專利名稱：喜巴辛類似物的外型和非對映立體選擇合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請公開制備用作凝血酶受體拮抗劑的喜巴辛(himbacine)類似 物的新方法。本方法部分地基于手性硝基中心的堿促進(jìn)的動態(tài)差向 異構(gòu)作用的采用。本文所公開的發(fā)明涉及對應(yīng)于下列臨時專利申請 系列號60/643,932;系列號60/643,927;和，系列號60/644,428的同 時待審的專利申請中所公開的那些，所有4個申請已經(jīng)在同一天遞 交。
已知凝血酶在不同細(xì)胞類型中具有多種活性并已知凝血酶受體 存在于諸如人血小板、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞這 類細(xì)胞類型中。凝血酶受體拮抗劑可用于血栓、炎性、動脈粥樣石更 化和纖維增生疾病以及其中凝血酶和其受體起病理作用的其它疾病 的治療。參見，例如，美國6,063,847,其公開通過引用結(jié)合到本文 中。
一種凝血酶受體拮抗劑是下式化合物
背景技術(shù)：
該化合物是經(jīng)口服可生物利用的衍生自喜巴辛的凝血酶受體拮
抗劑?；衔?1可自化合物1合成
其中R5和R6各自獨(dú)立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷 基、芳基、烷基芳基、芳烷基和雜芳基。
類似喜巴辛類似物凝血酶受體拮抗劑的合成方法公開于美國專 利號6， 063,847和美國/>布號2003/0216437,使用凝血酶受體拮抗劑 的方法公開于美國公布號2004/0192753，特定喜巴辛類似物的硫酸 氫鹽的合成公開于美國公布號2004/ 0176418，這些公開通過引用結(jié) 合到本文中。本申請?zhí)峁┯苫衔飈制備化合物ll的新方法，該方 法提供改進(jìn)的得率并去除對手性中間體的需求。
發(fā)明概述
本發(fā)明的一個方面提供化合物1的制備方法:
所述方法包括下列步驟
(a)在升高的溫度下，在笫 一種溶劑中環(huán)化化合物2<formula>formula see original document page 32</formula>
其中Rs和R6各自獨(dú)立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、 環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜芳基，或者Rs和Re 與它們所連接的氮原子一起，形成含有1-4個雜原子的3-6元雜環(huán)化
合物，生成外型異構(gòu)體的第一種混合物
反式<formula>formula see original document page 32</formula>
所述異構(gòu)體具有反式-[5,6]-環(huán)交點(diǎn)(ring-junction)和內(nèi)型異構(gòu)體
<formula>formula see original document page 32</formula>
(b)通過用第 一種堿處理所述第一種混合物，使在化合物29中的 所述反式-[5,6]-環(huán)交點(diǎn)差向異構(gòu)化，生成含有化合物30的順式-[5,6]-環(huán)交點(diǎn)-硝基-a異構(gòu)體和順式-[5,6]-環(huán)交點(diǎn)-賄基-(3異構(gòu)體的第二種混 合物<formula>formula see original document page 32</formula>
和
(c)用第二種溶劑處理所述笫二種混合物，使化合物30的所述a-異構(gòu)體沉淀生成化合物1。
在另一個實(shí)施方案中，以上方法還包括用第二種堿處理所述笫 二種混合物的步驟，引起所述第二種混合物的動態(tài)拆分，其中所述
化合物30的p-異構(gòu)體被轉(zhuǎn)化為化合物30的oc-異構(gòu)體，化合物30的 a-異構(gòu)體被沉淀生成化合物1。
在另一個實(shí)施方案中，所述第一種溶劑選自二曱苯、N-甲基吡 咯烷酮、二甲亞砜、二苯醚、二曱基乙酰胺和它們中的兩種或更多 種的混合物。
在另一個實(shí)施方案中，所述溫度介于約70-約190°C，優(yōu)選介于 約80-約170°C，更優(yōu)選介于約100-約160°C,甚至更優(yōu)選介于約120-約150。C之間。
在另一個實(shí)施方案中，所述第一種堿選自三乙胺、1,5-二氮雜二 環(huán)[4,3,0]壬-5-烯、1,4-二氮雜二環(huán)[2,2,2]辛烷和1,8-二氮雜二環(huán)[5,4,0] 十 一碳-7-烯和它們中的兩種或更多種的混合物。
在另一個實(shí)施方案中，所述第二種溶劑選自醇、醚、酮、酯、 二曱苯、N-曱基吡咯烷酮和它們中的兩種或更多種的混合物。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物2的制備方法
其中R5和Re各自獨(dú)立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、 環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜芳基，或者Rs和R6 與它們所連接的氮原子一起，形成含有1-4個雜原子的3-6元雜環(huán)化 合物，所述方法包括
(a)使(R)-丁炔醇轉(zhuǎn)化為化合物3:
(b)還原化合物3，生成化合物4: <formula>formula see original document page 34</formula>
、NR-R， 4;和'
Cc)使化合物4與化合物6反應(yīng)<formula>formula see original document page 34</formula>
生成化合物2。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物2的制備方法:
<formula>formula see original document page 34</formula>2,
其中Rs和R6各自獨(dú)立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、 環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜芳基，或者R5和Rs 與它們所連接的氮原子一起，形成含有1-4個雜原子的3-6元雜環(huán)化 合物，所述方法包括
(a)使(R)-丁炔醇轉(zhuǎn)化為化合物3:
0H
<formula>formula see original document page 34</formula>
3;
(b;)使化合物3與化合物6反應(yīng)，生成化合物7:
6;
(c)還原化合物7，生成化合物2:
<formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula>發(fā)明詳述
本文使用下列定義和術(shù)語，其為熟練技術(shù)人員所知。除非另有 說明，這些定義適用于整個說明書和權(quán)利要求書?；瘜W(xué)名稱、俗名 和化學(xué)結(jié)構(gòu)可交替用來描迷同一結(jié)構(gòu)。除非另有說明，無論所用的 是術(shù)語本身還是與其它術(shù)語組合使用，這些定義都適用。因此，"烷
基"的定義適用于"烷基"以及"幾基烷基"、"鹵代烷基"、"烷氧基"等的 "烷基"部分。
除非另外所知、所指或所示，主體結(jié)構(gòu)的復(fù)合術(shù)語取代基(組合
確定單一部分的兩個或多個術(shù)語)的連接點(diǎn)經(jīng)由復(fù)合術(shù)語取代基的最 后命名的術(shù)語。例如，環(huán)烷基烷基取代基經(jīng)取代基的較后的"烷基"部 分連接目標(biāo)結(jié)構(gòu)(例如，結(jié)構(gòu)-烷基-環(huán)烷基)。
除非另有說明，不止一次地以一個結(jié)構(gòu)式出現(xiàn)的各個變量的特 性可獨(dú)立地選自該變量的定義。
除非另外所述、所示或所知，圖示于共價化合物的化學(xué)式中的 所有原子都擁有正常的化合價。因此，無須在化學(xué)通式中特別地描 述氫原子、雙鍵、三鍵和環(huán)結(jié)構(gòu)。
其中適當(dāng)?shù)碾p鍵可通過化學(xué)式中原子周圍的圓括號的出現(xiàn)表
示。例如，羰基官能度-co-也可通過-c(o)-或-c(-o)-用化學(xué)式表示。 本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠確定共價鍵分子中的雙(和三鍵)的存在與否。
例如，容易看出，羧基官能度可用-COOH、 -C(O)OH、 -C(O)OH或 -C02H表示。
用于本文的術(shù)語"雜原子"指氮、硫或氧原子。在同一基團(tuán)中的多 個雜原子可相同或不同。
用于本文的術(shù)語"烷基"指可為直鏈或支鏈的脂族烴基并在其鏈上 包含1-約24個碳原子。優(yōu)選的烷基在其鏈上包含1-約15個碳原子。 更優(yōu)選的烷基在其鏈上包含1-約6個碳原子。"低級烷基"指在其鏈上 有l(wèi)-6個碳原子的烷基。"支鏈"指連在直鏈烷基鏈上的一個或多個低 級烷基，例如，曱基、乙基或丙基。烷基可被獨(dú)立選自卣代基、芳 基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán) 烷基)、-N(烷基)2(烷基可相同或不同)、羧基和-C(O)O-烷基的一個或 多個取代基所取代。適用烷基的非限制性實(shí)例包括曱基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟 代曱基、三氟曱基和環(huán)丙基曱基。
"鏈烯基"指在其鏈上包含一個或多個可共軛或非共軛的雙鍵的脂 族烴基(直鏈或支鏈碳鏈)。有用的鏈烯基可在其鏈上包含2-約15個 碳原子，在其鏈上優(yōu)選2-約12個碳原子，和在其鏈上更優(yōu)選2-約6 個碳原子。鏈烯基可被獨(dú)立選自面代基、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰 基和烷氧基的一個或多個取代基所取代。合適的鏈烯基的非限制性 實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-曱基丁烯基和正戊烯基。
當(dāng)烷基或鏈烯基鏈結(jié)合兩個其它變體并因而是二價時，分別采 用術(shù)語亞烷基和亞烯基。
"烷氧基"指其中烷基如先前所述的烷基-O-基團(tuán)。有用的烷氧基
可包含l-約12個碳原子，優(yōu)選l-約6個碳原子。適用烷氧基的非限
制性實(shí)例包括曱氧基、乙氧基和異丙氧基。烷氧基的烷基通過醚氧 連接相鄰部分。
用于本文的術(shù)語"環(huán)烷基"指具有優(yōu)選3-15個碳原子，更優(yōu)選3-8 個碳原子的、取代或未取代的、飽和的、穩(wěn)定的、非芳族的、化學(xué) 上可行的碳環(huán)。環(huán)烷基碳環(huán)基是飽和的并可與 一個或兩個環(huán)烷基、 芳基、雜環(huán)基或雜芳環(huán)稠合，例如，苯并稠合。環(huán)烷基可連接在導(dǎo) 致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何內(nèi)環(huán)碳原子上。優(yōu)選的碳環(huán)具有5-6個碳。環(huán)烷基 的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
"炔基"指含有至少一個碳-碳三鍵的脂族烴基，它可為直鏈或支 鏈并在其鏈上包含約2-約15個碳原子。優(yōu)選的炔基在其鏈上具有約 2-約10個碳原子；和更優(yōu)選在其鏈上具有約2-約6個碳原子。支鏈
指一個或多個低級烷基例如，曱基、乙基或丙基連著炔基直鏈。適 用炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-曱基丁炔 基、正戊炔基和癸炔基。炔基可被一個或多個相同或不同的取代基 所取代，各取代基獨(dú)立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
用于本文的術(shù)語"芳基"指具有l(wèi)-2個芳環(huán)的、取代或未取代的、 芳族單或雙環(huán)的化學(xué)上可行的碳環(huán)系統(tǒng)。芳基部分一般具有6-14個 碳原子，芳基部分的所有可用于取代的碳原子都意味著是可能的連 接點(diǎn)。代表性的實(shí)例包括苯基、曱苯基、二甲苯基、枯烯基、萘基、 四氫萘基、2，3-二氫化茚基、茚基等。如果需要，碳環(huán)部分可被l-5 個，優(yōu)選l-3個部分取代，例如一至五全鹵代基、烷基、三氟曱基、 苯基、羥基、烷氧基、苯氧基、氨基、 一烷基氨基、二烷基氨基等。
"雜芳基"指約5-約14個環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子的單 環(huán)或多環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的 一個或多個原子不是碳原子，
例如，氮、氧或硫。單-和多環(huán)(例如，雙環(huán))雜芳基可被多個取代基，
優(yōu)選l-5個取代基，更優(yōu)選l、 2或3個取代基(例如， 一至五全卣代 基、烷基、三氟曱基、苯基、羥基、烷氧基、笨氧基、氨基、單烷 基氨基、二烷基氨基等)取代。典型的雜芳基表示5或6個原子的化 學(xué)上可行的環(huán)狀基團(tuán)，或9或10個原子的化學(xué)上可行的雙環(huán)基團(tuán)， 這些原子中至少有一個是碳，且具有打斷具有提供芳香性的足量(兀) 電子的碳環(huán)的至少一個氧、硫或氮原子。代表性的雜芳基(雜芳族)基 團(tuán)有吡啶基、嘧啶基、p比溱基、噠嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻 吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、 異噻唑基、苯并噻唑基、苯并嗨唑基、嗨唑基、吡咯基、異嚼、唑基、 1,3,5-三溱基和吲哚基。
用于本文的術(shù)語"雜環(huán)基環(huán)"或"雜環(huán)"指未取代或取代的、飽和、 不飽和或芳族的、化學(xué)上可行的環(huán)，在其環(huán)上包含碳原子和一個或 多個雜原子。雜環(huán)基環(huán)可為單環(huán)或多環(huán)。單環(huán)優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)上含有3-8 個原子，更優(yōu)選5-7個原子。多環(huán)系統(tǒng)由兩個優(yōu)選含有6-16個原子， 最優(yōu)選10-12個原子的環(huán)組成。多環(huán)系統(tǒng)由三個優(yōu)選含有13-17個原 子，更優(yōu)選14或15個原子的環(huán)組成。各雜環(huán)基環(huán)具有至少一個雜 原子。除非另有說明，雜原子可各自獨(dú)立選自氮、硫和氧原子。
用于本文的術(shù)語"Hal"、"自代基"、"卣素"和"卣化物"指氯、溴、 氟或碘原子基團(tuán)。氯化物、溴化物和氟化物是優(yōu)選的卣化物。
用于本文的術(shù)語"碳酸鹽"應(yīng)理解為包括碳酸氫鹽。
用于本文的術(shù)語"異構(gòu)體"應(yīng)理解為指，具有相同數(shù)量和種類的原 子并因而具有相同分子量，但在原子排列或構(gòu)型方面不同的兩個或 更多個分子之一。
用于本文的術(shù)語"差向異構(gòu)化"應(yīng)理解為指從一種異構(gòu)體向另 一種 的轉(zhuǎn)化，其中所連接的氫的相對位置在兩種異構(gòu)體之間有所不同。
用于本文的術(shù)語"沉淀"應(yīng)理解為指作為固體自溶液落下。
用于本文的術(shù)語"動態(tài)拆分"應(yīng)理解為指一種方法，其中通過第二 種異構(gòu)體的沉淀，來自溶液的第二種異構(gòu)體的消耗，熱力學(xué)驅(qū)動該 溶液中的同 一化合物由第 一種異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為笫二種異構(gòu)體。
下列縮寫詞定義為EtOH是乙醇；Me是曱基；Et是乙基；Bu 是丁基；n-Bu是正丁基，t-Bu是叔丁基，OAc是乙酸根；KOt-Bu是 叔丁醇鉀；NBS是N-溴代琥珀酰亞胺；NMP是l-曱基-2-吡咯烷酮； DMAP是4-二甲基氨基吡啶；THF是四氫呋喃；DBU是l,8-二氮雜 二環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯；DMA是N，N-二曱基乙酰胺；n-Bu4NBr是 溴化四丁基銨；n-Bu4N0H是氫氧化四丁基銨，n-BU4NH2S04是硫酸 氫四丁基銨和"equiv."或"eq."指當(dāng)量。
用于本文的"n"應(yīng)理解為具有包含后面所列范圍的值的整數(shù)。因 此，"n為0-4"和"n介于0-4之間"二者都指n可具有0、 1、 2、 3或4 中的任何值。
通用合成
下列流程概述，基于動態(tài)拆分，實(shí)現(xiàn)由(R)-丁炔醇合成化合物11: <formula>formula see original document page 41</formula>用方法A或B可使(R)-丁炔醇轉(zhuǎn)化成酰胺3。
酸胺的制"S"方法A: (R<formula>formula see original document page 42</formula>P-保護(hù)基例如，THP, SiR'R2R3
酰胺的制備-方法B:<formula>formula see original document page 42</formula>
在各自方法A和B中，P是保護(hù)基，例如，THP或SiR1112113, 其中Rl-RS可為H、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷基芳 基、雜環(huán)基和雜芳基，Y選自C1、 Br、 I和R'"COO,其中R'"選自烷 基、芳基、烷基芳基和芳烷基和X是離去基團(tuán)。作為實(shí)例，X可為 卣素，例如，Cl、 Br或I。作為另一個實(shí)例，X可選自雜環(huán)基環(huán)，例 如，咪唑。L是配體并選自PR',其中R'選自烷基、芳基、烷基芳基 和NR"基，而R"選自烷基、芳基和烷基芳基，n可介于0-8和優(yōu)選介 于0-4范圍內(nèi)。
丁炔-2-醇公開于，例如，美國6,063,847,且既可對外消旋的又 可對對映體純的丁炔醇實(shí)施方法A和B。 丁炔醇可在有才幾溶劑例如， THF和化合物例如，己基二甲基硅氮烷中與無機(jī)酸，例如，硫酸結(jié) 合，以提供醇上的保護(hù)基。所保護(hù)的化合物可再與合適的堿結(jié)合。 優(yōu)選的親核堿是己基鋰?？稍俳?jīng)與含有例如，二苯基氨基曱酰基咪 p坐的溶液混合，使所生成的金屬化化合物酰胺化并去保護(hù)，生成二 苯基酰胺(化合物3 ，其中R5和R6都為苯基)。
再經(jīng)兩個途徑之一，可使酰胺轉(zhuǎn)化為化合物2:經(jīng)乙烯醇4，或 經(jīng)酰胺7。例如，酰胺3可與硝基酸6合并。在一個實(shí)施方案中，在 DMAP的存在下，使酰胺3與硝基酸6的混合酐(在叔胺堿的存在下， 由6和新戊酰氯制得)反應(yīng)，生成化合物7。隨后酰胺經(jīng)氬化條件處 理，生成化合物2。優(yōu)選的氫化條件包括，在氬化催化劑的存在下， 對氫加壓。氫壓可介于20-S00psi范圍內(nèi)，優(yōu)選100psi壓力。氫化催 化劑可為貴金屬催化劑，例如，林德樂催化劑。在溶劑，優(yōu)選芳族 溶劑，例如，曱苯的存在下，適宜地進(jìn)行氬化。
可通過抑制隨著產(chǎn)物(化合物3)與其前體的接觸而可能發(fā)生的副 反應(yīng)或過度反應(yīng)，提高上述的化合物3的合成中的得率?？赏ㄟ^減 少最終工藝步驟(生成化合物3的步驟)的停留時間，抑制副反應(yīng)或過 度反應(yīng)?？刹捎眠m當(dāng)?shù)牧魉僮鞫皇桥尾僮鳎瑴p少在該步驟的 停留時間。以單獨(dú)的反應(yīng)物流形式引入反應(yīng)物，在流通(flow-through) 步驟中，它們被合并并立即混合。這可通過在接近泵的入口附近的 點(diǎn)合并各分開的流動的流并經(jīng)固定混合器抽取經(jīng)合并的反應(yīng)物流， 接著立即猝滅而實(shí)現(xiàn)。
作為選擇，酰胺3可被還原為相應(yīng)的乙烯醇4，再使該醇與硝基 酸6反應(yīng)，生成化合物2。
隨后環(huán)化化合物2，生成化合物l。在升高的溫度(例如，介于約 70-約190°C,優(yōu)選介于約80-約170°C,更優(yōu)選介于約100-約160°C, 甚至更優(yōu)選介于約120-約150。C)下，在適當(dāng)溶劑(例如，烴如二曱苯、 N-曱基吡咯烷酮、二曱亞砜、二苯醚、二曱基乙酰胺等以及它們中 的兩種或更多種的混合物)中，進(jìn)行的2的環(huán)化，生成外型和內(nèi)型-異 構(gòu)體的混合物。用合適的堿處理該混合物，以完成在反式[5，6]-環(huán)交 點(diǎn)(29)的差向異構(gòu)作用，生成順式-異構(gòu)體(30)。所生成的混合物由化 合物29和30各自的a-和p-異構(gòu)體組成，即全部四種異構(gòu)體。化合物 30的a-異構(gòu)體是喜巴辛類似物的合成中想要的中間體，本文中稱為 化合物1。
通過用合適的堿處理并用合適的溶劑優(yōu)先結(jié)晶所需的Ot-異構(gòu)體，
動態(tài)拆分所生成的混合物。溶液中oc-和(3-異構(gòu)體的平衡濃度是溶液pH 的函數(shù)，可通過加入合適的堿調(diào)節(jié)pH。因此，通過加入合適的堿， 可使(3-異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為所需的a-異構(gòu)體。同時，在合適的溶劑的存在下， a-異構(gòu)體作為固體從溶液中沉淀。在動態(tài)拆分過程中，該沉淀趨于消 耗來自溶液的a-異構(gòu)體，使溶液中(3向a轉(zhuǎn)化過程的平衡從P-異構(gòu)體 朝向oc-異構(gòu)體移動。
該步驟中合適的堿包括，例如，三乙胺、1,5-二氮雜二環(huán)[4,3,0] 壬一5-稀、1，4-二氮雜二環(huán)[2,2,2]辛烷和1,8-二氮雜二環(huán)[5,4，0]十一碳-7-烯，或它們中的兩種或更多種的混合物。適用于結(jié)晶的溶劑包括烴、 醇、醚、S同、酉旨、二曱苯、N-曱基吡咯烷酮。在某些實(shí)施方案中， 溶劑選自乙醇、異丙醇、芳基醇、醚、酮、酯、二曱苯、N-曱基吡 咯烷酮和它們中的兩種或更多種的混合物?；衔?的外型-內(nèi)型之 比可有利地超過90:10，還可超過95:5。硝基位的a:(3之比可超過95:5， 例如，可為98.1:1.5。
可再于適當(dāng)還原條件下還原化合物1的^友-碳雙鍵和硝基，生成 胺12。合適的還原條件可包括與氫化催化劑，例如，選自標(biāo)準(zhǔn)貴金 屬催化劑中的一種(例如，披鈀碳、披鉑碳和披銠碳或它們的混合物)
堿和沉淀
a異構(gòu)體沉淀 優(yōu)選
a:p :>98:2固體
接觸。氫的來源可為氫氣、曱酸、曱醇酯和它們的組合。也可采用 多種催化劑。再通過與卣代曱酸烷基酯(例如，氯代曱酸乙基酯、溴 代曱酸乙基酯或碘代甲酸乙基酯)的反應(yīng)，使胺12轉(zhuǎn)化為氨基曱酸酯 13。例如，可再通過與堿，例如金屬氧化物或氬氧化物、碳酸鹽和 碳酸氫鹽的反應(yīng)，其中的金屬選自鋰、鈉、鉀和鎂，接著與無機(jī)酸
的反應(yīng)，使M甲酸酯13轉(zhuǎn)化為氨基曱酸14。氫氧化鈉是優(yōu)選的堿。 接著，使酸14轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛15，它與磷酯16反應(yīng)，生成化合物 1。
可按照下列流程由丙烯醛和硝基甲烷制備化合物6。用無機(jī)^喊， 例如，金屬氫氧化物(例如，LiOH、 KOH、 NaOH、 Ca(OH)2)、金屬 碳酸鹽(例如，Li2C03、 N^CCV K2C03、 082033)和丙烯醛在C廣Cs 醇(例如，曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊 醇和辛醇)或醇的混合物中處理硝基曱烷，得到粗化合物8。為純化 化合物8，通過用選自NaHS03、 KHS03、 Na^^s和K2S205的金屬 亞硫酸氫鹽試劑處理，使粗化合物8分離為它的金屬亞硫酸氫鹽9。 通過用含有水和與水不溶混的溶劑的雙相系統(tǒng)中的低級烷基羰基化 合物(例如，乙醛、丙酮、乙醛酸或乙醛酸的鹽)和碳酸鹽堿(例如， LiHC03、 NaHC03、 KHC03、 N^CCV 1^0)3)處理，使亞硫酸氬鹽 化合物9轉(zhuǎn)化為純化的8。
通過用無機(jī)溶劑(例如，CH2C12、氯苯、叔丁基甲基醚或曱苯)中 的仲胺(例如，哌啶、吡咯烷、哌溱、二烷基胺和二芳烷基胺)和羧酸 (例如，脂族和芳族羧酸)處理，環(huán)化化合物8，生成化合物IO。
使化合物10轉(zhuǎn)化為化合物6有兩種方法，本文中稱為方法C和 方法D。在方法C中，通過使10與Wittig試劑反應(yīng)，首先使化合物 10轉(zhuǎn)化為化合物6A。下列流程中所給出的Wittig試劑中的Rs選自 C廣C!。烷基或芳烷基。再經(jīng)無機(jī)堿或酸催化水解，使化合物6A轉(zhuǎn)化 為化合物6。可應(yīng)用的無機(jī)堿包括，但不限于，堿性氬氧化物、碳酸 鹽和磷酸鹽-威?？蓱?yīng)用的酸包括，但不限于，無機(jī)和有4幾酸。方法D中，通過在適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔?例如，烴溶劑包括
卣化溶劑、芳族溶劑和含氮溶劑)中，使化合物io與丙二酸反應(yīng)，使
化合物10直接轉(zhuǎn)化為化合物6。在某些實(shí)施方案中，溶劑是吡啶或 曱苯或它們的混合物。任選地，可引入催化劑(例如，哌啶、吡咯烷、 哌。秦、吡啶和三乙胺)，以加速反應(yīng)。
可按照下列流程從5-溴-2-曱基吡啶N-氧化物開始制備化合物 16。通過在適用溶劑(例如，S旨、C廣C^烴溶劑或芳族溶劑或它們的 混合物)中，用酐(例如，芳族酸酐、乙酸酐或三鹵代乙酸酐)處理， 首先使5-溴-2-曱基吡啶N-氧化物轉(zhuǎn)化為化合物35。通過在約20-約 80。C,優(yōu)選約30-約70。C，更優(yōu)選約45-約55。C的升高的溫度下， 用醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和戊醇)處理，使化合 物35轉(zhuǎn)化為化合物36。
化合物37(其中X為Cl)的合成公開于van den Heuvel, Marco等， J. Org. Chem,, 69, 250-262 (2004)。根據(jù)本發(fā)明，按照下列流程，通過 與包括卣化試劑(例如，S0C12、 SOBr2、 PCI3、 PBr3、 PCI^PB， 離去基團(tuán)試劑或另 一種適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)試劑反應(yīng)，使化合物36轉(zhuǎn)化 為化合物37。在下列流程中，X是選自囟素、酯、磺酸酯和磷酸酯 的離去基團(tuán)。
通過用亞磷酸鹽試劑處理，使化合物37轉(zhuǎn)化為化合物38?？捎?亞磷酸二烷基酯或亞磷酸二芳基酯(例如，(R90)2P(0)H，其中119選 自CVC^烷基、芳基、雜芳基和芳烷基)和強(qiáng)堿(例如，金屬氫化物、 Ri。Li和((R!。)3Si)2Li,其中R!。選自C廣C,。烷基和芳基)制備亞磷酸鹽 試劑。
通過與氟代芳族硼酸酯試劑3-FC6H4B(ORn)2反應(yīng)，其中R 選 自CVC,。烷基、芳基、雜芳基和氫，使化合物38轉(zhuǎn)化為化合物16。 采用鈀催化劑PdLJ崔化該反應(yīng)，其中L是選自PR'3的配體，其中R' 選自烷基、芳基、烷基芳基和NR"3，其中R"選自烷基、芳基和烷基 芳基。作為選擇，披鈀碳(Td/C")可用作催化劑。優(yōu)選的配體是PPh3、 P(o-Tol)3和聯(lián)吡咬。
下列說明經(jīng)硝基-嚼唑途徑合成化合物11的通用流程:
<formula>formula see original document page 48</formula>可有利地用例如，THP保護(hù)(R)-丁炔醇。THP保護(hù)的醇可允許再 與取代苯并瘞峻，例如，2-氯代苯并p塞唑反應(yīng)，生成化合物23(其中 X是S)。可在溶劑，例如有機(jī)溶劑，例如DMF，和在堿，例如三乙 胺的存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。再通過兩種途徑中的任一種(經(jīng)乙烯醇25,
或經(jīng)化合物24)可使化合物23轉(zhuǎn)化為化合物22。例如，可在芳族溶 劑例如曱苯的存在下，使化合物23與硝基酸6反應(yīng)，進(jìn)行后一途徑， 生成化合物24。隨后在氫化條件下，例如，在氫和林德樂催化劑的 存在下，還原化合物24,生成化合物22。再經(jīng)Diels-Alder反應(yīng)，環(huán) 化化合物22,接著用堿處理，生成化合物21。在升高的溫度(例如， 約70-約190°C，優(yōu)選約80-約170°C,更優(yōu)選約100-約160°C，甚至 更優(yōu)選約120-約150。C)下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，經(jīng)如二甲苯、N-曱 基吡咯烷酮、二甲亞石風(fēng)、二苯醚、二甲基乙酰胺等以及它們中的兩 種或多種的混合物)中，進(jìn)行22的環(huán)化，生成外型和內(nèi)型-異構(gòu)體的 混合物。用合適的堿處理該混合物，完成差向異構(gòu)化，生成順式-異 構(gòu)體(21)。合適的堿包括，例如，三乙胺、1,5-二氮雜二環(huán)[4,3，0]壬畫5國 烯、1,4-二氮雜二環(huán)[2,2,2]辛烷和1,8-二氮雜二環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯。 下面說明經(jīng)硝基-酯途徑合成化合物11的通用流程
O
(R)-丁炔醇被轉(zhuǎn)化為千基酯28(其中117是千基)。在DMAP的存 在下，化合物28與硝基酸6的混合酐(在叔胺堿的存在下，由6和新 戊酰氯制備)反應(yīng)，生成化合物19。在氬化條件下，例如，在氫和林 德樂催化劑的存在下，還原化合物19，生成酯18。隨后，如下環(huán)化 酯18，生成化合物17。在升高的溫度(例如，約70-約230。C，優(yōu)選 約80-約170°C,更優(yōu)選約130-約160°C,甚至更優(yōu)選約140-約150°C) 下，在適用溶劑(例如，烴如二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二曱亞砜、 二苯醚、二甲基乙酰胺等以及它們中的兩種或多種的混合物)中，環(huán) 化18,生成外型和內(nèi)型-異構(gòu)體的混合物。如前述那樣，用合適的堿 處理該混合物，完成對順式-異構(gòu)體17的差向異構(gòu)化。再在合適的還
原條件下，還原化合物17的碳-碳雙鍵和硝基，生成胺20。合適的 還原條件可包括與氫化催化劑，例如，選自標(biāo)準(zhǔn)貴金屬催化劑的一 種接觸。也可采用多種催化劑。優(yōu)選的還原催化劑是披釔碳。氬的 來源可為氫氣、曱酸、曱酸酯和它們的組合。
本文所公開的實(shí)驗(yàn)條件是優(yōu)選的條件，如需要，本領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員可修改它們，以得到相同的產(chǎn)物。
實(shí)施例
實(shí)施例1 -3-(5-硝基-環(huán)己-1-烯基)-丙烯酸(化合物6〗及其鹽的制備 A,由丙烯醛制備化合物9
在氮?dú)夥諊?，向氫氧化?3.1g, 0.05mol)的曱醇(450ml)溶液加 入硝基曱烷(39ml， 0.69mol)和異丙醇(450ml)。冷卻所生成的混合物介 于-20。C至-25。C的溫度。再在保持溫度介于JO。C至-2"C的同時， 用約3-3.5小時緩慢加入丙烯醛(120ml， 1.74mol)。在相同溫度下攪拌 1小時后，用乙酸(4ml)猝滅反應(yīng)。加熱反應(yīng)混合物至不超過室溫， 并在約25。C下，緩慢加入焦亞硫酸鈉(135g, 0.67mol)的水(700ml)溶 液。攪拌所生成的懸液l小時后，冷卻混合物至10。C,并再攪拌l 小時。過濾后得到白色固體并真空干燥。無須進(jìn)一步純化，將產(chǎn)物 用于下一步驟。得率219g， 83%。 ^NMR(400MHz,DMSOd6)5 1.41-1.64 (m, 2H), 1.76-1.99 (m, 6H), 3,79-3.85 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.44(t, J=6.2Hz,2H). B, 4-硝基-庚二醛(heptanedial)的制備
1 o
KO,OH -20 °G
或NaHSO: H0 S。aNa
向二氯甲烷(1.6L)中的1,7-二羥基-4-硝基-庚烷-1，7-二磺酸鈉9 (219g, 0.57mol)懸液中加入乙醛酸(160g, 1.7mol)和碳酸氬鈉(150g, 1.78mol)的水(2L)溶液。室溫下攪拌所生成的混合物30-60分鐘，直 到所有固體溶解。分離有機(jī)層，用二氯曱烷萃取含水層兩次(2x400 ml)。再濃縮經(jīng)合并的萃取物，得到無色油。無需進(jìn)一步純化，將產(chǎn) 物用于下一步驟。得率85g， 86%. ^NMR(400MHz,CDCl3)S
<formula>formula see original document page 52</formula>
C. 5-硝基-環(huán)己-l-烯曱醛的制備
向4-硝基-庚二醛(35.2 g, 0.2 mol)的二氯曱烷(0.7L)溶液中加入吡 咯烷(2 ml, 0.024 mol)和苯曱酸(1.46 g， 0.012 mol),使所生成的混合物 回流10-15小時。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用lNHCl(170ml)洗滌, 經(jīng)NaHC03 (170 ml)和水(170 ml)飽和并濃縮，得到約80%純度的呈 褐色的油。無需進(jìn)一步純化，將產(chǎn)物用于下一步驟。 得率32.2g, 75%. H NMR (400 MHz, CDCl3)d 2.29-2.34 (m， 2H), 2.46-2.64 (m, 2H), 2.85-2.88 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 9.50 (s, 1H). D. 3-(5-硝基-環(huán)己-l-烯基)-丙烯酸的制備
向5-硝基-環(huán)己-l-烯曱醛(18g, 0.116 mol)的吡啶(36 ml)溶液中加 入丙二酸(41 g, 0.394 mol)。經(jīng)約7小時加熱所生成的懸液至60 。C。 冷卻到介于15。C-20°C的溫度后，向反應(yīng)混合物緩慢加入6N HC1 (72 ml)以調(diào)節(jié)pH至1.5-2，同時保持溫度介于20。C-25。C。再用二氯曱 烷萃取混合物三次(lX180ml,2X90ml)。用lNHCl(48ml)、水(48 ml) 洗滌經(jīng)合并的萃取物，并濃縮到36ml體積。經(jīng)1小時，^使經(jīng)濃縮的 懸液冷卻至0。C-5°C。經(jīng)過濾并真空干燥后，得到淺黃色固體。得率 10g, 60%。 Mp 158-160 。C。 ^HNMR (400 MHz, DMSOd5): S 2.10-2.33 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.83 (d, J = 20 Hz, 1H), 6.28 (s， 1H), 7.27 (d, J = 20 Hz, 1H), 12.3 (s, 1H).
實(shí)施例2 -經(jīng)Wittig試劑制備3-(5-硝基-環(huán)己-l-烯基)-丙烯酸(化合物5) 的備選方法
o<formula>formula see original document page 53</formula>0 。C下,向10 (67 g， 432 mmol)的1 L甲醇溶液加入144.4 g (432 mmol)Wittig試劑。0。C下，攪拌所生成的混合物3小時。降壓除去 溶劑。用MeOBu-t萃取殘余物兩次。過濾萃取物，除去任何固體， 用鹽水洗滌，并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用己烷/乙酸乙酯(10/1) 洗脫，得到9.2 g順式和55.1 g (60.4%)反式產(chǎn)物。NMR (CDCl3)d 7.31 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 6.18 (m， 1H), 5.84 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 3.76 (s, 3H)， 2.81-2.74 (m, 2H), 2.50-2.04 (m， 4H).<formula>formula see original document page 54</formula>接著，向燒瓶加入2.1 g曱酯、9.6 ml MeOH和2.4 ml水。約5 。C 下，向混合物中逐滴加入0.96ml50Q/。NaOH。加熱混合物至室溫， 該溫度下攪拌約24小時。用HOAc中和反應(yīng)混合物至pH介于4-5, 并降壓除去曱醇。用3 X 50 ml EtOAc萃取殘余物。濃縮EtOAc層， 得到1.5g硝基酸6(76.50/。)。 實(shí)施例3-化合物3a的制備<formula>formula see original document page 54</formula>可對外消旋或?qū)τ丑w純的起始原料丁炔-2-醇實(shí)施下列程序。室 溫下，向經(jīng)攪拌的硫酸(濃，40 iliL)的THF (240 mL)溶液中相續(xù)加入 (R)-3 丁炔-2-醇(40 g, 0.57 mol)和己基曱基二硅烷基胺(49.6g, 0.31 mol)?；亓魅芤?-4小時，再緩慢冷卻至-40。C。在保持溫度在-40 。C 的同時，向所生成的混合物緩慢加入己基鋰(己烷中2.5M, 249 mL, 0.62 mol)。用泵，用冷卻過的固定混合器混合該溶液和THF (1088 mL) 和曱苯(435 mL)混合溶劑中的二苯基氨基曱酰基咪唑(180 g, 0,68 mol) 溶液，并直接摔滅至5N硫酸(560 mL，-5。C)中。將猝滅的溶液加熱至 25°C,并攪拌1小時。分離有機(jī)層，用5N硫酸(80mL)洗滌，再用10% 鹽水洗滌兩次(每次200mL)。用5。/。NaHC03溶液調(diào)整最終鹽水洗液 的pH至5-7。再蒸餾有機(jī)層，并用甲苯(440mL)置換。85。C下，將 曱苯溶液加到庚烷(400mL)，緩慢冷卻至20。C，過濾。用曱苯(80mL) 和庚烷(80mL)的混合溶液洗滌濾餅。50。C下，于真空箱中干燥該餅， 以84。/o摩爾得率(120.6g,純度99%)得到標(biāo)題化合物。Mpl05。C. NMR (400固z, DMSO-d6) 5 1.04 (d, J=6.4Hz, 3H), 5 4.27 (dq, J=5.6Hz, 6.4 Hz, 1H), S 5.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), S 7.2-7.5 (m, 10H); 13C NMR
(DMSO-d6) S 23.7, 56.3, 76.9， 96,4, 126.8, 127.0, 128.5, 129.2, 129.4, 129.6, 141.5, 142.2, 152.9. 實(shí)施例4 -化合物7a的制備
<formula>formula see original document page 55</formula>
向燒瓶相繼加入化合物6 (90 g, 0.46 mole)和甲苯(500 mL)。冷卻 懸液至約0。C,在保持反應(yīng)溫度低于5。C的同時，緩慢加入N-甲基 嗎啉(91 mL, 0.83 mole)和三曱基乙酰氯(56 mL, 0.46 mole)。 0 。C下， 攪拌反應(yīng)混合物1小時，并分析混合酐的形成的完成(< 10%的UB殘 余物)。在保持反應(yīng)溫度低于5 。C的同時，加入3a (100 g, 0.38 mole) 的曱苯(400 mL)和THF (220 mL)溶液。隨后加入4-二曱基氨基吡啶 (5.5 g, 0.046 mole)的THF (45 mL)溶液。約0 。C下，攪拌混合物8-12 小時，直到反應(yīng)完成(0.2。/。EB殘余物)。通過加入2.0NH2SO4(400 mL)溶液猝滅反應(yīng)，再加熱到不超過25。C,經(jīng)硅澡土墊過濾。分離 各層，用5。/。K2CO3溶液(3x300mL)洗滌有機(jī)層，除去過量6 (6殘余 物<1%)。用5y。NaCl溶液(300mL)洗滌混合物，經(jīng)硅澡土墊過濾， 并濃縮至約500mL最終體積。溶液得率90-95%。 ^NMR(CDCl3, 400 MHz) S 7.05-7.35 (m, 11H), 6.13 (br, 1H)， 5.62 (dd, J= 16, 4 Hz, 1H), 5.31 (q, J = 7 Hz, IH)， 4.67 (m, 1H), 2.62-2.78 (m， 2H), 2.58 (br, 2H)， 2.05 (m, 2H), 1.22 (d， J = 7 Hz, 3H). 實(shí)施例5 -化合物2a的制備<formula>formula see original document page 55</formula>向7a的曱苯(200 mL, 50.0 g活性，112.5 mmol )溶液加入Lindlar 催化劑(用5%Pb布毒(poisoned)的2.5 g 5%Pd / CaC03, 1.2 mmol)和喹 啉(1.5mL, 11.6mmol)。 25-30。C下，用100 psi氪氬化混合物，直到 經(jīng)HPLC判斷反應(yīng)完成。在經(jīng)過濾除去催化劑后，通過約40。C下經(jīng) 調(diào)節(jié)的真空蒸餾，以乙醇替換甲苯。40。C下，在三乙胺(8.5mL)的存 在下，從乙醇(180mL)中動態(tài)結(jié)晶出產(chǎn)物。經(jīng)4小時緩慢冷卻反應(yīng)混 合物至5。C。 5。C下攪拌3小時后，過濾產(chǎn)物，并用冷乙醇洗滌。60°C 下，在真空烘箱中用氮徹夜吹掃，干燥產(chǎn)物，得到呈黃色結(jié)晶固體 的2a。得率73.7 %。 Mp 113-115 。C。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) S 1.48
(d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.21-2.46 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 5.81-5.91 (m， 3H), 6.19 (m， 1H), 6.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7,28-7.37 (m, 11H). 實(shí)施例6 -化合物la的制備
將2a (25 g, 0.056 mol)和乙酸乙酯(210 mL)置于2 L 3-頸圓底燒 瓶。攪拌內(nèi)容物，直到化合物2a完全溶解。用0.25MH2SO4(75mL) 并用水(3 x 75 mL)洗滌溶液。降壓濃縮有機(jī)相至約200 mL,加入1 -曱基-2-吡咯烷酮(50mL)。用蒸餾方法加熱溶液，直到溫度達(dá)到145 。C。使溶液保持在該溫度下3.5h。冷卻溶液至室溫，加入DBU(0.57 mL,6.8mol%)。撹拌溶液1 h,再用0.1 M H2S04 (125 mL)猝滅，將 產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(125mL)中。用水(125mL)洗滌有機(jī)相，并于65 °C下，用DARCO-G60 (2.5 g)處理1 h。在使溶液保持熱的同時，用 硅澡土墊過濾懸液。溶液經(jīng)大氣蒸餾濃縮至38mL。經(jīng)共沸蒸餾用異 丙醇^,換殘余的乙酸乙酯。調(diào)節(jié)溶液的體積至225 mL。用乙醇(經(jīng)0.5% 甲苯變性，100mL)稀釋溶液。緩慢冷卻溶液至約65 °C,加入DBU
(0.29 mL, 3.4 mol%)。緩慢冷卻懸液至15 。C并保持于該溫度下5 h。 過濾產(chǎn)物，再用異丙醇和乙醇(50mL)之比為2: 1的混合物洗滌。經(jīng) 50 。C下，干燥24 h,得到19.3 g (90.2 %重量純度，17.4 g活性的，72.5% 得率)。Mp 151.8 。C. WNMR (400 MHz, CDC13): S 0.99 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.0 Hz， 3H), 2.03 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.42-2.53 (m, 2H), 2.62-2.76 (m, 3H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.96-3.00 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.67-474 (m, 1H), 5.42 (br s, 1H), 7.22-7.53 (m, 10H). 實(shí)施例7 -化合物13a的制備
,NHCOOEt
向裝有攪拌器、溫度計和氮入口的三頸燒瓶中相繼加入la (100g)、 THF(600ml)、 10%披釔碳(50%濕度，35g)和水(400 ml)。室 溫下，攪拌混合物約10分鐘，再加熱至約50。C。在保持溫度介于 45-55。C的同時，緩慢加入甲酸(70ml)。 45-55°C下攪拌反應(yīng)混合物 4小時。在經(jīng)HPLC判斷反應(yīng)完成后，冷卻反應(yīng)混合物至20。C，用 25%H2S04 (60mL)調(diào)節(jié)pH至1-2。將THF (200mL)加至反應(yīng)混合物， 再經(jīng)硅澡土墊過濾以除去催化劑。用THF(300mL)、水(300 ml)和 25%H2S04 (5 mL)的混合溶液漂洗燒瓶和催化劑，并經(jīng)硅藻土過濾。 將含有化合物12a的經(jīng)合并溶液加回到干凈燒瓶，使混合物冷卻至 低于10°C。低于10。C下，用25%NaOH (30 mL)調(diào)節(jié)pH至約9,再 加入NaCl(150g)。加熱混合物至20。C,分離兩相。用THF (400 mL) 萃取含水相，而用鹽水溶液(200mL水中的40gNaCl)洗滌合并有機(jī) 相。冷卻有機(jī)層至5。C，加入三乙胺(56mL)。再緩慢加入氯代曱酸 乙酯(23.6mL)。加熱混合物至20。C并攪拌30分鐘。判斷反應(yīng)完成 后，向反應(yīng)混合物加入200 ml MTBE和100 mL水，隨后加入100 ml 25%H2S04。分離兩相，用200 ml 12y。H2S(V洗滌有機(jī)層。再濃縮有
機(jī)層，70-80。C下，與2B乙醇共沸蒸餾，并加入250 ml水。55-65。C， 用晶種，使化合物13a從乙醇-水中沉淀出。55-65。C下，攪拌1小 時后，該溫度下加入150ml水，并放置1小時。冷卻至15-25。C后， 再于15-25。C額外攪拌混合物3小時，再過濾產(chǎn)物并用乙醇-水洗滌。 50畫60。C下干燥產(chǎn)物，得到淺白色固體(86g,得率85%)。 Mp 188.2。C
!HNMR (CDC13) S 7.25 -7.55 (m, 10 H), 4.89(m, 1H), 4.51 (bs, 1H), 4.09 (d, J = 6.98 Hz, 2H), 3.49 (brs, 1H), 2.41 (m, 2H), 2,25 ( m, 1H), 2.06 (d, J =10.8 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J = 13.5, 6.09, 2.51 Hz, 1H), 1.63(m, 1H), 1.52 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.23 (m, 5H), 1.17 (q, J = 11.5 Hz， 2H), 0.92 (q, J= 11.5 Hz, 1H). MS (ESI)forM+H計算值491
發(fā)現(xiàn)值491.
實(shí)施例8 -化合物14a的制備
、、、、、NHC。2曰 /)1^4^\X/\,'、、、、NHC02Et
50/。aqNaQH
向裝有攪拌器、溫度計和回流冷凝器的250-ml 3-頸燒瓶中加入 10 g 13a (20.4 mmol)和THF (50 mL)。向該溶液加入氫氧化鈉7Jc溶液 5%重量(50 mL)。再加熱反應(yīng)混合物至40 °C,并于40 。C下攪拌約4 小時。當(dāng)判斷出水解反應(yīng)完成時，加入甲苯(50mL)，以很快的速度 攪拌混合物約IO分鐘。從含有產(chǎn)物的含水相中分離出含有副產(chǎn)物的 有機(jī)相。用5%NaOH水溶液(50 mL)反萃取有機(jī)相。用曱苯(2 x 50 mL) 萃取合并水溶液兩次，丟棄有機(jī)萃取物。向水溶液中加入曱苯(25 mL) 和THF (50 mL)的溶劑混合物。冷卻所生成的混合物至介于0-5°C之 間。0-5。C下，加入2N氫氯酸水溶液(約59mL)，調(diào)節(jié)混合物的pH 介于13-2.5。再從有機(jī)相中分離出含水相，并用曱苯(25 mL)和THF (50 mL)溶劑混合物萃取。合并有機(jī)相和有機(jī)洗滌物，并用THF(50mL) 稀釋。如需要，再于大氣壓下通過反復(fù)蒸餾，濃縮混合物至最終水<formula>formula see original document page 58</formula> 分含量<0.05%。無需進(jìn)一步分離和純化，將粗產(chǎn)物(含6.80g,99。/o得 率)用于下一步驟。lH-NMR (CD3CN) S 9.72 (bs, 1H), 7.17 -7.41 (Ph in 甲苯)，5.45 (bs， 1H), 4.68 (dt, J = 5.90, 16.0, 1H), 4.03 (q, J= 7.10, 2H), 3.45 -3.50 (m, 1H), 2.50 -2.65 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 5.64, 11.5, 1H), 2.36 (甲基in曱苯)，1.83(m,4質(zhì)子)，1.34 -1.50 (qt, J = 2.91, 11.0, 1H), 1.32 (d, J = 5.91, 3H), 1.15 -1.25 (m, 6H), 0.95 -1.05 (m, 2H). 實(shí)施例9 -化合物36的制備
0 °C下，向5-溴-2-甲基吡啶N-氧化物(10.0 g, 5.32 mmol)的EtOAc 。0.0 ml)溶液逐滴加入三氟代乙酸酐(9.8 ml, 6.92 mmol),同時保持溫 度低于50。C。加入完成后，加熱混合物至介于75-80 °C,并攪拌至 少1 h。在5-溴-2-曱基吡啶N-氧化物〈5%時，混合物的HPLC分析 表明反應(yīng)完成。
一經(jīng)完成，就冷卻混合物至低于50 。C并加入MeOH(lO.O ml)。 50 。C下，加熱混合物至少1 h。真空濃縮溶液，通過用EtOAc (40.0 ml) 置換除去MeOH,并濃縮至30ml體積。向該濃縮物加入曱苯(20.0 ml)，并經(jīng)2h冷卻該溶液至-10。C。過濾晶狀固體，并用冷曱苯洗滌， 35 。C下徹夜真空干燥，得到10.1 g (63%)36。 Mp 89 -92。C. 'HNMR
(DMSO-d6) S 4.56 (s, 2 H), 7.49 (d, 1 H)， 8.1 (dd, J = 2.3, 2.3 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). 實(shí)施例10 -化合物16的制備
<formula>formula see original document page 60</formula>A. 37的制備
室溫下，用20%碳酸鉀(20 ml)溶液處理在TBME(100ml)中的36 (10.0 g, 33.1mmol)的糊狀物并攪拌1 h。分離各層，用水洗滌有機(jī)層。 經(jīng)大氣蒸鎦和與乙腈(IOO ml)的共沸蒸餾除去TBME和水，并進(jìn)一步 真空濃縮至40ml體積。進(jìn)行卡爾.費(fèi)歇爾水分測定確定水的除去(KF S 0.2)。向乙腈濃縮物逐滴加入亞硫酰氯(3.2 ml, 43.7 mmol)，同時， 保持溫度低于45。C。再于45。C下加熱反應(yīng)混合物2h,此時HPLC 分析表明反應(yīng)完成。冷卻反應(yīng)混合物至25。C，并用水(20ml)猝滅， 同時，保持溫度低于40 。C。將反應(yīng)混合物緩慢倒入20%碳酸鈉(40 ml) 和曱苯(100ml)的混合物中，攪拌10min，分配各層。降壓濃縮曱苯 萃取物至約20ml體積。進(jìn)行卡爾.費(fèi)歇爾水分測定確定水的除去(KF ^0.2)。
B. 38的制備
向干燥的反應(yīng)容器中加入二(三曱基曱硅烷基)氨化鋰1.3M的 THF (51 ml, 66.2 mmol)溶液和亞磷酸二乙酯(13 ml, 101.6 mmol)，同 時保持溫度低于25 。C。 25 。C下，攪拌溶液至少1 h。經(jīng)1 h加入含 有來自前面的37的曱苯溶液，并于25。C下，攪拌所生成的混合物 至少2h，此時，HPLC分析表明反應(yīng)完成。 一旦完成，就在5%氯化 鈉(50ml)中幹滅溶液。用曱苯(50ml)萃取含水層。降壓濃縮經(jīng)合并的 有機(jī)層至約20ml體積。再加入曱苯(80ml),并用20%碳酸鉀溶液洗 滌溶液，經(jīng)W NMR (< 20 mol。/o)確認(rèn)除去磷酸二乙酯。再用水洗滌 曱苯溶液，降壓濃縮至約40ml體積的化合物38溶液。
C. 16的制備向反應(yīng)容器加入碳酸鈉(8g; 75.5mmol)、 30 ml水并攪拌 直到溶解。向該溶液加入3-氟代苯基硼酸(6g; 42.9 mmol)和50%濕 度的5%Pd/C(0.5g)。再加入前面的化合物38的甲苯溶液，加熱混 合物至75。C至少5h,此時，HPLC分析表明反應(yīng)完成。 一旦完成， 就冷卻反應(yīng)混合物至25。C并過濾，除去Pd/C催化劑。分離各層， 洗滌有機(jī)層，降壓濃縮至約20ml。緩慢加入庚烷(20 ml),加入晶種， 經(jīng)2h冷卻混合物至-10。C。過濾晶狀固體，用庚烷洗滌，30。C下， 徹夜真空干燥，得到8 g (75%)。 Mp 61 -63 °C. 5 1.3 (t, J = 7.08 Hz, 3H),
3.42 (s, 1H), 3.49 (s, 1H),4.1 (q, J = 7.08Hz, 2H), 7,04 -7.11 (m, 1H), 7.23-7.3 (m, 1H), 7.32 -7.3 (m, 1H), 7.32 -7.36 (m, 1H)， 7.39 -7.48 (m, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.08, 2.3, 0.41 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.36, 1H). 實(shí)施例11 -化合物23a的制備<formula>formula see original document page 61</formula>THP'(R卜丁炔醇 23a
向燒瓶中加入21g(124mmol)2-氯代苯并噻唑氯化物、30g KI、 150mlDMF、 2.7gCuI、 8.4g Pd(PPh3)4、 50ml Et3N和118 ml THP保 護(hù)的(R)-丁炔醇。室溫下，攪拌混合物18小時。降壓除去大部分溶 劑。加入水，用t-BuOMe和己烷的混合物萃取產(chǎn)物。用鹽水洗滌有 機(jī)層，濃縮，得到油。使油溶解于250mlMeOH并用TsOH處理以 去保護(hù)。50。C下加熱混合物幾小時。用NaOH調(diào)節(jié)pH介于7-8。 除去大部分溶劑。用硅膠柱層析殘余物，用EtOAc/己烷洗脫，得到 19.7g 23a (78%)。 W NMR (CDC13) S 7.98-7,96 (m, 1H), 7.76-7.74 (M, 1H)， 7.45-7.33 (m， 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 3.43 (d, J = 5.4Hz， 1H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 實(shí)施例12 -化合物24a的制備
OH
按照實(shí)施例4中所述的7a的制備的相同方法，從15 g23a開始， 柱純化后，得到17g 24a。
NMR (CDC13) S 7.99-7.97 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.48-7.35 (m， 2H), 7.31 (d, J= 15.9 Hz, 1H)，6.15 (bs, 1H), 5.80-5.74 (m, 2H), 4.72-4.58 (m, 1H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.50-2.05 (m, 4H)， 1.61 (d，J-6.7 Hz, 3H). 實(shí)施例13-化合物22a的制備
按照7向2轉(zhuǎn)化的相同方法(實(shí)施例5),從15g24a開始，在柱
純化后，得到17g產(chǎn)物。W NMR (CDC13) S 8.18 (d, J = 8.4 Hz， 1H), 7.98
(d， J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H)， 7.32-7.28 (m， 1H), 7.24 (d, 15.8 Hz， 1H), 6.59 (dd， J = 11.8, 1.3 Hz, 1H), 6.55-6.40 (m， 1H), 6.15-6.08 (m, 1H), 6.00 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H), (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.46-2.05 (m, 4H), 1.50 (m, 3H). 實(shí)施例14 -經(jīng)第爾斯-阿爾德反應(yīng)制備化合物21a:
樂催化劑/H,
1.Solv/150。C 2. DBU
按照2a向la轉(zhuǎn)化的相同方法(實(shí)施例6),從0.34g22a開始。外 型內(nèi)型的比率經(jīng)HPLC和NMR確定，測得為60:40。 實(shí)施例15 -化合物19a的制備
<formula>formula see original document page 63</formula>
氮?dú)庀?，向燒瓶加?.48g硝基酸6和9ml甲苯。向混合物中 逐滴加入2.4 ml Et3N，以溶解全部固體。將介于0-5 。C的經(jīng)冷卻的 混合物加至0.9 ml新戊酰氯和30mg 4-二曱基氨基吡啶(DMAP)中。 于0-5。C下，攪拌所生成的混合物18小時。將反應(yīng)混合物倒入10 ml 水中。分離各層，用NaHC03和水洗滌有機(jī)層，降壓濃縮。殘余物 經(jīng)硅膠柱層析，用己烷/EtOAc洗脫，得到1.56gl9a(81%)。 'HNMR
(CDC13)S 7.45-7.31 (m， 6H), 6.28-6.18 (m, 1H), 5.81 (d, J = 15.9Hz, 1H), 5.62 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.78-4.68 (m， 1H), 3.88-3.70 (m, 2H), 2.52-2.15 (m, 4H)， 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 實(shí)施例15 -化合物18a的制備
<formula>formula see original document page 63</formula>
向100mlParr燒瓶加入1.4gl9a、 25ml曱苯、0.14g林德樂催 化劑(AlfaChem)和O.l ml喹啉。用氮和真空抽空燒瓶三次，充入氬 至20psi。室溫下，晃動燒瓶3.5小時。用硅澡土墊過濾并用曱苯洗 滌混合物。用3X30mllNHCl溶液和30ml鹽水洗滌濾出液。分離 各層，經(jīng)MgS04干燥有機(jī)層，濃縮，得到1.36g(97。/。)黃色油。'H NMR(CDC13) S 7.45-7.10 (m， 7H), 6.41-6.31 (m, 1H), 6.28-6.15 (m, 2H),
5.90-5.78 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), (m， 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.50-2.15 (m 6H), 1.41 (d, J-6.5Hz, 3H). 實(shí)施例16 -化合物17a的制備<formula>formula see original document page 64</formula>
向燒瓶加入0.17 g 18a和3 ml 二曱苯。加熱混合物至150 。C約 6小時，再冷卻至30-35 。C。向冷卻的混合物中加入1.5mlDBU。于 30-35 。C下加熱所生成的溶液lh，以完成在[6，5]交點(diǎn)的最初反式產(chǎn) 物成順式產(chǎn)物的差向異構(gòu)作用。共生成四種異構(gòu)體。第爾斯-阿爾德(雙 烯)反應(yīng)的外型內(nèi)型比率為約78:22和a:(3比率為約80:20。降壓除去 溶劑，經(jīng)硅膠柱純化殘余物，得到0.082g(48。/。)所需的外型產(chǎn)物和 0.025g(15。/o)內(nèi)型產(chǎn)物。外型-異構(gòu)體(a:p混合物)1NMR (CDC13) S 7.45-7.32 (m, 5H), 5.51 (bs, 1H), 5.22誦5.10(m, 2H), 4.65 (bs, 1H, a-異構(gòu) 體)，4.46-4.30 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H, p-異構(gòu)體), 2.94-2.89 (m, 1H)， 2.75-1.75 (m, 7H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3H, a-異構(gòu)體),
I. 11 (d, J = 5.0Hz, 3H,p-異構(gòu)體).內(nèi)型-異構(gòu)體iHNMR(CDCl3)5 7.40-7.30 (m, 5H), 5.80 (bs, 1H), 5.25 (d, j = 11.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J =
II, 9 Hz, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.06 (t， J = 5.7 Hz, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.40-2.30 (m， 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), (m， 2H), 1.42 (d, J = 6.5Hz， 3H)， 1.05-0.95 (m, 1H).
實(shí)施例17 -化合物20的制備
<formula>formula see original document page 64</formula>
向Parr燒瓶加入0.47 g 17a、 35ml EtOAc和0.51 g Pt/C。用氮和 真空抽空燒瓶三次，充入氳至100psi，并晃動約24小時，用NMR 監(jiān)測。過濾混合物，并用MeOH洗滌。濃縮濾液，得到0.29g灰色 固體。WNMR (乙酸-d》S (a:p = 78:22)4.80-4.68 (m, 1H), 3.78 (bs, 1H P國異構(gòu)體)，3.41-3.28 (m, 1H, oc-異構(gòu)體)，(m, 3H), 2.20-1,00 (m, 10H), 1.33 (d, J = 5.8Hz, 3H).
盡管已經(jīng)結(jié)合上述特定實(shí)施方案描述本發(fā)明，但對本領(lǐng)域的普 通技術(shù)人員而言，顯然可進(jìn)行許多替代、修改和變化。所有這類替 代、修改和變化都打算落在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.化合物1的制備方法所述方法包括下列步驟(a)在升高的溫度下，在第一種溶劑中環(huán)化化合物2其中R5和R6各自獨(dú)立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜芳基，或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起，形成含有1-4個雜原子的3-6元雜環(huán)化合物，生成外型異構(gòu)體的第一種混合物所述異構(gòu)體具有反式-[5，6]-環(huán)接點(diǎn)；和內(nèi)型異構(gòu)體(b)通過用第一種堿處理所述第一種混合物，使化合物29中的所述反式-[5，6]-環(huán)接點(diǎn)差向異構(gòu)化，生成含有化合物30的順式-[5，6]-環(huán)接點(diǎn)-硝基-α異構(gòu)體和順式-[5，6]-環(huán)接點(diǎn)-硝基-β異構(gòu)體的第二種混合物和，(c)用第二種溶劑處理所述第二種混合物，生成化合物30的所述α-異構(gòu)體，以沉淀生成化合物1。
2. 權(quán)利要求l的方法，它還包括用第二種堿處理所述第二種混 合物的步驟，引起所述第二種混合物的動態(tài)拆分，其中所述化合物30 的p-異構(gòu)體被轉(zhuǎn)化為化合物30的a-異構(gòu)體，和化合物30的a-異構(gòu)體 被沉淀，生成化合物1。
3. 權(quán)利要求l的方法，其中所述第一種溶劑選自二曱苯、N-曱 基吡咯烷酮、二曱亞砜、二苯醚、二甲基乙酰胺和它們中的兩種或 更多種的混合物。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述溫度介于約70-約190 。C之間。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中所述溫度介于約80-約170。C之間。
6. 權(quán)利要求l的方法，其中所述溫度介于約100-約160。C之間。
7. 權(quán)利要求l的方法，其中所述溫度介于約120-約150。C之間。
8. 權(quán)利要求l的方法，其中所述笫一種堿選自三乙胺、1,5-二氮 雜二環(huán)[4,3,0]壬-5-烯、1,4-二氮雜二環(huán)[2,2,2]辛烷和1,8-二氮雜二環(huán) [5,4,0]十一碳-7-烯和它們中的兩種或更多種的混合物。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中所述第二種溶劑選自醚、酮、酯、 酰胺、亞砜、脂族烴、芳族烴和它們中的兩種或更多種的混合物。
10. 權(quán)利要求l的方法，其中所述第二種溶劑選自二曱苯、N-曱 基吡咯烷酮、二曱基乙酰胺、DMSO和它們中的兩種或更多種的混 合物。
11. 權(quán)利要求的方法2，其中所述第二種堿選自三乙胺、1,5-二 氮雜二環(huán)[4,3,0]壬-5-蜂、1,4-二氮雜二環(huán)[2,2，2]辛烷和1，8-二氮雜二環(huán) [5,4,0]十一碳-7-烯和它們中的兩種或更多種的混合物。
12. 化合物2的制備方法其中Rs和R6各自獨(dú)立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、 環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜芳基，或Rs和R6與 它們所連接的氮一起，形成含有1-4個雜原子的3-6元雜環(huán)化合物， 所述方法包括(a)使(R)-丁炔醇轉(zhuǎn)化為化合物3:(b)還原化合物3，生成化合物4:4;和(c)使化合物4與化合物6反應(yīng)o生成化合物2。
13.權(quán)利要求12的方法，其中化合物3經(jīng)選自下列的方法制備: (a)P是保護(hù)基；X是離去基團(tuán)，選自Cl、 Br、 I,及雜環(huán); L選自PR'3和NR",其中R'選自烷基、芳基、烷基芳基和R"選自烷基、芳基和烷基芳基；Y選自C1、Br、I和R'"COO,其中R'"選自烷基、芳基、烷基芳基和芳烷基；和n為0畫4。
14.權(quán)利要求12的方法，其中化合物6經(jīng)包括下列步驟的方法制備(a)在無積j威的存在下，在C廣C8醇中，使丙烯醛與CH3N02反應(yīng)，生成粗化合物8:<formula>formula see original document page 6</formula>8;(b)使粗化合物8與金屬亞硫酸氫鹽反應(yīng)，生成化合物9:<formula>formula see original document page 6</formula>(c)用低級烷基羰基化合物和碳酸鹽堿在雙相溶劑系統(tǒng)中處理化合物9,生成經(jīng)純化的化合物8;(d)在第一種溶劑中，使所述純化的化合物8與仲胺和羧酸反應(yīng)，生成化合物10:<formula>formula see original document page 6</formula>10;和(e)使化合物10轉(zhuǎn)化為化合物6。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述無機(jī)石威選自LiOH、 KOH、 NaOH、 Ca(OH)2、 Li2C03、 Na^CCV K2C03和Cs2C03。
16. 權(quán)利要求14的方法，其中所述醇選自甲醇、乙醇、丙醇、 異丙醇、丁醇、仲丁醇、A又丁醇、戊醇、辛醇和它們中的兩種或更 多種的混合物。
17. 權(quán)利要求14的方法，其中所述低級烷基羰基化合物選自乙 醛、丙酮、乙醛酸和乙醛酸鹽。
18. 權(quán)利要求14的方法，其中所述金屬亞硫酸氫鹽選自 NaHS03、 KHS03、 Na^Os和K2S205。
19. 權(quán)利要求14的方法，其中所述碳酸鹽堿選自LiHC03、 NaHC03、 KHC03、 Li2C03、 ^。03和K2C03。
20. 權(quán)利要求14的方法，其中所述兩相溶劑系統(tǒng)包含水和與水 不溶混的溶劑。
21. 權(quán)利要求14的方法，其中所述仲胺選自哌啶、吡咯烷、哌 溱、二烷基胺和二芳基烷基胺。
22. 權(quán)利要求14的方法，其中所述仲胺是吡咯烷。
23. 權(quán)利要求14的方法，其中所述羧酸選自脂族和芳族羧酸。
24. 權(quán)利要求14的方法，其中所述羧酸是苯曱酸。
25. 權(quán)利要求14的方法，其中所述第一種溶劑選自CH2C12、氯 苯、叔丁基曱基醚和甲苯。
26. 權(quán)利要求14的方法，其中所述的化合物10轉(zhuǎn)化為化合物6 的步驟包括下列各步驟(a)使化合物10與Ph3P-CHCOORs反應(yīng)，生成化合物6A:<formula>formula see original document page 7</formula>;和(b)通過用堿催化劑或酸催化劑處理化合物6A，使化合物6A水 解成化合物6:<formula>formula see original document page 8</formula>其中Rs是C廣q。烷基或芳烷基。
27. 權(quán)利要求26的方法，其中所述堿催化劑選自堿性氫氧化物、 碳酸鹽和磷酸鹽堿。
28. 權(quán)利要求26的方法，其中所述酸催化劑選自無機(jī)和有機(jī)酸。
29. 權(quán)利要求14的方法，其中所述的化合物10轉(zhuǎn)化為化合物6 的步驟包括在第二種溶劑中使化合物IO與丙二酸反應(yīng)。
30. 權(quán)利要求29的方法，其中所述第二種溶劑選自卣化溶劑、 芳族溶劑和含氮溶劑。
31. 權(quán)利要求29的方法，其中所述第二種溶劑選自吡啶和曱苯。
32. 權(quán)利要求29的方法，它還包括采用基于氮的催化劑加速反 應(yīng)，其中所述基于氮的催化劑選自哌啶、吡咯烷、哌。秦、吡啶和三 乙胺。
33. 化合物11的制備方法<formula>formula see original document page 8</formula>8它包括下列步驟(a)采用貴金屬催化劑使化合物1還原為化合物12:<formula>formula see original document page 9</formula>12;(b)使化合物12與卣代甲酸烷基酯反應(yīng)，生成化合物13:<formula>formula see original document page 9</formula>(c)使化合物13與堿反應(yīng)，生成化合物14:<formula>formula see original document page 9</formula>14;(d)使化合物14轉(zhuǎn)化為化合物15:<formula>formula see original document page 9</formula>15;和，和，(e)使化合物15與化合物16反應(yīng)，生成化合物11:
34. 權(quán)利要求33的方法，其中所述貴金屬催化劑選自披釔碳、披 鉑碳和披銠碳或它們的混合物。
35. 權(quán)利要求33的方法，其中所述卣代曱酸烷基酯選自氯代曱 酸乙基酯、溴代曱酸乙基酯和碘代曱酸乙基酯。
36. 化合物16的制備方法，它包括(a)用酐處理5-溴-2-曱基吡啶N-氧化物，生成化合物35:(b)在升高的溫度下，用醇處理化合物35，生成化合物36:(c)用離去基團(tuán)試劑處理化合物36,生成化合物37:<formula>formula see original document page 10</formula>(d)用磷酸鹽試劑處理化合物37，生成化合物38或它的鹽:<formula>formula see original document page 11</formula>(e)采用PdLn或Pd/C,用3-FC6H4B(ORu)2處理化合物38,生成 化合物16:<formula>formula see original document page 11</formula>其中Ru是H、 Q-C,。烷基、芳基或雜芳基；L是PR'3或NR"3，其中R'3選自烷基、芳基和烷基芳基和R"選 自烷基、芳基和烷基芳基；和 n為0-8。
37. 權(quán)利要求36的方法，其中所述酐選自芳族酸酐、乙酸酐和 三卣代乙酸酐。
38. 權(quán)利要求36的方法，其中所述醇選自甲醇、乙醇、丙醇、 異丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇和辛醇和它們中的兩種或更 多種的混合物。
39. 權(quán)利要求36的方法，其中所述溫度介于約45-約55之間
40. 權(quán)利要求36的方法，其中所述離去基團(tuán)試劑選自S0C12、 SOBr2、 PC13、 PBr3、 PC15、 PBr5、 R8C0C1和R8S02C1和其中Rg選自c廣c,。烷基、芳基和芳烷基。
41. 權(quán)利要求36的方法，其中所述磷酸鹽試劑由強(qiáng)堿和 (R90)2P(0)H制備，其中R9選自C,-C,o烷基、芳基、雜芳基和芳烷基。
42. 權(quán)利要求41的方法，其中所述強(qiáng)堿選自金屬氫化物、R10Li 和((Ru))3Si)2Li，其中R,。選自C廣C。烷基和芳基。
43. 權(quán)利要求36的方法，其中Ru是H。
44. 權(quán)利要求36的方法，其中L是PPh3。
45. 權(quán)利要求36的方法，其中n為0-4。
46. 化合物17的制備方法<formula>formula see original document page 12</formula>其中R7選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、 烷基芳基、芳烷基和雜芳基，生成包含化合物17A的外型異構(gòu)體的a和(3:所述方法包括下列步驟 (a)在升高的溫度下，在第種溶劑中，環(huán)化化合物18<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula> 17A以及化合物17B的內(nèi)型異構(gòu)體的oc和(3的第一種混合物:<formula>formula see original document page 13</formula> 17B化合物17A的所述異構(gòu)體具有反式-[5,6]-環(huán)接點(diǎn)； (b)通過用笫一種i成處理所述第一種混合物，使化合物17A的所 述反式-[5,6]-環(huán)接點(diǎn)差向異構(gòu)化，生成含有化合物17C和化合物17B 各自的順式-[5,6]-環(huán)接點(diǎn)-硝基-a異構(gòu)體和順式-[5,6]-環(huán)接點(diǎn)-硝基f3異 構(gòu)體的第二種混合物<formula>formula see original document page 13</formula> 17C}和,(c)用第二種溶劑處理所述第二種混合物，生成化合物17C的所 述a-異構(gòu)體，以沉淀生成化合物17。
47.權(quán)利要求46的方法，它還包括用第二種^ 威處理所述第二種 混合物的步驟，引起所述第二種混合物的動態(tài)拆分，其中化合物17C 的所述P-異構(gòu)體被轉(zhuǎn)化為化合物17C的a-異構(gòu)體，以及化合物17C 的a-異構(gòu)體被沉淀，生成化合物17。
48. 權(quán)利要求46的方法，其中所述第一種溶劑選自二曱苯、N-曱基吡咯烷酮、二曱亞砜、二苯醚和二曱基乙酰胺和它們中的兩種 或更多種的混合物。
49. 權(quán)利要求46的方法，其中所述溫度介于約70-約190 。C之間。
50. 權(quán)利要求46的方法，其中所述溫度介于約80-約170。C之間。
51. 權(quán)利要求46的方法，其中所述溫度介于約100-約160 。C之間。
52. 權(quán)利要求46的方法，其中所述溫度介于約120-約150。C之間。
53. 權(quán)利要求46的方法，其中所述第一種堿選自三乙胺；1,5-二 氮雜二環(huán)[4,3,0]壬-5-烯；1,4-二氮雜二環(huán)[2,2，2]辛烷；和1,8-二氮雜二 環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯；和它們中的兩種或更多種的混合物。
54. 權(quán)利要求46的方法，其中所述笫二種溶劑選自醇、醚、酮、 酯、二甲苯和N-曱基吡咯烷酮和它們中的兩種或更多種的混合物。
55. 權(quán)利要求46的方法，其中所述第二種溶劑選自甲醇、乙醇、 丙醇和丁醇、二甲苯、N-曱基吡咯烷酮和它們中的兩種或更多種的 混合物。
56. 權(quán)利要求47的方法，其中所述第二種堿選自三乙胺；1,5-二 氮雜二環(huán)[4,3,0]壬-5-烯；1,4-二氮雜二環(huán)[2,2，2]辛烷；1,8-二氮雜二環(huán) [5,4,0]十 一碳-7-烯；和它們中的兩種或更多種的混合物。
57. 化合物18的制備方法<formula>formula see original document page 14</formula>其中R7選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、 烷基芳基、芳烷基和雜芳基，所述方法包括下列步驟(a) 使(R)-丁炔醇轉(zhuǎn)化為化合物28:<formula>formula see original document page 15</formula> 28,其中R7選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基和雜芳基；(b) 使化合物28與化合物6反應(yīng)o、6生成化合物19:3L9;和，(c)還原化合物19,生成化合物18:<formula>formula see original document page 15</formula> 18
58.權(quán)利要求57的方法，其中化合物6通過包括下列的流程制得(a)使CH3N02與丙烯醛反應(yīng)，生成化合物8:<formula>formula see original document page 16</formula>(b) 使化合物8與Na2S20s反應(yīng)，生成化合物9:<formula>formula see original document page 16</formula>;(c) 使化合物9與酸反應(yīng)，生成化合物10:<formula>formula see original document page 16</formula>10;和,(d)使化合物10轉(zhuǎn)化為化合物6。
59. 權(quán)利要求58的方法，其中所述酸是乙醛酸。
60. 權(quán)利要求58的方法，其中的化合物10轉(zhuǎn)化為化合物6的步驟包括使化合物10與丙二l良應(yīng)。
61. 權(quán)利要求58的方法，其中的化合物10轉(zhuǎn)化為化合物6的步驟包括使化合物10與Wittig試劑反應(yīng)。
62. 化合物11的制備方法<formula>formula see original document page 17</formula> 11它包括(a)還原化合物17生成化合物20:<formula>formula see original document page 17</formula> 20(b)使化合物20轉(zhuǎn)化為化合物14:<formula>formula see original document page 17</formula> 14(c)使化合物14轉(zhuǎn)化為化合物15:<formula>formula see original document page 17</formula> 15(d)使化合物15轉(zhuǎn)化為化合物11。
63.權(quán)利要求62的方法，其中的化合物15轉(zhuǎn)化為化合物11的 步驟包括使化合物15與化合物16反應(yīng)16生成化合物11。
64.權(quán)利要求63的方法，其中化合物16通過包括下列流程的方 法制備21
65.它包括環(huán)化化合物22:<formula>formula see original document page 19</formula>其中X選自S、 O和NH。
66. 權(quán)利要求65的方法，其中的環(huán)化在升高的溫度下進(jìn)行，然 后力口入堿。
67. 權(quán)利要求65的方法，其中所述堿選自有機(jī)、無機(jī)和有機(jī)金 屬堿。
68. 權(quán)利要求67的方法，其中所述堿選自三乙胺；1,5_二氮雜二 環(huán)[4,3,0]壬-5-烯；1,4-二氮雜二環(huán)[2,2,2]辛烷；和1,8-二氮雜二環(huán)[5,4,0〗 十一碳-7-烯。
69. 化合物21的制備方法，包括 (a)使(R)-丁炔醇轉(zhuǎn)化為化合物23:<formula>formula see original document page 19</formula>(b)使化合物23與化合物6反應(yīng)<formula>formula see original document page 19</formula>生成化合物24: (d)環(huán)化化合物22，生成化合物21, 其中X選自S、 O和NH。
70.化合物21的制備方法21<formula>formula see original document page 20</formula>包括(a)使(R)-丁炔醇轉(zhuǎn)化為化合物23:<formula>formula see original document page 20</formula>23;(b)還原化合物23，生成化合物25: <formula>formula see original document page 21</formula> (25)；(c)使化合物25與化合物6反應(yīng)<formula>formula see original document page 21</formula>生成化合物22:<formula>formula see original document page 21</formula>(d)環(huán)化化合物22，生成化合物21, 其中X選自S、 O和NH。
71.權(quán)利要求70的方法，其中化合物6經(jīng)包括下列步驟的方法 制得(a) 使丙烯醛與CH3N02反應(yīng)，生成化合物8:<formula>formula see original document page 21</formula>(b) 使化合物8與Na2S20s反應(yīng)，生成化合物9: (c)使化合物9與酸反應(yīng)，生成化合物10:10;和(d)使化合物10轉(zhuǎn)化為化合物6。
72. 權(quán)利要求71的方法，其中所述酸是乙醛酸。
73. 權(quán)利要求71的方法，其中的化合物IO轉(zhuǎn)化為化合物6的步 驟包括使化合物10與丙二酸反應(yīng)。
74. 權(quán)利要求71的方法，其中的化合物10轉(zhuǎn)化為化合物6的步 驟包括使化合物10與Wittig試劑反應(yīng)。
75. 化合物11的制備方法<formula>formula see original document page 22</formula>它包括(a)還原化合物21，生成化合物26: <formula>formula see original document page 23</formula>26;(b)使化合物26轉(zhuǎn)化為化合物27:<formula>formula see original document page 23</formula>27;(c)使化合物27轉(zhuǎn)化為化合物14:<formula>formula see original document page 23</formula>14:(d)使化合物14轉(zhuǎn)化為化合物15:<formula>formula see original document page 23</formula>15;和，(e)使化合物15轉(zhuǎn)化為化合物11。
76.權(quán)利要求75的方法，其中使化合物15轉(zhuǎn)化為化合物11的 步驟包括使化合物15與化合物16反應(yīng)23P(0)(OEt)2生成化合物11。
77.權(quán)利要求76的方法，其中化合物16經(jīng)包括下列流程的方法 制備TFAA00CCF3MeOH 0，NH 00CCF3
78.權(quán)利要求13的方法，其中所述步驟o是流通步驟，其中化合物3A和3B分別包含于反應(yīng)物流中，這 些流在泵的入口附近合并，所述泵將合并的流抽吸通過固定混合器。
79.化合物2的制備方法<formula>formula see original document page 25</formula>2其中R5和R6各自獨(dú)立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、 環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜芳基，或115和116與 它們所連接的氮一起，形成含有1-4個雜原子的3-6元雜環(huán)化合物， 所述方法包括(a) 使(R)-丁炔醇轉(zhuǎn)化為化合物3:<formula>formula see original document page 25</formula>(b) 使化合物3與化合物6反應(yīng)，生成化合物7:<formula>formula see original document page 25</formula>6;和，(c) 還原化合物7，生成化合物2:<formula>formula see original document page 25</formula>
80.任一下式的化合物其中R!選自O(shè)R"pNR3R4, R2、 113和114各自獨(dú)立選自H、烷基、鏈 烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基和雜芳基。
81.下列式中的任一化合物其中&選自O(shè)R2和NR3R4，及112、 113和114各自獨(dú)立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基和雜芳基。
82.任一下式的化合物其中Rs和R6各自獨(dú)立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、 環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜芳基，或Rs和Rs與它們所連接的氮一起，形成含有1-4個雜原子的3-6元雜環(huán)化合物和 其中111()選自C廣Cw烷基和芳基。
83.下列式中的任一化合物其中&和116各自獨(dú)立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、 環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜芳基，或者R5和R6 與它們所連接的氮原子一起，形成含有1-4個雜原子的3-6元雜環(huán)化 合物。
84.任一下式的化合物formula其中Rs和R6各自獨(dú)立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、 環(huán)烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環(huán)基和雜芳基，或者Rs和R6 與它們所連接的氮原子一起，形成含有1-4個雜原子的3-6元雜環(huán)化 合物，P是保護(hù)基并選自THP或SiR^2R3，其中Rp 112和113獨(dú)立選 自H、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、雜環(huán)基和雜芳基。
85. —種選自下列的化合物 <formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula>
全文摘要
本申請公開制備用作凝血酶受體拮抗劑的喜巴辛類似物的新方法。本方法部分地基于手性硝基中心的堿促進(jìn)的動態(tài)差向立體異構(gòu)作用的應(yīng)用。本文所述化學(xué)可經(jīng)式(I)舉例說明。
文檔編號C07D307/92GK101193880SQ200680008010
公開日2008年6月4日 申請日期2006年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月14日
發(fā)明者D-L·郭, H·N·阮, J·崔, J·廖, J·謝, M·黃, N·K·林, T·王, X·楊, 喬治·G·吳, 伊利亞·扎維亞洛夫, 弗蘭克·X·陳, 維杰伊·薩貝山, 蒂魯維蒂普拉姆·K·泰魯文加達(dá)姆, 阿納塔·蘇德哈卡, 馬克·波伊里爾 申請人:先靈公司