xué)反應(yīng)直至移去保護(hù)基團(tuán)的化學(xué)部分。
本文所用術(shù)語(yǔ)“反應(yīng)物”指的是用來產(chǎn)生共價(jià)鍵的親核體或親電子體。
術(shù)語(yǔ)“磺?；敝傅氖谴嬖谌芜x地與其它部分例如烷基基團(tuán)、芳基基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)連接的硫原子。芳基或烷基磺酰基部分具有式-SO2R’，其中R’為如本文定義的烷基或芳基，并且包括但不限于甲磺酰基、乙磺酰基和苯磺?；鶊F(tuán)?；酋；鶊F(tuán)可以是未取代或取代的。苯磺?；芜x地用1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、烷基和烷氧基的取代基進(jìn)行取代。
除非另外說明，否則當(dāng)認(rèn)為取代基為“任選取代的”時(shí)，其表示取代基為可以用一種或多種分別且獨(dú)立地選自例如鏈烯基、烷基、烷氧基、烷基胺、烷硫基、炔基、酰胺、氨基(包括單取代和二取代的氨基基團(tuán))、芳基、芳氧基、芳硫基、羰基、碳環(huán)的、氰基、環(huán)烷基、鹵素、雜烷基、雜鏈烯基、雜炔基、雜芳基、雜環(huán)的、羥基、異氰酸根合(isocyanato)、異硫氰酸根合(isothiocyanato)、巰基、硝基、O-氨甲?；?、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲?；?、N-硫代氨甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基(S-sulfonamido)、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、全鹵代烷基(perhaloalkyl)、全氟烷基、甲硅烷基、磺酰基、硫代羰基、氰硫基、三鹵代甲磺?；幕鶊F(tuán)進(jìn)行取代的基團(tuán)及其所保護(hù)的化合物?？梢孕纬缮鲜鋈〈氖鼙Ｗo(hù)化合物的保護(hù)基團(tuán)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知，并且可以在參考文獻(xiàn)例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999和Kocienski，ProtectiveGroups，Thieme Verlag，New York，NY，1994中找到，其中所述的參考文獻(xiàn)在此處以其整體引入作為參考。
特定的藥學(xué)術(shù)語(yǔ) 本文所用的關(guān)于制劑、組合物或成分的術(shù)語(yǔ)“可接受的”表示對(duì)被治療的受試者的一般健康沒有持續(xù)有害的效果。
本文所用術(shù)語(yǔ)“激動(dòng)劑”指的是增強(qiáng)另一分子活性或受體位點(diǎn)活性的分子，例如化合物、藥物、酶激活劑或激素調(diào)節(jié)劑。
本文所用術(shù)語(yǔ)“拮抗劑”指的是減少或者阻止另一分子活性或受體位點(diǎn)活性的分子，例如化合物、藥物、酶抑制劑或激素調(diào)節(jié)劑。
本文所用術(shù)語(yǔ)“載體”指的是促進(jìn)將化合物引入細(xì)胞或組織的相對(duì)無毒化合物或試劑。
本文所用術(shù)語(yǔ)“共施用”或類似術(shù)語(yǔ)表示包含向單一患者施用所選的治療劑，并旨在包括通過相同或不同施用途徑或者同時(shí)或不同時(shí)施用制劑的治療方案。
本文所用術(shù)語(yǔ)“有效量”或“治療有效量”指的是將所治療疾病或病癥的一種或多種癥狀減輕至一定程度所施用的制劑或化合物的足夠數(shù)量。結(jié)果可以是減少和/或減輕疾病的體征、癥狀或原因或者任何其它期望的生物系統(tǒng)變化。例如，治療用途的“有效量”為包含本文公開的化合物的組合物在臨床上提供疾病顯著下降所需要的量。在任何個(gè)別情況中的適當(dāng)“有效”量可以使用技術(shù)例如劑量擴(kuò)大研究(dose escalation study)來確定。
本文所用術(shù)語(yǔ)“增強(qiáng)”表示增加或延長(zhǎng)預(yù)期效果的潛能或持續(xù)時(shí)間。因此，談及增強(qiáng)治療劑的效果時(shí)，術(shù)語(yǔ)“增強(qiáng)”指的是增加或延長(zhǎng)其它治療劑對(duì)系統(tǒng)的效果的潛能或持續(xù)時(shí)間的能力。本文所用的“增強(qiáng)有效量”指的是足以在預(yù)期系統(tǒng)中增強(qiáng)其它治療劑效果的量。
術(shù)語(yǔ)“試劑盒”和“制成品(article of manufacture)”作為同義使用。
本文所用術(shù)語(yǔ)“代謝物”指的是當(dāng)化合物代謝時(shí)形成的化合物的衍生物。
本文所用術(shù)語(yǔ)“活性代謝物”指的是當(dāng)化合物代謝時(shí)形成的生物學(xué)活性的化合物衍生物。
本文所用術(shù)語(yǔ)“代謝的”指的是特定物質(zhì)被生物體改變的過程(包括但不限于水解反應(yīng)和酶催化的反應(yīng))的總和。因此，酶可以對(duì)化合物產(chǎn)生特定的結(jié)構(gòu)變化。例如，細(xì)胞色素P450催化多種氧化和還原反應(yīng)，而尿苷二磷酸葡糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶催化活化的葡糖醛酸分子轉(zhuǎn)移至芳香族醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游離的巰基(sulphydryl)。關(guān)于代謝的更多信息可以從The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill(1996)獲得。
本文所用術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)”表示與靶標(biāo)直接或間接作用以改變靶標(biāo)的活性，僅以舉例的方式，其包括增強(qiáng)靶標(biāo)的活性、抑制靶標(biāo)的活性、限制靶標(biāo)的活性或者擴(kuò)展靶標(biāo)的活性。
本文所用術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)劑”指的是與靶標(biāo)直接或間接作用的分子。相互作用包括但不限于激動(dòng)劑和拮抗劑的相互作用。
如本文所用，“可藥用的”指不廢除化合物的生物活性或性質(zhì)、并且相對(duì)無毒的物質(zhì)，即可以將物質(zhì)施與個(gè)體而不導(dǎo)致非預(yù)期的生物效果或者與其包含的組合物的任何組分以有毒的方式相互作用，例如載體或稀釋劑。
本文所用術(shù)語(yǔ)化合物的“可藥用鹽”指的是可藥用的鹽。
本文所用術(shù)語(yǔ)“藥物組合”表示混合或組合多于一種活性成分所得的產(chǎn)物，并且包括固定和非固定的活性成分組合。術(shù)語(yǔ)“固定組合”表示活性成分例如式(1)的化合物和共用制劑(co-agent)都以單一實(shí)體或劑量形式同時(shí)施用于患者。術(shù)語(yǔ)“非固定組合”表示活性成分例如式(1)的化合物和共用制劑以分開的實(shí)體沒有特定間隔時(shí)間限制地同時(shí)或連續(xù)地施用于患者，其中該施用在患者體內(nèi)提供有效水平的兩種化合物。后者也應(yīng)用于雞尾酒療法，例如施用三種或多種活性成分。
本文所用術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”指的是活性化合物與其它化學(xué)組分例如載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑的混合物。
本文所用術(shù)語(yǔ)“前體藥物”指的是其中體內(nèi)代謝過程將藥物或化合物轉(zhuǎn)變成為藥學(xué)活性形式的藥物或化合物。
術(shù)語(yǔ)“受試者”或“患者”包含哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于哺乳動(dòng)物綱的任何成員人、非人的靈長(zhǎng)類例如黑猩猩以及其它猿和猴物種、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物例如牛、馬、綿羊、山羊、豬、家畜例如兔、狗和貓、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物包括嚙齒類例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥、魚等。在本文提供的方法和組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物為人。
本文所用術(shù)語(yǔ)“治療”包括減輕、減少或改善疾病或病癥癥狀、預(yù)防其它癥狀、改善或預(yù)防癥狀潛在的代謝原因、抑制疾病或病癥例如阻止疾病或病癥發(fā)展、減輕疾病或病癥、導(dǎo)致疾病或病癥退化、減輕疾病或病癥導(dǎo)致的病癥、或者終止疾病或病癥的癥狀。
示例性生物活性 鹽皮質(zhì)激素受體(MR) 鹽皮質(zhì)激素因?yàn)槠湓跓o機(jī)物、鈉和鉀代謝中的作用而如此命名。這些類固醇的傳統(tǒng)作用是在應(yīng)答它們效果的上皮組織例如腎和遠(yuǎn)端結(jié)腸中調(diào)節(jié)體液和電解質(zhì)的平衡。在非上皮組織例如心臟和維管結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生鹽皮質(zhì)激素的酶和受體以及在多種病癥例如心力衰竭和高血壓中阻斷這個(gè)通路的有利效果已經(jīng)得到鑒定。
在內(nèi)臟組織例如腎和腸中，MR響應(yīng)醛固酮調(diào)節(jié)鈉潴留、鉀排泄以及水平衡。醛固酮水平的提高或者鹽皮質(zhì)激素受體的過度刺激與一些病理學(xué)病癥或病理學(xué)疾病的狀態(tài)相關(guān)，其中所述的病理學(xué)病癥或病理學(xué)疾病包括Conn綜合征、原發(fā)性和繼發(fā)性高醛甾酮癥、增加的鈉潴留、增加的鎂和鉀排泄(多尿)、增加的水潴留、高血壓(單獨(dú)收縮期的和組合收縮期的/舒張期的)、心律不齊、心肌纖維化、心肌梗塞、巴特綜合征、充血性心力衰竭(CHF)以及與兒茶酚胺水平過量有關(guān)的病癥。此外，MR在腦中的表達(dá)在控制神經(jīng)元興奮性、下丘腦-垂體-腎上腺軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)以及行為表觀的認(rèn)知方面中起作用。具體地，鹽皮質(zhì)激素受體和MR活性的調(diào)節(jié)參與焦慮和大部分抑郁。最后，MR的表達(dá)可能涉及乳腺癌的分化。選擇性調(diào)節(jié)MR的化合物在治療或預(yù)防多種疾病和病癥的臨床中很重要，其中所述的疾病和病癥包括但不限于癌、乳腺癌、Conn綜合征、原發(fā)性和繼發(fā)性高醛甾酮癥、增加的鈉潴留、增加的鎂和鉀排泄(多尿)、增加的水潴留、高血壓(單獨(dú)收縮期的和組合收縮期的/舒張期的)、心律不齊、心肌纖維化、心肌梗塞、巴特綜合征、充血性心力衰竭(CHF)以及與兒茶酚胺水平過量有關(guān)的疾病、認(rèn)知功能異常、精神病、認(rèn)知性病癥、記憶紊亂、情緒病癥、抑郁癥、兩極性精神障礙、焦慮病癥和人格障礙。
糖皮質(zhì)激素受體(GR) 糖皮質(zhì)激素，一類皮質(zhì)激素，是對(duì)免疫系統(tǒng)和多種器官系統(tǒng)有重要作用的內(nèi)源激素。它們通過抑制炎性細(xì)胞因子例如IL-1、IL-2、IL-6和TNF、抑制花生四烯酸代謝物包括前列腺素和白三烯、消耗T淋巴細(xì)胞以及降低內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附分子表達(dá)來抑制多種免疫和炎性功能。除了這些作用外，糖皮質(zhì)激素還刺激肝中葡萄糖的產(chǎn)生以及蛋白質(zhì)的分解代謝、在電解質(zhì)和水的平衡中起作用、減少鈣吸收、并抑制成骨細(xì)胞的功能。
GR在幾乎所有的組織和器官系統(tǒng)中表達(dá)，并且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的完整性以及維持心血管、代謝和免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。糖皮質(zhì)激素(例如皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮和可的松)和糖皮質(zhì)激素受體已經(jīng)涉及多種病理學(xué)病癥或病理學(xué)疾病狀態(tài)的病因。例如，皮質(zhì)醇分泌不足涉及導(dǎo)致肌無力、皮膚黑色素沉著增加、體重下降、低血壓和低血糖的疾病的病理。在另一方面，糖皮質(zhì)激素過度或延長(zhǎng)分泌與Cushing綜合征相關(guān)，并且也導(dǎo)致肥胖癥、高血壓、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、多尿癥和煩渴。
選擇性調(diào)節(jié)GR的化合物在治療或預(yù)防多種疾病和病癥的臨床上很重要，其中所述的疾病和病癥包括但不限于炎癥、組織排斥反應(yīng)、自身免疫、惡性腫瘤例如白血病和淋巴瘤、Cushing綜合征、急性腎上腺皮質(zhì)功能不全、先天性腎上腺增生、風(fēng)濕熱、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、肉芽腫性多動(dòng)脈炎、髓樣細(xì)胞系抑制、免疫增殖/程序性細(xì)胞死亡、HPA軸的抑制和調(diào)節(jié)、高皮質(zhì)醇血癥(hypercortisolemia)、Th1/Th2細(xì)胞因子平衡的調(diào)節(jié)、慢性腎臟疾病、中風(fēng)以及脊髓損傷、低鈣血癥、高血糖、急性腎上腺皮質(zhì)功能不全、慢性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全、先天性腎上腺增生、腦水腫、血小板減少、Little綜合征、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、Wegener肉芽腫病、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、花粉癥、過敏性鼻炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、慢性阻塞性肺疾病、哮喘(氣喘)、腱炎、粘液囊炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫慢性活動(dòng)性肝炎、器官移植、肝炎以及肝硬化、傷口愈合和組織修復(fù)、炎性頭皮脫發(fā)病、脂膜炎、牛皮蘚、盤狀紅斑狼瘡、紅腫性囊腫、遺傳過敏性皮炎、壞疽性膿皮病、尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、復(fù)發(fā)性多發(fā)軟骨炎、炎性脈管炎、肉樣瘤病、Sweet病、1型活性麻風(fēng)病、毛細(xì)血管瘤、接觸性皮炎、遺傳過敏性皮炎、扁平苔蘚、剝脫性皮炎、結(jié)節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、中毒性表皮壞死溶解、多形性紅斑、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、氣腫、神經(jīng)炎性疾病、多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病。
雄激素受體(AR) 雄激素在靶組織細(xì)胞內(nèi)部結(jié)合特定受體雄激素受體(AR)。AR在身體的很多組織中表達(dá)，并且為內(nèi)源性雄激素配體通過其表達(dá)生理學(xué)和病理生理學(xué)效應(yīng)的受體，其中所述的內(nèi)源性雄激素配體例如睪酮(T)和二氫睪酮(DHT)。在結(jié)構(gòu)上，AR由三大功能結(jié)構(gòu)域組成配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和氨基端結(jié)構(gòu)域。結(jié)合AR并模仿內(nèi)源性AR配體效果的化合物稱為AR激動(dòng)劑，而抑制內(nèi)源性AR配體效果的化合物命名為AR拮抗劑。雄激素與受體結(jié)合將其激活，并導(dǎo)致其結(jié)合至鄰近靶基因的DNA結(jié)合位點(diǎn)。在那里，其與共激活劑蛋白質(zhì)和主要的轉(zhuǎn)錄因子相互作用來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。因此，通過其受體雄激素引起細(xì)胞中基因表達(dá)的變化。這些變化最終在靶組織生理學(xué)可見的細(xì)胞的代謝輸出、分化或增殖上具有效果。
選擇性調(diào)節(jié)AR的化合物在治療或預(yù)防多種疾病和病癥、對(duì)于雄性生物避孕所采用的激素替代療法(HRT)、對(duì)于雄性生物性能增強(qiáng)、對(duì)于雄性生物生殖病癥以及原發(fā)性或繼發(fā)性雄性生物性腺機(jī)能減退的臨床中很重要，其中所述的疾病和病癥包括但不限于前列腺癌、良性前列腺增生、女性多毛癥、脫毛癥、神經(jīng)性厭食、乳腺癌、痤瘡、肌骨胳的病癥例如骨病、造血病癥、神經(jīng)肌肉疾病、類風(fēng)濕性脊椎炎、萎縮病、癌、AIDS、惡病質(zhì)。
雌激素受體(ER) 雌激素在雄性生物和雌性生物兩者的生殖、中樞神經(jīng)、骨骼和心血管系統(tǒng)的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中起重要作用。雄激素受體(ER)在許多組織中表達(dá)，其中包括前列腺、膀胱、卵巢、睪丸、肺、小腸、血管內(nèi)皮以及腦的多個(gè)部分。選擇性調(diào)節(jié)ER的化合物在治療或預(yù)防多種疾病和病癥的臨床上很重要，其中所述的疾病和病癥包括但不限于前列腺癌、睪丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管病、神經(jīng)變性疾病、尿失禁、CNS病癥、多發(fā)性硬化癥、GI神經(jīng)束病癥(GI tract conditions)、骨質(zhì)疏松癥、骨損失、骨折、骨質(zhì)疏松癥、帕哲病(Paget′s disease)、異常增加的骨循環(huán)、牙周病、牙損失、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨溶解(periprosthetic osteolysis)、成骨不全、轉(zhuǎn)移性骨病、惡性高血鈣以及多發(fā)性骨髓瘤、軟骨退變、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、乳腺癌、子宮癌、潮熱、認(rèn)知功能損害、大腦退化病癥、再狹窄、男性乳房發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖癥以及失禁。
孕酮受體(PR) 孕酮是主要因其在生殖系統(tǒng)發(fā)育和維持中的作用而已知的類固醇激素。孕酮是PR的天然配體，并且當(dāng)結(jié)合時(shí)形成受體/配體復(fù)合體。這個(gè)復(fù)合體結(jié)合至存在于細(xì)胞DNA中的特定基因的啟動(dòng)子，并調(diào)節(jié)由那個(gè)基因編碼的mRNA和蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。合成的PR配體可以是模擬天然激素行為的激動(dòng)劑或者它們可以是抑制激素效果的拮抗劑。
孕酮涉及生殖道之外大范圍的生物學(xué)過程。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，孕酮促進(jìn)再生神經(jīng)的髓鞘形成。孕酮通過施旺細(xì)胞(產(chǎn)生髓鞘質(zhì)的細(xì)胞類型)合成，并且已在來自大鼠的原代的施旺細(xì)胞培養(yǎng)基中檢測(cè)到PR，這表明自分泌環(huán)的存在。孕酮表現(xiàn)為通過結(jié)合PR和刺激轉(zhuǎn)錄因子Krox-20的轉(zhuǎn)錄、這返回來刺激一些髓鞘質(zhì)蛋白質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄、進(jìn)而促進(jìn)髓鞘質(zhì)的形成。因此，局部和全身產(chǎn)生孕酮都利于神經(jīng)纖維瘤的生長(zhǎng)。因此，選擇性調(diào)節(jié)PR的化合物在治療或預(yù)防多種疾病和病癥的臨床上以及在激素替代療法中有重要意義，其中所述的疾病和病癥包括但不限于激素依賴性乳腺癌、子宮和卵巢癌、良性的慢性疾病和病癥例如纖維瘤、激素依賴性前列腺癌。
化合物 式(A)的化合物、其可藥用鹽、可藥用的N-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、可藥用的前體藥物或可藥用的溶劑化物調(diào)節(jié)類固醇激素核受體的活性，并因此能用于治療其中類固醇激素核受體活性異常影響疾病或病狀病理和/或癥狀的疾病或病癥。

在式(A)的化合物中，P1和P2的環(huán)結(jié)構(gòu)獨(dú)立地選自任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基。此外，P1和P2的環(huán)結(jié)構(gòu)獨(dú)立地包含5-8個(gè)原子。當(dāng)P1和P2的環(huán)結(jié)構(gòu)為取代的時(shí)，每個(gè)R5獨(dú)立地選自鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN以及任選取代的選自-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵代烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基的部分，其中L2選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-，并且每個(gè)m獨(dú)立地選自0、1、2、3、4、5和6。稱為Z的基團(tuán)為CR6＝CR6或C(R6)2-C(R6)2，其中每個(gè)R6獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN以及任選取代的選自-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵代烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基的部分，其中L2選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-，或者任意兩個(gè)R6基團(tuán)可以一起形成3至8元的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)。
此外，式(A)的化合物的環(huán)結(jié)構(gòu)P3為包含5、6、7或8個(gè)原子和結(jié)構(gòu)X的螺環(huán)結(jié)構(gòu)、其中所述的X選自O(shè)、NR7、C(R8)2和S。備選地，環(huán)結(jié)構(gòu)P3為含有5、6、7或8個(gè)原子以及結(jié)構(gòu)X和A的螺環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述的X選自O(shè)、NR7、C(R8)2和S，而A為NR1-CR2R3或N＝CR2，其中R1為H或任選取代的選自-L1-烷基、-L1-環(huán)烷基、-L1-雜烷基、-L1-鹵代烷基、-L1-芳基、-L1-雜環(huán)烷基和-L1-雜芳基的部分，其中L1選自鍵、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-。取代基R2和R3獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN以及任選取代的選自-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵代烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基的部分，其中L2選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；或者取代基R1和R2一起形成任選取代的3-8元的雜環(huán)；或者取代基R2和R3一起形成任選取代的3-8元的碳環(huán)或雜環(huán)。每個(gè)R7和R8獨(dú)立地選自H和(C1-C4)烷基。環(huán)結(jié)構(gòu)P3可進(jìn)一步用2個(gè)R4基團(tuán)進(jìn)行取代，其中只要至少一個(gè)R4不是H，那么每個(gè)R4獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN以及任選取代的選自-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵代烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基的部分，其中L2選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-。
式(A)的其它實(shí)施方案如下顯示為式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)、式(H)、式(I)、式(J)、式(K)、式(1)、式(2)、式(4)、式(5)和式(6)。

此外，雖然具有式(D)或式(3)結(jié)構(gòu)的化合物不在式(A)的范圍內(nèi)，但它們?yōu)楸疚乃龅慕M分，并在本文所述方法中能找到用途。

化合物的合成 式(1)化合物和具有在前文部分所述結(jié)構(gòu)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成技術(shù)或者聯(lián)合使用本領(lǐng)域中已知的方法和本文所述方法來合成。此外，本文所述的溶劑、溫度和其它反應(yīng)條件可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員改變。
用于合成式(1)化合物和具有前文部分所述結(jié)構(gòu)的化合物的起始材料可以從商業(yè)來源例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)、SigmaChemical Co.(St.Louis，Mo.)獲得，或者可以合成起始材料。本文所述化合物以及其它具有不同取代基的相關(guān)化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和材料來合成，如例如March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4th Ed.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4th Ed.，Vols.A and B(Plenum 2000，2001)，以及Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.，(Wiley 1999)(所有都以其整體引入作為參考)中所述。制備本文公開的化合物的一般方法可從本領(lǐng)域已知的反應(yīng)中得到，并且這些反應(yīng)可以通過使用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物和條件進(jìn)行修改，以便引入多種存在于本文提供的式中的部分，其中技術(shù)人員了解所述修改。可將下列合成方法用作指導(dǎo)。
通過親電子體和親核體反應(yīng)形成其價(jià)鍵 本文所述化合物可以通過使用多種親電子體或親核體形成新的官能團(tuán)或取代基來進(jìn)行修飾。題為“共價(jià)鍵及其前體的實(shí)例”的表1列出了共價(jià)鍵及前體功能基團(tuán)的實(shí)例，其產(chǎn)生并且可以用作朝向多種可用的親電子體或親核體組合的指導(dǎo)。
表1共價(jià)鍵及其前體的實(shí)例 保護(hù)基團(tuán)的用途 在所述反應(yīng)中，需要保護(hù)活性官能團(tuán)以避免它們參與不希望的反應(yīng)，而希望它們存在于終產(chǎn)物中，其中所述的活性官能團(tuán)例如羥基、氨基、亞氨基、硫基或羧基。保護(hù)基團(tuán)用于封閉一些或所有的活性部分，并阻止此類基團(tuán)參與化學(xué)反應(yīng)直到移除保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選每個(gè)保護(hù)基團(tuán)可以通過不同途徑移除。在完全不同的反應(yīng)條件下切下保護(hù)基團(tuán)以滿足不同移除的需要。保護(hù)基團(tuán)可以通過酸、堿和氫解來移除?；鶊F(tuán)例如三苯甲基、二甲氧三苯甲基、縮醛和叔丁基二甲基甲硅烷基為酸不穩(wěn)定的，并且可以用來保護(hù)存在于用可通過氫解移除的Cbz基團(tuán)以及堿不穩(wěn)定的Fmoc基團(tuán)保護(hù)的氨基基團(tuán)時(shí)的羧基和羥基活性部分。羧基和羥基活性部分可以在存在于用酸不穩(wěn)定的基團(tuán)例如叔丁基氨基甲酸鹽或用酸和堿都穩(wěn)定但可水解移除的氨基甲酸鹽封閉的胺時(shí)用堿不穩(wěn)定的基團(tuán)進(jìn)行封閉，其中所述的堿不穩(wěn)定基團(tuán)例如但不限于于甲基、乙烷基和乙?；?。
羧酸和羥基的活性部分也可以用可水解移除的保護(hù)基團(tuán)例如芐基基團(tuán)來進(jìn)行封閉，而能夠與酸成氫鍵的胺可以用堿不穩(wěn)定的基團(tuán)例如Fmoc進(jìn)行封閉。羧酸活性部分可以如本文例示的通過轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)單的酯化合物進(jìn)行保護(hù)，或者它們可以用可氧化移除的保護(hù)基團(tuán)例如2，4-二甲氧基芐基進(jìn)行封閉，而共存的氨基基團(tuán)可以用對(duì)氟化物不穩(wěn)定的甲硅烷基氨基甲酸酯進(jìn)行封閉。
烯丙基封閉基團(tuán)在存在酸和堿保護(hù)基團(tuán)下有用，因?yàn)榍罢叻€(wěn)定并且隨后能夠通過金屬或π酸(pi-acid)催化劑移除。例如，烯丙基封閉的羧酸可以在存在酸不穩(wěn)定的叔丁基氨基甲酸酯或堿不穩(wěn)定的乙酸胺保護(hù)基團(tuán)下用Pd0催化的反應(yīng)去保護(hù)。此外，另一形式的保護(hù)基團(tuán)為化合物或中間物可以吸附的樹脂。只要?dú)埢接跇渲敲垂倌軋F(tuán)就得到封閉，并且不能反應(yīng)。一旦從樹脂上釋放，官能團(tuán)就能反應(yīng)。
一般的封閉/保護(hù)基團(tuán)可以選自
其它的保護(hù)基團(tuán)以及對(duì)可應(yīng)用來產(chǎn)生保護(hù)基團(tuán)及其移除的技術(shù)的詳細(xì)描述在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999，以及Kocienski，ProtectiveGroups，Thieme Verlag，New York，NY，1994中得到描述，其中所述文獻(xiàn)在此處以整體引入作為參考。
式(A)的化合物可以根據(jù)反應(yīng)方案1合成，其中初始的三環(huán)起始物包含用于形成二親核化合物的反應(yīng)中心(G)，其可進(jìn)一步與多種親電試劑反應(yīng)來產(chǎn)生含螺環(huán)的化合物。
方案1
在反應(yīng)方案2中給出了朝向二親核化合物的合成途徑的步驟1的非限制性實(shí)例，其中具酮部分的三環(huán)化合物用氰化三甲基甲硅烷(TMSCN)處理來提供三甲基甲硅烷氧基和氰基取代的化合物，然后其可用氫化鋁鋰或其它合適的任意還原劑進(jìn)行還原，從而產(chǎn)生二親核的羥基胺化合物(D)，其中X＝O。
方案2
具體而言，在反應(yīng)方案3中僅作為實(shí)例地顯示了二親核環(huán)庚烯酮化合物(3a)的合成。在這個(gè)例子中，三環(huán)的起始材料為任選取代的二苯并環(huán)庚烯酮化合物。
方案3
備選地，在反應(yīng)方案4中僅作為實(shí)例地顯示了二親核環(huán)庚酮化合物(3b)的合成。在這個(gè)例子中，三環(huán)的起始材料為任選取代的二苯并環(huán)庚酮化合物。
方案4
此外，X為S的式(D)化合物可以僅作為實(shí)例地根據(jù)反應(yīng)方案5進(jìn)行合成。起始材料例如僅作為實(shí)例地為任選取代的二苯并環(huán)庚烯酮或任選取代的二苯并環(huán)庚酮化合物與適當(dāng)試劑例如僅作為實(shí)例的Lawesson試劑反應(yīng)來形成硫酮化合物，其中所述的硫酮化合物用適當(dāng)?shù)那杌H核試劑例如僅作為實(shí)例的HCN處理，進(jìn)而形成氰基/硫羥化合物。氰基/硫羥化合物用適當(dāng)?shù)倪€原劑例如僅作為實(shí)例的氫化鋁鋰還原來提供硫代氨基二親核化合物。
方案5
此外，其中X為N的式(D)化合物可以根據(jù)示例性的反應(yīng)方案6合成。起始材料例如僅作為實(shí)例的任選取代的二苯并環(huán)庚烯酮或任選取代的二苯并環(huán)庚酮化合物與適當(dāng)試劑例如僅作為實(shí)例的羥胺反應(yīng)來形成肟化合物。肟化合物與適當(dāng)?shù)那杌H核試劑例如僅作為實(shí)例的HCN反應(yīng)，然后用合適的還原劑例如作為實(shí)例的氫化鋁鋰反應(yīng)，進(jìn)而提供二氨基化合物。
方案6
式(D)的中間化合物可以用來合成式(A)的化合物和本文公開的結(jié)構(gòu)相似的化合物，其中所述的式(D)的中間化合物包括但不限于化合物(3a)和化合物(3b)。例如，在反應(yīng)方案7中顯示了形成式(C)的稠環(huán)的螺環(huán)化合物的非限制性合成方案，其中二親核化合物(D)與酮酸通過環(huán)縮合反應(yīng)來產(chǎn)生稠環(huán)的螺環(huán)化合物(2)。
方案7
在反應(yīng)方案8中進(jìn)一步例示了式(A)的稠環(huán)的螺環(huán)化合物的合成，其中任選取代的環(huán)庚烯酮(3a)或任選取代的環(huán)庚酮(3b)與酮酸反應(yīng)來提供稠環(huán)的螺環(huán)化合物(2)。
方案8
方案9中顯示了式(A)的噁唑啉螺環(huán)化合物的示例性合成，其中二親核化合物(D)與亞氨酸酯化合物反應(yīng)來提供噁唑啉螺環(huán)化合物(G)。注意，R’不引入終產(chǎn)物。
方案9
在反應(yīng)方案10中進(jìn)一步例示了式(A)的噁唑啉螺環(huán)化合物的合成，其中任選取代的環(huán)庚烯酮(3a)或任選取代的環(huán)庚酮(3b)與亞氨酸酯反應(yīng)來提供噁唑啉螺環(huán)化合物(6)。
方案10
方案11中顯示了式(A)的噁唑烷螺環(huán)化合物的示例性合成，其中二親核化合物(D)與酮化合物反應(yīng)來提供噁唑烷螺環(huán)化合物(E)。式(A)的取代的噁唑烷螺環(huán)化合物可以通過噁唑烷螺環(huán)化合物(E)與酰基氯、酸酐、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽或者磺酰氯等反應(yīng)給出取代的噁唑烷螺環(huán)化合物(F)來合成，這也在反應(yīng)方案11中作為非限制性實(shí)例進(jìn)行了顯示。
方案11
在反應(yīng)方案12中進(jìn)一步例示了式(A)的噁唑烷螺環(huán)化合物的合成，其中任選取代的環(huán)庚烯酮(3a)或任選取代的環(huán)庚酮(3b)與酮反應(yīng)來提供噁唑烷螺環(huán)化合物(4)，其中所述的噁唑烷螺環(huán)化合物可以進(jìn)一步與酰基氯、酸酐、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽或者磺酰氯等反應(yīng)來給出取代的噁唑烷螺環(huán)化合物(5)。
方案12
化合物的更多形式 為了方便，在這個(gè)部分和本文其它部分中所述的化合物的形式和其它特性使用單一式，例如作為實(shí)例的“式(1)”。然而，本文所述化合物的形式和其它特性同樣很好地應(yīng)用于所有本文出現(xiàn)的屬于式(A)范圍的式。例如，本文所述化合物的形式和其它特性可以應(yīng)用于具式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)、式(H)、式(I)、式(J)、式(K)、式(1)、式(2)、式(4)、式(5)、式(6)的結(jié)構(gòu)的化合物以及所有屬于這類通式范圍的特定化合物。
式(1)化合物可以制成可藥用鹽，其中當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土離子或鋁離子替換則形成可藥用鹽；式(1)化合物可與有機(jī)堿形成配位物。此外，鹽形式的公開的化合物可以用起始材料或中間物的鹽進(jìn)行制備。
式(1)的化合物可以通過將游離堿形式的化合物與可藥用的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)來制備為可藥用的酸加成鹽(一種可藥用鹽)，其中所述的無機(jī)或有機(jī)酸包括但不限于無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等、以及有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二環(huán)-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸以及粘康酸。
備選地，式(1)的化合物可以通過將游離酸形式的化合物與可藥用的無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)來制備成可藥用的堿加成鹽(一種可藥用鹽)，其中所述的無機(jī)或有機(jī)堿包括但不限于有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等、以及無機(jī)堿例如氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。
需要理解的是，談及可藥用鹽時(shí)包括其溶劑加成形式或晶體形式，尤其是溶劑化物或多晶型物。溶劑化物包含化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量數(shù)量的溶劑，并且可以在與可藥用溶劑例如水、乙醇等結(jié)晶化過程中形成。當(dāng)溶劑為水時(shí)形成水合物，或者當(dāng)溶劑為醇時(shí)形成醇化物。式(1)化合物的溶劑化物可以在本文所述過程中方便地制備或形成。僅作為實(shí)例，式(1)化合物的水合物可以方便地通過使用有機(jī)溶劑從含水或有機(jī)溶劑混合物再結(jié)晶來制備，其中所述的有機(jī)溶劑包括但不限于二噁烷、四氫呋喃或甲醇。此外，本文提供的化合物可以呈現(xiàn)為非溶劑化和溶劑化形式。一般地，認(rèn)為對(duì)于本文提供的化合物和方法的目的溶劑化形式等同于非溶劑化形式。
式(1)的化合物包括晶體形式，其中所述的晶體形式也已知為多晶型物。多晶型物包括化合物相同元件組分的不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同的X射線衍射模式、紅外線光譜、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶體形狀、光學(xué)和電學(xué)特性。多種因素例如再結(jié)晶溶劑、結(jié)晶率以及存儲(chǔ)溫度可能導(dǎo)致單一的晶體形式占優(yōu)勢(shì)。
未氧化形式的式(1)化合物可以通過在0-80℃在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C(jī)溶劑中用還原劑處理來從式(1)化合物的N-氧化物制備，其中所述的還原劑例如但不限于硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物等，其中所述的惰性有機(jī)溶劑例如但不限于乙腈、乙醇、含水的二噁烷等。
式(1)的化合物可以制備成前體藥物。前體藥物通常是在施用至患者以及隨后的吸收之后通過一些過程轉(zhuǎn)化為活性的或更加有活性的種類，其中所述的一些過程例如通過代謝途徑的轉(zhuǎn)化。一些前體藥物在前體藥物上具有使其更低活性和/或賦子藥物可溶性或一些其它特性的化學(xué)基團(tuán)。一旦將化學(xué)基團(tuán)從前體藥物上切除和/或修飾，就產(chǎn)生了活性藥物。前體藥物通常是有用的，因?yàn)樵谝恍┣闆r中它們比母體藥物更容易施用。例如，它們是可以通過經(jīng)口施用而生物可利用的，而母體不能。前體藥物也可以在藥物組合物上具有比母體藥物改善的可溶性。前體藥物的非限制實(shí)例為式(1)化合物，其以酯(“前體藥物”)施用來促進(jìn)傳送穿過細(xì)胞膜，然后其代謝水解為活性的羧酸，而對(duì)于其中所述的穿過細(xì)胞膜而言水溶性對(duì)移動(dòng)有害，而一旦在細(xì)胞內(nèi)部水溶性就有益了。前體藥物進(jìn)一步的實(shí)例可以是與酸性基團(tuán)結(jié)合的短肽(聚氨基酸)，其中肽代謝來展現(xiàn)活性部分。
前體藥物可以設(shè)計(jì)為可逆的藥物衍生物來作為增強(qiáng)藥物運(yùn)輸至位點(diǎn)特異性組織的修飾劑的用途。至今對(duì)前體藥物的設(shè)計(jì)已經(jīng)增加了靶向至水為主要溶劑的區(qū)域的治療化合物的有效水溶性。見，例如Fedorak等人，Am.J.Physiol.，269G210-218(1995)；McLoed等人，Gastroenterol，106405-413(1994)；Hochhaus等人，Biomed.Chrom.，6283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard，Iht.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等人，J.Pharm.Sci.，64181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series；以及Edward B.Roche，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，其中所述的所有文獻(xiàn)都在此處以整體引入作為參考。
此外，式(1)化合物的前體藥物衍生物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(例如，進(jìn)一步的細(xì)節(jié)見Saulnier等人，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)制備。僅作為實(shí)例，適當(dāng)?shù)那绑w藥物可以通過將式(1)的非衍生性化合物與適當(dāng)?shù)陌被柞；噭├绲幌抻?，1-?；趸榛鵦arbanochloridate、對(duì)硝基苯基碳酸鹽等或類似物反應(yīng)來制備。其中前體藥物在體內(nèi)代謝來產(chǎn)生如文中所述的衍生物的前體藥物形式的本文所述化合物包括在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。的確，一些本文所述的化合物可以是另一衍生物或活性化合物的前體藥物。
式(1)化合物芳香族環(huán)部分上的位點(diǎn)可對(duì)多種代謝反應(yīng)敏感，因此在芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)上引入適當(dāng)?shù)娜〈鐑H作為實(shí)例的鹵素可以降低、最小化或消除這個(gè)代謝途徑。
本文所述的化合物可以進(jìn)行同位素(例如用放射性同位素)標(biāo)記或通過其它方法進(jìn)行標(biāo)記，其中包括但不限于使用發(fā)色團(tuán)或熒光部分、生物發(fā)光標(biāo)記物或化學(xué)發(fā)光標(biāo)記物。式(1)的化合物可以具有一種或多種手性中心，并且每個(gè)中心可以存在R或S構(gòu)型。本文給出的化合物包括所有的非對(duì)映體形式、對(duì)映異構(gòu)體形式和差向異構(gòu)體形式及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?。?1)的化合物可以通過將化合物的外消旋混合物與光學(xué)活性拆分劑反應(yīng)來形成成對(duì)的非對(duì)映異構(gòu)化合物、分離非對(duì)映異構(gòu)化合物并回收光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體來制備成其單獨(dú)的立體異構(gòu)體。雖然對(duì)映異構(gòu)體的拆分可以用本文所述化合物共價(jià)的非對(duì)映體衍生物進(jìn)行，但優(yōu)選可離解的復(fù)合體(例如結(jié)晶非對(duì)映異構(gòu)體鹽)。非對(duì)映體具有不同的物理特性(例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等)，并且可以通過利用這些不同輕易地進(jìn)行分離。非對(duì)映體可以通過手性色譜或者優(yōu)選地通過基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)進(jìn)行分離。然后將光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體通過任何不產(chǎn)生外消旋作用的實(shí)際方法與拆分劑一起回收。關(guān)于可應(yīng)用于從其外消旋混合物拆分化合物立體異構(gòu)體的技術(shù)更加詳細(xì)的描述可以在Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981中找到，其中所述參考文獻(xiàn)在此處以其整體引入作為參考。
此外，本文提供的化合物和方法可以以幾何異構(gòu)體存在。本文提供的化合物和方法包括所有順式、反式、同、反、反式(E)和順式(Z)的異構(gòu)體及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?。在一些情況中，化合物可以以互變異構(gòu)體存在。所有的互變異構(gòu)體都包括在本文所述的式中，并且通過文中的化合物和方法提供。在本文提供的化合物和方法的其它實(shí)施方案中，由單一的制備步驟、聯(lián)合或互變產(chǎn)生的對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物也對(duì)文中的應(yīng)用有用。
藥物組合物/制劑/施用 為了方便，在這個(gè)部分和本文其它部分中所述的藥物組合物和制劑使用單一的式，例如作為實(shí)例的“式(1)”。然而，本文所用藥物組合物和制劑同樣都很好地應(yīng)用于所有本文給出在式(A)范圍之內(nèi)的式。例如，本文所述藥物組合物和制劑可以應(yīng)用于具式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)、式(H)、式(I)、式(J)、式(K)、式(1)、式(2)、式(4)、式(5)、式(6)的化合物以及所有屬于這些通式范圍的特定化合物。
本文所用藥物組合物指的是式(1)化合物與其它化學(xué)組分例如載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑的混合物。藥物組合物利于化合物向生物的施用。包含式(1)化合物的藥物組合物可以以藥物組合物通過本領(lǐng)域已知的任意常規(guī)形式和途徑施用治療有效量，其中所述的常規(guī)形式和途徑包括但不限于靜脈內(nèi)的、經(jīng)口的、直腸的、氣霧劑的、腸胃外的、經(jīng)眼的、經(jīng)肺的、經(jīng)皮的、經(jīng)陰道的、經(jīng)耳的、經(jīng)鼻的以及局部的施用。
可以以局部而非全身的方式施用化合物，例如通常將化合物以儲(chǔ)庫(kù)劑型(depot)或持續(xù)釋放的制劑直接注射進(jìn)入器官。此外，可以在靶向藥物遞送系統(tǒng)例如用器官特異性抗體包被的脂質(zhì)體中施用包含式(1)化合物的藥物組合物。脂質(zhì)體靶向至器官，并被器官選擇性地吸收。此外，包含式(1)化合物的藥物組合物可以提供為快速釋放的制劑形式、延長(zhǎng)釋放的制劑形式或中時(shí)效釋放的制劑(intermediate release formulation)形式。
對(duì)于經(jīng)口的施用，式(1)的化合物可以輕易地通過組合活性化合物和本領(lǐng)域熟知的可藥用載體或賦形劑來制劑。此類載體能使本文所述化合物制劑成待治療患者經(jīng)口攝取的片劑、粉劑、丸劑、錠劑、膠囊劑、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、酏劑、膏劑、懸浮液等。
經(jīng)口使用的藥物制品可以通過混合一種或多種固態(tài)賦形劑和一種或多種本文所述化合物、任選地磨碎所得混合物并根據(jù)需要加入適當(dāng)輔料后加工顆?；旌衔镆垣@得片劑或錠劑片芯來獲得。具體而言，適當(dāng)?shù)馁x形劑為填充劑例如糖、包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素制品例如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或者其它例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或者聚維酮)或者磷酸鈣。根據(jù)需要加入崩解劑例如交聯(lián)的交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽例如藻酸鈉。
向錠劑片芯提供適當(dāng)?shù)陌隆榱诉@個(gè)目的，可以使用濃縮的糖溶液，其可以任選地包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物?？梢栽谄瑒┗蝈V劑包衣中加入染料或色素來鑒定或特征化不同組合的活性化合物劑量。
可經(jīng)口使用的藥物制劑包括用明膠制備的推入配合(push-fit)膠囊、以及用明膠和增塑劑例如丙三醇或山梨糖醇制備的柔軟密封的膠囊。推入配合的膠囊可以包含混合有填充劑例如乳糖、粘合劑例如淀粉和/或潤(rùn)滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂、以及任選的穩(wěn)定劑的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在適當(dāng)液體中，例如脂肪油、液態(tài)石蠟或液態(tài)的聚乙二醇。此外，可以加入穩(wěn)定劑。所有經(jīng)口施用的制劑都應(yīng)當(dāng)為適合該施用的劑量。
對(duì)于口含或舌下施用，組合物可以采取以常規(guī)方式制劑的片劑、錠劑或凝膠劑的形式。腸胃外注射可以包括大丸劑注射或連續(xù)輸注。式(1)的藥物組合物可以為適合腸胃外注射的在含油或含水載體(vehicle)中的無菌懸浮液、溶液或乳劑形式，并且可以包含成劑性試劑(formulatory agents)例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。腸胃外施用的藥物制劑包括水溶性形式的活性化合物的含水溶液。此外，活性化合物的懸浮液也可以制備成適當(dāng)?shù)暮偷淖⑸鋺腋∫?。適當(dāng)?shù)挠H脂性溶劑或載體包括脂肪油例如芝麻油或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或脂質(zhì)體。含水的注射懸浮液可以包含增加懸浮液粘滯性的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，懸浮液也可以包含適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑或增加化合物溶解度的試劑以便能制備高度濃縮的溶液。備選地，活性成分可以為粉末形式，用于在使用之前與適當(dāng)載體例如無菌無熱源的水進(jìn)行重建。
式(1)的化合物可以局部施用，并且可以制劑成多種可局部施用組合物，例如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、膏劑、藥物貼(medicated sticks)、香脂、霜?jiǎng)┗蜍浉鄤?。此類藥物組合物可以包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強(qiáng)劑、緩沖劑和防腐劑。
適合經(jīng)皮膚施用的具式(1)結(jié)構(gòu)的化合物的制劑可以采用經(jīng)皮膚的遞送裝置和經(jīng)皮膚的遞送貼片，并且可以是溶解和/或分散在多聚體或粘合劑中的親脂性乳劑或緩沖的含水溶液。此類貼片可以構(gòu)建為用于連續(xù)、能脈動(dòng)的或根據(jù)需要的遞送藥劑。此外，經(jīng)皮膚遞送式(1)的化合物可以通過離子電滲的貼片等來完成。此外，經(jīng)皮膚的貼片可以提供式(1)化合物受控制的遞送。吸收率可以通過使用速率控制型膜或通過將化合物捕捉在多聚體基質(zhì)或凝膠中來減慢。相反地，可以用吸收增強(qiáng)劑來增加吸收。吸收增強(qiáng)劑或載體可以包括可吸收的可藥用溶劑來協(xié)助通過皮膚。例如，經(jīng)皮膚的裝置為繃帶形式，其包含支持部件、包含化合物和任選的載體的貯器、任選的速率控制屏障以將化合物在延長(zhǎng)的時(shí)間段里以受控制且預(yù)設(shè)的速率遞送至宿主皮膚，以及確保裝置至皮膚的設(shè)備。
對(duì)于通過吸入的施用，式(1)的化合物可以是氣霧劑、霧或粉末形式。式(1)的藥物組合物可以方便地從加壓包或霧化器用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑以氣霧劑噴射呈遞的方式遞送，其中所述的推進(jìn)劑例如二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體。在加壓的氣霧劑的情況中，劑量單位可以通過提供遞送確定量的閥來確定。在吸入器或吹入器中使用的例如僅作為實(shí)例的明膠的膠囊和藥筒可以制劑成包含化合物和適當(dāng)粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
式(1)的化合物也可以制劑于包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)例如可可脂或其它甘油酯以及合成的多聚體例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等的經(jīng)直腸的組合物例如灌腸劑、直腸凝膠劑、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑、栓劑、凝膠栓劑或貯留灌腸劑中。在栓劑形式的組合物中，首先熔化任選地與可可脂組合的低熔點(diǎn)蠟例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物。
在實(shí)踐本文提供的治療方法或用途時(shí)，將治療有效量的本文提供的式(1)化合物在藥物組合物中施用至患有待治療疾病或病癥的哺乳動(dòng)物。優(yōu)選地，哺乳動(dòng)物為人。治療有效量可以根據(jù)疾病嚴(yán)重性、受試者年齡和相對(duì)健康、所用化合物的效力以及其它因素而大幅度變化?；衔锟梢詥为?dú)或者與一種或多種治療劑作為混合物組分聯(lián)合使用。
藥物組合物可以以常規(guī)方式用一種或多種包含促進(jìn)將活性化合物加工進(jìn)入可藥用制劑的賦形劑和輔料的生理學(xué)可接受載體進(jìn)行制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┮蕾囉谒x的施用途徑。任何熟知的技術(shù)、載體和賦形劑都可以適當(dāng)且按照本領(lǐng)域的理解加以使用。包含式(1)化合物的藥物組合物可以以常規(guī)方式例如僅作為實(shí)例的通過常規(guī)的混合、溶解、?；㈠V劑制備、磨細(xì)、乳化、裝膠囊、包埋或壓制過程進(jìn)行制造。
藥物組合物可包括至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑以及游離酸或游離堿形式或可藥用鹽形式的作為活性成分的本文所述式(1)化合物。此外，本文所述方法和藥物組合物包括使用N-氧化物、晶體形式(也已知為多晶型物)以及這些化合物具有相同類型活性的活性代謝物。在一些情況中，化合物可以以互變異構(gòu)體存在。所有的互變異構(gòu)體都包括在本文給出的化合物的范圍中。另外，本文所述化合物可以以非溶劑化物以及具可藥用溶劑例如水、乙醇等的溶劑化物形式存在。也認(rèn)為本文公開了本文給出的化合物的溶劑化物形式。此外，藥物組合物可以包括其它醫(yī)學(xué)或藥學(xué)試劑、載體、佐劑例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潮濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖液。此外，藥物組合物也可以包含其它在治療上有用的物質(zhì)。
制備包含本文所述化合物的組合物的方法包括用一種或多種惰性的、可藥用賦形劑或載體制劑化合物來形成固體、半固體或液體。固體組合物包括但不限于粉末、片劑、可分散的顆粒、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。液體組合物包括溶解了化合物的溶液、包含化合物的乳劑或包含脂質(zhì)體、微粒的溶液、或包含本文公開的化合物的納米顆粒。半固體組合物包括但不限于凝膠劑、懸浮液和霜?jiǎng)＝M合物可以是液體溶液或懸浮液、在使用前適合在液體中成為溶液或懸浮液的固體形式、或作為乳劑。這些組合物也可以包含少量無毒的輔助物質(zhì)，例如濕潤(rùn)劑或乳化劑、pH緩沖劑等。
本文所述藥物組合物的概述可以在例如RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，第19版(Easton，Pa.Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.and Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)中找到，其中所述參考文獻(xiàn)在此處以其整體引入作為參考。
施用方法和治療方法 為了方便，在這個(gè)部分和本文其它部分中所述的組合物、用途和方法中使用單一的式，例如僅作為實(shí)例的“式(1)”。然而，本文所述組合物、用途和方法同樣很好地應(yīng)用于本文給出的所有屬于式(A)范圍的式，其中包括具有式(B)、式(C)、式(E)、式(F)、式(G)、式(H)、式(I)、式(J)、式(K)、式(1)、式(2)、式(4)、式(5)、式(6)結(jié)構(gòu)的化合物以及所有屬這些通式范圍的特定化合物。
式(1)的化合物可以用于制備治療類固醇激素核受體活性引起疾病病理和/或癥狀的疾病或病癥的藥物。此外，在需要該治療的受試者中治療任意本文所述疾病或病癥的方法涉及向所述受試者施用治療有效量的包含至少一種式(1)化合物或其可藥用鹽、可藥用N氧化物、藥學(xué)活性代謝物、可藥用前體藥物或可藥用溶劑化物的藥物組合物。
包含本文所述化合物的組合物可以用來進(jìn)行預(yù)防性的和/或治療性的治療。在治療性應(yīng)用中，向已經(jīng)患有疾病或病癥的患者施用足以治療或至少部分阻止疾病或病癥癥狀的量的組合物。這個(gè)用途的有效量依賴于疾病或病癥的嚴(yán)重性和病程、先前療法、患者的健康狀態(tài)、體重、對(duì)藥物的反應(yīng)以及治療醫(yī)生的判斷。認(rèn)為通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)(包括但不限于劑量擴(kuò)大臨床實(shí)驗(yàn))確定該治療有效量屬本領(lǐng)域技術(shù)。
包含本文所述化合物的組合物可以用來在需要該治療的患者中治療選自動(dòng)脈硬化、神經(jīng)病、癌、Conn綜合征、原發(fā)性和繼發(fā)性高醛甾酮癥、增加的鈉潴留、增加的鎂和鉀排泄(多尿)、增加的水潴留、高血壓(單獨(dú)收縮期的和組合收縮期的/舒張期的)、心律不齊、心肌纖維化、心肌梗塞、巴特綜合征、充血性心力衰竭(CHF)、與兒茶酚胺水平過量有關(guān)的病癥、認(rèn)知功能異常、精神病、認(rèn)知性病癥、記憶紊亂、情緒病癥、抑郁癥、兩極性精神障礙、焦慮病癥、人格障礙、炎癥、組織排斥反應(yīng)、自身免疫、惡性腫瘤例如白血病和淋巴瘤、Cushing綜合征、急性腎上腺皮質(zhì)功能不全、先天性腎上腺增生、風(fēng)濕熱、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、肉芽腫性多動(dòng)脈炎、髓樣細(xì)胞系抑制、免疫增殖/程序性細(xì)胞死亡、HPA軸的抑制和調(diào)節(jié)、高皮質(zhì)醇血癥、Th1/Th2細(xì)胞因子平衡的調(diào)節(jié)、慢性腎臟疾病、中風(fēng)、脊髓損傷、低鈣血癥、高血糖、慢性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全、腦水腫、血小板減少、Little綜合征、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、Wegener肉芽腫病、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、花粉癥、過敏性鼻炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫慢性活動(dòng)性肝炎、器官移植、肝炎、肝硬化、傷口愈合和組織修復(fù)、炎性頭皮脫發(fā)病、脂膜炎、牛皮蘚、盤狀紅斑狼瘡、紅腫性囊腫、遺傳過敏性皮炎、壞疽性膿皮病、尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、復(fù)發(fā)性多發(fā)軟骨炎、炎性脈管炎、肉樣瘤病、Sweet病、1型活性麻風(fēng)病、毛細(xì)血管瘤、接觸性皮炎、扁平苔蘚、剝脫性皮炎、結(jié)節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、中毒性表皮壞死溶解、多形性紅斑、氣腫、神經(jīng)炎性疾病、多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病、對(duì)于雄性生物避孕所采用的激素替代療法(HRT)、對(duì)于雄性生物性能增強(qiáng)、對(duì)于雄性生物生殖病癥以及原發(fā)性或繼發(fā)性雄性生物性腺機(jī)能減退的前列腺癌、良性前列腺增生、脫毛癥、神經(jīng)性厭食、乳腺癌、痤瘡、肌骨胳的病癥例如骨病、造血病癥、神經(jīng)肌肉疾病、類風(fēng)濕性脊椎炎、萎縮病、癌、AIDS、惡病質(zhì)、睪丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管病、神經(jīng)變性疾病、CNS病癥、GI神經(jīng)束病癥、骨質(zhì)疏松癥、骨損失、骨折、帕哲病、異常增加的骨循環(huán)、牙周病、牙損失、假體周圍骨溶解、成骨不全、轉(zhuǎn)移性骨病、惡性高血鈣以及多發(fā)性骨髓瘤、軟骨退變、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、子宮癌、潮熱、大腦退化病癥、再狹窄、男性乳房發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖癥、失禁以及非惡性的慢性病癥例如纖維瘤的疾病狀態(tài)或病癥，所述方法包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其互變異構(gòu)體、前體藥物、溶劑化物或鹽。
在其中患者病癥未改善的情況中，化合物可以基于醫(yī)生考慮進(jìn)行長(zhǎng)期施用，即施用延長(zhǎng)的時(shí)間段，其中包括遍及患者一生來改善或者控制或限制患者疾病或病癥的癥狀。在其中患者狀態(tài)得到改善的情況中，化合物可以基于醫(yī)生考慮連續(xù)或暫時(shí)中止施用一段時(shí)間(即“休藥期”)。
一旦患者病癥出現(xiàn)了改善，就根據(jù)需要施用維持劑量。然后根據(jù)癥狀的變化將施用劑量或頻率或者兩者減少至維持改善的疾病或病癥的水平。然而，患者可以以長(zhǎng)期的任何復(fù)發(fā)癥狀為基礎(chǔ)來需要間斷治療。
在一些情況下，適合與其它治療劑聯(lián)合施用治療有效量的至少一種本文所述化合物(或其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、可藥用前體藥物以及可藥用溶劑化物)。僅作為實(shí)例，如果接受本文所述的一種化合物的患者經(jīng)歷的一種副作用是炎癥，那么就適合與開始的治療劑一起聯(lián)合施用抗炎劑。或者僅作為實(shí)例，一種本文所述化合物的治療效果可以通過施用佐劑來增強(qiáng)(即佐劑自身可能僅具有極微的治療效果，但聯(lián)合其它治療劑時(shí)贈(zèng)強(qiáng)了對(duì)患者的整體治療效果)?；蛘邇H作為實(shí)例，患者經(jīng)歷的效果可以通過與其它治療劑(也包括治療方案)一起施用一種本文所述化合物來增強(qiáng)。在任何情況中，不管待治療的疾病或病癥，患者經(jīng)歷的整體效果可以僅為兩種治療劑的相加效果，或者患者可以經(jīng)歷協(xié)同效果。例如，將式(1)的化合物和其它用于治療低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭尤其是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后綜合征、冠心病、增加的膠原形成、高血壓和內(nèi)皮功能異常之后的纖維化和重塑的物質(zhì)來產(chǎn)生協(xié)同效果。此類化合物的實(shí)例包括抗肥胖劑例如奧利斯特(orlistat)、抗高血壓劑、影響肌收縮的藥和降血脂劑，其中包括但不限于袢利尿劑例如依地尼酸、呋塞米和托塞米、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑例如貝納普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫希普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑例如地高辛、中性肽內(nèi)切酶(NEP)抑制劑、ACE/NEP抑制劑例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲、血管緊張素II拮抗劑例如坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦、尤其是纈沙坦、β-腎上腺素能受體封阻劑例如醋丁洛爾、倍塔洛爾、比索洛爾、美脫洛爾、納多洛爾、心得安、索他洛爾和噻嗎洛爾、正性肌力藥例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)、鈣通道封阻劑例如阿洛地平、芐普地爾、地爾硫

非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米、以及3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和雷伐他汀。當(dāng)然，當(dāng)本文所述化合物聯(lián)合其它療法進(jìn)行施用時(shí)，共施用的化合物劑量依賴于采用的共同藥物類型、采用的特定藥物、待治療的疾病或病癥等而變化。此外，當(dāng)與一種或多種生物活性劑共施用時(shí)，本文提供的化合物可以與生物活性劑同時(shí)或者相繼地施用。如果相繼施用，那么護(hù)理醫(yī)生決定施用聯(lián)合其它生物活性劑的蛋白質(zhì)的適當(dāng)順序。
在任何情況中，多種治療劑(其中之一為本文所述化合物之一)可以以任意順序或者甚至同時(shí)施用。如果同時(shí)，那么多種治療劑可以以單一、統(tǒng)一的形式或者以多種形式(僅作為實(shí)例，以單一丸劑或兩種分開的丸劑)提供。一種治療劑可以以多次劑量給出，或者兩種治療劑都以多次劑量給出。如果不同時(shí)，多次劑量之間的時(shí)間在多于0周到少于4周之間變化。此外，聯(lián)合的方法、組合物和制劑不限于僅使用兩種藥劑，我們考慮了使用多種治療組合。
此外，式(1)的化合物也可以與向患者提供額外或協(xié)同效果的方法聯(lián)合使用。僅作為實(shí)例，期望患者在本文所述方法中找到治療和/或預(yù)防效果，其中將式(1)的藥物組合物和/或與其它治療劑的組合與遺傳測(cè)試聯(lián)合來確定個(gè)體是否為已知與特定疾病或病癥相關(guān)的突變基因的攜帶者。
式(1)的化合物和聯(lián)合療法可以在疾病或病癥出現(xiàn)之前、期間或之后施用，并且施用包含化合物的組合物的時(shí)間可以變化。因此，例如化合物可以用作預(yù)防劑，并且可以連續(xù)地施用于具病癥或疾病傾向的受試者來預(yù)防疾病或病癥的發(fā)生?；衔锖徒M合物可以在癥狀期間或癥狀開始之后盡快地施用于受試者?；衔锟梢栽诎Y狀開始的第一個(gè)48小時(shí)內(nèi)、優(yōu)選地在癥狀開始的第一個(gè)48小時(shí)內(nèi)、更加優(yōu)選癥狀開始的第一個(gè)6小時(shí)內(nèi)、并且最優(yōu)選癥狀開始的3小時(shí)內(nèi)開始施用。初始的施用可以通過任意常規(guī)的實(shí)踐途經(jīng)，例如靜脈內(nèi)注射、大丸劑注射、于5分鐘至大約5小時(shí)期間的輸注、丸劑、膠囊劑、經(jīng)皮貼片、經(jīng)口遞送等或其組合。化合物優(yōu)選在檢測(cè)到或懷疑疾病開始之后當(dāng)可實(shí)行時(shí)就盡快施用，并進(jìn)行治療疾病所需的時(shí)間長(zhǎng)度，例如從大約1個(gè)月至大約3個(gè)月。治療長(zhǎng)度對(duì)每個(gè)受試者可以變化，并且長(zhǎng)度可以用已知標(biāo)準(zhǔn)來確定。例如，化合物和包含化合物的制劑可以施用至少2周、優(yōu)選從大約1個(gè)月至大約5年、并且更加優(yōu)選從大約1個(gè)月至大約3年。
本文所述的藥物組合物可以是適合單次施用精確劑量的單位劑型。在單位劑型中，將制劑分成包含適當(dāng)數(shù)量的一種或多種化合物的單位劑量。單位劑量可以是包含分離數(shù)量制劑的包裝形式。非限制性實(shí)例是在小瓶或安瓿中包裝的片劑或膠囊劑以及粉末。含水的懸浮液組合物可以包裝在單一劑量、不能重新封口的容器中。備選地，可以使用多劑量、可再封口的容器，在這種情況中其一般在組合物中包括防腐劑。僅作為實(shí)例，進(jìn)行腸胃外注射的制劑可以呈現(xiàn)為單位劑型，其包括但不限于安瓿，或者在加入了防腐劑的多劑量容器中。
適合本文所述的式(1)化合物的每日劑量為大約0.03-2.5mg/kg體重。在更大型哺乳動(dòng)物中標(biāo)注的每日劑量在大約0.5mg至大約100mg的范圍，其中所述的哺乳動(dòng)物包括但不限于人，其可以方便地以分開的劑量或延緩的形式進(jìn)行施用，其中所述的分開劑量包括但不限于高達(dá)每天四次。用于經(jīng)口施用的合適單位劑量包含大約1-50mg的活性成分。上述范圍僅為建議性的，因?yàn)楦鶕?jù)個(gè)體治療方案的變量數(shù)目很大，并且與這些推薦值相當(dāng)大的偏差也很常見。該劑量可以依賴于許多變量進(jìn)行變化，其中所述的變量不限于所用化合物的活性、待治療的疾病或病癥、施用模式、個(gè)體受試者的需要、待治療疾病或病癥的嚴(yán)重性以及醫(yī)生的判斷。
此類治療方案的毒性和治療功效可以通過在細(xì)胞培養(yǎng)或試驗(yàn)動(dòng)物中標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)方法來確定，其中所述的方法包括但不限于測(cè)定LD50(致死群體的50％的劑量)和ED50(在群體的50％中治療有效的劑量)。毒性效果和治療效果之間的劑量比率為治療指數(shù)，并且其可以表達(dá)成LD50和ED50之間的比率。優(yōu)選呈現(xiàn)高治療指數(shù)的化合物。從細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)試和動(dòng)物研究中獲得的數(shù)據(jù)可以用來制劑用于人用途的劑量范圍。此類化合物的劑量?jī)?yōu)選在包括具最小毒性的ED50的循環(huán)濃度的范圍內(nèi)。劑量可以在這個(gè)范圍內(nèi)依賴于所用劑量形式和所用施用途徑變化。
試劑盒/制成品 為了用于文中所述的治療應(yīng)用，本文也描述了試劑盒和制成品。此類試劑盒可以包含載體、包裝或分開來接受一種或多種容器例如小瓶、小管等的容器，其中每個(gè)容器包含在本文所述方法中使用的一種分離成分。適當(dāng)?shù)娜萜靼ɡ缙俊⑿∑?、注射器和試管。容器可以用多種材料例如玻璃或塑料制備。
例如，容器可以包含一種或多種本文所述化合物，其中所述一種或多種本文所述化合物任選地在本文公開的組合物中或與其它試劑的組合。容器任選地具有無菌的進(jìn)入通道(例如容器可以是靜脈溶液袋或具有皮下注射針可刺破的塞子的小瓶)。此類試劑盒任選地包含化合物和具有鑒定描述或標(biāo)簽或涉及其在本文所述方法中的用途的說明。
試劑盒一般可以包含一種或多種額外的容器，其中每個(gè)具有一種或多種從商業(yè)或使用者使用本文所述化合物的角度希望的不同物質(zhì)(例如任選地濃縮形式的試劑和/或裝置)。此類物質(zhì)的非限制性實(shí)例包括但不限于緩沖劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器、載體、包裝、容器、小瓶和/或試管標(biāo)簽列表內(nèi)容和/或使用說明書、以及插入有使用說明書的包裝。一般也包括說明書集。
標(biāo)簽可以在容器上或者與容器關(guān)聯(lián)。當(dāng)形成標(biāo)簽的字母、數(shù)字或其它字符粘貼、鑄造或蝕刻進(jìn)入容器本身時(shí)，標(biāo)簽可以在容器上；當(dāng)標(biāo)簽出現(xiàn)在把持容器的容器或載體中例如包裝插入物中時(shí)，其可以與容器關(guān)聯(lián)。標(biāo)簽用來表明用作特定治療應(yīng)用的內(nèi)容物。標(biāo)簽也可以表明使用例如在本文所述方法中的內(nèi)容物的指導(dǎo)。
闡述性實(shí)施例 下列實(shí)施例提供了制備和測(cè)試式(A)化合物的有效性和安全性的示例性方法。提供這些實(shí)施例僅為示例目的，并不限制本文提供的權(quán)利要求的范圍。本文公開和要求權(quán)利的所有方法都可以根據(jù)本公開制定和執(zhí)行，而不用進(jìn)行過多的實(shí)驗(yàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見，可以改變本文所述方法和步驟或者方法步驟的順序進(jìn)行而不脫離本公開的觀念、主旨和范圍。認(rèn)為所有此類本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的類似替代和修改在所述權(quán)利要求書的主旨、范圍和觀念之內(nèi)。
實(shí)施例1二苯并環(huán)庚烯酮化合物的合成 實(shí)施例1a三甲基甲硅烷基-氰基二苯并環(huán)庚烯酮化合物的合成
二苯并環(huán)庚烯酮化合物可以通過下列方法合成。在0℃向二氯甲烷(DCM)(60mL)中的5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮(10g，48mmol)和碘(5mol％)的攪拌溶液中緩慢加入TMSCN(8.0mL，60mmol)，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。用飽和的硫代硫酸鈉(Na2S2O3)中止反應(yīng)，并移去大部分DCM。用乙酸乙酯(EtOAc)提取殘余物，并分離含水層。有機(jī)層用鹽水洗滌、在硫酸鎂(MgSO4)上干燥、并過濾。在真空中濃縮濾液，并將粗制的二苯并環(huán)庚酮化合物2a不純化就用于下一步驟。
實(shí)施例1b氨基-醇二苯并環(huán)庚烯酮化合物(3a)的合成
在N2下，將LiAlH4(1M溶于THF；60mL，60mmol)緩慢地加入在0℃的THF(80mL)中的三甲基甲硅烷基-氰基二苯并環(huán)庚烯酮化合物(48mmol)中。混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后在40℃再攪拌4小時(shí)。冷卻混合物，并先用EtOAc(～10mL)、然后用2M NaOH溶液小心淬滅混合物直至析出白色固體沉淀物。過濾白色固體，并用EtOAc徹底洗滌。將濾液在真空中濃縮來移去大多數(shù)DCM，并用EtOAc提取剩余物。分離含水層，并將有機(jī)層用鹽水洗滌、在硫酸鎂(MgSO4)上干燥、并過濾。在真空中濃縮濾液，并將粗制的標(biāo)題化合物不純化就用于下一步驟。3·HCl的光譜數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.95(s，2H)，7.04(s，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.35-7.48(m，4H)，7.89(d，2H，J＝8.0Hz)；MS(ESI)m/z 220[M-OH]+。
實(shí)施例2二苯并環(huán)庚酮化合物的合成 實(shí)施例2a三甲基甲硅烷基-氰基二苯并環(huán)庚酮化合物的合成
二苯并環(huán)庚酮化合物可以通過下列方法合成。在0℃下向在DCM(60mL)中的10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮(4.1g，19.7mmol)和碘(5mol％)的攪拌溶液中緩慢加入TMSCN(2.7mL，20mmol)，并在90℃下攪拌混合物12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用飽和的Na2S2O3溶液淬滅，并且移出大部分DCM。用乙酸乙酯(EtOAc)提取殘余物，并分離含水層。將有機(jī)層用鹽水洗滌、在硫酸鎂(MgSO4)上干燥、并過濾。在真空中濃縮濾液，并將粗制品通過快速層析法在硅膠(己烷/EtOAc＝15/1)上純化來提供無色漿狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2b氨基-醇二苯并環(huán)庚酮化合物(3b)的合成
在N2下，將LiAIH4(1M溶于THF；60mL，60mmol)緩慢地加入在0℃的THF(80mL)中的三甲基甲硅烷基-氰基二苯并環(huán)庚酮化合物(48mmol)中?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?.5小時(shí)，然后在40℃再攪拌4小時(shí)。將混合物冷卻，并先用EtOAc(～10mL)、然后用2M NaOH溶液小心淬滅直至析出了白色固體沉淀物。將白色固體過濾，并用EtOAc徹底洗滌。在真空中濃縮濾液以移去大部分DCM，并用EtOAc提取剩余物。分離含水層，并將有機(jī)層用鹽水洗滌、在硫酸鎂(MgSO4)上干燥、并過濾。在真空中濃縮濾液，并將粗制的標(biāo)題化合物不純化就用于下一步驟。3·HCl的光譜數(shù)據(jù)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.95(s，2H)，7.04(s，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.35-7.48(m，4H)，7.89(d，2H，J＝8.0Hz)；MS(ESI)m/z 220[M-OH]+。
實(shí)施例3稠環(huán)的螺環(huán)化合物的合成 稠環(huán)的螺環(huán)化合物可以通過在適當(dāng)?shù)幕亓魅軇┲杏肈ean-Stark trap環(huán)縮合酮酸和氨基-醇中間體例如化合物3a或3b來獲得(見方案7和方案8)。一般而言，用Dean-Stark裝置回流在甲苯(25ml)中的起始中間體例如化合物3a或3b(HCl鹽、1.0mol當(dāng)量)和酮酸(1.0-1.5mol當(dāng)量)的溶液，并通過分析性TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程直至完成的8到12小時(shí)。甲苯冷卻至室溫后，將其移去，并純化粗制品。如下文所述根據(jù)方案7和方案8合成稠環(huán)的螺二苯并環(huán)庚烯酮化合物FRS-1至FRS-14。
實(shí)施例3a化合物FRS-1的合成
根據(jù)方案7和方案8自化合物3a(1.1g，4.8mmol)和4-氧代-戊酸(0.5mL，4.9mmol)制備化合物FRS-1。將粗制品在己烷-二乙基醚(Et2O)(4∶1v/v)中研磨，并過濾固體來提供白色固體的標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)1.54(s，3H)，2.28-2.46(m，2H)、2.54-2.64(m，1H)，2.67-2.77(m，1H)、3.13(dd，1H，J＝12.0，0.8Hz)、4.59(d，1H，J＝12.4Hz)、7.05(d，1H，J＝11.6Hz)、7.10(d，1H，J＝11.6Hz)、7.16-7.40(m，6H)、7.74(d，1H，J＝7.6Hz)、7.87(d，1H，J＝8.0Hz)；MS(ESI)m/z 318[M+H]+。通過使用采用下列條件的手性HPLC的合成來獲得手性純的FRS-1柱和尺寸Whelk-0110/10025cm×4.6mm ID、流速1mL/min、樣品濃度1mg/mL溶于MeOH、樣品運(yùn)行時(shí)間45分鐘、溶劑條件30％異丙醇和70％己烷、監(jiān)測(cè)的波長(zhǎng)220nm。
實(shí)施例3b化合物FRS-2的合成
根據(jù)方案7和方案8自化合物3a(0.5g，2.1mmol)和4-氧代-4-苯基丁酸(0.38g，2.1mmol)制備化合物FRS-2。在Et2O中研磨粗制品，并過濾固體來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 380[M+H]+。
實(shí)施例3c化合物FRS-3的合成
化合物FRS-3根據(jù)方案7和方案8自化合物6a(0.5g，2.1mmol)和4-(4-氟代-苯基)-4-氧代-丁酸(0.4g，2.1mmol)制備。在Et2O中研磨粗制品，并過濾固體來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 398[M+H]+。
實(shí)施例3d化合物FRS-4的合成
化合物FRS-4根據(jù)方案7和方案8自化合物3a(0.66g，2.8mmol)和5-氧代-己酸(0.35mL，2.9mmol)制備。將粗制品通過快速層析法在硅膠(己烷/EtOAc＝3/2)上純化來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z332[M+H]+。
實(shí)施例3e化合物FRS-5的合成
化合物FRS-5根據(jù)方案7和方案8自化合物3a(0.2g，0.73mmol)和4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸(0.16g，0.77mmol)制備。在Et2O中研磨粗制品，并過濾固體來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 410[M+H]+。
實(shí)施例3f化合物FRS-6的合成
化合物FRS-6根據(jù)方案7和方案8自化合物3a(0.1g，0.37mmol)和6-氧代-庚酸(55mg，0.38mmol)制備。將粗制品通過HPLC(7分鐘內(nèi)從10％的CH3CN/水到90％的CH3CN/水)純化來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 346[M+H]+。
實(shí)施例3g化合物FRS-7的合成
化合物FRS-7根據(jù)方案7和方案8自化合物3a(0.1g，0.37mmol)和4-(4-溴-苯基)-4-氧代-丁酸(95mg，0.37mmol)制備。在己烷-Et2O(4∶1v/v)中研磨粗制品，并過濾固體來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z459[M+H]+。
實(shí)施例3h化合物FRS-8的合成
化合物FRS-8根據(jù)方案7和方案8自化合物3a(0.3g，1.1mmol)和4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酸(0.21g，1.1mmol)制備。在Et2O中研磨剩余物，并過濾固體。濃縮濾液，并將粗制品通過快速層析法在硅膠(己烷/EtOAc＝8/2)上純化來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 386[M+H]+。
實(shí)施例3i化合物FRS-9的合成
化合物FRS-9根據(jù)方案7和方案8自化合物3a(0.1g，0.37mmol)和4-氧代-庚酸(53mg，0.37mmol)制備。在己烷-Et2O(5∶1v/v)中研磨粗制品，并過濾固體來提供灰白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 346[M+H]+。
實(shí)施例3j化合物FRS-10的合成
化合物FRS-10根據(jù)方案7和方案8自化合物3a(1.1g，4.8mmol)和4-氧代-4-環(huán)丙基-2-基-丁酸(0.5mL，4.9mmol)制備。將粗制品通過HPLC(7分鐘內(nèi)從10％的CH3CN/水到90％的CH3CN/水)純化來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 344[M+H]+。
實(shí)施例3k化合物FRS-11的合成
化合物FRS-11根據(jù)方案7和方案8自化合物3a(250mg，0.91mmol)和4-氧代-4-三氟甲基-2-基-丁酸(0.1mL，0.92mmol)制備。將粗制品通過HPLC(7分鐘內(nèi)從10％的CH3CN/水到90％的CH3CN/水)純化來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 386[M+H]+。
實(shí)施例3l化合物FRS-12的合成
化合物FRS-12根據(jù)方案7和方案8自化合物3a(237mg，0.8mmol)和4-氧代-4-[3-(N-苯磺酰)吡咯]-2-基-丁酸(0.1mL，1mmol)制備。將粗制品通過HPLC(7分鐘內(nèi)從10％的CH3CN/水到90％的CH3CN/水)純化來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 509[M+H]+。
實(shí)施例3m化合物FSR-13的合成
化合物FRS-13根據(jù)方案7和方案8自化合物3b(0.7g，2.9mmol)和4-氧代-戊酸(0.3mL，2.9mmol)制備。在己烷-Et2O(4∶1v/v)中研磨粗制品，并過濾固體來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 320[M+H]+。通過使用采用下列條件的手性HPLC的合成獲得手性純的FRS-13柱和尺寸Whelk-0110/10025cm×4.6mm ID、流速1mL/min、樣品濃度1mg/mL溶于MeOH、樣品運(yùn)行時(shí)間45分鐘、溶劑條件30％異丙醇和70％己烷、監(jiān)測(cè)波長(zhǎng)220nm。
實(shí)施例3n化合物FSR-14的合成
化合物FSR-14根據(jù)方案7和方案8自化合物3b(0.7g，2.9mmol)和5-氧代-己酸(0.35mL，2.9mmol)制備。在己烷-Et2O(4∶1v/v)中研磨粗制品，并過濾固體來提供灰白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 334[M+H]+。
實(shí)施例4噁唑啉螺環(huán)化合物的合成 式(G)的噁唑啉螺環(huán)化合物可以根據(jù)方案9通過式(D)的氨基-醇化合物和亞氨酸酯化合物反應(yīng)來合成。此外，式(6)的噁唑啉螺環(huán)-二苯并環(huán)庚烯酮或噁唑啉螺環(huán)-二苯并環(huán)庚酮化合物可以根據(jù)方案10通過氨基-醇化合物(3a)或(3b)分別與亞氨酸酯化合物反應(yīng)來合成。僅作為實(shí)例，下文描述了噁唑啉螺環(huán)-二苯并環(huán)庚烯酮化合物OXS-1至OXS-3的合成。
實(shí)施例4a化合物OXS-1的合成
在80℃攪拌在甲苯-DMF(4∶1v/v，5mL)混合物中的化合物3a(0.1g，0.37mmol)和4-羥基-苯基亞氨酸(benzimidic acid)乙酯氫氯化物(75mg，0.37mmol)的溶液12小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫后，將其濃縮。在己烷-Et2O(4∶1v/v)中研磨粗制品，并過濾固體來提供白色固體的標(biāo)題化合物1HNMR(400MHz，DMSO-d6)3.98(s，2H)、6.94(d，2H，J＝8.8Hz)、7.18(s，2H)、7.30-7.37(m，2H)、7.40-7.45(m，2H)、7.50(d，2H，J＝7.6Hz)、7.75(d，2H，J＝8.0Hz)、8.01(d，2H，J＝8.8Hz)、10.2(s，1H)；MS(ESI)m/z 340[M+H]+。
實(shí)施例4b化合物OXS-2的合成
在80℃攪拌在甲苯-DMF(4∶1v/v，5mL)混合物中的化合物3a(0.1g，0.37mmol)和苯基亞氨酸乙酯氫氯化物(0.37mmol)的溶液12小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后，將其濃縮。在己烷-Et2O(4∶1v/v)中研磨粗制品，并過濾固體來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 324[M+H]+。
實(shí)施例4c化合物OXS-3的合成
在80℃攪拌在甲苯-DMF(4∶1v/v，5mL)混合物中的化合物3a(0.1g，0.37mmol)和4-甲氧基苯基亞氨酸乙酯氫氯化物(0.37mmol)的溶液12小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后，將其濃縮。在己烷-Et2O(4∶1v/v)中研磨粗制品，并過濾固體來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 354[M+H]+。
實(shí)施例5噁唑烷螺環(huán)化合物的合成 式(E)的噁唑烷螺環(huán)化合物可以根據(jù)方案11通過式(D)的氨基-醇化合物和酮化合物反應(yīng)來合成。此外，式(4)的噁唑烷螺環(huán)-二苯并環(huán)庚烯酮或噁唑烷螺環(huán)-二苯并環(huán)庚酮化合物可以根據(jù)方案12通過氨基-醇化合物(3a)或(3b)分別與酮化合物反應(yīng)來合成。僅作為實(shí)例，下文描述了噁唑烷螺環(huán)-二苯并環(huán)庚烯酮化合物BOXS-1和BOXS-2的合成。
實(shí)施例5a化合物BOXS-1的合成
化合物BOXS-1自化合物3a制備，其中加熱回流在丙酮(20mL)中的化合物3a(1.0g，3.7mmol)的溶液12小時(shí)。冷卻所得溶液，并移去溶劑。在己烷中研磨剩余物，并過濾固體。濃縮濾液，并將粗產(chǎn)物通過快速層析法在硅膠(己烷/EtOAc＝7/3)上純化來提供白色固體的標(biāo)題化合物1H NMR(600MHz，CDCl3)1.55(s，6H)、3.53(s，2H)、7.01(s，2H)、7.22-7.25(m，2H)、7.32(d，2H，J＝5.0Hz)、7.34-7.38(m，2H)、7.93(d，2H，J＝5.3Hz)；MS(ESI)m/z 278[M+H]+。
實(shí)施例5b化合物BOXS-2的合成
化合物BOXS-2自化合物3a制備，其中向在1，2-二氯乙烷(10mL)中的化合物3a(0.55g，2.3mmol)的溶液中加入環(huán)己酮(4.0mL，39mmol)和TsOH(5mol％)。在80℃加熱混合物12小時(shí)。冷卻所得混合物，并移去溶劑。將粗產(chǎn)物通過快速層析法在硅膠(己烷至己烷/EtOAc＝8/2)上純化來提供淡黃色固體的標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)1.40-1.95(m，10H)、3.37(s，2H)、7.00(s，2H)、7.20-7.26(m，2H)、7.29-7.39(m，4H)、7.97(d，2H，J＝8.0Hz)；MS(ESI)m/z 318[M+H]+。
實(shí)施例5c化合物BOXS-3的合成
化合物BOXS-3如同BOXS-2所述進(jìn)行制備。MS(ES+)460、m/z(M+23)483。
實(shí)施例6取代的噁唑烷螺環(huán)化合物的合成 式(F)的取代的噁唑烷螺環(huán)化合物可以根據(jù)方案11通過式(E)的噁唑烷螺環(huán)化合物與親電子反應(yīng)劑反應(yīng)來合成。此外，式(5)的取代的噁唑烷螺環(huán)-二苯并環(huán)庚烯酮或取代的噁唑烷螺環(huán)-二苯并環(huán)庚酮化合物可以根據(jù)方案12通過式(4)的噁唑烷螺環(huán)-化合物與親電子反應(yīng)劑反應(yīng)來合成。僅作為實(shí)例，下文描述了取代的噁唑烷螺環(huán)-二苯并環(huán)庚烯酮化合物SOXS-1至SOXS-6的合成。
實(shí)施例6a化合物SOXS-1的合成
化合物SOXS-1用在室溫?cái)嚢?小時(shí)的在DCM(4mL)中的化合物BOXS-1(50mg，0.18mmol)和2，4-二氟苯基異氰酸鹽(0.02mL，0.18mmol)的溶液制備。濃縮所得混合物，并在己烷中研磨殘余物。將固體過濾來提供白色固體的標(biāo)題化合物1.84(s，6H)，3.94(s，2H)，5.98(s，1H)，6.78(m，2H)，7.11(s，2H)，7.29(dd，J＝7.6，1.2Hz，2H)，7.72(dd，J＝8.0，1.6Hz，2H)，7.6(m，2H)，7.84(m，1H)，7.98(dd，J＝8.0，1.2Hz，2H).MS(ESI)m/z 433[M+H]+。
實(shí)施例6b化合物SOXS-2的合成
化合物SOXS-2用在室溫?cái)嚢?小時(shí)的在DCM(4mL)中的化合物BOXS-1(30mg，0.16mmol)和3，5-二甲基異噁唑異氰酸鹽(0.02mL，0.18mmol)的溶液制備。在減壓條件下移去溶劑后，將粗產(chǎn)物通過HPLC(7分鐘內(nèi)從10％的CH3CN/水到90％的CH3CN/水)純化來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 456[M+H]+。
實(shí)施例6c化合物SOXS-3的合成
化合物SOXS-3自化合物BOXS-1的溶液合成，其中在室溫下向在二氯甲烷(2ml)和N，N-二異丙基胺(0.2ml)中的化合物BOXS-1(50.0mg，0.18mmol)的溶液中加入乙酰氯(0.015ml，0.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用EtOAc稀釋，并用飽和含水的Na2CO3和鹽水洗滌、然后在MgSO4上干燥。在減壓條件下移去溶劑后，將粗產(chǎn)物通過快速層析法在硅膠(己烷至己烷/EtOAc＝8/2)上純化來提供白色固體的標(biāo)題化合物(50.0mg、0.156mmol、產(chǎn)率87％)MS(ESI)m/z 320[M+H]+。
實(shí)施例6d化合物SOXS-4的合成
化合物SOXS-4自化合物BOXS-1的溶液合成，其中在室溫下向在二氯甲烷(2ml)和N，N-二異丙基胺(0.2ml)中的化合物BOXS-1(50.0mg，0.18mmol)的溶液中加入甲磺酰氯(0.015ml，0.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)、用EtOAc稀釋、并用飽和含水的Na2CO3和鹽水洗滌、然后在MgSO4上干燥。在減壓條件下移去溶劑后，將粗產(chǎn)物通過快速層析法在硅膠(己烷至己烷/EtOAc＝8/2)上純化來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 356[M+H]+。
實(shí)施例6e化合物SOXS-5的合成
化合物SOXS-5自化合物BOXS-1的溶液合成，其中在室溫下向在二氯甲烷(2ml)和N，N-二異丙基胺(0.2ml)中的化合物BOXS-1(50.0mg，0.18mmol)的溶液中加入苯甲酰氯(0.02ml，0.3mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)、用EtOAc稀釋、并用飽和含水的Na2CO3和鹽水洗滌、然后在MgSO4上干燥。在減壓條件下移去溶劑后，將粗產(chǎn)物通過快速層析法在硅膠(己烷至己烷/EtOAc＝8/2)上純化來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 382[M+H]+。
實(shí)施例6f化合物SOXS-6的合成
化合物SOXS-6自化合物BOXS-2的溶液合成，其中在室溫下向在二氯甲烷(2ml)和N，N-二異丙基胺(0.2ml)中的化合物BOXS-2(50.0mg，0.18mmol)的溶液中加入乙酰氯(0.01ml，0.3mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)、用EtOAc稀釋、并用飽和含水的Na2CO3和鹽水洗滌、然后在MgSO4上干燥。在減壓條件下移去溶劑后，將粗產(chǎn)物通過快速層析法在硅膠(己烷至己烷/EtOAc＝8/2)上純化來提供白色固體的標(biāo)題化合物MS(ESI)m/z 360[M+H]+。
實(shí)施例6g化合物SOXS-7的合成
化合物SOXS-7如同SOXS-6的合成所述自化合物BOXS-3的溶液合成。
實(shí)施例7藥物組合物 實(shí)施例7a腸胃外組合物 為了制備適合通過注射進(jìn)行施用的腸胃外藥物組合物，將100mg式(1)化合物的水溶性鹽溶解在DMSO中，然后與10mL 0.9％的無菌鹽水混合。使混合物體現(xiàn)為適合通過注射進(jìn)行施用的劑量單位形式。
實(shí)施例7b經(jīng)口組合物 為了制備進(jìn)行經(jīng)口遞送的藥物組合物，將100mg式(1)化合物與750mg乳糖混合。使混合物體現(xiàn)為適合經(jīng)口施用的例如硬明膠膠囊的經(jīng)口劑量單位。
實(shí)施例8鹽皮質(zhì)激素受體拮抗作用的功能測(cè)試 化合物的MR拮抗劑活性在哺乳動(dòng)物雙雜交報(bào)告系統(tǒng)中進(jìn)行測(cè)試。將MR的N端(MR-NT，編碼氨基酸1-597位的序列)與VP16基因的激活結(jié)構(gòu)域融合。將MR的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(MR-LBD，編碼氨基酸672-984位的序列)與酵母Gal4基因的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域融合。MR基因通過PCR從人腎的cDNA文庫(kù)中克隆。
測(cè)試在384孔板中進(jìn)行。簡(jiǎn)而言之，用Gal4-MR-LBD和VP16-MR NT的表達(dá)載體以及包含Gal4結(jié)合序列的螢光素酶報(bào)告載體(pG5-Luc)轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞(ATCC)。轉(zhuǎn)染之后立即將細(xì)胞鋪板于384孔板(在50μL培養(yǎng)基中大約3×104個(gè)細(xì)胞/孔)。培養(yǎng)基中補(bǔ)充有3％經(jīng)炭粒-葡聚糖處理的胎牛血清(Hyclone)。在轉(zhuǎn)染24小時(shí)后，將在DMSO中制備的化合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞。然后用0.4nM終濃度的醛固酮(Acros)刺激細(xì)胞，并在用20μL Bright-Glo(Promega)用發(fā)光計(jì)(CLIPR)測(cè)定螢光素酶活性之前于37℃再孵育24小時(shí)。將螢光素酶的表達(dá)用作醛固酮誘導(dǎo)的MR反式激活作用的指示物。每種化合物用12濃度滴定法重復(fù)測(cè)試兩次。從劑量-反應(yīng)曲線中確定IC50值(定義為拮抗50％的醛固酮誘導(dǎo)的MR活性所需的測(cè)試化合物的濃度)。
實(shí)施例9糖皮質(zhì)激素受體拮抗作用的功能測(cè)試 化合物的GR拮抗劑活性在哺乳動(dòng)物雙雜交報(bào)告系統(tǒng)中進(jìn)行測(cè)試。將GR的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(GR-LBD，編碼氨基酸541-778位的序列)與酵母Gal4基因的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域融合。GR基因通過PCR從人肺的cDNA文庫(kù)中克隆。
測(cè)試在384孔板中進(jìn)行。用Gal4-GR-LBD的表達(dá)載體和包含Gal4結(jié)合序列的螢光素酶報(bào)告載體(pG5-Luc)轉(zhuǎn)染COS-7細(xì)胞(ATCC)。轉(zhuǎn)染之后立即將細(xì)胞鋪板在384孔板中(在50μL培養(yǎng)基中大約8000個(gè)細(xì)胞/孔)。培養(yǎng)基中補(bǔ)充有3％經(jīng)炭粒-葡聚糖處理的胎牛血清(Hyclone)。在轉(zhuǎn)染24小時(shí)后，將在DMSO中制備的化合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞。然后用10nM終濃度的地塞米松(Sigma)刺激細(xì)胞，并在用20μL Bright-Glo(Promega)用發(fā)光計(jì)(CLIPR)測(cè)定螢光素酶活性之前于37℃再孵育24小時(shí)。將螢光素酶的表達(dá)用作地塞米松誘導(dǎo)的GR反式激活作用的指示物。每種化合物用12濃度滴定法重復(fù)測(cè)試兩次。從劑量-反應(yīng)曲線中確定IC50值(定義為拮抗50％的地塞米松誘導(dǎo)的GR活性所需的測(cè)試化合物的濃度)。
實(shí)施例10孕酮受體拮抗作用的功能測(cè)試 化合物的PR拮抗劑活性通過在T-47D細(xì)胞系(ATCC)中孕酮誘導(dǎo)的堿性磷酸酶活性進(jìn)行測(cè)定。在T-47D乳腺癌細(xì)胞中，孕酮特異地以時(shí)間和劑量依賴性方式誘導(dǎo)膜關(guān)聯(lián)的堿性磷酸酶的從頭合成(Di Lorenzo等人，Cancer Research，514470-4475(1991))。堿性磷酸酶的酶學(xué)活性可以用化學(xué)發(fā)光底物例如

(Applied Biosystems)進(jìn)行測(cè)定。
測(cè)試在384孔板中進(jìn)行。簡(jiǎn)而言之，將T-47D細(xì)胞以在50μL補(bǔ)充10％胎牛血清的培養(yǎng)基中大約2.5×104個(gè)細(xì)胞/孔的密度鋪板在384孔平板中。24小時(shí)之后，吸去培養(yǎng)基。向細(xì)胞中加入無酚紅和血清的新鮮培養(yǎng)基。將在DMSO中制備的化合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞。然后用3nM終濃度的孕酮(Sigma)刺激細(xì)胞，并在用25μL

(Applied Biosystems)用發(fā)光計(jì)(CLIPR)測(cè)定堿性磷酸酶之前于37℃再孵育24小時(shí)。將堿性磷酸酶的表達(dá)用作孕酮誘導(dǎo)的PR反式激活作用的指示物。每種化合物用12濃度滴定法重復(fù)測(cè)試兩次。從劑量-反應(yīng)曲線中確定IC50值(定義為拮抗50％的孕酮誘導(dǎo)的PR活性所需的測(cè)試化合物的濃度)。
實(shí)施例11雄激素受體拮抗作用的功能性測(cè)試 化合物的AR拮抗劑活性用穩(wěn)定表達(dá)MMTV螢光素酶報(bào)告基因的MDA-Kb2細(xì)胞系(ATCC)進(jìn)行測(cè)定。MMTV啟動(dòng)子為包含雄激素受體響應(yīng)元件的小鼠乳房腫瘤病毒啟動(dòng)子。MDA-kb2細(xì)胞衍生自已經(jīng)顯示為表達(dá)高水平的功能性內(nèi)源性雄激素受體的MDA-MB-453細(xì)胞(Wilson等人，Toxicological Sciences，6669-81(2002))。在用AR配體例如二氫睪酮刺激后，可以激活MMTV螢光素酶報(bào)告基因。
測(cè)試在384孔板中進(jìn)行。簡(jiǎn)而言之，將MDA-kb2細(xì)胞以在50μL培養(yǎng)基中大約2.4×104個(gè)細(xì)胞/孔的密度鋪板在384孔平板中。培養(yǎng)基中補(bǔ)充有5％經(jīng)炭粒-葡聚糖處理的胎牛血清(Hyclone)。24小時(shí)之后，將在DMSO中制備的化合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞。然后用0.3nM終濃度的二氫睪酮(Sigma)刺激細(xì)胞，并在用20μL Bright-Glo(Promega)用發(fā)光計(jì)(CLIPR)測(cè)定螢光素酶活性之前于37℃再孵育24小時(shí)。將螢光素酶的表達(dá)用作二氫睪酮誘導(dǎo)的AR反式激活作用的指示物。每種化合物用12濃度滴定法重復(fù)測(cè)試兩次。從劑量-反應(yīng)曲線中確定IC50值(定義為拮抗50％的二氫睪酮誘導(dǎo)的AR活性所需的測(cè)試化合物的濃度)。
用上述對(duì)不同類固醇激素核受體的功能性測(cè)試法對(duì)示例性測(cè)試化合物進(jìn)行了評(píng)估。在表2中以IC50值的范圍顯示了示例性測(cè)試化合物拮抗50％的特定類固醇激素核受體的能力。
表2拮抗50％的特定類固醇激素核受體所需的測(cè)試化合物的IC50值范圍 A＝＞10 B＝1-10 C＝0.1-1 D＝＜0.1 應(yīng)當(dāng)理解，上述實(shí)施例和實(shí)施方案僅用作示例性目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)建議根據(jù)它們的多種修改或改變，并且其中所述的修改或改變包括在本申請(qǐng)的主旨和范圍以及所附權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。在本文中引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)都在此處引入作為所有目的的參考。
權(quán)利要求
1.具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、可藥用前體藥物或可藥用溶劑化物
其中
(a)A為NR1-CR2R3或N＝CR2，X為O、NR7、C(R8)2或S，Z為CR6＝CR6或C(R6)2-C(R6)2；
(b)R1為H或任選取代的選自-L1-烷基、-L1-環(huán)烷基、-L1-雜烷基、-L1-鹵代烷基、-L1-芳基、-L1-雜環(huán)烷基和-L1-雜芳基的部分，其中L1選自鍵、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中R1部分的所述任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基；
R2和R3獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN以及任選取代的選自-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵代烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2雜芳基的部分，其中L2選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中R2或R3部分的所述任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基；或者
R1和R2一起形成任選取代的3至8元雜環(huán)；或者
R2和R3一起形成任選取代的3至8元環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)；
(c)每個(gè)R4獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN以及任選取代的選自-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵代烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基的部分，其中L2選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-，條件是至少一個(gè)R4不為H；
(d)每個(gè)R5獨(dú)立地選自鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN以及任選取代的選自-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵代烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基的部分，其中L2選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH，并且其中每個(gè)m獨(dú)立地選自0、1、2、3、4和5；
(e)每個(gè)R6獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN以及任選取代的選自-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵代烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基的部分，其中L2選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-，或者任意兩個(gè)R6基團(tuán)一起形成3至8元碳環(huán)或雜環(huán)；并且
(f)每個(gè)R7和R8獨(dú)立地選自H和(C1-C4)烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為CR6＝CR6。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為C(R6)2-C(R6)2。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中A為NR1-CR2R3。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中X為O。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中Z為CR6＝CR6。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中Z為C(R6)2-C(R6)2。
9.權(quán)利要求5的化合物，其中R1和R2一起形成3至8元雜環(huán)。
10.權(quán)利要求9的化合物，其具有式(2)的結(jié)構(gòu)
其中n為0、1、2、3、4或5。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中X為O。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中Z為CR6＝CR6。
13.權(quán)利要求10的化合物，其中Z為C(R6)2-C(R6)2。
14.權(quán)利要求5的化合物，其中R1不為H。
15.權(quán)利要求5的化合物，其中R2和R3一起形成任選取代的3至8元環(huán)烷基、碳環(huán)或雜環(huán)。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中X為O。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中Z為CR6＝CR6。
18.權(quán)利要求15的化合物，其中Z為C(R6)2-C(R6)2。
19.權(quán)利要求15的化合物，其中R1不為H。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中A為N＝CR2。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中X為O。
22.權(quán)利要求20的化合物，其中Z為CR6＝CR6。
23.權(quán)利要求20的化合物，其中Z為C(R6)2-C(R6)2。
24.調(diào)節(jié)至少一種類固醇激素核受體活性的方法，所述方法包括將至少一種類固醇激素核受體與具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、可藥用的N-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、可藥用的前體藥物或可藥用的溶劑化物接觸。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述的式(1)化合物直接接觸至少一種類固醇激素核受體。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述的接觸發(fā)生在體外。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述的接觸發(fā)生在體內(nèi)。
28.藥物組合物，所述藥物組合物包含與一種或多種適當(dāng)賦形劑混合的至少一種具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、可藥用的N-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、可藥用的前體藥物或可藥用的溶劑化物。
29.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述的一種或多種賦形劑適用于腸胃外施用。
30.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述的一種或多種賦形劑適用于經(jīng)口施用。
31.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述的一種或多種賦形劑適用于經(jīng)眼施用。
32.在動(dòng)物中治療疾病的方法，其中對(duì)類固醇激素核受體活性的調(diào)節(jié)可以預(yù)防、抑制或改善疾病的病理和/或病癥，所述方法包括向動(dòng)物施用治療有效量的式(1)化合物、或其可藥用鹽、可藥用的N-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、可藥用的前體藥物或可藥用的溶劑化物。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述的類固醇激素核受體選自糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體、雄激素受體、雌激素受體和孕酮受體。
34.權(quán)利要求33的方法，其進(jìn)一步包括施用治療有效量的第二種物質(zhì)，其中所述的第二種物質(zhì)用來治療選自低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭尤其是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后綜合征、冠心病、增加的膠原形成、高血壓和內(nèi)皮功能異常之后的纖維化和重塑的疾病或病癥。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述的第二種物質(zhì)選自抗肥胖劑、抗高血壓劑、影響肌收縮的藥、降血脂劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)變酶(ACE)抑制劑、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、中性肽內(nèi)切酶(NEP)抑制劑、ACE/NEP抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑、影響肌收縮的藥、鈣通道封阻劑和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑。
36.權(quán)利要求34的方法，其中所述的式(1)化合物先于第二種物質(zhì)施用。
37.權(quán)利要求34的方法，其中所述的式(1)化合物與第二種物質(zhì)一起施用。
38.權(quán)利要求34的方法，其中所述的式(1)化合物在第二種物質(zhì)之后施用。
39.式(1)化合物的用途，用于制備在動(dòng)物中治療類固醇激素核受體活性影響疾病病理和/或癥狀的疾病的藥物。
40.權(quán)利要求39的用途，其中所述的類固醇激素核受體選自糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體、雄激素受體、雌激素受體和孕酮受體。
41.制備具式(2)結(jié)構(gòu)的化合物的方法，
其包括在合適反應(yīng)條件下混合酮酸混合物和具有式(3)結(jié)構(gòu)的化合物
42.權(quán)利要求41的方法，其中X為O。
43.制備具式(4)結(jié)構(gòu)的化合物的方法，
其包括在合適反應(yīng)條件下混合酮和具有式(3)結(jié)構(gòu)的化合物
44.權(quán)利要求43的方法，其中X為O。
45.制備具式(5)結(jié)構(gòu)的化合物的方法，
其包括在合適反應(yīng)條件下混合親電子反應(yīng)劑和具有式(4)結(jié)構(gòu)的化合物
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述的親電子反應(yīng)劑選自酰基氯、酸酐、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽或磺酰氯。
47.權(quán)利要求45的方法，其中X為O。
48.制備具式(6)結(jié)構(gòu)的化合物的方法，
其包括在合適反應(yīng)條件下混合亞氨酸酯和具有式(3)結(jié)構(gòu)的化合物
49.權(quán)利要求48的方法，其中X為O。
全文摘要
本說明書描述了具有螺環(huán)結(jié)構(gòu)特征的化合物。本說明書也描述了制備此類化合物的方法、使用此類化合物調(diào)節(jié)類固醇激素核受體活性的方法、以及包含此類化合物的藥物組合物和藥物。本說明書也描述了使用此類化合物、藥物組合物和藥物治療和/或預(yù)防與類固醇激素核受體活性相關(guān)的疾病或病癥的方法。
文檔編號(hào)C07D263/00GK101287717SQ200680006113
公開日2008年10月15日 申請(qǐng)日期2006年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月25日
發(fā)明者P-Y·米歇里斯, C·C·馬克, W·裴 申請(qǐng)人:Irm責(zé)任有限公司