專利名稱：：作為β-分泌酶抑制劑的唑基酰基胍的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及吡咯、咪唑和三唑?；一衔?，并且涉及使用其來抑制p-分泌酶(BACE)并且治療P-淀粉狀蛋白沉積物和神經纖維纏結的方法。
背景技術：
：卩-淀粉狀蛋白沉積物和神經纖維纏結是與阿茲海默氏癥(Alzheimer'sdisease)(AD)相關的2個主要病理學特征。臨床上，AD的特征是記憶、認知、推理、判斷和取向的喪失。當疾病發(fā)展時同樣受到影響的是運動、感覺和語言學能力，直到多個認知功能的全體損傷發(fā)生。所述認知喪失逐漸地發(fā)生，但通常在4-12年內導致嚴重的損傷和最終死亡。淀粉狀蛋白形成斑和脈管淀粉狀蛋白血管病也表征患者的大腦具有21三體癥(Trisomy21)(唐氏綜合癥(Down'sSyndrome))、荷蘭型遺傳性腦出血伴淀粉樣病(HereditaryCerebralHemorrhagewithAmyloidosisoftheDutch-type)(HCHWA-D)禾口其他神經變性病癥。神經纖維纏結也發(fā)生在包括癡呆誘發(fā)的病癥的其他神經變性病癥中。(Varghese，J.等人，JournalofMedicinalChemistry,2003,46,4625-4630)。P-淀粉狀蛋白沉積物主要是A卩肽的聚集體，所述A卩肽又是淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)的蛋白水解的產物。更明確地，作為(3-淀粉狀蛋白基因路徑的部分，AP肽是由APP在C-末端通過一種或一種以上的P-分泌酶，和在N-末端通過p-分泌酶(BACE)(也稱為天冬氨酰基蛋白酶)的分解而產生。BACE活性直接與Ap肽從APP的產生相關(Sinha等人，Nature,1999,402,537-540)，并且研究日益表明，抑制BACE就抑制Ap肽的產生。(Roberds,S.L等人，HumanMolecularGenetics,2001，10,1317-1324)。因此，本發(fā)明的一個目標是提供如下之化合物，其是P-分泌酶的抑制劑并且在以患者的高P-淀粉狀蛋白沉積物或P-淀粉狀蛋白含量為特征的疾病或病癥的治療、預防或改善中有效作為治療劑。本發(fā)明的另一個目標是提供適用于治療、預防或改善以患者的高(3-淀粉狀蛋白沉積物或P-淀粉狀蛋白含量為特征的疾病或病癥的治療方法和醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的一個特征是所提供的化合物也可適用于進一步研究和解釋P-分泌酶。本發(fā)明的所述目標和特征和其他目標和特征將通過在下文中陳述的具體實施方式而變得更為明顯。
發(fā)明內容本發(fā)明提供I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>X是N或CR5;Y是N或CR6;Z是CO或(CH力n;n是0、1、2或3;R是H、垸基或芳基；Ri和R2各自獨立地為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3和R4各自獨立地為H、烷基、烷氧基、烷?；?、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基或R3和R4可連同與其連接的原子一起形成視需要含有選自O、N或S的另外的雜原子的5到7元環(huán)；并且Rs和R6各自獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基；或其互變異構體、其立體異構體或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。本發(fā)明也提供用于治療(3-淀粉狀蛋白沉積物和神經纖維纏結的組合物和方法。無具體實施方式阿茲海默氏癥(AD)，一種主要與老化相關的大腦的進行性退化疾病，自從其將近一個世紀之前的初次描述以來，其已經變成更嚴重的保健問題(Alzheimer,A.CeWm/W加'，iV群e由汰wwtifec/n'咖.e,1907,化117-179)。舉例而言，在日本，AD的流行病例的數(shù)量持續(xù)以每年超過5%的驚人的速率增長(Citron,M./A^wrarc/e""^""rc/,2002,70,373-379)。臨床上，AD呈現(xiàn)的特征是記憶、認知、推理、判斷和取向的喪失。運動、感覺和語言學能力也在當疾病發(fā)展時受到影響，直到多個認知功能的全體損傷發(fā)生。所述認知喪失逐漸地發(fā)生，但通常在4-12年內導致嚴重的損傷和最終死亡。因此，存在對能夠停止、預防或逆轉阿茲海默氏癥的進程的醫(yī)藥劑的迫切需要。卩-淀粉狀蛋白斑(主要為被稱為AP的肽片段的聚集體)和神經纖維纏結是與阿茲海默氏癥相關的2個主要病理學特征。具有AD之患者顯示在大腦中和在大腦血管中的特征性P-淀粉狀蛋白沉積物(P-淀粉狀蛋白斑)(P-淀粉狀蛋白血管病)以及神經纖維纏結。淀粉狀蛋白形成斑和脈管淀粉狀蛋白血管病也表征患者的大腦具有21三體癥(唐氏綜合癥)、荷蘭型遺傳性腦出血伴淀粉樣病(HCHWA-D)和其他神經變性病癥。神經纖維纏結也在其他癡呆誘發(fā)的病癥中發(fā)生。AP肽是淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)通過若干稱為分泌酶的蛋白酶蛋白水解的產物。其是由APP在N-末端通過P-分泌酶和在C-末端通過一種或一種以上的P-分泌酶的分解，亦即，p-淀粉狀蛋白基因路徑而產生。指定為BACE、Asp、Memapsin的天冬氨酰基蛋白酶已經被識別為擔負APP在P-分泌酶分解部位上的處理的酶(Sinha等人，Wa"re,1999，402,537-554)。因此，抑制所述酶的活性，亦即，BACE活性對治療AD、唐氏綜合癥、HCHWA-D和其他神經變性病癥和癡呆誘發(fā)的病癥來說是理想的。驚人地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I的唑基酰基胍化合物有效地抑制(3-分泌酶并且選擇性地抑制BACE1。有利地，所述?；一衔锟捎米饔糜谥委?、預防或改善以患者的高卩-淀粉狀蛋白沉積物或P-淀粉狀蛋白含量為特征的疾病或病癥的有效治療劑。因此，本發(fā)明提供式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>X是N或CR5;Y是N或CR6;Z是CO或(CH2)n;n是0、1、2或3;R是H、烷基或芳基；1^和R2各自獨立地為環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基；R3和R4各自獨立地為H、烷基、垸氧基、烷?；?、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基或Rs和R4可連同與其連接的原子一起形成視需要含有選自O、N或S的另外的雜原子的5到7元環(huán)；并且Rs和R6各自獨立地為鹵素、烷基、鹵垸基、烷氧基或鹵垸氧基；或其互變異構體、其立體異構體或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。式I的優(yōu)選化合物是具有式Ia結構的那些化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中X、Y、R3和R4是按上文對式I的定義；R7、R8、R9和R!o各自獨立地為H、鹵素、垸基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、0RU、COR、CONR12R13、NR12R13、NR14COR15、NR14S02R15或NR14CONR16R17;Ru是H、烷基、鹵垸基、烯基、炔基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R12、R13、Rw和R^各自獨立地為H、烷基、垸氧基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基或R^和Ru或R!6和Rn可連同與其連接的原子一起形成視需要含有選自0、N或S的另外的雜原子的5到7元環(huán)；R,4是H、烷基或環(huán)烷基；并且Rb是垸基、鹵垸基、烯基、炔基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基。應了解，權利要求書涵蓋所有可能的立體異構體和前藥。此外，除非另有說明，否則每個垸基、烯基、炔基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基預期為視需要經取代的那些基團。視需要經取代部分可經一個或多個的取代基取代。視需要存在的取代基可為一個或多個的習慣上用于開發(fā)醫(yī)藥化合物，或使所述化合物改性從而影響其結構/活性、持續(xù)性、吸收性、穩(wěn)定性或其他有益性質的所述取代基。所述取代基的特定實例包括鹵素原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；?、烷氧基羰基、羧基、垸?；⑼榱蚧③鶃喕酋；?alkylsuphinyl)、垸基磺?；?、氨甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、雜環(huán)基(例如雜芳基、雜環(huán)烷基)或環(huán)垸基，優(yōu)選為鹵素原子或低碳垸基或低碳烷氧基。除非另作說明，否則通常，可存在0-4個取代基。當前述取代基的任何取代基表示或含有垸基取代基時，其可為直鏈或支鏈的，并且可含有高達U個碳原子，優(yōu)選高達6個碳原子，更優(yōu)選高達4個碳原子。按本文中所使用，術語"烷基"包括(C廣d2)直鏈和(C3-C12)支鏈(除非另外定義)單價飽和烴部分。飽和烴垸基部分的實例包括(但不限于)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基；高級同系物，諸如正戊基、正己基等等。明確包括在"烷基"的定義內的是視需要經取代的那些烷基。適合的烷基取代基包括(但不限于)CN、0H、鹵素、苯基、氮甲酰基、羰基、垸氧基或芳氧基。按本文中所使用，術語"鹵烷基"指定具有1到2n+l個可為相同或不同的鹵素原子的CnH2n+1基團。鹵垸基的實例包括CF3、CH2C1、C2H3BrCl、<2315^2等等。按本文中所使用，術語"烯基"指的是含有至少一個雙鍵的(C2-Cu))直鏈或(C3-Cio)支鏈單價烴部分。所述烴烯基部分可為單不飽和或多不飽和的，并且可以E或Z構型存在。本發(fā)明的化合物意欲包括所有可能的E和Z構型。單不飽和或多不飽和烴烯基部分的實例包括(但不限于)化學基團，諸如乙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、丁烯基、2-異戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(l，4-戊二烯基)和高級同系物、異構體等等。按本文中所使用，術語"環(huán)垸基"指的是(除非另作說明)具有3-10個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、稠合、橋接或螺環(huán)單價飽和烴部分。環(huán)垸基部分的任何適合環(huán)位置可共價地連接于所定義的化學結構。環(huán)烷基部分的實例包括(但不限于)化學基團，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基、金剛烷基、螺[4.5]癸基，和同系物、異構體等等。按本文中所使用，術語"雜環(huán)烷基"'指定含有1、2或3個可為相同或不同的，選自N、0或S的雜原子并且視需要含有一個雙鍵的5到7元環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)。包括在按本文中指定的術語中的雜環(huán)垸基環(huán)系統(tǒng)的示范是以下環(huán)，其中Xi是NR'、O或S，并且R是H或按下文中所定義的視需要的取代基。按本文中所使用，術語"芳基"指的是具有高達20個，例如6-20個碳原子的芳族碳環(huán)部分，其可為單環(huán)(單環(huán)狀)，或稠合在一起或經共價連接提供至少1個是芳族的環(huán)的多環(huán)(雙環(huán)、至多3個環(huán))。芳基部分的任何適合環(huán)位置可共價地連接于所定義的化學結構。芳基部分的實例包括(但不限于)化學基團，諸如苯基、l-萘基、2-萘基、二氫萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基、蒽基、菲基、芴基、茚滿基、亞聯(lián)苯基、苊基(acenaphthenyl)、苊基(acenaphthylenyl)等等。術語"芳基"另外包括未經取代的碳環(huán)基團和含有1-5-取代基的碳環(huán)基團。按本文中所使用，術語"雜芳基"意思是(例如)具有5到20個環(huán)成員的芳族雜環(huán)系統(tǒng)，其可為單環(huán)(單環(huán)狀)，或稠合在一起或經共價地連接的多環(huán)(雙環(huán)，至多3個環(huán))。優(yōu)選地，雜芳基是5到6元環(huán)。環(huán)可含有1到4個選自氮、氧或硫的雜原子，其中氮或硫原子視需要被氧化，或氮原子視需要被四級化。雜芳基部分的任何適合環(huán)位置可共價地連接于所定義的化學結構。雜芳基部分的實例包括(但不限于)雜環(huán)，諸如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、1H-四哩、1,3，4-噁二唑、1H-l，2，4-三唑、1,3,4-三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并[b,d]呋喃、二苯并[b，d]噻吩、苯并咪唑、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、9H-咔唑、a-咔啉等等。經烷基取代雜芳基的實例包括N-甲基吡咯、N-甲基吡唑、N-甲基咪唑、l-甲基四唑、1-甲基-l,2,4-三唑、l-甲基-l,3,4-三唑禾口N-甲基苯并咪唑。按本文中所使用，術語"鹵素"指定氟、氯、溴和碘。本發(fā)明的化合物可使用所屬領域公認的程序轉化成鹽，尤其是醫(yī)藥學上可接受的鹽。與堿形成的適合的鹽是(例如)諸如堿金屬鹽或堿土金屬鹽的金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽，或與氨或有機胺形成的鹽，諸如嗎啉、硫嗎啉、哌啶、吡咯垸、單、二或三-CrC6垸基胺，例如乙基-叔丁胺、二乙胺、二異丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺，或單羥基、二羥基或三羥基CrC6垸基胺，例如單乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。此外可形成內鹽。也包括不適于醫(yī)藥用途，但可(例如)用于分離或純化游離化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽的鹽。按本文中所使用，術語"醫(yī)藥學上可接受的鹽"指的是從諸如以下的有機酸和無機酸得到的鹽乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸，和當本發(fā)明的化合物含有堿性部分時，同樣已知的可接受的酸。當本發(fā)明的化合物含有羧酸根或酚部分，或能夠形成堿加成鹽的相似部分時，鹽也可從有機堿和無機堿形成，優(yōu)選為堿金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽。本發(fā)明的化合物可含有不對稱碳原子并且本發(fā)明的一些化合物可含有一個或多個的不對稱中心，并且可因此產生光學異構體和非對映異構體。雖然不管式I的立體化學如何展示，但是本發(fā)明包括所述光學異構體和非對映異構體；以及外消旋和分解、對映異構純R和S立體異構體；以及R和S立體異構體的其他混合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽。在立體異構體是優(yōu)選的時，在一些實施例中，其可被提供為大體上不含對應對映異構體。因此，大體上不含對應對映異構體的對映異構體指的是經由分離技術分離或經制備不含對應對映異構體的化合物。按本文中所使用，"大體上不含"意思是化合物由優(yōu)選小于約50%，更優(yōu)選小于約75%，并且甚至更優(yōu)選小于約90%的顯著更大比例的一種立體異構體組成。R的實例是H。其他實例包括d-C6垸基，諸如丙基、異丁基；或經(例如)COOH、COO烷基、S烷基或芳基取代的烷基。R,可為(例如)視需要經取代的苯基、萘基、苯并噻吩基或異噁唑基，(例如)其中視需要的取代是通過一個或多個的相同或不同的選自鹵素、烷基、烷氧基、CN、CF3和苯基的取代基。Z可為(例如)(CH2)n，其中n是0或Z可為CO。R2的實例是環(huán)烷基，例如環(huán)己基、金剛烷基。其他實例包括視需要經取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吲哚基或環(huán)己基；(例如)其中視需要的取代是通過一個或多個的相同或不同的選自以下的取代基鹵素、垸基、鹵烷基、羥基垸基、環(huán)垸基、CN、氰基烷基、CF3、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、ORu、CORu、CONR12R13、NR12R13、NR14COR15、NR14S02R15或NR14CONR16R17;Ru的實例是H、烷基、烷氧基、鹵烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基。R12、R13、R^和/或Rn的實例獨立地為H、垸基、垸氧基、垸氧基烷基、羥基垸基、氰基烷基、烯基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基垸基、芳基或雜芳基或Ru和Ru或R"和Rn可連同與其連接的原子一起形成視需要含有選自0、N或S的另外的雜原子的5到7元環(huán)，所述環(huán)可視需要經烷基、芳基垸基、OH、烷氧基烷基取代。1114可為(例如)H、烷基或環(huán)烷基；Ri5可為(例如)垸基、鹵烷基、苯氧基垸基、烯基、炔基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、雜芳基烷基、芳基烷基、芳基烯基、芳基或雜芳基。Rs和Ru)的實例各自獨立地為H、鹵素或ORn。.在上文實例中，任何芳基、環(huán)垸基或雜芳基自身可視需要經一個或多個的相同或不同的選自(例如)包括以下的本文中所定義的取代基的取代基取代鹵素、烷基、烷氧基、CN、OH、烷?；?、烷?；被?、垸氧基羰基、CF30和CF3。X和Y可獨立地為(例如)CR5，例如X和Y可都為CH。R3的實例是H或烷基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)己基烷基、苯基、苯基垸基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基，其每一者可為視需要經取代的。R4是H;R3和R4的實例連同與其連接的原子一起是視需要含有選自O、N或S的另外的雜原子的視需要經取代的5到6元環(huán)。R3和/或R4的視需要的取代的實例是一個或多個的按本文中所定義的包括以下的相同或不同的取代基垸基、垸氧基、鹵素、氨基、羥基、COOH、COO烷基、OCO垸基、烷?；F3、CF30、氰基、苯基、鹵苯基、節(jié)基。式I的優(yōu)選化合物是那些化合物，其中X是CR5;Y是CR6;并且R是H。另一組優(yōu)選化合物是那些式I化合物，其中R是H;Ri是苯基并且R2是環(huán)垸基。也為優(yōu)選的是具有式Ia結構的那些式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中X、Y、R3和R4是按上文對式I的定義；R7、R8、119和R,o各自獨立地為H、鹵素、垸基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、ORu、CORu、CONR12R13、NR12R13、NR14COR15、NR14S02R15或NR14CONRi6Rn;Ru是H、垸基、鹵烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R12、R13、Rw和Rn各自獨立地為H、烷基、烷氧基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基或Ru和Ri3或R!6和Rn可連同與其連接的原子一起形成視需要含有選自G、N或S的另外的雜原子的5到7元環(huán)；R,4是H、烷基或環(huán)烷基；并且R!5是烷基、鹵垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基。本發(fā)明的更優(yōu)選化合物是那些式I化合物，其中X和Y是CH;R是H;Z是(CH》n;n是0;并且R2是金剛烷基。另一組本發(fā)明的更優(yōu)選化合物是那些式Ia化合物，其中X和Y是CH;并且R、R7和R9是H。另一組本發(fā)明的更優(yōu)選化合物是那些式Ia化合物，其中X和Y是CH;R、R和R9是H;Rs和Rn)各自獨立地為H、卣素或0RU。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(4-苯氧基苯基)-5-苯基-IH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-口-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-苯基-m-吡咯-l-基卜N-[氨基(亞氨基)甲基〗乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；^[2-[4-(4-乙?；窖趸?苯基]-5-(2-氯苯基)-m-吡咯-l-基]-N-[氨基(亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(3-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(3-氟苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(3-氟苯基)-lH-吡咯-l-基]-N-[氨基(亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(2-甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-[4-(4-乙?；窖趸?苯基]-5-(2-甲氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]-N-[氨基(亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(3-甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]-N-[氨基(亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(4-氟苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(4-氟苯基)-lH-吡咯-l-基]-N-[氨基(亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(2,5-二甲氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]-N-[氨基(亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-(2-(4-[(4-甲基哌啶-l-基)羰基]苯基卜5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酰胺；N-H-[l-(2-U氨基(亞氨基)甲基]氨基l2-側氧基乙基)-5-苯基-lH-吡咯-2-基]苯基}-2，4-二氯苯甲酰胺；1^{4-[1-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-2-側氧基乙基)-5-苯基-111-吡咯-2-基]苯基}-4-溴苯甲酰胺；1^{4-[1-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-2-側氧基乙基)-5-苯基-111-吡咯-2-基]苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺；^{4-[1-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-2-側氧基乙基)-5-苯基-111-吡咯-2-基]苯基}-3-甲基苯甲酰胺；^4-[1-(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-2-側氧基乙基)-5-苯基-1^吡咯-2-基]苯基}-2-苯氧基乙酰胺；N-(4-[l-(2-([氨基(亞氨基)甲基]氨基卜2-側氧基乙基)-5-苯基-lH-吡咯-2-基]苯基卜3-溴苯甲酰胺；2-(2-[4-(烯丙氧基)苯基]-5-苯基-lH-吡咯-卜基卜N-[氨基(亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-(2-(4-[(2-甲基丙-2-烯基)氧基]苯基卜5-苯基-m-吡咯-l-基)乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-口-[4-(丁-3-烯基氧基)苯基]-5-苯基-lH-吡咯-l-基》乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-(2-H-[(4-氰基芐基)氧基]苯基卜5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(4-乙氧基苯基)-5-苯基-m-吡咯-l-基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(4-丁氧基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-(2-[4-(3-氰基丙氧基)苯基]-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(4-U(2S)-2-甲基丁基]氧基》苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；N-((lE)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亞甲基卜2-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；N-((lE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基卜2-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；(2R)-3-U(Z)-氨基(U2-(2-氯苯基)-5-(l苯氧基苯基)-lH-吡咯小基]乙?；穪啺被?甲基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯；乙酸2-([(Z)-氨基(U2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙?；祦啺被?甲基]氨基}乙酯；2-(2-(2-氯苯基)-5-[4-(戊-4-烯基氧基)苯基]-lH-吡咯-l-基〉-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基乙酰胺；2-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(4-氰基丁氧基)苯基]-111-吡咯-1-基}-仏[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；2-口-(2-氯苯基)-5-[4-(己-5-烯基氧基)苯基]-lH-吡咯-l-基〉-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；2-(2-(2-氯苯基)-5-(4-[2-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙氧基]苯基HH-吡咯-l-基)-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；2-(2-(2-氯苯基)-5-[4-(戊氧基)苯基]-lH-吡咯-l-基)-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；2-[2-(4-氰基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]-2-[2-(4-異丙基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]-2-[2-苯基-5-(4-丙基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-(4-丁基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]-2-[2-(4-異丁基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]-2-[2-(4-戊基苯基)-S-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-(4-丁氧基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；2-[2-(l,r-聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；2-[2-(4-溴苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；2-[2-(4-環(huán)己基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]-2-[2-(4-苯氧基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-口-[4-(4-乙?；窖趸?苯基]-5-苯基-lH-吡咯-l-基)-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨2-[2-(4-氰基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-(亞氨基[(2,3,4-三氟芐基)氨基]甲基〉乙酰胺；N-(亞氨基[(2,3,4-三氟芐基)氨基]甲基卜2-[2-苯基-5-(4-丙基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-(4-丁基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-(亞氨基[(2,3,4-三氟芐基)氨基]甲基〉乙酰胺；2-[2-(4-丁氧基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-(亞氨基[(2,3,4-三氟芐基)氨基]甲基》乙酰胺；2-[2-(4-環(huán)己基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-(亞氨基[(2,3,4-三氟芐基)氨基]甲基)乙酰胺；N-(亞氨基[(2,3，4-三氟芐基)氨基]甲基卜2-[2-(4-苯氧基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-口-[4-(4-乙?；窖趸?苯基]-5-苯基-lH-吡咯-l-基卜N-(亞氨基[(2,3,4-三氟芐基)氨基]甲基}乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[(lZ)-氨基(乙基氨基)亞甲基]乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[(lZ)-氨基(丙基氨基)亞甲基]乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亞甲基》乙酰胺；乙酸2-U(ZH([2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酰基)亞氨基)(氨基)甲基]氨基}乙酯；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基》乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-((lE)-氨基[(2-羥基乙基)氨基]亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(2-氰基乙基)氨基]亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-((lE)-氨基U2-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]氨基}亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(4-羥基丁基)氨基]亞甲基》乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]亞—甲基}乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基卜N-((lZ)-氨基U(2R)-2-羥基丙基]氨基)亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-((lZ)-氨基U(2S)-2-羥基丙基]氨基)亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-((lE)-氨基[(2,3-二羥基丙基)氨基〗亞甲基}乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[(lZ)-氨基(異丁基氨基)亞甲基]乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-((lE)-氨基[(2,2,2-三氟乙基)氨基]亞甲基〉乙酰胺；4-([(Z)-(U2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酰基》亞氨基)(氨基)甲基]氨基》丁酸乙酯；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[(lE)-氨基(環(huán)丙基氨基)亞甲基]乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(環(huán)己基甲基)氨基]亞甲基〉乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(反-4-羥基環(huán)己基)氨基]亞甲基}乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-((lE)-氨基U3-(lH-咪唑-l-基)丙基]氨基》亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlZ)-氨基[(3-甲氧基丙基)氨基]亞甲基〉乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlZ)-氨基[(2-甲氧基乙基)氨基]亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(2,2,3，3,3-五氟丙基)氨基]亞甲基}乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[(lE)-氨基(環(huán)庚基氨基)亞甲基]乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基5-5-苯基-1^吡咯-1-基]-^((12)-氨基{[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-基)甲基]氨基}亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-((lZ)-氨基U(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]亞甲基}乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-((lE)-氨基[(3-氨基芐基)氨基]亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[(lE)-氨基[(2-噻吩-3-基乙基)氨基]亞甲基}乙酰胺；N-烯丙基-4-(l-(2-[((lZ)-氨基U(5-甲基-l,3,4-噁二唑-2-基)甲基]氨基)亞甲基)氨基]-2-側氧基乙基卜5-苯基-lH-吡咯-2-基)苯甲酰胺；N-烯丙基-4-(l-(2-[((lZ)-氨基U(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)甲基]氨基》亞甲基)氨基]-2-側氧基乙基卜5-苯基-lH-吡咯-2-基)苯甲酰胺；N-烯丙基-4-(l-[2-(KlE)-氨基[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]亞甲基》氨基)-2-側氧基乙基]—5-苯基-1!1-吡咯-2-基}苯甲酰胺；N-烯丙基-4^1-[2—("lE)-氨基[(3-氨基芐基)氨基]亞甲基》氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2-基》苯甲酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlZ)-氨基[(乙基磺酰基)氨基]亞甲基》乙酰胺；N-(3-氰基-丙基)-N'-[2-(2-環(huán)己基-5-苯基-妣咯-l-基)-乙?；鵠-胍；>^"-{[2-(4-丁基苯基)-5-苯基-111-吡咯-1-基]乙酰基}胍；N"-U2-(2,5-二甲基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基〗乙?；冯遥籒"-((2-[3-(氰基甲基)苯基]-5-苯基-lH-吡咯-l-基〉乙?；?胍；N"-(口-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙?；?胍；N"-[(2-環(huán)己基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酰基]胍；4-(l-[2-(《(lE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基)氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2-基卜N—乙基苯甲酰胺；4-(l-[2-(((lE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基》氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2-基》-N-環(huán)丙基苯甲酰胺；^烯丙基_4_{1_[2_({(1￡)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基}氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2-基》苯甲酰胺；4-(l-[2-(((lE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基)氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯_2_基pN-(2-羥基乙基)苯甲酰胺；4-(l-[2-(((lE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基》氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2-基)-N-(2-氰基乙基)苯甲酰胺；4-(l-[2-(KlE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基〉氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2—基)-N-丙基苯甲酰胺；4-(l-[2-(((lE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基)氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2-基卜N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；4-《l-[2-(KlE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基)氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2-基卜N-(仲丁基)苯甲酰胺；N-烯丙基-4-U-[2-(KlE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基》氨基)-2-側氧基乙基卜5-苯基-lH-吡咯-2-基卜N-甲基苯甲酰胺；4-《l-[2-(KlE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基)氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2—基卜N-(2，2,3,3,3-五氟丙基)苯甲酰胺；1{(1￡)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亞甲基}-2-[2-苯基-5-(反-4-丙基環(huán)己基)-1&吡咯-1-基]乙酰胺；N-((lE)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亞甲基}-2-(2-環(huán)己基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酰胺；或其互變異構體、其立體異構體或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可使用慣用方法來制備，所述慣用方法利用易可用的試劑和起始物質。用于本發(fā)明的化合物的制備中的試劑可商業(yè)地獲得或可通過在文獻中描述的標準程序來制備。本發(fā)明的代表性化合物可使用以下合成流程制備。所屬領域的從業(yè)者將知道如何利用這些反應順序的變體，所述變體其自身在所屬領域中是熟知的。舉例而言，式I化合物可通過使式II的唑與式V的溴乙酸叔丁酯衍生物反應以得到式III的唑基酯，并且使所述式III酯與式IV的氨基胍反應以得到所要求的式I化合物來制備。反應展示于流程圖I中。流程圖I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>、(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(IV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(I)其中r是h(r)的式1化合物也可通過使式vi的唑基酸與式iv的胺基胍在諸如i,r-羰基二咪唑(CDi)的偶合劑存在下反應來制備。反應展示于流程圖n中。流程圖II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(VI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(IV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(r)其中R4和R2各自獨立地為苯基；Z是(CH2)n;并且n是O的式VI化合物(Via)可通過使式VII的二酮與1-氨基乙酸在諸如對甲苯磺酸(ptsa)的酸催化劑存在下反應來制備。式VIa化合物然后可按上文流程圖I中所示，轉化成對應的式Ia化合物。反應說明于流程圖I1I中。流程圖III(Via)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(IV)(la)或者，式Ia化合物可通過使式VIII的2-苯基唑與1-溴乙酸叔丁酯反應得到對應的式IX的2-苯基唑基酯；用諸如N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)的溴化劑將式IX酯溴化以得到式X的5-溴唑；并且使式X化合物與式XI的硼酸或酯偶合以得到式IIIa的中間化合物來制備。所述式IIIa中間物可按上文流程圖I中所述，轉化成所要求的式Ia化合物。反應說明于流程圖IV中，其中R'表示H或垸基。流程圖IV其中Z是CO的式I化合物(Ib)可通過使式XII的經取代唑化合物與式XIII的吡啶基硫代甲酸酯反應以得到式XIV唑；式XIV唑可用式V的1-溴乙酸叔丁酯衍生物烷基化，并且然后按上文流程圖I中所示，轉化成所要求的式Ib產物來制備。或者，式XIV化合物可用諸如NaBH4的還原劑還原以得到式XV化合物，并且所述式XV化合物可用式V溴乙酸酯垸基化，并且然后轉化成其中Z是CH2的式I化合物(Ic)。反應展示于流程圖V中。流程圖V<image>imageseeoriginaldocumentpage29</image>有利地，本發(fā)明的化合物適用于治療、預防或改善以患者的高(3-淀粉狀蛋白沉積物或(3-淀粉狀蛋白含量為特征的疾病或病癥，包括阿茲海默氏癥、唐氏綜合癥、荷蘭型遺傳性腦出血伴淀粉樣病或其他神經變性病癥或癡呆誘發(fā)的病癥。因此，本發(fā)明提供用于治療、預防或改善以患者的高(3-淀粉狀蛋白沉積物或(3-淀粉狀蛋白含量為特征的疾病或病癥的方法，其包含提供所述患者治療有效量的按上文所述的式I化合物?；衔锟赏ㄟ^口服或不經腸投藥或以已知對需要其的患者來說有效投與治療劑的任何常見方式來提供。關于提供本發(fā)明所涵蓋的化合物或物質，按本文中所使用，術語"提供"表示直接投與所述化合物或物質，或投與在體內形成等價量的化合物或物質的前藥、衍生物或類似物。如本文中所述，本發(fā)明的化合物的治療性或預防性有效量是減輕例如AD的疾病的癥狀，或防止癥狀發(fā)作或更嚴重癥狀發(fā)作的化合物量。化合物的有效量可視配方和傳遞路徑而變化。舉例而言，為傳遞生物學等效量的藥物，口服傳遞比當化合物經調配用于注射或吸入時的用量更高。適合地，本發(fā)明的化合物的個別劑量(也就是說，每個單位)是在約lpg/kg到約10g/kg的范圍內。理想地，所述量是在每天基礎上提供。然而，欲用于治療或預防特定認知缺乏或其他病狀的劑量可主觀上通過主治醫(yī)師來確定。所涉及的變量包括特定的認知缺乏和患者的體形、年齡和反應類型。舉例而言，基于本發(fā)明的化合物的活性分布圖和效能，每天約375到500mg的起始劑量并將日劑量逐漸增加到0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>每天約1000mg可在人類中提供所需要的劑量水平。在實際實踐中，通過投與純的或與一種或一種以上的慣用醫(yī)藥載劑或賦形劑組合的、呈固體或液體形式的化合物或其前體來提供本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明提供醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學上可接受的載劑和有效量的如上文所述的式I化合物。適用于本發(fā)明的組合物的固體載劑包括也可擔當調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮輔助物、粘合劑、片劑-崩解劑或膠囊化材料的一種或一種以上的物質。呈粉末時，載劑可為與細碎的式I化合物混合的細碎固體。呈片劑時，式I化合物可與具有必要壓縮性質的載劑以適合比例混合，并且壓成所需的形狀和尺寸。所述粉末和片劑可含有高達99重量％的式1化合物。適用于本發(fā)明的組合物的固體載劑包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟和離子交換樹脂。適于制備溶液、懸浮液、乳液、糖槳和酏劑的任何醫(yī)藥學上可接受的液體載劑可用于本發(fā)明的組合物中。式I化合物可溶于或懸浮于諸如水、有機溶劑或醫(yī)藥學上可接受的油或脂肪或其混合物的醫(yī)藥學上可接受的液體載劑中。所述液體組合物可含有其他適合的醫(yī)藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩沖液、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、染色劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、滲透調節(jié)劑(osmo-regulator)等等。適于口服和不經腸投藥的液體載劑的實例包括水(尤其含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)或其衍生物，或油(例如分餾椰子油和花生油)。對不經腸投藥來說，載劑也可為諸如油酸乙酯或十四垸酸異丙酯的油性酯。為無菌溶液或懸浮液的本發(fā)明的組合物適于肌肉內、腹膜內或皮下注射。無菌溶液也可靜脈內地投與。適于口服投藥的本發(fā)明的組合物可呈液體或固體組合物形式。或者，為避免患者基于每天來服用藥物的需要，使用持續(xù)傳遞裝置可為理想的。"持續(xù)傳遞"定義為延遲活性劑，也就是本發(fā)明的化合物的釋放，直到置于傳遞環(huán)境中后為止，接著在稍后的時間持續(xù)釋放藥劑。所屬領域的技術人員已知適合的持續(xù)傳遞裝置。適合的持續(xù)傳遞裝置的實例包括(例如)水凝膠(參見(例如)第5,266,325;4,959,217;和5,292,515號美國專利)，尤其諸如由Alza(第4,295,987和5,273,752號美國專利)或Merck(第314,206號歐洲專利)描述的滲透泵；諸如乙烯甲基丙烯酸酯(EMA)和乙烯乙酸乙烯酯(EVA)的疏水性膜材料；可生物再吸收聚合物系統(tǒng)(參見(例如)第WO98/44964號國際專利公開案，Bioxid和Cellomeda;第5,756,127和5,854,388號美國專利)；其他可生物再吸收植入裝置已被描述為包含(例如)聚酯、聚酐或乳酸/乙醇酸共聚物(參見(例如)第5,817,343號美國專利(AlkermesInc.))。為用于所述持續(xù)傳遞裝置中，本發(fā)明的化合物可按本文中所述來調配。在另一個方面中，本發(fā)明提供用于傳遞產品的醫(yī)藥試劑盒。適合地，試劑盒含有具有經調配用于所要求的傳遞路線的化合物的包裝或容器。舉例而言，如果試劑盒被設計用于通過吸入的投藥，那么其可以含有懸浮液，所述懸浮液含有經調配用于通過吸入來傳遞預定劑量的氣溶膠或噴霧的本發(fā)明的化合物。適合地，試劑盒含有關于給藥的說明書和關于活性劑的插頁。視需要，試劑盒可另外含有用于監(jiān)視產品的循環(huán)水平的說明書和包括(例如)試劑、孔板、容器、標示物或標記等等的用于執(zhí)行所述分析的材料。所述試劑盒容易以適于治療所要求的適應癥的方式來包裝。舉例而言，試劑盒也可含有用于使用噴霧泵或其他傳遞裝置的說明書?？紤]所要求的適應癥和傳遞路線，所述試劑盒的其他適合組分將對所屬領域的技術人員來說為顯而易見的。劑量可每天、每周或每月重復歷時預定時間長度或按處方來重復。為更明確理解，并且為更清楚地說明本發(fā)明，在下文陳述其特定實例。以下實例僅僅是說明性的并且不欲理解為以任何方式限制本發(fā)明的范疇和根本原則。實際上，從下文陳述的實例和前文描述看，除本文中所展示和描述的所述修改外，本發(fā)明的各種修改將對所屬領域的技術人員來說變得明顯。所述修改也意欲落在附加權利要求書的范疇內。除非另有說明，所有份數(shù)是重量份數(shù)。術語HNMR和HPLC分別表示質子核磁共振和高效液相色譜法。術語DMSO和DMF分別表示二甲亞砜和N,N-二甲基甲酰胺。MS表示質譜法，(+)指的是正模式，其通常得到M+1(或M+H)吸收，其中M表示分子量。最小程度上，通過HPLC、MS和/或HNMR分析所有化合物。除從水中重結晶的N-溴代琥珀酰亞胺外，市售試劑和溶劑直接按原樣來使用。使用空氣敏感性試劑和/或水分敏感性試劑的所有程序是在惰性氣氛下，適當時在火焰干燥玻璃器皿中進行。除非另外指示，否則HNMR光譜是在VarianInova分光計上，在500MHz處，以DMSO-d6來記錄。實例1制備(N"二氨基亞甲基)-2,4-二苯基-lH-吡咯-l-乙酰胺)步驟l將1,4-二苯基-丁垸-1,4-二酮(leq)、甘氨酸(3eq.)和pTSA(0.05eq)的乙醇溶液回流3天。冷卻混合物并且真空蒸發(fā)EtOH。用DCM稀釋殘余物并且用NaOH(1N)洗滌。用濃HC1將水相酸化并且用EtOAc萃取，經MgS04干燥和濃縮。向(2，5-二苯基-卩比咯-l-基)-乙酸(l叫.)的DMF溶液添加CDI(1.2eq.)并且在RT下將混合物攪拌1小時。然后添加胍HC1(3eq.)和三乙胺(3叫.)的DMF溶液。將反應攪拌5小時，然后添加水并且用EtOAc將混合物萃取，經MgS04干燥并且濃縮。將殘余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(總共1.5mL)中并且通過Gilson制備性HPLC系統(tǒng)純化。參見Gilson制備性HPLC條件Gilson制備性HPLC系統(tǒng)；YMCProC18，20mmX50mmlD，5pM管柱；2mL注射液；溶劑A:0.02。/。TFA/水；溶劑B:0.02%TFA/乙腈；梯度0時刻95%A;2mim95%A;14min:10%A'15min:10%A'16min:95%A;流動速率22.5mL/min;檢測254nmDAD。實例2-7制備(N-(二氨基亞甲基)-2,4-二苯基-lH-吡咯-l-乙酰胺)的衍生物使用本質上實例1中所述的相同程序并且使用適當氨基酸，制備表I中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterra步驟2MSC18，2mm(內徑)X50mm(長度)，3.5jam管柱，設定在5CTC;流動速率1.0mL/min;溶劑A:在水中的0.02%甲酸；溶劑B在ACN中的0.02%甲酸；梯度0時刻10%B;2.5min90%B;3min90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5檢測220nm，254nmDAD。表I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>實例號R所觀察到的離子(min)"^"^rT^~"^361[M+H]2.213i-Bu375[M+H]2.364CH2C02H377[M+H]1.805(CH2)2SCH3393[M+H]2.1261-萘基-甲基459[M+H]2.457CH2C02-t-Bu433[M+H]2.29實例8-10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>使用本質上實例1中所述的相同程序并且在步驟2中使用適當經取代胍，制備表II中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18，2mm(內徑)X50mm(長度)，3.5pm管柱，設定在50。C;流動速率1.0mL/min;溶劑A:在水中的0.02%甲酸；溶劑B在ACN中的0.02%甲酸；梯度O時亥ij:10%B;2.5min90%B;3min90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5pL;檢測220nm，254nmDAD。表II實例號<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實例11-159制備2,5-二芳基吡咯酰基胍衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>步驟1向二乙胺(1.5eq)和t-BuOH(1.5eq)的甲苯溶液添加ZnCl2(Aldrich，無水粉末或珠粒)。在RT下將混合物攪拌2小時直到其大部分溶解。添加乙酰苯(1.5eq)，接著添加溴乙酰苯(1eq)。將混合物攪拌3-5天。然后，添加5%硫酸水溶液。產物可沉淀并且被過濾。另外，將相分離并且用氯化鈉水溶液將有機物洗滌，經MgS04干燥并且真空濃縮。參見Kulinkovich,Synthesis2000,9,1259-1262。步驟2將1,4-二芳基-丁垸-1，4-二酮(leq)、甘氨酸(3eq.)和pTSA(0.05eq)的乙醇溶液回流3天。冷卻混合物并且真空蒸發(fā)EtOH。用DCM稀釋殘余物并且用NaOH(1N)洗滌。用濃HC1將水相酸化并且用EtOAc萃取，經MgS04干燥和濃縮。步驟3向(2，5-二芳基-P比咯-l-基)-乙酸(leq.)的DMF溶液添加CDI(1.2eq.)并且在r.t下將混合物攪拌1小時。然后添加胍HC1(3eq.)和三乙胺(3eq.)的DMF溶液。將反應攪拌5小時，然后添加水并且用EtOAc將混合物萃取，經MgS04干燥并且濃縮。將殘余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(總共1.5mL)中并且通過Gilson制備性HPLC系統(tǒng)純化。參見Gilson制備性HPLC條件Gilson制備性HPLC系統(tǒng)；YMCProC18，20mmX50mmID，5uM管柱;2ml注射液；溶劑A:0.02%TFA/水;溶劑B:0.02%TFA/乙腈；梯度O時亥U:95%A;2min:95%A;14min:10%A，15min:10%A，16min:95%A;流動速率22.5mL/min;檢測254nmDAD。HPLC條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSCI8，2mm(內徑)X50mm(長度)，3.5um管柱，設定在50。C;流動速率1.0mL/min;溶劑A:在水中的0.02%甲酸；溶劑B在ACN中的0.02%甲酸；梯度0時刻10%B;2.5min90%B;3min90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5uL;檢觀!l:220nm，254nmDAD。使用上文步驟1-3中所述的程序，獲得表III中所示的化合物并且通過HPLC、MS和NMR分析來鑒別。在表III中，術語Ph表示苯基，術語AC表示乙?；⑶倚g語Me表示甲基。表IIIHPLC實例號RlR2所觀察到的離子(min)~HS2-Cl-Ph351[M-H]2.3112Ph3-Cl-Ph351[M-H]2.3613Ph3-F-Ph335[M鄰2.2714Ph3-Br-Ph396[M鄰2.3915.Ph3-Me-Ph331[M-H]2.3316Ph2,5-二-CI-Ph386[M-H]2.43<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>表HI，續(xù)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>表IH，續(xù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>實例號RlR2所觀察到的離子HPLC(min)502-MeO-Ph3-Cl-Ph383[M+H]2.37512-MeO-Ph3-Br-Ph428[M+H]2.39522-MeO-Ph3-Me-Ph363[M+H]2.35532-MeO-Ph2,5-二-Cl-Ph418[M+H]2.44542-MeO-Ph4-Me-Ph363[M+H]2.36552-MeO-Ph4-MeO-Ph379[M+H]2.28562-MeO-Ph4-PhO-Ph441[M+H]2.54572-MeO-Ph4'-Ac-PhO-Ph483[M+H]2.46582-MeO-Ph2-萘基399[M+H]2.45592-MeO-Ph6-Me-萘-2-基413[M+H〗2.55603-MeO-PhPh349[M+H]2.24613-MeO-Ph2墨C1-Ph383[M+H]2.32623-MeO-Ph3-Cl-Ph383[M+H]2.36633-MeO-Ph3-Me-Ph363[M+H]2.33643-MeO-Ph3-MeO-Ph653-MeO-Ph2,5-二-Cl-Ph418[M+H]2.42663-MeO-Ph4-Me-Ph363[M+H]2.33673-MeO-Ph4-MeO-Ph379[M+H]2.25683陽MeO-Ph4-PhO-Ph441[M+H]2.52693-MeO-Ph4-BnO-Ph455[M+H]2.52703-MeO-Ph4'-Ac-PhO-Ph483[M+H]2.44713-MeO-Ph2-萘基399[M+H]2.43723-MeO-Ph6-Me-萘-2-基413[M+H]2.52表III，續(xù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>表III，續(xù)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>1044-MeO-Ph4-Me-Ph363[M+H]2.331054-MeO-Ph4-MeO-Ph379[M+H]2.181064-MeO-Ph4-PhO-Ph441[M+H]2.521074-MeO-Ph4'-Ac-PhO-Ph483[M+H]2.441084墨MeO陽Ph2-萘基399[M+H]2.441094-MeO-Ph6-Me-萘-2-基413[M+H]2.541104-Me-Ph2-Cl-噻吩-5-基373[M+H]2.151114-CF3-PhPh387[M+H]2.391124-CF3-Ph2-Cl-Ph421[M+H]2.451134-CF3-Ph3-Cl-Ph421[M+H]2.491144-CF3-Ph3-Br-Ph465[M+H]2.511154-CF3-Ph3-Me-Ph401[M+H]2.47164-CF3-Ph2,5-二-Cl-Ph456[M+H]2.541174-CF3-Ph4-Me-Ph401[M+H]2.471184-CF3-Ph4-MeO-Ph417[M+H]2.4表IH，續(xù)HPLC實例號RlR2所觀察到的離子(min)1194-CF3-Ph4-PhO-Ph479[M+H]2.621204陽CF3-Ph4-BnO-Ph493[M+H]2.621214-CF3-Ph4'-Ac-PhO-Ph521[M+H]2.221224-CF3陽Ph2-萘基437[M+H]2.551234-CF3-Ph6-Me-萘-2-基451[M+H]2.631244-CF30-Ph4-Et02C-Ph475[M+H]2.331252,5-二-MeO-PhPh379[M+H]2.251262,5-二-MeO-Ph2-Cl-Ph413[M+H]2.361272,5-二-MeO-Ph3-Cl-Ph413[M+H]2.351282,5-二-MeO-Ph3-Br-Ph458[M+H]2.381292,5誦二-MeO-Ph3-Me-Ph393[M+H]2.341302,5-二-MeO-Ph2，5-二-Cl-Ph448[M+H]2.441312,5-二-MeO-Ph4-Me-Ph393[M+H]2.351322,5-二-MeO-Ph4-MeO-Ph409[M+H]2.291332,5-二-MeO-Ph4-PhO-Ph471[M+H]2.531342，5-二-MeO-Ph4-BnO-Ph485[M+H]3.081352,5-二-MeO-Ph4'-Ac-PhO-Ph513[M+H]2.441362,5-二-MeO-Ph2-萘基429[M+H]2.44<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表III，續(xù)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>步驟l:4-(4-側氧基-4-苯基-丁?；?-苯甲酸乙酯4-(4-側氧基-4-苯基-丁酰基)-苯甲酸乙酯是從溴乙酰苯和4-乙?；?苯甲酸乙酯并且按照實例ll，步驟l中的程序來制備。步驟2:4-(4-側氧基-4-苯基-丁酰基)-苯甲酸將4-(4-側氧基-4-苯基-丁?；?-苯甲酸乙酯(3.22g,10.4mmo)溶于THF(100mL)中并且添加KOH的水溶液(15.6mmol在50mL中)。將反應攪拌并且加熱(65°C)6h，于是HPLC分析指示靠二酮形成單一產物。用HC1水溶液中和反應并且真空除去THF。將所得固體溶于EtOAc中并且將有機相干燥(Na2S04)，過濾并且濃縮以得到2.93g(〉99%)所要求的羧酸(R產0.90)。LCMS確認產物的身份(ES+精確質量282.09，觀察值283.48)。所述產物無需進一步純化即可使用。步驟3:4-(4-側氧基-4-苯基-丁?；?-苯甲酰氯向酸(1.98g,7m腦l)的CH2Cl2(30mL)攪拌漿液添加草酰氯(1.84mL，21mmol)，接著添加催化量的DMF(約20pL)。添加草酰氯后，反應變?yōu)榫|的。在室溫下將反應覆蓋并且攪拌。2h后，將來自反應的等分試樣濃縮并且用哌啶處理，并且觀察到單一產物，指示酸已經完全活化成酸氯化物。將反應濃縮到干燥以得到黃色固體。將固體溶于CHCl3中并且濃縮到干燥并且無需進一步純化即可使用。步驟4:N-節(jié)基-N-甲基-4-(4-側氧基-4-苯基-丁酰基)-苯甲酰胺將節(jié)基甲胺(220pmol)添加到2-打蘭(dram)小瓶中并且溶于CH2C12(2mL)中，接著添加TEA(40pL)。將酸氯化物核(200pmol)溶于CH2C12(lmL)中并且將溶液添加到胺中。在室溫下將反應保持過夜而不攪動。添加水并且除去(2xlmL)并且在最終水洗滌后，將有機相轉移到干凈小瓶中并且濃縮。步驟5:{2-[4-(節(jié)基-甲基-氨甲?；?-苯基1-5-苯基-吡咯-1-基}-乙酸將所得殘余物溶于冰乙酸(lmL)中并且使用固體分配器添加一份呈固體的甘氨酸(30mg，400nmol)。將小瓶封蓋并且加熱a05-110°C)3h。LCMS分析指示，妣咯形成完成。在減壓下(35°C)將反應濃縮12h。將所得殘余物溶于EtOAc(2ml)中并且用H20(3XImL)洗漆。將有機相轉移到干凈小瓶中并且濃縮。步驟6:{2-[4-(芐基-甲基-氨甲?；?-苯基-5-苯基-吡咯-1-基}-乙酸乙酯將所得殘余物溶于MeOH(1mL)中并且添加甲醇HC1溶液(在攪拌下將TMSC1UmL)添加到MeOH(35mL)中)(1mL)。將小瓶封蓋并且加熱(65°C)16h。LCMS分析指示，酯是主要產物。真空濃縮反應。步驟7:4-1-(2-{[氨基(亞氨基)甲基1氨基}-2-側氧基乙基)-5-苯基-111-吡咯-2-基-]\-芐基-N-甲基苯甲酰胺將來自步驟6的酯(200pmol)溶于DMSO(lmL)中并且添加經中和的胍的DMSO溶液(500^L，2M在DMSO中)并且在室溫下使其保持16h。通過添加冰AcOH(100^L)和蒸餾水(200pL)來中止反應，并且真空濃縮。將殘余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(總共1.5mL)中并且通過Gilson制備性HPLC系統(tǒng)純化。實例161-185制備5-苯基-2-"-酰胺基苯基)吡咯?；已苌镏惺褂眠m當胺，制備表IV中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件ZMD(Waters)或Platform(Micromass)或LCZ(Micromass)HPLC系統(tǒng)ZorbaxSB-C8;流動速率3.0mL/min;溶劑A:在水中的0.1%TFA;溶劑B在ACN中的0.1%TFA;梯度O時亥iJ:15°/。B;2.5min95%B;檢測ELSD檢汲ij(SEDEX55);UV253檢測(Schimadzu)表IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>實例號__NR12R13_所觀察到的離子(mill)160~節(jié)基甲胺^66.160.81161二乙胺418.180.721622，5-二氫-lH-吡咯415.10.68163哌啶430.190.74164嗎啉432.130.62165高哌啶444.210.78166吡咯烷416.160.67167硫代嗎啉449.110.71168二甲胺390.150.63169噻唑烷434.090.711704-甲基哌啶444.190.8171順-2,6-二甲基-哌啶458.190.82172環(huán)丙基甲基-丙基-胺458.190.831734-節(jié)基哌啶520.140.921743,5-二甲基-哌啶458.180.851753-羥基-吡咯烷432.130.571762,5-二氫-2,5-二甲基-lH-吡咯442.20.76表IV，續(xù)實例號NR12R13所觀察到的離子HPLC(min)177乙基-甲胺404.150.44178二-異丁胺474.230.91793-羥基哌啶446.150.61802-甲基吡咯垸431.120.73181甲基-2-甲氧基乙基-胺434.180.65182異丙基-2-甲氧基乙基-胺462.20.74183異丁基-甲胺432.20.76184(S)-3-羥基-吡咯烷432.130.561854-正丙基-哌啶473.130.92實例186制備(N-f氨基(亞氨基)甲基卜2-2-苯基-5-(4-哌啶-l-基苯基)-lH-吡咯-l-基l乙酰胺)步驟l:l-(4-氟-苯基)-4-苯基-丁垸-l，4-二酮將二乙胺(55mmo，5.69mL)和叔丁醇(55mmo1，5.26mL)添加到氯化鋅(74mmol，10g)的無水甲苯(lOOmL)攪拌溶液中。在室溫下攪拌2小時后，將氯化鋅完全溶解。添加l-(4-氟苯基)-乙酮(40mmo1，4.90mL)，接著添加溴乙酰苯(37mmo1，7.4g)。在室溫下使反應攪拌3天。添加硫酸的5%水溶液(75mL)并且將有機相從水相分離。用乙酸乙酯(50mL)萃取水相并且將2個有機相組合。用硫酸鈉干燥有機相，過濾并且濃縮以得到呈白色固體的通過LCMS確認的l-(4-氟-苯基)-4-苯基-丁烷-l,4-二酮(5.2g)。步驟2:l-苯基-4-(4-哌啶-l-基-苯基)-丁烷-l，4-二酮將l-(4-氟-苯基)-4-苯基-丁烷-l,4-二酮(390拜ol，100mg)和哌啶(3.9mmo1，0.34mL)溶于小瓶中的DMSO(IOO^L)中。將小瓶封蓋并且在110°C下使其加熱/搖動過夜。所述時間后，通過HPLC檢查反應。將反應冷卻到室溫后，添加500^L的水。產物沉淀并a將其過濾。收集74mg并且通過LCMS確認。步驟3:2-苯基-5-(4-哌啶-l-基-苯基)-吡咯-l-基-乙酸將乙酸(251fimol，15mg)添加到l-苯基-4-(4-哌啶-l-基-苯基)-丁垸-l，4-二酮(228pmol,74mg)中并且溶于100的DMSO中。將反應封蓋并且在110'C下使其加熱/搖動過夜。用乙酸乙酯(2x2mL)萃取反應，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過LCMS確認產物。步驟4:[2-苯基-5-(4-哌啶-l-基-苯基)-吡咯-l-基-乙酸甲酯將氯三甲基硅烷(275pmo1，35nL)逐滴添加到[2-苯基-5-(4-哌啶-l-基-苯基)-吡咯-l-基]-乙酸(228pmo1)于甲醇(無水，150pL)中的冷卻((TC)溶液中。將反應封蓋并且在65'C下使其加熱/搖動過夜。通過閃式色譜法，經硅膠(3:1甲醇二氯甲烷)濃縮純化反應。通過LCMS確認64mg所分離的產物。步驟5:N-口-[2-苯基-5-(4-哌啶-l-基-苯基)-吡咯-l-基-乙?；冯覍㈦襀C1(700pmol，66.5mg)溶于lmL的0.5MNaOMe/甲醇溶液中并且旋轉到干燥。隨后將殘余物溶于400pL無水DMSO中。留下白色NaCl沉淀物并且將上清液(呈溶液的游離胍堿)添加到含有[2-苯基-5-(4-哌啶-l-基-苯基)-吡咯-l-基]-乙酸甲酯(170pmol，64mg)的小瓶中。在室溫下，在搖動器中將溶液攪動。用過量AcOH(75pL)中止反應，真空濃縮。將殘余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(總共1.5mL)中并且通過Gilson制備性HPLC系統(tǒng)純化。實例187和188制備5-苯基-2-(4-氨基苯基)吡咯?；已苌锸褂帽举|上實例186中所述的相同程序并且在步驟2中使用適當胺，制備表V中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18，2mm(內徑)X50mm(長度)，3,5pm管柱，設定在50。C;流動速率1.0mL/min;溶劑A:在水中的0.02%甲酸；溶劑B在ACN中的0.02%甲酸；梯度O時亥ll:10%B;2.5min%%B;3min卯。/。B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5^L;檢測220nm，254nmDAD。表VHPLC停留時間實例號_畫2R13所觀察到的離子__(min)1874-節(jié)基哌啶402[+模式]2.4488嗎啉404[M+H]2.2實例189制備(N-f3-[l-f2-U氨基(亞氨基)甲基l氨基K2-側氧基乙基)-5-苯基-lH-吡咯-2-基l苯基}-5-甲基異噁唑-3-甲酰胺)步驟1:[2-(3-硝基-苯基)-5-苯基-吡咯-l-基卜乙酸甲酯將(3—硝基—苯基)-4-苯基-丁烷-i，4-二酮(2.58g，9.1mmoles)懸浮于甘氨酸(1.37g，18.2mmoles)的20ml冰乙酸溶液中。將懸浮液加熱到120°C歷時4.5h。隨后將混合物冷卻到室溫，并且真空蒸發(fā)溶劑。將粗產物溶于二氯甲垸中并且用在水中的5%硫酸將溶液萃取2次。經硫酸鈉干燥所組合的二氯甲垸萃取物并且減壓蒸發(fā)以得到呈棕色固體的游離酸(純度>卯％，TLC)。將殘余物溶于3ml三甲基硅垸基氯的20ml甲醇溶液中，并且在7(TC下將棕色溶液攪動2h。隨后真空除去溶劑并且使產物從乙酸乙酯/己烷重結晶。使用在乙酸乙酯中的己烷5—20%用于洗提，通過硅膠60上的閃式色譜法進一步純化含有更多產物的母液。將含有餾分的產物組合，減壓蒸發(fā)溶劑并且如上所述將產物重結晶。獲得總共1.8g的產物。TLC:二氯甲烷/甲醇9:l，R產0.35;'H-NMR(CDC13,300MHz)3.7(s,3H,CH3)，4.6(s,2H，CH2),6.4(d，1H,CH),6.5(d，1H,CH),7.45(m,5H,C6H5),7.6-8.3(m,4H,C6H4N02);MS(ES+)337(M+1)。步驟2:[2-(3-氨基-苯基)-5-苯基-B比咯-l-基-乙酸甲酯將[2-(3-硝基-苯基)-5-苯基-卩比咯-l-基]-乙酸甲酯(2.74g，8.1mmoles)溶于甲醇和四氫呋喃的l:l混合物(160mL)中。在氮下，將活性炭載鈀(10%，800mg)添加到溶液中。在Parr-搖動器中，用1-2巴的氫將反應燒瓶加壓。在室溫下的1H攪動后，用氮置換過量的氫并且濾出鈀催化劑。減壓除去溶劑并且將[2-(4-氨基-苯基)-5-苯基-批咯-l-基]-乙酸甲酯(2.32g，7.6毫摩爾)以澄清油形式分離(產率94%)。TLC:乙酸乙酯/己烷I:I，R產0.67;MS:(ES+)307(M+1)。步驟3:(2-{3-[(5-甲基-異噁唑-3-羰基)-氨基-苯基}-5-苯基-吡咯-1-基)-乙酸甲酯向[2-(3-氨基-苯基)-5-苯基-批咯-l-基]-乙酸甲酯(O.lmmol)的DCM(2mL)溶液中添加5-甲基-異噁唑-3-碳酰氯(0.1mmol)和三乙胺(0.02mmo1)。在室溫下將反應攪動過夜。真空除去溶劑并且隨后在5(TC下將殘余物高真空干燥2h。步驟4:5-甲基-異噁唑-3-羧酸{3-[1-(2-胍基-2-側氧基-乙基)-5-苯基-111-吡咯-2-基]-苯基}-酰胺游離胍的溶液是通過將500pmoles鹽酸胍溶于甲醇鈉溶液(1ml0.5M)中來制備并且旋轉到干燥。在5(TC下，將含有白色沉淀物(氯化鈉)的油性殘余物進一步高真空干燥2h。隨后將殘余物溶于300^無水二甲亞砜中。留下白色氯化鈉沉淀物并且將上清液(呈溶液的游離胍堿)用于胍基水解。將來自步驟3的殘余物溶于二甲亞砜(500pmoles)中的300pl胍中并且在室溫下，在搖動器中攪動l-4h。用過量乙酸(大約lmmole)、DMSO(200^L)和水(100^L)中止反應，并且真空濃縮。將殘余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(總共1.5mL)中并且通過Gilson制備性HPLC系統(tǒng)純化，保留時間，0.76min.，M+H443。實例190-211制備5-苯基-2-(3-酰胺基苯基)吡咯?；已苌锸褂帽举|上實例189中所述的相同程序并且在步驟3中使用適當酸氯化物，制備表VI中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件ZMD(Waters)或Platform(Mic醒ass)或LCZ(Mic腿ass)HPLC系統(tǒng):ZorbaxSB-C8;流動速率3.0mL/min;溶劑A:在水中的0.1%TFA;溶劑B在ACN中的0.1%TFA;梯度0時亥ij:15%B;2.5min95%B;檢測ELSD檢測(SEDEX55);UV253檢測(Schimadzu)以下縮寫被用于表VI中Ph是苯基；Me是甲基；Et是乙基并且Bn是芐基。表VI<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>制備5-苯基-2-f3-酰胺磺酰胺基苯基)吡咯?；已苌锸褂帽举|上實例189中所述的相同程序并且在步驟3中使用適當磺酰氯，制備表VII中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。3HPLC條件ZMD(Waters)或Platform(Micromass)或LCZ(Micromass)HPLC系統(tǒng)ZorbaxSB-C8;流動速率3.0mL/min;溶劑A:在水中的0.1%TFA;溶劑B在ACN中的0.1%TFA;梯度0時刻15%B;2.5min95%B;檢觀hELSD檢領U(SEDEX55);UV253檢測(Schimadzu)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>實例號__^_所觀察到的離子(miii)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>實例號R15所觀察到的離子HPLC(min)2194-CN-Ph4990.79220l,l，l-三氟乙基4800.762214-CF30-Ph5580.912222-Cl-噻吩-2-基5140.842233-Br-Ph553.90.862243-F-6-Me-Ph5060.852253-Cl-2-Me-Ph5220.892262,5-二Me-Ph502.10.872273-MeO-Ph504.10.81實例228-248制備5-苯基-2-(4-酰胺基苯基)吡咯?；已苌锸褂帽举|上實例189中所述的相同程序并且在步驟1中使用l-(4-硝基苯基)-4-苯基丁烷—i,4-二酮和在步驟3中使用適當酸氯化物，制備表VIII中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件ZMD(Waters)或Platform(Micromass)或LCZ(Micromass)HPLC系統(tǒng)ZorbaxSB-C8;流動速率3.0mL/min;溶劑A:在水中的0.1%TFA;溶劑B在ACN中的0.1%TFA;梯度O時亥!J:15%B;2,5min95%B;檢領!)ELSD檢測(SEDEX55);UV253檢測(Schimadzu)。表VIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>實例號R15所觀察到的離子HPLC(min)2285-甲基-異噁唑-3-基443.10.77229Me376.10.63230Et390.10.672312,4-二Cl-Ph5060.9232l-Bu418.20.772334-Br-Ph5160.88234異丙烯402.10.722353-MeO-Ph468.10.822363-Me-Ph452.10.84237環(huán)己基444.10.84238t-Bu418.20,77239環(huán)丙基402.10.72402,6-二Cl-Ph5060.852412-噻吩基甲基458.10.8242PhO-CH2468.10,842432，4-二MeO-Ph498.10.862443-Br陽Ph516[M-H]2.1712452,4,5-三F-Ph492.10.852462,4-二Cl-5-F-Ph5240.922474-F-Bn470.10.822483墨F-4-三F-Ph5240.95!HPLC條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18'2mm(內徑)X50mm(長度)，3.5um管柱，設定在50。C;流動速率1.0mL/min;溶劑A:在水中的0.02%甲酸；溶劑B在ACN中的0.02%甲酸；梯度0時亥ij:10%B;2.5min90%B;3min90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5uL;檢測220nm'254nmDAD。實例249-264制備5-苯基-2-(4-酰胺磺酰胺基苯基)吡咯?；已苌锸褂帽举|上實例189中所述的相同程序并且在步驟1中使用l-(4-硝基苯基)-4-苯基丁烷_1，4_二酮和在步驟3中使用適當磺酰氯，制備表IX中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件ZMD(Waters)或Platform(Micromass)或LCZ(Micromass)HPLC系統(tǒng)ZorbaxSB-C8;流動速率3.0mL/min;溶劑A:在水中的0.1%TFA;溶劑B在ACN中的0.1%TFA;梯度0時亥U:15%B;2.5min95%B;檢測ELSD檢領U(SEDEX55);UV253檢測(Schimadzu)。表IX<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>所觀察到的離子HPLC<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>實例265制備(N-氨基(亞氨基)甲基卜2"2-苯基-5-f4-(2-苯基乙氧基)苯基卜lH-吡咯-l-基l乙酰胺)步驟l:l-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-丁烷-l，4-二酮在氬下，向氯化鋅(5g，36.6mmo1)的無水甲苯(200mL)的經有力攪拌的混合物中添加二乙胺(2,82mL，27.5mmo1)和t-BuOH(2.61mL，27.5mmol)的混合物。lh后，依序添加4'-甲氧基乙酰苯(4.12g，27.45mmol)和2-溴乙酰苯l(3.64g，18.3mmol)。在室溫下將混合物攪拌3天。用5%H2S04(200mL)洗滌混合物并且將有機物分離。用乙酸乙酯(2X100mL)洗滌水層。組合有機物，經硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮。硅膠管柱色譜法(己垸/乙酸乙酯(5-15%))提供1-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-丁垸-l,4-二酮U.8g)，通過LCMS(觀察值269.09，計算值268.11)和&NMR表征。步驟2:[2-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-吡咯-l-基卜乙酸在IO(TC下，對l-(4-甲氧基-苯基)-4-苯基-丁烷-l,4-二酮(2.卯g，10.8mmo)和甘氨酸4(1.62g，21.6mmo1)于100mL冰乙酸中的混合物進行加熱。通過TLC監(jiān)視反應，當起始物質消耗時，用5。/。H2SO4(200mL)洗滌混合物并且然后用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。組合有機物，經硫酸鈉干燥、過濾并且濃縮以產生呈綠色固體的[2-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-吡咯-l-基]-乙酸(3.40g，粗的)，通過LCMS(觀察值308.54，計算值307.34)表征。步驟3:(2，5-二苯基-吡咯-1-基)-乙酸甲酯向溶于無水MeOH(200mL)中并且冷卻到0°C的[2-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基4匕咯-1-基〗-乙酸(3.4g，ll.OmmoI)中添加氯三甲基硅垸(1.40mL，ll.Ommoi)。將混合物回流約12h。真空濃縮內含物。通過閃式色譜法，在硅膠(10%己垸/乙酸乙酯)上純化粗產物以得到呈黃色固體的(2,5-二苯基-吡咯-l-基)-乙酸甲酯(2.68g)，通過LCMS(觀察值322.56，計算值321.14)和&NMR表征。步驟4:[2-(4-羥基-苯基)-5-苯基-吡咯-l-基I-乙酸甲酯向在氬下冷卻到-78'C的(2，5-二苯基-吡咯小基))))-乙酸甲酯(2.68g，8.36mmo〗)的無水CH2Cl2(250mL)攪拌溶液逐滴添加BBr3(41.8mL，41.8mmol，1M)。將混合物升溫到室溫并且通過TLC監(jiān)視直到反應完成(約5h)。將混合物冷卻到-78。C并且用無水MeOH緩慢中止。真空濃縮混合物以得到呈紅色油狀的[2-(4-羥基-苯基)-5-苯基-吡咯-l-基]-乙酸甲酯，通過閃式色譜法，在硅膠(5—20%己烷/乙酸乙酯)上將其純化，以得到呈淺棕色油狀的[2-(4-羥基-苯基)-5-苯基-吡咯-l-基]-乙酸甲酯(1.25g，產率48.8%)，通過LCMS(觀察值308.25，計算值307.34)和&NMR表征。步驟5:[2-(4-苯乙氧基-苯基)-5-苯基-批咯-l-基I-乙酸甲酯向[2-(4-羥基-苯基)-5-苯基-卩比咯-l-基]-乙酸甲酯(O.lmmol)的DMF(lmL)溶液添加苯乙基溴(0.2mmo1)，接著添加K2C03(80mg，578pmol)。在60。C下將混合物加熱過夜而不攪動，并且通過TLC監(jiān)視。將混合物冷卻，添加水(2mL)和CH2C12(2mL)，渦旋、離心并且將有機物分離。單獨用CH2CbUmL)重復處理。將有機物組合并且真空濃縮。N-(2-[2-(4-苯乙基氧基-苯基)-5-苯基-卩比咯-l-基]-乙酰基)-胍向來自步驟4的殘余物中添加胍的溶液(500[iL，1M在DMS0中)并且使混合物攪動8h。通過添加冰乙酸(50uL)和蒸餾水(IOOuL)中止反應，并且真空濃縮混合物。將殘余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(總共1.5mL)中并且通過Gilson制備性HPLC系統(tǒng)純化，保留時間0.95min.，M+H439.2。實例266-284制備5-苯基-2-(4-烷氧基苯基)吡咯?；已苌锸褂帽举|上實例265中所述的相同程序并且在步驟5中使用適當烷基鹵化物(Hal-R)，制備表X中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件ZMD(Waters)或Platform(Micromass)或LCZ(Micromass)HPLC系統(tǒng)ZorbaxSB-C8;流動速率3.0mL/min;溶劑A:在水中的0.1%TFA;溶劑B在ACN中的0.1%TFA;梯度0時刻:15%B;2.5min95%B;檢測ELSD檢測(SEDEX55);UV253檢測(Schimadzu)。表X實例號__^_所觀察到的離子HPLC<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表X<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實例285-303制備5-苯基-2-(3-烷氧基苯基、吡咯?；已苌?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>使用本質上實例265中所述的相同程序并且在步驟1中使用3'-甲氧基乙酰苯和在步驟5中使用適當垸基鹵化物，制備表XI中所示的化合物并且通過3HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件ZMD(Waters)或Platform(Micromass)或LCZ(Micromass)HPLC系統(tǒng)ZorbaxSB-C8;流動速率3.0mL/min;溶劑A:在水中的0.1。/。TFA;溶劑B在ACN中的0.1%TFA;梯度O時亥iJ:15%B;2.5min950/oB;檢領"ELSD檢領!l(SEDEX55);UV253檢測(Schimadzu)表XI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>向N-[2-(2,5陽二苯基-口比咯-l-基)-乙?；鵠-胍(2.59g，8.1mmol)的CH2C12(50mL)攪拌溶液添加DIPEA(2.83mL，16.2mmol)禾口Boc20(2.13g，9.8mmol)。使混合物在室溫下攪拌并且通過TLC/HPLC分析來監(jiān)視。2天后，反應是不完全的并且添加另外的Boc20(4mmol)。再過24h后，反應似乎完成并且真空濃縮混合物并且通過閃式管柱色譜法純化。通過LCMS檢驗產物(精確質量418.2，觀察值419.23)。步驟2:經Boc保護的N-[2-(2，5-二苯基-卩比咯-l-基)-乙?；鵠-N'-苯乙基-胍使用在無水DMF(10mL)中的過量NaH(12mg，0.3mmol,60%在礦物油中)將經Boc保護的N-[2-(2，5-二苯基-卩比咯-l-基)-乙酰基]-胍(47mg，0.11mmol)去質子化1h。添加苯乙基溴(200-250pmol)并且在60'C下將混合熱加熱過夜而不攪動。添加水(2mL)和CH2C12(1.5mL)并且將內含物渦旋、離心并且收集有機物。用額外量的CH2C12(1.5mL)重復萃取并且將有機物組合并且真空濃縮。步驟3:N-[2-(2,5-二苯基-吡咯-l-基)-乙?；鵠-N'-苯乙基-胍向來自步驟2的殘余物中添加TFA的溶液(500pL，1M在CH2Cb中)并且在室溫下使混合物反應過夜而不攪動。真空濃縮內含物。將殘余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(總共1.5mL)中并且通過Gilson制備性'HPLC系統(tǒng)純化以得到標題化合物，RT2.51min.，M+H423。實例305-312制備2,5-二苯基?；已苌?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>使用本質上實例304中所述的相同程序并且在步驟2中使用適當垸基鹵化物，制備表Xn中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件HPllOOHPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18,2mm(內徑)X50mm(長度)，3.5um管柱，設定在5(TC;流動速率1.0mL/min;溶劑A:在水中的0.02%甲酸；溶劑B在ACN中的0.02%甲酸；梯度O時亥iJ:10%B;2.5min90%B;3min90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5uL;檢測220nm，254nmDAD。表XII<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>制備(2-a-f2-氯苯基)-5-〖4-(戊-4-烯基氧基〗苯基l-lH-吡咯-l-基i-N-[[(3-羥基丙基)氨基1f亞氨基)甲基l乙酰胺)步驟l.向[2-(4-甲氧基苯基)-5-苯基吡咯-l-基]-乙酸(44.33g，130mmol)的甲醇(500mL)的冰冷卻溶液逐滴添加氯三乙基矽烷(21.8mL，130mmol)。然后將混合物回流3.5小時。除去溶劑并且通過硅膠閃式色譜法，用在己垸中的5-20%乙酸乙酯純化粗產物，以得到通過HPLC和MS鑒別的40g(產率95%)。步驟2.在-78。C下，向[2-(4-甲氧基苯基)-5-苯基吡咯-l-基]-乙酸甲酯(7.1g,20mmo1)的DCM溶液逐滴添加三溴化硼(100mL，1M溶液在DCM中，lOOmmol)。將混合物攪拌同時升溫到r.t.歷時3.5小時，并且再冷卻到-78"C并且通過添加甲醇中止。除去溶劑并且通過硅膠閃式色譜法，用在己烷中的5-20。/。乙酸乙酯純化粗產物，以得到通過HPLC和MS鑒別的標題產物2.0g(產率30%)。步驟3.向[2-(4-羥基苯基)-5-苯基吡咯-l-基]-乙酸甲酉旨(68mg，0.2mmo1)的DMF(2mL)溶液中添加5-溴-l-戊烯(89mg，0.6mmo1)、碘化鈉(5mg，催化量)和碳酸銫(195mg，0.6mmo1)。在60。C下將混合物攪拌16小時，然后用DCM(10mL)稀釋并且用水(2X5mL)洗滌，并且經MgS04干燥且真空濃縮以得到通過HPLC和MS鑒別的標題產物。步驟4.向[2_(4-戊-4-烯基氧基苯基)-5-苯基吡咯-1-基]-乙酸甲酯(0.2mmo1)的乙醇(2mL)溶液添加氫氧化鈉(24mg，0.6mmo1)。在75。C下將混合物攪拌16小時，然后真空濃縮以得到通過HPLC和MS鑒別的標題化合物。步驟5.在r.t.下將[2-(4-戊-4-烯基氧基苯基)-5-苯基吡咯-l-基]-乙酸和l,l'-羰基二咪唑(162mg,l.Ommol)的DCM(2mL)溶液攪拌1小時，然后添加鹽酸l-H-吡唑-l-甲脒(146mg，1mmol)、三乙胺(0.278mL，2mmol)和二甲基氨基吡啶(5mg，催化量)并且在r.t.下將混合物攪拌16小時。過濾混合物并且用DCM洗滌固體。然后用水洗滌濾液，經MgS04干燥并且濃縮以得到通過HPLC和MS鑒別的標題產物。步驟6.在".下，將^(氨基-吡唑-1-基-亞甲基)-2-[2-(4-戊-4-烯基氧基-苯基)-5-苯基-吡咯-1-基]-乙酰胺(0.2mmol)、氨基丙醇(45^L，0.6mmol)和二異丙基乙胺(104|iL，0.2mmol)的DCM溶液攪拌16小時。真空除去溶劑并且將殘余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(總共1.5mL)中并且通過Gilson制備性1HPLC系統(tǒng)純化。實例314-317制備(2"2-(2-氯苯基)-5-f4-(烷氧基)苯基l-lH-吡咯-l-基PN-n(3-羥基丙基)氨基l(亞氨基〗甲基1乙酰胺)衍生物使用本質上實例313中所述的相同程序并且在步驟3中使用適當烷基鹵化物，制備表XIII中所示的化合物并且通過2HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18，2mm(內徑)X50mm(長度)，3.5pm管柱，設定在5(TC;流動速率1,OmL/min;溶劑A:在水中的0.02%甲酸；溶劑B在ACN中的0.02%甲酸；梯度O時刻10%B;2.5min90°/。B;3min90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5pL;檢測220nm，254nmDAD。表xmCIHPLC實例號__^_所觀察到的離子(Min)314~-(CH2)4CN"~508[M+H]~~2.09315-(CH2)4CHCH2509[M+H]2.46316X^-y。〉527[M+H]2.04317正戊基497[M+H]2.44實例318-338制備2,5-二苯基吡咯?；已苌?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>使用本質上實例11和313中所述的相同程序并且使用適當溴乙酰苯和胺，制備表XIV中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18，2mm(內徑)X50mm(長度)，3.5um管柱，設定在50°C;流動速率1.0mL/min;溶劑A:在水中的0.02%甲酸；溶劑B在ACN中的0.02%甲酸；梯度O時刻10%B;2.5min卯。/。B;3min90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5uL;檢測220nm，254nmDAD。表XIV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>328(CH2)3OH4-PhO-Ph469[M+H]2.63329(CH2)3OH4-(4'-Ac-PhO)-Ph511[M+H)2.543302,3,4-三氟節(jié)基4-CN-Ph488[M+H]2.693312，3,4-三氟節(jié)基4-i-Pr-Ph505[M+H]2.973322,3,4-三氟節(jié)基4-n-Pr-Ph505[M+H]2.993332,3,4-三氟節(jié)基4-n-Bu-Ph519[M+H]3.13342,3,4-三氟芐基4-n國BuO-Ph535[M+H]3.023352,3,4-三氟芐基4-Br隱Ph542[M+H〗2.873362，3，4-三氟芐基4-環(huán)己基-Ph545[M+H]3.23372,3,4-三氟芐基4-PhO-Ph555[M+H]2.993382,3,4-三氟芐基4-(4'-Ac-PhO)-Ph597[M+H]2.88實例339-367制備2-(2-氯苯基)-5-(4-烷氧基苯基)卩比咯?；已苌?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>使用本質上實例313中所述的相同程序并且使用適當溴乙酰苯和胺，制備表XV中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18，2mm(內徑)X50mm(長度)，3,5um管柱，設定在50°C;流動速率l.OmL/min;溶劑A:在水中的0.02%甲酸；溶劑B在ACN中的0.02%甲酸；梯度0時刻10%B;2.5min90%B;3min90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5^L;檢測220nm，254nmDAD。表XV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>所觀察到的離子HPLC實例號R3R4NH[M+印(min)3394-氨基環(huán)己烷甲酸5372.43340反-4-氨基環(huán)己醇509J2.353414-氨基丁酸497232342P-丙氨酸483J2.31343H-&-ALA-NH24822.123443-氨基-l-丙醇4692.143453-甲氧基丙胺4832.35346(+/-)3-氨基-l,2-丙二醇4852,14347N-乙酰基乙二胺4962.193483-氨基-2,2-二甲基-l-丙醇4972.353493-(甲硫基)丙胺4992.40表xv，續(xù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>所觀察到的離HPLC實例號R3R4NH子[M+H(min)3502-(2-氨基甲基)-l,3-二氧戊環(huán)5112.26351苯乙胺5152.53352l-(氨基丙基)咪唑5191.723532-噻吩乙胺5212.483543-氨基環(huán)己烷甲酸5372.443552,2，3,3,3-五氟丙胺5433.263564-(甲基氨基)丁腈4922.763573-(三氟甲基)芐胺5692.843582-噻吩甲胺5072.55359糠胺4912.433604-虔基甲基)苯甲酸5452.413614-(三氟甲基)芐胺5692.883622,3,4-三氟芐基胺5552.873633-甲氧基芐胺5312.553644-羥基-3-甲氧基芐胺5472.323653-(三氟甲氧基)芐胺5852.883664-(氨基甲基)苯甲酸甲酯5592.59367反-4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯5652.51制備(N-慮基-(3-芐基-脲基)-亞甲基l-2-f2,5-二苯基-卩比咯-l-基)乙酰胺)向經Boc保護的N-[2-(2,5-二苯基-卩比咯-l-基)-乙酰基]-胍(48mg，0.11mmol)的DMSO(0.5mL)溶液添加芐胺(140nmo1)。將反應加熱(ll(TC)3h，然后真空濃縮。將殘余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(總共1.5mL)中并且通過Gilson制備性HPLC系統(tǒng)純化，RT1.28min.,M+H452.37HPLC條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18，2mm(內徑)X50mm(長度)，3.5um管柱，設定在5(TC;流動速率1.0mL/min;溶劑A:在水中的0.02%甲酸；溶劑B在ACN中的0.02%甲酸；梯度O時亥iJ:10%B;2.5min90%B;3min90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5pL;檢測220nm，254nmDAD。實例369-388制備(N-氨基-(3-脲基V亞甲基l-2-(2,5-二苯基-卩比咯-l-基)-乙酰胺、衍生物使用本質上實例368中所述的相同程序并且使用適當胺，制備表XVI中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件是與實例368中所使用的所述條件相同。NH2O丄JlN^NNR3R4表XVINH2Q;M人NR3FU實例號369370371NR3R4節(jié)基-甲胺二乙胺2,5-二氫-lH-吡咯所觀察到的離子466.34418.37414.32HPLC(Min)1.411.261.19表XVI，續(xù)NH2O上JLN^NNR3R4H實例號NR3R4所觀察到的離子HPLC(Min)乙醇434.331.08431.290.88430.341.3432.321.2376吡咯烷416.331.15377N-(4-氟苯基)-哌嗪525.341.41378N-節(jié)基-哌嗪521.331.023794-節(jié)基-哌啶520.391.523803-羥基-吡咯烷432.20.97381環(huán)己基甲胺458.411.38382正丁基胺418.321.24383乙基-甲胺404.351.23843-羥基-哌啶446.371.1385異丙基氨基乙醇448.331.153862-甲氧基乙基-甲胺434.421.17387異丙基-(2-甲氧基乙基)胺462.21.3388己胺446.421.39基嗪啶啉氨哌哌嗎基乙2347773337實例389制備(N"{[2-(2-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基l乙?；鶀胍)步驟l.在0。C下，在N2下，向1.08g(27.08mmol，60%)NaH的26mL無水THF漿液中添加5.00g(26.01mmol)苯甲酰基乙酸乙酯。在室溫下將混合物攪拌20分鐘。在冰-鹽浴中將混合物冷卻到0°C，并且添加8.69g(33.79mmol)1-金剛烷基溴乙基酮。使反應升溫到室溫同時攪拌過夜。將混合物冷卻到0'C并且添加50-70mL10%檸檬酸。用80mL乙酸乙酯將溶液萃取2次。用飽和NaCl水溶液將所組合的乙酸乙酯萃取物洗滌，經MgS04干燥并且濃縮以提供黃色油m/z369(M+H)。步驟2.向來自步驟1的12.04g4-金剛垸-l-基-2-苯甲?；?4-側氧基-丁酸乙酯的30mL乙醇溶液添加30mL3MNaOH水溶液。將反應加熱到ll(TC過夜。用乙酸乙酯將反應稀釋并且用水洗滌。用飽和NaCl水溶液將有機萃取物洗滌，經MgS04干燥并且濃縮以得到粘性棕色油ot/z297(M+H)。步驟3.將來自步驟2的5.54g(18.69mmol)l-金剛垸-l-基-4-苯基-丁烷-l,4-二酮和2.80g(37.38mmol)甘氨酸的62mL乙酸溶液加熱到回流歷時5小時。濃縮反應并且將殘余物吸收于乙酸乙酯中并且濾出不溶固體。用5%H2S04水溶液洗滌濾液。用乙酸乙酯將水層萃取2次。用飽和NaCl水溶液將所組合的有機萃取物洗滌，經MgS04干燥并且濃縮以得到棕色固體，將所述棕色固體真空千燥過夜m/z336(M+H)。步驟4.在N2下，向3.00g(8.94mmo1)2-金剛烷-l-基-5-苯基-口比咯-l-基)-乙酸的89mL無69水DMF溶液添加7.25g(44.71mmol)N,N'-羰基二咪唑。在室溫下將溶液攪拌1hr，之后添力口8.05g(44.71mmol)碳酸胍、12.46mL(89.43mmol)三乙胺和0.10g(0.8mmol)DMAP。在室溫下將混合物攪拌過夜。將反應混合物添加到水中并且用乙酸乙酯萃取2次。用水將所組合的有機萃取物洗滌3次，用飽和NaCl水溶液洗滌1次，經MgS04干燥并且濃縮以得到棕色固體，將所述棕色固體真空干燥過夜m/z377(M+H)。實例390制備f2-2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基l-N4(lZ)-氨基(乙基氨基-亞甲基l乙酰魁BOC酐，藩，0。C,20m(ns1.、BrNaH,DMF,微波180，220。/。TFA/CH2CI2步驟1.在0。C下，在N2下，向1.04g(2.77mmol)N-[2-(2-金剛烷-l-基-5-苯基-吡咯-l-基)-乙酰基]-胍的27mL無水THF溶液中逐滴添加1.25mL(1.25mmo1)二碳酸二-叔丁酯。在O'C將反應攪拌20分鐘。將反應混合物添加到水中并且用乙酸乙酯萃取2次。用飽和NaCl水溶液將所組合的有機萃取物洗滌，經MgS04干燥并且濃縮以得到棕色油。通過Gilson制備性4HPLC純化殘余物，以得到呈棕色膠狀的427mg的N-[2-(2-金剛烷-l-基-5-苯基-卩比咯-l-基)-乙?；鵠-胍甲酸叔丁酯[氣C-MS數(shù)據(jù)(分子離子和保留時間)m/z477(M+H);3.86min]。步驟2.將N-[2-(2-金剛垸-l-基-5-苯基-吡咯-l-基)-乙酰基]-胍甲酸叔丁酯溶于2.0mL無水DMF中，并且在N2下，添加到含有1當量(60%)NaH的玻璃微波反應管中。在室溫下將反應攪拌1hr，之后添加1當量的垸基溴。在180'C下，使反應經受微波輻射540秒。濃縮反應并且將殘余物吸收于CH2C12中并且用水洗滌。用TFA稀釋CH2C12層以制得20%溶液。在室溫下將混合物攪拌4小時。濃縮反應并且將殘余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(總共1.5mL)中并且通過Gilson制備性HPLC系統(tǒng)純化，R.T.2.1,M+H405.4。HPLC條件YMCProC18管柱，20mmX50mmlD，5^M;2mL注射液；溶劑A:水(0.05。/。NH40H緩沖液)；溶劑B:乙腈(0.05。/。NH40H緩沖液)；梯度0吋刻5%B;2min:5%B;12min:95%b，保持95%B3min;流動速率22.5mL/min;檢測254nmDAD。實例391-395制備(2-f2-a-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基l-N-f(lZ)-氨基f乙氨基-亞甲基l乙酰胺)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>使用本質上實例390中所述的相同程序并且使用適當烷基或芳基鹵，制備表XVII中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXtermMSC!8管柱，2mm(內徑)X50mmX,mm，3.5p粒度，設定在50。C;流動速率1.0mL/min;溶劑A:在水中的0.05%NH4OH;溶劑B:在ACN中的0.05%NH4OH;梯度O時亥iJ:10%B;2.5min:90%B;3min:90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5pL;檢測254nmDAD，API-ES負掃描方式150-700;碰撞電壓70mV。表XVII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>實例號R3所觀察到的離子HPLC(min)390乙基405.4[(M+H〗2.1391正丙基419[M+H]2.87392正戊基447[M+H]3.04393(C恥-CN444.4[(M+H]2.9394(CH2)2-OAc463[M+H]2.69395(CH2)3-OH435.4[(M+H]2.9實例396(2-2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基卜N-KlE)-氨基(2-羥基乙基)-氨基l亞甲基)乙酰胺)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>步驟1.向l-H-吡唑-l-甲脒HC的2.0mLDMF溶液添加1當量的DIEA。在室溫下將反應攪拌15分鐘并且添加到含有1當量的乙醇胺的20mL玻璃閃爍管中。在室溫下將反應混合過夜。濃縮反應，用CH2Cl2濕磨殘余物，并且將CH2Cl2層用移液管吸出。真空干燥剩余殘余物過夜。步驟2.向1當量的2-金剛烷-l-基-5-苯基-吡咯-l-基)-乙酸的2.0mLDMF溶液添加5當量的N,N'-羰基二咪唑。在室溫下將溶液攪拌1小時，之后添加5當量的來自步驟1的烷基胍、IO當量的三乙胺和10mol%DMAP。在室溫下將混合物攪拌過夜。濃縮反應并且將殘余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(總共1.5mL)中并且通過Gilson制備性HPLC系統(tǒng)純化，R.T.2.59，M+H433。HPLC條件YMCProC18管柱，20mmX50mmlD，5^M;2mL注射液；溶劑A:水(0.05%NH4OH緩沖液)；溶劑B:乙腈(0.05^MNH40H緩沖液)；梯度0時亥ij:5%B;2min:5%B;12min:95%b，保持95%B3min;流動速率22.5mL/min;檢測254rnnDAD。實例397-399制備f2-〖2"l-金剛烷基)-5-苯基吡咯酰基胍衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>使用本質上實例396中所述的相同程序并且使用適當胺，即R3NH2，制備表XVIII中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSCw管柱，2mm(內徑)X50mmX2mm，3.5p粒度，設定在50。C;流動速率1.0mL/min;溶劑A:在水中的0.05%NH4OH;溶劑B:在ACN中的0.05%NH4OH;梯度0時刻10%B;2.5min:卯。/oB;3min:90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5pL;檢測254nmDAD，API-ES負掃描方式150-700;碰撞電壓70mV表XVIII實例號<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>(CH2)2-二氧戊環(huán)噻吩-2-基甲基所觀察到的離子~[M+H]~477[M+H]473[M+H]HPTLC(min)2.552.682.69實例400制備(2-2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基卜N-HlE)-氨基K4-羥丁基)氨基卜亞甲基i乙酰胺)■ci舊NMP,DIEAH2NHOHH,DIEA步驟l.向2-金剛烷-l-基-5-苯基-吡咯-l-基)-乙酸(1eq.)的1.3mLN-甲基吡咯烷酮溶液添加碘化2-氯-l-甲基-吡啶鹽(1.1eq.)。在室溫下將反應攪拌2小時并且添加到含有1.2當量的羥丁基胍和2.9當量的DIEA的20mL玻璃閃爍管中。在室溫下將反應混合過夜。濃縮反應并且將殘余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(總共1.5mL)中并且通過Gilson制備性4HPLC系統(tǒng)純化，R,T.2.75，M+H449.5。HPLC條件YMCProC18管柱，20mmX50mmlD，5pM;2mL注射液；溶齊ljA:水(0.05%NH4OH緩沖液)；溶劑B:乙腈(0.05。/oNH40H緩沖液)；梯度O時刻5%B;2min:5%B;12min:95%b，保持95%B3min;流動速率22.5mL/min;檢測254nmDAD。實例401-417制備2-(l-金剛烷基)-5-苯基吡咯?；已苌锸褂帽举|上實例400中所述的相同程序并且使用適當胍衍生物，制備表XIX中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。表XIX實例號R3所觀察到的離子力PLC(min)4012-呋喃基甲基457[M+H]2.94402四氫呋喃-2-基甲基461[M+H]2.91403環(huán)己基459.5[M+H]3.1404(2R)-2-羥基丙基435.5[M+H〗2.76405(2S)-2-羥基丙基435.5[M+H]2.754062,3-二羥基丙基451.6[M+H]2.842407異丁基433.5[M+H]3,6324082,2,2-三氟乙基457.5[M鄰3.6424093-乙氧基羰基-丙基491.7[M+H]3.492410環(huán)丙基473[M+H]3.04411環(huán)己基甲基417.1[M+H]2.782412反-4-羥基環(huán)己基476.2[M+H]2.6124133-(lH-咪唑-l-基)丙基485.2[M+H]2.6624143-甲氧基丙基449.2[M+H]2.8724152-甲氧基乙基435[M+H]2.694162,2，3,3,3-五氟丙基509[M+H]3.06417環(huán)庚基473.2[M+H]3.334JHPLC條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSC18管柱，2mm(內徑)X50mmX2mm,3.5p粒度，設定在50°C;流動速率l.OmL/min;溶劑A:在水中的0.05%NH4OH;溶劑B:在ACN中的0.05%NH4OH;梯度0時亥ij:10%B;2.5min:90%B;3min:90%B;樣品濃度約2,0mM;注射體積5nL;檢測254nmDAD，API-ES負掃描方式150-700;碰撞電壓70mV。2HPLC條件(除按所注明的外)具有ChemStation軟件的HewlettPackard1100MSD;KeystoneAquasilC!8管柱，50mmX2mm，5p粒度，在40°C;溶劑A:10mMNH4OAc;溶劑B:乙腈；梯度O時亥U:5%B;2.5min95%B;保持95%B4min;流動速率0.8mL/min;檢測254nmDAD;API-ES負掃描方式150-700;碰撞電壓70mV。實例418制備(2-f2-fl-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基l-N-(lZ)-氨基m5-甲基-l,3，4-噁二唑-2-基)甲基慮基}亞甲基)乙酰胺)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>阮內鎳NH3MeOHH2(一si)步驟l.向在氫化瓶中的1當量腈于60mL的NH3在MeOH中的IM溶液中的溶液添加5.0g的阮內鎳(RaneyNickel)的80mLMeOH混合物。在50psi下將反應氫化大致5小時。通過硅藻土過濾反應混合物。濃縮濾液并且將殘余物吸收于CH2Cl2中并且用1.0NNaOH溶液洗滌。過濾混合物以除去乳液。將有機層和水層分離。經Na2S04干燥有機萃取物并且濃縮以得到所要求的胺。步驟2.向1當量的苯基吡咯乙酸的4.0mLCH2Ch溶液添加5當量N,N'-羰基二咪唑。在室溫下將溶液攪拌1hr,之后添加5當量的l-H-吡唑-l-甲脒HCl、10當量的三乙胺和10mol%DMAP。在室溫下將混合物攪拌2V2小時。過濾反應并且用水洗滌有機層，經MgS04干燥并且濃縮。步驟3.將來自步驟2的殘余物吸收于CH2Cl2中并且添加3當量的D正A和胺。在室溫下將反應攪拌過夜。濃縮反應并且將殘余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(總共1.5raL)中并且通過Gilson制備性HPLC系統(tǒng)純化，R.T.2.32，M+H473。HPLC條件YMCProC18管柱，20mmX50mmlD，5^M;2mL注射液；溶劑A:水(0.05%NH40H緩沖液)；溶劑B:乙腈(0.05。/oNH40H緩沖液)；梯度O時亥iJ:5%B;2min:5%B;12min:95%b，保持95%B3min;流動速率22.5mL/min;檢測254nmDAD。實例419-430制備2-(l-金剛烷基)-5-苯基吡咯?；已苌?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>使用本質上實例418中所述的相同程序并且使用適當氨基酸，制備表XX中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSds管柱，2mm(內徑)X50mmX2mm，3.5p粒度，設定在50°C;流動速率1.0mL/min;溶劑A:在水中的0.05%NH4OH;溶劑B:在ACN中的0.05%NH4OH;梯度O時亥U:10%B;2.5min:90%B;3min:90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5pL;檢測254nmDAD，API-ES負掃描方式150-700;碰撞電壓70mV。表XX<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>將1當量的N-[2-(2-金剛烷-l-基-5-苯基-吡咯-l-基)-乙酰基]-胍的2.0mLCH2Cb溶液冷卻到7。C。向溶液添加l.O當量的三乙胺。將反應攪拌10-15分鐘，之后添加乙基磺酰氯。濃縮反應并且將殘余物溶于DMSO、MeOH和水的混合物(總共1.5mL)中并且通過Gilson制備性HPLC系統(tǒng)純化。HPLC條件YMCProC18管柱，20mmX50mmID，5uM;2mL注射液；溶劑A:水(0.05%NH4OH緩沖液)；溶劑B:乙腈(0.05%NH4OH緩沖液)；梯度0時亥ij:5%B;2min:5%B;12mim95%b，保持95%B3min;流動速率22.5mL/min;檢測254nmDAD。[M+H]469，保留時間2.7min。實例432-434制備(242-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基卜N-KlZ)-氨基『(烷基-磺?；?氨基l亞甲基！乙酰胺)衍生物4-烯丙基氨甲?；?苯基4-烯丙基氨甲?；?苯基4-烯丙基氨甲酰基-苯基4-烯丙基氨甲?；交?-烯丙基氨甲酰基-苯基4-烯丙基氨甲?；?苯基4-烯丙基氨甲酰基-苯基5132.185121.945072.15122.245312.224812.155401.72<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>使用本質上實例431中所述的相同程序并且使用適當烷基磺酰氯，即R'S02C1，制備表XXI中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSCu管柱，2mm(內徑)X50mmX2mm，3.5p粒度，設定在50°C;流動速率1.0mL/min;溶劑A:在水中的0.05%NH4OH;溶劑B:在ACN中的0.05%NH4OH;梯度O時亥(J:10%B;2.5min:90%B;3min:90%B;樣品濃度.-約2.0mM;注射體積5nL;檢測254nmDAD，API-ES負掃描方式150-700;碰撞電壓70mV。表XXIh2nq,,p實例號所觀察到的離子M+H1HPLCCrain)4324334343-Cl-丙基磺酰基丁基磺?；酋；?174974832.782.832.77實例435制各(N"h({2-5-(羥甲基)-l-萘基l-5-苯基-lH-吡咯-l基l乙?；?胍)步驟1:將l-(叔丁氧基羰基)卩比咯-2-硼酸(FrontierScientific,15.2731g，72.38mmol)與K3P04(18.4967g，87.13mmol)、溴苯(9mL,85.6mmol)、DMF(570mL)和約10mLMeOH組合。將所述非均勻混合物凍融脫氣3次并且添加四(三苯膦)鈀(0)(941.0mg，.812mmo1)。在60°C下將所得非均勻混合物加熱3d，然后與EtOAc(800mL)組合并且用水(500mL)洗滌，接著用鹽水(2X500mL)洗滌。將有機萃取物干燥(Na2S04)，濃縮并且純化(15%EtOAc/Hex)以得到呈白色固體的產物(60%，6.2175g，43.42mmol)。步驟2:將2-苯基-lH-吡咯(1.9071g，9.036mmol)溶于DMF(20mL)中。將所述溶液逐滴添加到NaH(810.1mg，20.3mmol)的DMF(15mL)冷卻(冰/1120)攪拌漿液中。鼓泡已經減弱后，將DMF(10mL)中的溴乙酸叔丁酯(8mL，54.2mmol)逐滴添加到攪拌溶液中。30m后，用飽和NaHC03(水溶液)將粉紅色非均勻混合物中止，倒入EtOAc(250mL)中并且用鹽水(3X250mL)洗滌。將所組合的有機萃取物干燥(Na2S04)，然后純化(5%EtOAc/Hex，硅膠)以得到呈黃色油的產物(75%,2.5730g，10.00mmol)。步驟3:向干燥燒瓶添加N-(叔丁氧基羰基)甲基-2-苯基吡咯(131mg)和無水DMF(2.5mL)。用冰浴冷卻燒瓶，之后緩慢添加NBS(1.0當量)的DMF(l.OmL)溶液。5min后，反應完成并且用乙酸乙酯萃取產物。通過閃式色譜法(用己垸洗提)純化粗產物。將純化產物(142mg)以溶液形式保存在甲苯中。ttii—向干燥3頸圓底燒瓶添加1-萘甲酸(17.22g，O.lmol)和乙酸(40mL)。將溶液加熱到9(TC并且然后在30min的時期內逐滴添加溴(5.3mL)。在90。C下將反應混合物攪拌90min并且停止加熱。然后在處理前，在rt下將混合物攪拌過夜。步驟5:向干燥燒瓶添加無水甲醇(100mL)。用冰浴冷卻燒瓶，將乙酰氯(10mL)緩慢添加到燒瓶中。攪拌15min后，添加上述溴化產物(7.50g，3Ommo1)。將混合物回流5h并且通過旋轉蒸發(fā)除去溶劑，并且將粗物質溶于乙酸乙酯(200mL)中。用飽和碳酸鈉水溶液將溶液洗滌4次，接著用鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，濃縮溶液以得到5-溴-l-萘酸甲酯(7.卯g)。步驟6:將上文獲得的產物(6.84g)溶于THF-甲醇(3:1)(50mL)中。用水浴冷卻，向溶液添加硼氫化鈉(過量)并且在rt下將反應混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液稀釋反應。將2個層分離并且用乙酸乙酯將水層萃取2次。經無水硫酸鈉將所組合的有機層干燥并且經真空濃縮。用閃式色譜法純化得到5-溴-l-羥基甲基萘(5.10g)作為產物。步驟7:向圓底燒瓶添加5-溴-l-羥基甲基萘(1.02g，4.3mmo1)、雙頻哪醇硼(1.1當量)、Pd(dppf)C12(0.03當量)、dppf(0.03當量)、乙酸鉀(3.0當量)和DMSO(6mL)。將混合物脫氣并且在氬下加熱到8(TC。在氬下，在8(TC下使反應進行過夜并且然后用乙酸乙酯和水稀釋。將2個層分離并且用乙酸乙酯將水層萃取2次。經無水硫酸鈉將所組合的有機層干燥并且經真空濃縮。用閃式色譜法純化得到硼酸酯產物(0.53g)。步驟8.向溴化吡咯(0.3mmo1)的甲苯(2ml)、MeOH(0.5mL)和2MNaHC03(lmL)的溶液添加硼酸(0.06g，1.3eq)和四(三苯膦)鈀(0.02g)。注意所有溶劑被個別地脫氣。在8CTC下將反應混合物攪拌13hr，用鹽水/EtOAc處理，干燥(MgS04)，過濾并且濃縮。色譜法(硅石，EtOAc/己烷)提供所要求的產物(40-70%)。步驟9:向N-2-[2-(5-羥甲基-萘-l-基)-5-苯基-吡咯-l-基]-乙酸叔丁酯(0.14mmo1)的MeOH(0.1mL)溶液中添加經活化的3埃分子篩。使所述混合物攪拌15min。經干燥篩制備胍HC1(3mmo1)和NaOMe(2mmo1)的甲醇(經分子篩干燥，脫氣，2mL)溶液。添加0.55mL(約0.55mmoL)的溶液并且在55'C下攪拌過夜。用鹽水/EtOAc處理反應，經Na2S04干燥，過濾并且濃縮。通過閃式色譜法(乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的5%甲醇)純化粗產物以提供標題化合物(32.5mg，產率29%)。LC-MSMH+(m/z)399.4。實例436制備(N-U2-(6-羥基-l-苯并呋喃-3-基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基l乙酰基"胍)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>^Mlj一向干燥圓底燒瓶添加6-羥基苯并呋喃-3-酮(5.03g，33.5mmol)、二氯甲垸(30mL)和吡啶(3.2mL，40mmol，1.2當量)。用冰浴將混合物冷卻并且然后添加乙酸酐(3.42g，1.0當量)。除去冰浴并且在rt下使反應進行過夜。然后用乙酸乙酯(80mL)和飽和氯化銨水溶液(30mL)稀釋反應混合物。將有機層和水層分離并且用乙酸乙酯將水層萃取2次。用鹽水將所組合的有機層洗滌1次并且經硫酸鈉干燥，之后用旋轉蒸發(fā)濃縮。通過用乙醚濕磨2次來純化粗產物以得到產率80%的純產物(5.18g)。步驟2:向干燥圓底燒瓶添加6-乙酰氧基苯并呋喃-3-酮(1.91g，10.0mmol)、無水二氯甲烷(30mL)和碳酸銫(3Ommo1)。用干冰/丙酮浴冷卻混合物并且然后添加三氟甲烷磺酸酐(1.68mL，1.0當量)。除去干冰浴并且使溫度緩慢達到rt。反應是通過TLC來監(jiān)視。在rt下攪拌2h后，反應完成并且通過過濾除去固體。濃縮過濾物。閃式色譜法得到2.35g(72%)的純產物。步驟3:向圓底燒瓶添加6-乙酰氧基-3-羥基-苯并呋喃三氟甲磺酸酯(2.35g，7.25mmol)、乙酸鉀(2.14g，21.8mmol)、雙頻哪醇硼(1.1當量)、Pd(dppf)C12(0.03當量)、dppf(0.03當量)和二噁烷(30mL)。將混合物脫氣并且在氬下加熱到8CTC。在氬下，在80'C下使反應進行20h并且然后用乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)稀釋。將2個層分離并且用乙酸乙酯將水層萃取2次。經無水硫酸鈉將所組合的有機層干燥并且經真空濃縮。閃式色譜法得到硼酸酯產物(1.51g，產率69%)。步驟4:向圓底燒瓶添加6-乙酰氧基苯并呋喃-3-基頻哪醇硼酸酯(780mg，2.58mmol)、甲苯(3.0mL)、2.0M碳酸艷水溶液(4.0mL)、甲醇(2ml)禾卩Pd(PPh3)4(0.077mmol)。然后添加2-溴-5-苯基吡咯基-N-乙酸叔丁酯的甲苯(2.58mmol，1.0當量)溶液，并且通過真空將混合物脫氣并且在氬下，加熱到80°C。在氬下，在8(TC下使反應進行過夜并且然后用乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)稀釋。將2個層分離并且用乙酸乙酯將水層萃取2次。經無水硫酸鈉將所組合的有機層干燥并且經真空濃縮。閃式色譜法得到經偶合的產物N-口-[2-(6-羥基苯并呋喃-3-基)-5-苯基吡咯-l-基]-乙酸叔丁酯(150mg，產率15%)。^_^_^{2-[2-(6-羥基-苯并呋喃-3-基)-5-苯基-卩比咯-1-基]-乙?；鶀-胍是通過標準胍基水解程序，使用N-口-[2-(6-羥基苯并呋喃-3-基)-5-苯基吡咯-l-基]-乙酸叔丁酯來制備。通過HPLC純化粗物質以提供所要求的產物(15mg，產率35%)。LC-MSM-H—(m/z)373.4。實例437-454制備2-芳基-5-苯基吡咯?；已苌?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>使用本質上上文實例435和436中所述的相同程序并且使用適當硼酸，即R2-B(OH)2，制備表XXII中所示的化合物并且通過HNMR和質譜分析來鑒別。表XXII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>實例號LC掘(m/z)4374384394404414422-甲氧基苯基349.4344.3367.3349.3348.2349.42-氰基苯基3-氟-2-甲氧基苯基2-(羥基甲基)苯基4-氨基-2-甲基苯基3-(羥基甲基)苯基4433-乙?；交?61.34444-苯甲酰胺基362.3445l-乙酰基-2,3-二氫-lH-吲哚-5-基402.54463-羥基苯基335.44474-(l-丙?；?苯基4483,5-二甲基苯基—4494-正丁基苯基375.44502，5-二甲基苯基347.34514-(氰基甲基)苯基358.34522-(三氟甲基)苯基387.34533-(氰基甲基)苯基358.34544-(2-氰基乙基)苯基372.5實例455制備(N"-K2-苯甲?；?5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙?；鵯胍)(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>步驟1.苯基-(5-苯基-lH-吡咯-2-基)甲酮在室溫下，向2-苯基-lH-吡咯(354mg，2.48mmo1)的攪拌溶液添加EtMgBr(0.81ml，2.43mmol，3.0M在Et2O中)的THF(4ml)溶液。攪拌10分鐘后，將反應混合物冷卻到-78。C，并且用S-吡啶-2-基苯硫代甲酸酯(533mg，2.48mmol)的THF(5ml)溶液處理。在-78。C下攪拌IO分鐘后，將反應混合物升溫到室溫并且攪拌過夜。用飽和NH4C1中止反應并且用2NHC1水溶液(2.5ml)酸化。將2個層分離并且用2NHC1水溶液洗滌有機層，干燥(MgS04)，過濾并且濃縮。通過色譜法(硅膠，EtOAc/己烷5/50)純化粗物質以得到呈固體的標題化合物(290mg，48%):熔點，159-162°C;MS(+)ES，248(M+H)+。步驟2.(2-苯甲?；?5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酸叔丁酯在室溫下，向苯基(5-苯基-lH-吡咯-2-基)甲酮(399mg，1.62mmol)的THF(10ml)攪拌溶液添加NaH(78mg，1.95mmol，60%在礦物油中)。攪拌30分鐘后，用溴乙酸四-丁酯(0.52ml，3.23mmo1)處理反應混合物。在室溫下將反應攪拌48h并且用冰水(25ml)中止。將2個層分離并且用EtOAc(2X50ml)萃取水層。用H20(50ml)、鹽水(50ml)洗滌所組合的有機萃取物，干燥(MgS04)，過濾并且濃縮。通過色譜法(硅膠，EtOAc/己垸3/50)純化粗物質以產生呈白色固體的標題化合物(333mg,57%):熔點85-87°C;MS(+)EI,362(M+H)十。歩驟3.N-「氨基(亞氨基)甲基l-2-(2-苯甲酰基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酰胺在室溫下，將(2-苯甲酰基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酸叔丁酯(148mg,0.41mmol)的三氟乙酸溶液攪拌2h。移除三氟乙酸后，用CH2C12(lOml)、MeOH(lml)和H20(10ml)處理殘余物。將2個層分離并且用CH2C12(3X10ml)萃取水層。用H20(10ml)、鹽水(10ml)洗滌所組合的有機萃取物，干燥(Na2S04)，過濾并且濃縮。通過色譜法(硅膠，EtOAc/己垸/HC02H:10/40/0.1)純化粗物質以得到呈油的(2-苯甲?；?5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酸(125mg，100%)。在室溫下，向(2-苯甲?；?5-苯基-111-吡咯-1-基)乙酸(260mg，0.85mmol)的DMF(2.0ml)攪拌溶液添加l,l'-羰基二咪啤(166mg，1.02mmo1)。攪拌lh后，用鹽酸胍(244mg，2.55mmol)的DMF(2.5ml)和三乙胺(0.54ml,2.55mmol)溶液處理反應混合物。攪拌過夜后，用H20(30ml)中止反應混合物。用Et20(3X30ml)、EtOAc(10ml)萃取水層。將所組合的有機萃取物干燥(Na2S04)、過濾并且濃縮。通過色譜法(硅膠；EtOAc/己垸/在MeOH中的2MNH3:65/35/1)純化粗物質以得到呈白色固體的標題化合物(169mg，58%):熔點201-203。C;MS(-)ES,345(M-H)-。實例456和457制備(N"-K2-雜芳酰基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙?；鵯胍)衍生物使用本質上上文實例455中所述的相同程序并且使用適當S-吡啶-2-基雜芳基硫代甲酸酯，制備表XXIII中所示的化合物并且通過HNMR和質譜分析來鑒別。表xxm<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>實例458制備N-(2-芐基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酰基l胍)步驟1.2-芐基-5-苯基-lH-吡咯在室溫下，向苯基(5-苯基-lH-吡咯-2-基)甲酮(670mg，2.7mmol)的iPrOH(50ml)溶液添加NaBH4(1.08g，27.0mmol)?；亓?8h后，將反應混合物冷卻并且傾倒到冷卻水(100ml)中。用CH2C12(2X100ml)萃取水層。用H20(80ml)、鹽水(80ml)洗滌所組合的有機萃取物，干燥(MgS04)，過濾并且濃縮。通過色譜法(EtOAc/己烷5/95)純化粗物質以得到呈固體的標題化合物(561mg，81%):熔點82-84°C;MS(+)ES,233CM+H)+。步驟2.(2-芐基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酸甲酯在室溫下，向2-芐基-5-苯基-lH-吡咯(467mg，2.0mmo)的DMF(5ml)溶液添加一份NaH(60%在礦物油中，240mg，6.0mmol)。在室溫下攪拌30min后，將反應混合物加熱到6CTC并且添加溴乙酸甲酯(0.57ml，6.0mmol)。在60'C下攪拌lh后，將反應冷卻并且用1NHC1水溶液(30ml)中止。用EtOAc(3X30ml)萃取水層。用1NHC1水溶液(30ml)、H20(30ml)、鹽水(30ml)洗滌所組合的有機萃取物，干燥(MgS04)并且濃縮。通過色譜法(EtOAc/己垸3/97)純化粗物質以得到呈油的標題化合物(240mg，39%):MS(+)ES，306(M+H)+。步驟3.(2-芐基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酸在室溫下，向(2-芐基-5-苯基-m-吡咯-l-基)乙酸甲酯(203mg,0.66mmo)的THF(1ml)溶液添加1NLiOH水溶液(1ml)。在室溫下攪拌3h后，用H2O(10ml)中止反應。用Et20(2X10ml)萃取水層。用1NHC1將水溶液酸化到pH值約3，用EtOAc(3X15ml)萃取。用H20(15ml)、鹽水(15ml)洗滌所組合的有機萃取物，干燥(Na2S04)并且濃縮。通過色譜法(EtOAc/甲醇95/5)純化粗物質以提供呈固體的標題化合物(185mg，96%):熔點137-139。C;MS(+)ES，292(M+H)+。步驟4.N-「氨基(亞氨基)甲基l-2-(2-芐基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酰胺在室溫下，向(2-芐基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酸(155mg，0.53mmol)的DMF(1.0ml)攪拌溶液中添加l,l'-羰基二咪唑(172mg，1.06mmoD。攪拌Ih后，用碳酸胍(286mg，1.59mmo1)的DMF(2.0ml)和三乙胺(0.22ml，1.59mmol)溶液處理反應混合物。攪拌18h后，用1120(10ml)中止反應混合物。用EtOAc(3X30ml)萃取水層。用H20(2X30ml)、鹽水(30ml)洗滌所組合的有機萃取物，干燥(Na2S04)，過濾并且濃縮。通過色譜法(硅膠；EtOAc/在MeOH中的2MNH3:97/3)純化粗物質以得到呈固體的標題化合物U30mg，74%):熔點155-158。C;MS(+)ES，333(M+H)+。實例459制備N-慮基(亞氨基)甲基l-2-2-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基l乙酰胺步驟1.2-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-lH-吡咯2-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-lH-吡咯是通過使用本質上與實例458，步驟1相同的程序制備為固體(91%):熔點79-80。C;MS(+)ES，224(M+H)+。步驟2.「2-(2-呋喃基甲基V5-苯基-lH-吡咯-l-基l乙酸叔丁酯[2-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酸叔丁酯是通過使用本質上與實例458，步驟2相同的程序制備為白色固體(76%):熔點59-60。C;MS(+)ES，338(M+H)+。步驟3.N-f氨基(亞氨基)甲基l-2-r2-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基l乙酰胺向鹽酸胍的無水MeOH(1.5ml)溶液添加粉末NaOEt(80mg，1.17mmo1)。在室溫下攪拌10min后，用[2-(2-呋喃基甲基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酸叔丁酯處理反應混合物。在55。C下攪拌5h后，將反應混合物冷卻并且用H20(5ml)中止，用EtOAc(15ml)稀釋。將有機層分離并且用EtOAc(2X15ml)萃取水層。用H20U5ml)、鹽水(15ml)洗滌所組合的有機萃取物，干燥(Na2S04)并且濃縮。通過色譜法(硅膠；EtOAc/在MeOH中的2MNH3:97/3)純化粗物質以得到呈固體的標題化合物(73mg，57%):熔點80-82。C;MS(-)ES，321(M-町。實例460制備N-慮基(亞氨基)甲基l-2-[2-苯基-5-f噻吩-2-基甲基)-lH-吡咯-l-基l乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>歩驟1.2-苯基-5-(噻吩-2-基甲基)-lH-吡咯2-苯基-5-(噻吩-2-基甲基)—lH-吡咯是通過使用本質上與實例458，歩驟1相同的程序制備為固體(83%):通過^NMR鑒別化合物。歩驟2.「2-苯基-5-(噻吩-2-基甲基)-lH-吡咯-l-基l乙酸叔丁酯[2-苯基-5-(噻吩-2-基甲基)-lH-吡咯-l-基]乙酸叔丁酯是通過使用本質上與實例458，步驟2相同的程序制備為油(83%):通過'HNMR鑒別化合物。步驟3.N-「氨基(亞氨基)甲基l-2-「2-苯基-5-(噻吩-2-基甲基)-lH-吡咯-l-基l乙酰胺N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-苯基-5-(噻吩-2-基甲基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺是通過使用本質上與實例459，步驟3相同的程序制備為固體(28%):熔點99-120°C;MS(+)EI，339(M+H)+。實例461制備(^乙基-4-(1-{2-葉-(3-羥基-丙基)-胍基1-2-側氧基-乙基1-5-苯基-111-吡咯-2-基)-苯甲酰胺)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>2)KOH,THF-H20(j1.(COCI)2，DMF(催化齊I」)-2.EtNH2,NEt3甘氨酸如AcOH回流，3hrN-CDI,NEt3DMAPH2N'OHDIEACH2CI2,rt步驟1:用lOmL無水苯處理5.0g(36.6mmol)無水氯化鋅(n)、2.8mL(27mmol)二乙胺和2.0g叔丁醇的混合物，并且攪拌1.5小時，用5.26g(27mmol)(4-乙?；?苯甲酰基乙酸乙酯和3.58g(18mmol)溴乙酰苯處理，并且在室溫下攪拌72h。將反應傾倒入125mL5。/。H2S04水溶液中并且用乙酸乙酯萃取2次D用1NHC1洗滌有機萃取物，經MgS04干燥并且蒸發(fā)以得到棕褐色固體。^NMR指示，粗產物是將近相等比例的所要求的4-(4-側氧基-4-苯基-丁?；?-苯甲酸乙酯和返回的起始物質(4-乙?；?苯甲酰基乙酸乙酯的混合物。粗產物無需純化即被用于下一步驟。步驟2:向6.17g來自步驟1的4-(4-側氧基-4-苯基-丁?；?-苯甲酸乙酯的100mLTHF溶液添加3.86g(69mmo1)氫氧化鉀的110mL水溶液。將反應加熱到回流歷時4.5hr并且使其冷卻。將反應轉移到Ehrlenmeyer燒瓶中并且在冰浴中冷卻到0'C。逐滴添加濃鹽酸直到固體沉淀。通過過濾收集固體并且干燥以得到2.59g(9.1mmol)4-(4-側氧基-4-苯基-丁?；?-苯甲酸。步驟3:向1.93g(8mmo1)4-(4-側氧基-4-苯基-丁?；?-苯甲酸的22mLCH2Cl2攪拌漿液添加8ml的草酰氯于CH2Ch中的2.0M溶液，接著添加3滴二甲基甲酰胺(DMF)。在室溫下將反應攪拌3hr，之后添加另外數(shù)滴的DMF，顯示不再有氣體放出。濃縮反應并且將粗酸氯化物(棕褐色固體)吸收于苯中并且濃縮2次。用乙胺(l.Ommol，作為在THF中的2.0M溶液獲得)禾卩0.18mL(1.3mmo1)三乙胺裝填20mL玻璃閃爍管。將粗酸氯化物溶于32mlCH2Cl2中并且將4mL(l.Ommol)逐滴添加到胺中，立即形成沉淀物。添加另外2mLCH2Cl2以將沉淀物調成漿，并且在室溫下，經3夜來混合反應。用5mL0.5M鹽酸水溶液中止反應。通過過濾收集所得固體并且干燥以得到0.159g粗N-乙基-4-(4-側氧基-4-苯基-丁?；?-苯甲酰胺，wA310(M+H)。步驟4:向來自步驟3的約l.Ommol乙基苯甲酰胺的3mL乙酸漿液添加0.15g(2.0mmol)甘氨酸。在90-102。C下將反應混合5.5hr并且使其冷卻。濃縮溶液并且通過6Gilson制備性HPLC將殘余物純化以得到120mg呈棕色固體的[2-(4-乙基氨甲?；?苯基)-5-苯基-吡咯-l-基]-乙酸[5LC-MS數(shù)據(jù)(分子離子和保留時間)m/z349(M+H);2.36min〗。步驟5:向來自步驟4的120mg吡咯基乙酸添加97mg(0.6mmol，5當量)的羰基二咪唑和2mLCH2Cl2。在室溫下將反應混合1小時，之后添加88mg(5當量)鹽酸1H-妣唑-l-甲脒、0.16mL(10當量)三乙胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶。在室溫下將反應混合l小時，過濾以除去所形成的任何沉淀物并且用水洗滌。將有機相從水相分離并且濃縮以得到59mg粗N-乙基-4-(l-U(亞胺基-吡唑1-基-甲基)-氨甲?；鵠-甲基}-5-苯基-lH-吡咯-2-基)-苯甲酰胺，其無需純化即可用于下一歩驟。步驟6:向來自歩驟5的約0.12mmol乙基苯甲酰胺的2mLCH2Cl2漿液添加27mg(0.36mmol，3當量)3-氨基丙醇和62pL(0.36mmo1)二異丙基乙胺，并且在室溫下將反應混合過夜。濃縮反應并且通過制備性6HPLC純化殘余物以得到15.8mg呈油的標S化合物[5LC-MS數(shù)據(jù)(分子離子和保留時間)w々448(M+H);1.90min]。實例462-472制備^-烷基-4-"-{2-!^'-(3-羥基-丙基、-胍基卜2-側氧基-乙基}-5-苯基-111-吡咯-2-基〗-苯甲酰胺)衍生物o1)Br^Aph使用本質上實例461中所述的相同程序并且在步驟3中使用適當胺HNR'R"，制備表XXIV中所示的化合物并且通過HPLC和質譜分析來鑒別。HPLC條件HP1100HPLC系統(tǒng)；WatersXterraMSCis管柱，2mm(內徑)X50mmX2imn，3.5p粒度，設定在50°C;流動速率1.0mL/min;溶劑A:在水中的0.05%NH4OH;溶劑B:在ACN中的0.05%NH4OH;梯度O時亥lJ:10%B;2.5min:90%B;3min:90%B;樣品濃度約2.0mM;注射體積5pL;檢測254nmDAD，API-ES負掃描方式150-700;碰撞電壓70mV。表XXIV<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>實例473制備N4aE)-氨基(3-氰基丙基)氨基l亞甲基卜2-2-苯基-5-f反-4-丙基環(huán)己基)-lH-吡咯-l-基l乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>步驟l:向2.5ml的無水EtOH和0.25ml四氯化碳添加1.2g(50mmol)鎂屑。將8.0g(50mmo1)丙二酸二乙酯溶于5mL無水EtOH和20mL無水甲苯的混合物中，并且經1.5hr的時程以小份添加到鎂屑，以便維持溫和的回流。在室溫下將反應攪拌1hr，并且然后在冰中冷卻到0'C。逐滴添加4-丙基-環(huán)己垸羰基氯(50mmol)，并且使反應升溫到室溫過夜。然后在攪拌下將反應加熱到55'C歷時4hr，使其冷卻到環(huán)境溫度，并且傾倒入碎冰和10。/。H2S04的漿液中。用鹽水稀釋溶液并且用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經MgS04千燥并且濃縮以得到10.71g(34.28mmol)呈透明、將近無色的油的2-(4-丙基-環(huán)己烷羰基)-丙二酸二乙酯。步驟2:將3.0g(9.6mmol)2-(4-丙基-環(huán)己烷羰基)-丙二酸二乙酯和0.3g對甲苯磺酸的30mL水溶液加熱到回流歷時3hr，并且使其在室溫下保持3夜。用鹽水將反應稀釋，用乙酸乙酯萃取，經MgS04干燥并且濃縮以得到1.92g(7.98mmol)呈透明油的3-側氧基-3-(4-丙基-環(huán)己基)-丙酸乙酯。步驟3:在冰中，將0.92g(23mmo1)NaH(在礦物油中的60%分散液)的30mL無水THF攪拌漿液冷卻到0°C，經60min的時程逐滴添加來自步驟2的5.12g(21.3mmol)3-側氧基-3-(4-丙基環(huán)己基)-丙酸乙酯。在0。C，將反應攪拌1hr。然后在0t:下逐滴添加在12mL無水THF中的2-溴乙酰苯(5.57g，28mmol)，并且在室溫下，經5天使反應攪拌。將反應傾倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，經MgS04干燥并且濃縮以得到8.85g(24.6mmol，產率115%)呈油的4-側氧基-4-苯基-2-(4-丙基-環(huán)己烷羰基)-丁酸乙酯。產物無需進一步純化即可用于下一步驟。步驟4:向7.63g(21.3mmol)4-側氧基-4-苯基-2-(4-丙基-環(huán)己垸羰基)-丁酸乙酯的66mL甲苯溶液添加36mL3M氫氧化鈉水溶液和0.32g(0.96mmol)硫酸氫四-正丁銨。經16hr將反應加熱到回流，使其冷卻并且傾倒入鹽水中。用乙醚將溶液萃取2次并且濃縮以得到油。在硅石上層析粗產物以得到1.44g呈紅色固體的l-苯基-4-(4-丙基-環(huán)己基)-丁烷-l,4-二酮。步驟5:將1.43g(5mmol)l-苯基-4-(4-丙基-環(huán)己基)-丁烷-l,4-二酮和0.75g(10mmol)甘氨酸的16mL乙酸溶液加熱到回流歷時100min。濃縮溶液并且再溶于5%H2S04水溶液中。用乙酸乙酯萃取溶液。經MgS04干燥有機相并且濃縮以得到0.91g呈棕褐色固體的[2-苯基-5-(4-丙基-環(huán)己基)-吡咯-l-基]-乙酸，其無需純化即可繼續(xù)下一步驟。步驟6:向0.91g(2.8mmol)[2-苯基-5-(4-丙基-環(huán)己基)-吡咯-l-基]-乙酸的28mL無水DMF溶液添加2.27g(14mmo1)羰基二咪唑。在室溫下將反應攪拌50min，之后添加2.52g(14mmo1)碳酸胍、0.17g(1.4mmol)4-二甲基氨基吡啶和2.83g(28mmo)三乙胺。在室溫下，經16hr將反應攪拌。過濾溶液以除去所形成的沉淀物，用乙酸乙酯稀釋并且用鹽水洗滌3次。經MgS04干燥并且濃縮提供1.49g呈黃棕色油的N-{2-[2-苯基_5_(4-丙基—環(huán)己基)-吡咯_1-基]_乙?；鶀-胍。通過&NMR觀察到產物含有DMF。然而，其無需進一步純化即可用于下一步驟。步驟7:在冰中，將來自步驟6的1.34g(3.6mmol)N-(2-[2-苯基-5-(4-丙基-環(huán)己基)-吡咯-l-基]-乙?；冯业?6mL無水THF溶液冷卻到0°C。逐滴添加1.62mL(1.62mmol)二碳酸二叔丁酯(在THF中的l.OM溶液)并且在0。C下將反應攪拌30分鐘。添加25mL水并且將反應混合物傾倒入鹽水中并且用乙酸乙酯萃取2次。濃縮有機相并且通過Gilson制備性"HPLC純化殘余物以得到0.23g經回收的胍和0.133g(0.28mmol)呈油的N-Boc-N'-(2-[2-苯基-5-(4-丙基-環(huán)己基)-吡咯-l-基]-乙?；冯襕2LC-MS數(shù)據(jù)；(分子離子和保留時間)m/z466.7(M+H);3.91min〗。步驟8:在氮下，在10mL玻璃微波反應容器中，將17mg(0.425mmol)氫化鈉(作為在礦物油中的60%分散液獲得)與來自步驟8的0.133g(0.28mmol)N-Boc-N'-口-[2-苯基-5-(4-丙基-環(huán)己基)-吡咯-l-基]-乙酰基)-胍的4ml無水DMF溶液和41mg(0.28mmol)3-溴丙腈一起調成漿。將反應容器封蓋并且在微波反應器中，在150。C下微波處理460sec。(EmrysMicrowaveSynthesizer,PersonalChemistryInc.,Foxboro，MA)。濃縮反應并且再溶于2mLCH2C12中。添加0.66mL三氟乙酸并且將反應搖動1hr。然后濃縮反應，再溶于DMSO:MeCN(4:l)中并且通過Gilson制備性4HPLC純化以得到34.5mg呈油的標題化合物卩LC-MS數(shù)據(jù)；(分子離子和保留時間)m/z434(M+H);2.77min]。實例474制備(N-(3-氰基-丙基)-N'42-(2-環(huán)己基-5-苯基-吡咯-l-基)-乙酰基卜胍)步驟l:在冰浴中，將5.67g(45mmo1)環(huán)己基甲基酮的27mL無水甲醇溶液冷卻到+10。C，并且立刻添加9.58g(60mmo1)溴。在+10。C下，將反應攪拌45分鐘，之后添加7.5mL的水。在室溫下將反應另外攪拌2.5hr并且濃縮。將粗產物吸收于乙醚中并且用鹽水洗滌。經MgS04干燥有機相并且濃縮以得到粗2-溴-l-環(huán)己基-乙酮。產物無需進一步純化即可立即用于下一步驟。步驟2:在0。C下，向1.44g(36mmo1)氫化鈉(作為在礦物油中的60%分散液獲得)的45mL無水THF攪拌漿液逐滴添加6.48g(33.75mmol)苯甲酰乙酸乙酯。在0。C下，將所得漿液攪拌0.5hr，之后逐滴添加在步驟1中獲得的2-溴-l-環(huán)己基-乙酮的全部樣品。在室溫下，將反應攪拌24hr并且傾倒入0.4L鹽水中。將鹽水與乙酸乙酯一起搖動2次并且經MgS04干燥所組合的有機萃取物，并且濃縮以得到14.37g(45.4mmol，產率>100%)的2-苯甲?；?4-環(huán)己基-4-側氧基-丁酸乙酯。產物無需進一步純化即可用于下一步驟。步驟3和4:按照實例473，步驟5和6中給出的程序，將2-苯甲?；?4-環(huán)己基-4-側氧基-丁酸乙酯轉化成呈白色固體的N"-[(2-環(huán)己基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酰基]胍[LC/MS數(shù)據(jù)；(分子離子和保留時間)m/z325(M+H);2.43min]。步驟5:按照實例473，步驟7和8中給出的程序，將N"-[(2-環(huán)己基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙?；鵠胍轉化成呈油的N-(3-氰基-丙基)-N'-[2-(2-環(huán)己基-5-苯基-卩比咯-l-基)-乙?；鵠-胍[LC/MS數(shù)據(jù)；(分子離子和保留時間)w/z392(M+H);2.47min]。實例475評估測試化合物的BACE-1結合親和力動力學分折最終分析條件:10nM人類BACEl(或10nM鼠類BACE1，1.5nM人類BACE2),25pM受質(來自AnaSpec的WABC-6，MW1549.6)，緩沖液50mM乙酸鈉，pH4.5,0.05%CHAPS，25%PBS，室溫。乙酸鈉是來自Aldrich，目錄號24,124-5,CHAPS是來自ResearchOrganics，目錄號1304CIX，PBS是來自Mediatech(CelIgro)，目錄號21-031-CV，肽受質AbzSEVNLDAEFRDpa是來自AnaSpec，肽名稱WABC-6儲備受質(AbzSEVNLDAEFRDpa)濃度的測定:約25mM儲備溶液是在DMSO中，使用肽重量和MW制得，并且在IXPBS中稀釋到約25(1:1000)。濃度是通過在354nm處的吸光率使用為18172M"cnf1的消光系數(shù)s來確定，儲備受質的濃度被校正，并且在-8(TC下，受質儲備物以少量等分試樣存儲。[受質儲備物]=ABS354nm*106/18172(以mM計)消光系數(shù)s354^是從TACE肽受質加以修改，所述TACE肽受質具有相同中止物-熒光團對。儲備酶濃度的測定每種酶的儲備濃度是在pH值約6的6M鹽酸胍(來自ResearchOrganics,目錄號5134G-2)中，對hBACEl和MuBACEl來說使用為64150M"cnT1的s，對hBACE2來說使用為62870M"cm—1的e，通過在280nm處的吸光率來確定。每種酶的消光系數(shù)s28。腿是基于已知氨基酸組成和Trp(5.69M"cm—1)和Tyr(1.28NT1cnT1)殘基的公開消光系數(shù)別oc/7柳.182,319-326)來計算。稀釋和混合步驟:總反應體積100ML制備在緩沖液A(66.7mM乙酸鈉，pH4.5，0.0667%CHAPS)中的2X抑制劑稀釋液，制備在緩沖液A(66.7mM乙酸鈉，pH4.5，0.0667%CHAPS)中的4X酶稀釋液，制備在1XPBS中的lOOiaM受質稀釋液，并且將502X抑制劑，25nL100pM受質添加到96-孔板(來自DYNEXTechnologies,VWR#:11311-046)的每個孔中，接著立即添加25pL4X酶(添加到抑制劑和受質混合物中)，并且開始熒光讀數(shù)。熒光讀數(shù):在室溫下，每40sec進行在、x320nm和、m420nm下的讀數(shù)，歷時30min,并且測定受質分解速率(Vi)的線性斜率。計算抑制百分比:在抑制劑存在下的受質分解速率V0:不存在抑制劑時的受質分解速率IC.5o—測定抑制百分比-((B*IC50n)+(100*I0n))/(IC50n+I0n)(來自Excel的LSW工具欄的模型^39，其中B是來自酶對照物的抑制百分比，其應為接近于0。)將抑制百分比相對抑制劑濃度(Io)繪圖，并且將數(shù)據(jù)代入上文方程式中以獲得每個化合物的IC5。值和希爾數(shù)(Hillnumber)(n)。測試至少IO種不同抑制劑濃度是優(yōu)選的。獲得的數(shù)據(jù)展示于下表XXV中。對表XXV來說A-0.01pM-0,10[iMB=0.11C-1.10(iM-5.0piMD=>5.0,表XXV.實例號IC50(fiM)BACE111151619CCccc表XXV.實例號IC50(jiM)BACE1213032353644465657687087BCBCCCCCCCCC<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>200680009029.X說明書第87/88頁327B328B329B330C表xxv，續(xù)IC50(fiM)實例號BACEl表XXV，續(xù)IC50(fiM)實例號BACEl413C414B415B416BCBBBCBBCBBBCBBBBBBBCBBBBCBCBBB34567890133333389929345678999999012456789019000000005U2HU444444444444417B418B419B420B421B422B423B424B425B426B431B447C449B450B451C452C453C454C461B462B463B464B465B467B468B表xxv，續(xù)IC50(nM)實例號BACEl469B470B472C473C474C權利要求1.一種式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)其中X是N或CR5;Y是N或CR6;Z是CO或(CH2)n;n是0、1、2或3;R是H、炕基或芳基；1^和R2各自獨立地為視需要經取代的環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3和R4各自獨立地為H，或視需要經取代的烷基、烷氧基、垸?；⑾┗?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基或R3和R4可連同與其連接的原子一起形成視需要含有選自O、N或S的另外的雜原子的視需要經取代的5到7元環(huán)；并且Rs和R6各自獨立地為鹵素、垸基、鹵烷基、垸氧基或鹵烷氧基；或其互變異構體、其立體異構體或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R是H。3.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中R,是視需要經取代的苯基、萘基、苯并噻吩基或異噁唑基。4.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中Ri經一個或多個的相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素、烷基、烷氧基、CN、CF3和苯基。5.根據(jù)權利要求1到4中任一權利要求所述的化合物，其中Z是(CH2),，，其中n是0。6.根據(jù)權利要求1到5中任一權利要求所述的化合物，其中R2是環(huán)烷基。7.根據(jù)權利要求1到5中任一權利要求所述的化合物，其中R2是金剛烷基。8.根據(jù)權利要求1到5中任一權利要求所述的化合物，其中R2是視需要經取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吲哚基或環(huán)己基。9.根據(jù)權利要求8所述的化合物，其中R2經一個或多個的相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素、垸基、鹵垸基、羥基烷基、環(huán)垸基、CN、氰基垸基、CF3、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、OR、COR、CONR12R13、NR12R13、NR14COR15、NR14S02R15或NR14CONR16R17;Rn是H、烷基、垸氧基、鹵烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基；并且R2、RI3、R"和Rp各自獨立地為H、烷基、垸氧基、垸氧基垸基、羥基垸基、氰基烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基烷基、芳基或雜芳基或Ri2和Ru或Rm和Rn可連同與其連接的原子一起形成視需要含有選自O、N或S的另外的雜原子的5到7元環(huán)，所述環(huán)可視需要經烷基、芳基垸基、OH、垸氧基垸基取代；R"是H、烷基或環(huán)垸基；并且R)5是烷基、鹵烷基、苯氧基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基垸基、芳基垸基、芳基烯基、芳基或雜芳基，并且其中任何芳基、環(huán)烷基或雜芳基自身可視需要經一個或多個的相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素、烷基、烷氧基、CN、OH、烷?；⑼轷；被?、烷氧基羰基、CF30和CF3。10.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其具有式Ia的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中X、Y、R3和R4是按上文對式I的定義；R7、R8、R9和Rw各自獨立地為H、鹵素、垸基、鹵垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、0RU、CORu、CONR12R13、NR12R13、NR14COR15、NR14S02R15或NR14CONR16R17;Ru是H、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R12、R13、R!6和Rn各自獨立地為H、垸基、烷氧基、烯基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基或Ru和Rn或R,6和Rn可連同與其連接的原子一起形成視需要含有選自O、N或S的另外的雜原子的5到7元環(huán)；Rm是H、烷基或環(huán)烷基；并且Ru是烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；其中垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基可為視需要經取代；或其互變異構體、其立體異構體或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。11.根據(jù)權利要求IO所述的化合物，其中Rs和Ruj各自獨立地為H、鹵素或ORu。12.根據(jù)權利要求1到11中任一權利要求所述的化合物，其中X是CR5。13.根據(jù)權利要求1到12中任一權利要求所述的化合物，其中Y是CR6。14.根據(jù)權利要求1到13中任一權利要求所述的化合物'其中X和Y是CH。15.根據(jù)權利要求l到14中任一權利要求所述的化合物，其中R3是H，或垸基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)己基烷基、苯基、苯基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基垸基，其各自可視需要經取代，并且R4是H;或R3和R4連同與其連接的原子一起形成視需要含有選自O、N或S的另外的雜原子的視需要經取代的5至6元環(huán)。16.根據(jù)權利要求15所述的化合物，其中視需要的取代是通過一個或多個以下相同或不同的基團烷基、烷氧基、鹵素、氨基、羥基、COOH、COO烷基、OCO垸基、烷?；?、CF3、CF30、氰基、苯基、鹵苯基、芐基。17.根據(jù)權利要求1到16中任一權利要求所述的化合物，其中R4是H。18.根據(jù)權利要求l所述的化合物，其是選自由以下組成的群組N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(4-苯氧基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-(2-[4-(4-乙?；窖趸?苯基]-5-苯基-lH-吡咯-l-基卜N-[氨基(亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-[4-(4-乙?；窖趸?苯基]-5-(2-氯苯基)-lH-吡咯-l-基]-N-[氨基(亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(3-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(3-氟苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-[4-(4-乙?；窖趸?苯基]-5-(3-氟苯基)-lH-吡咯-l-基]-N-[氨基(亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(2-甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-m-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-[4-(4-乙?；窖趸?苯基]-5-(2-甲氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]-N-[氨基(亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(3-甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-[4-(4-乙?；窖趸?苯基]-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]-N-[氨基(亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(4-氟苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[244-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-(4-氟苯基)-lH-吡咯-l-基]-N-[氨基(亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(2,5-二甲氧基苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-[4-(4-乙?；窖趸?苯基]-5-(2,5-二甲氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]-N-[氨基(亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-(2-H-[(4-甲基哌啶-l-基)羰基]苯基l-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酰胺；N-(4-[l-(2-([氨基(亞氨基)甲基]氨基卜2-側氧基乙基)-5-苯基-lH-吡咯-2-基]苯基}-2,4-二氯苯甲酰胺；N-^-[卜(2-U氨基(亞氨基)甲基]氨基卜2-側氧基乙基)-5-苯基-lH-吡咯-2-基]苯基}-4-溴苯甲酰胺；N-(4-[卜(2-([氨基(亞氨基)甲基]氨基)-2-側氧基乙基)-5-苯基-lH-吡咯-2-基]苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺；N-H-[l-(2-U氨基(亞氨基)甲基]氨基卜2-側氧基乙基)-5-苯基-lH-吡咯-2-基]苯基}-3-甲基苯甲酰胺；N-H-[l-(2-U氨基(亞氨基)甲基]氨基卜2-側氧基乙基)-5-苯基-lH-吡咯-2-基]苯基}-2-苯氧基乙酰胺；N-(4-[l-(2-U氨基(亞氨基)甲基]氨基l2-側氧基乙基)-5-苯基-m-吡咯-2-基]苯基}-3-溴苯甲酰胺；2-(2-[4-(烯丙氧基)苯基]-5-苯基-lH-吡咯-l-基PN-[氨基(亞氨基)甲基]乙酰胺；1[氨基(亞氨基)甲基]-2-(2-{4-[(2-甲基丙-2-烯基)氧基]苯基}-5-苯基-111-吡咯-1-基)乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-(2-[4-(丁-3-烯基氧基)苯基]-5-苯基-lH-吡咯-l-基》乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-(2-H-[(4-氰基芐基)氧基]苯基卜5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(4-乙氧苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-[2-(4-丁氧基苯基)-5-苯基-m-吡咯-l-基]乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-口-[4-(3-氰基丙氧基)苯基]-5-苯基-lH-吡咯-l-基〉乙酰胺；N-[氨基(亞氨基)甲基]-2-P-(U(2S)-2-甲基丁基]氧基)苯基)-S-苯基-lH-吡咯-l-基J乙酰胺；^{(1￡)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亞甲基}-2-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-111-吡咯-l-基]乙酰胺；1{(1￡)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基}-2-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-11^-吡咯-l-基]乙酰胺；(2R)-3-U(Z)-氨基(U2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙?；絹啺被?甲基]氨基卜2-甲基丙酸甲酯；乙酸2-U(Z)-氨基(U2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰基)亞氨基)甲基]氨基}乙酯；2-口-(2-氯苯基)-5-[4-(戊-4-烯基氧基)苯基]-lH-吡咯-l-基卜N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；2-(2-(2-氯苯基)-5-[4-(4-氰基丁氧基)苯基]-lH-吡咯-l-基^N-[[(3-羥基丙基)氨基〗(亞氨基)甲基]乙酰胺；2-(2-(2-氯苯基)-5-[4-(己-5-烯基氧基)苯基]-lH-吡咯-l-基)-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；2-(2-(2-氯苯基)-5-H-[2-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙氧基]苯基卜lH-吡咯-l-基)-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；2-《2-(2-氯苯基)-5-[4-(戊氧基)苯基]-lH-吡咯-l-基)-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；2-[2-(4-氰基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]-2-[2-(4-異丙基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]-2-[2-苯基-5-(4-丙基苯基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-(4-丁基苯基)-5-苯基-lH-吡咯小基]-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]-2-[2-(4-異丁基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]-2-[2-(4-戊基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-(4-丁氧基苯基)-5-苯基-m-吡咯-l-基]-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；2-[2-(1，1'-聯(lián)苯-4-基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；2-[2-(4-溴苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；2-[2-(4-環(huán)己基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]-2-[2-(4-苯氧基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-(2-[4-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-5-苯基-m-吡咯-l-基卜N-[[(3-羥基丙基)氨基](亞氨基)甲基]乙酰胺；2-[2-(4-氰基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-(亞氨基[(2,3,4-三氟芐基)氨基]甲基》乙酰胺；N-(亞氨基[(2,3，4-三氟芐基)氨基]甲基卜2-[2-苯基-5-(4-丙基苯基)-m-吡咯-l-基]乙酰胺；2-[2-(4-丁基苯基)-5-苯基-m-吡咯-l-基]-N-《亞氨基[(2,3,4-三氟芐基)氨基]甲基)乙酰胺；2-[2-(4-丁氧基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-(亞氨基[(2,3,4-三氟芐基)氨基]甲基}乙酰胺；2-[2-(4-環(huán)己基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-(亞氨基[(2,3,4-三氟芐基)氨基]甲基}乙酰胺；N-(亞氨基[(2,3,4-三氟芐基)氨基]甲基卜2-[2-(4-苯氧基苯基)-5-苯基-IH-吡咯-l-基]乙酰胺；2-口-[4-(4-乙?；窖趸?苯基]-5-苯基-lH-吡咯-l-基卜N-(亞氨基[(2，3,4-三氟芐基)氨基]甲基}乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[(lZ)-氨基(乙基氨基)亞甲基]乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[(lZ)-氨基(丙基氨基)亞甲基]乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亞甲基》乙酰胺；乙酸2-{[(2)-({[2-(1-金剛垸基)-5-苯基-1&吡咯-1-基]乙?；鶀亞氨基)(氨基)甲基]氨基}乙酯；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基〉乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-((E)-氨基[(2-羥基乙基)氨基]亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-m-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(2-氰基乙基)氨基]亞甲基〉乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-((lE)-氨基U2-(l，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]氨基}亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(4-羥丁基)氨基]亞甲基〉乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-m-吡咯-l-基]-N-Km)-氨基[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]亞甲基}乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-((lZ)-氨基([(2R)-2-羥基丙基〗氨基》亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-((lZ)-氨基([口S)-2-羥基丙基]氨基》亞甲基)乙酰胺；2-[2-(-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯--基]-N-((lE)-氨基[(2,3-二羥基丙基)氨基]亞甲基}乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[(lZ)-氨基(異丁基氨基)亞甲基]乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(2,2,2-三氟乙基)氨基]亞甲基}乙酰胺；4-([(Z)-(U2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙?；?亞氨基)(氨基)甲基]氨基》丁酸乙酯；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[(lE)-氨基(環(huán)丙基氨基)亞甲基]乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(環(huán)己基甲基)氨基]亞甲基〉乙酰胺；2-[2-(1-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(反-4-羥基環(huán)己基)氨基]亞甲基}乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-((lE)-氨基U3-(lH-咪唑-l-基)丙基]氨基}亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlZ)-氨基[(3-甲氧基丙基)氨基]亞甲基}乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlZ)-氨基[(2-甲氧基乙基)氨基]亞甲基}乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(2,2，3,3，3-五氟丙基)氨基]亞甲基}乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-[(lE)-氨基(環(huán)庚基氨基)亞甲基]乙酰胺；2-[2-(1-金剛垸基)-5-苯基-111-吡咯-1-基]-^((12)-氨基{[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]氨基}亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-((lZ)-氨基U(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)甲基]氨基}亞甲基)乙酰胺；2-[2-(l-金剛烷基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]亞甲基}乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-m-吡咯-l-基]-N-KlE)-氨基[(3-氨基芐基)氨基]亞甲基〉乙酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-((lE)-氨基[(2-噻吩-3-基乙基)氨基]亞甲基)乙酰胺；N-烯丙基-4-(l-口-[((lZ)-氨基{[(5-甲基-l,3,4-噁二唑-2-基)甲基]氨基}亞甲基)氨基]-2-側氧基乙基卜5-苯基-lH-吡咯-2-基)苯甲酰胺；N-烯丙基-4-(l-(2-[((lZ)-氨基U(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)甲基]氨基》亞甲基)氨基]-2-側氧基乙基》-5-苯基-lH-吡咯-2-基)苯甲酰胺；N-烯丙基-4-《l-[2-WlE)-氨基[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]亞甲基》氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2-基〉苯甲酰胺；^烯丙基-4-{1-[2-({(1￡)-氨基[(3-氨基芐基)氨基]亞甲基}氨基)-2-側氧基乙基〗-5-苯基-111-吡咯-2-基}苯甲酰胺；2-[2-(l-金剛垸基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]-N-KlZ)-氨基[(乙基磺?；?氨基]亞甲基》乙酰胺；N-(3-氰基-丙基)-N'-[2-(2-環(huán)己基-5-苯基-卩比咯-1-基)-乙?；鵠-胍；N"-U2-(4-丁基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙?；惦遥籒"-U2-(2，5-二甲基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-l-基]乙?；冯?；N"-(口-[3-(氰基甲基)苯基]-5-苯基-lH-吡咯-l-基》乙?；?胍；N"-((2-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙?；?胍；N"-[(2-環(huán)己基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酖基]胍；4-{1-[2-({(化)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基}氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-111-吡咯-2-基卜N-乙基苯甲酰胺；4-(l-[2-(((lE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基〉氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2-基卜N-環(huán)丙基苯甲酰胺；N-烯丙基-4-U-[2-(((lE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基〉氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2-基)苯甲酰胺；4-{1-[2-({(1￡)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基}氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-111-吡咯-2-基}-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺；4-0-[2-(KlE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基)氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2-基^N-(2-氰基乙基)苯甲酰胺；4-(l-[2-WlE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基)氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2-基卜N-丙基苯甲酰胺；4-(l-[2-(KlE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基〉氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2-基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；4-{1-[2-({(1￡)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基}氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-111-吡咯-2-基}-N-(仲丁基)苯甲酰胺；N-烯丙基-4-(l-[2-(((lE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基l氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2-基卜N-甲基苯甲酰胺；4-(l-[2-(((lE)-氨基[(3-羥基丙基)氨基]亞甲基〉氨基)-2-側氧基乙基]-5-苯基-lH-吡咯-2-基)-N-(2，2,3,3,3-五氟丙基)苯甲酰胺；N-KlE)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亞甲基卜2-[2-苯基-5-(反-4-丙基環(huán)己基)-lH-吡咯-l-基]乙酰胺；N-((lE)-氨基[(3-氰基丙基)氨基]亞甲基^2-(2-環(huán)己基-5-苯基-lH-吡咯-l-基)乙酰胺；其互變異構體；其立體異構體；和其醫(yī)藥學上可接受的鹽。一種治療需要治療與過度BACE活性相關的疾病或病癥的患者的方法，其包含向所述患者提供有效量的根據(jù)權利要求1到18中任一權利要求所述的化合物。根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述疾病或病癥是選自由以下組成的群組阿茲海默氏癥(Alzheimer'sdisease);認知損傷；唐氏綜合癥(Down'sSyndrome);HCHWA-D;認知下降；老年癡呆癥；腦淀粉狀血管病；和神經變性病癥。根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述疾病或病癥特征是產生P-淀粉狀蛋白沉積物或神經纖維纏結。一種調節(jié)BACE的活性的方法，其包含使其受體與有效量的根據(jù)權利要求1到18中任一權利要求所述的化合物接觸。一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學上可接受的載劑和根據(jù)權利要求1到18中任一權利要求所述的化合物。全文摘要本發(fā)明提供式(I)的唑基?；一衔?。本發(fā)明也提供使用其來抑制β-分泌酶(BACE)且治療β-淀粉狀蛋白沉積物和神經纖維纏結的方法。文檔編號C07D207/32GK101146769SQ200680009029公開日2008年3月19日申請日期2006年2月6日優(yōu)先權日2005年2月14日發(fā)明者吳軍軍,平周,埃里克·史蒂文·馬納斯,威廉·杰伊·穆爾,弗蘭克·埃爾德里奇·洛夫林,德里克·塞西爾·科爾,李·多爾頓·詹寧斯,杰弗里·斯科特·康登,科伊·米謝勒·莫里斯,約瑟夫·雷蒙德·斯托克,約翰·沃森·埃林博,莫漢尼·尼馬拉·蘇克德奧申請人:惠氏公司