專利名稱：：用于局部施用和經(jīng)皮膚遞送寡肽的組合物和方法用于局部施用和經(jīng)皮膚遞送寡肽的組合物和方法本申請(qǐng)案要求享有2005年3月3日申請(qǐng)的編號(hào)為60/658，741的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)?jiān)诖送ㄟ^(guò)全文引入作為參考。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮膚施用寡肽來(lái)減少動(dòng)物組織中突觸傳遞。發(fā)明背景本發(fā)明涉及包含寡肽的新的組合物，更特別地涉及這樣一種組合物其使得能通過(guò)皮膚或上皮傳輸或遞送(也稱為"經(jīng)皮膚遞送")寡肽，并且因而可用作局部施用劑提供寡肽給受試者，用于多種治療、美容和/或化妝用途，如在此描述的。肉毒桿菌毒素(也稱為肉毒毒素或肉毒神經(jīng)毒素)是由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌肉毒梭狀芽胞桿菌(Clostridiumbotulinum)產(chǎn)生的神經(jīng)毒素。它們通過(guò)阻止突觸傳遞或乙酰膽堿釋放通過(guò)神經(jīng)肌肉接點(diǎn)來(lái)產(chǎn)生肌肉麻痹，并也認(rèn)為以其它方式作用。它們的作用基本上阻斷了通常將引起肌肉痙攣或收縮的信號(hào)，導(dǎo)致麻痹。AllanB.Scott于1973年首先在猴中使用了A型肉毒桿菌毒素(BTX-A)。Scott證明了持續(xù)了3個(gè)月的可逆的眼肌麻痹(Lamanna，Science,130:763-772(1959))。不久以后，報(bào)道了BTX-A能成功地在人中治療斜^f見、臉痙攣和痙攣性斜頸(Baron等，于BaronEJ，PetersonLR，F(xiàn)inegoldSM(Eds)，Bailey&ScottsDiagnosticMicrobiology,St.Louis,MO:MosbyYearBook,504-523(1994)中；Carruthers和Carruthers，AdvDe簡(jiǎn)tol，12:325-348(1997);Markowitz，于StricklandGT(Eds)HuntersTropicalMedicine,7thed.Philadelphia:W.B.Saunders,441-444(1991)中)。在1986年，Jean和AlastairCarruthers(由一個(gè)眼整形外科醫(yī)生和一個(gè)皮膚科醫(yī)生組成的夫妻團(tuán)隊(duì))開始發(fā)展BTX-A的美容用途，用于處理眉間區(qū)域中的運(yùn)動(dòng)-相關(guān)的缺妾丈(Schantz和Scott,InLewisGE(Ed)BiomedicalAspectsofBotulinum,NewYork:AcademicPress,143-150(1981))。Carruthers將BTX-A用于處理鈹紋導(dǎo)致了他們于1992年開創(chuàng)性地發(fā)表了該方法(Schantz和Scott，InLewisGE(Ed)Biomedica1AspectsofBotulinum,NewYork:AcademicPress,143-150(1992))。到1994年，相同的團(tuán)隊(duì)報(bào)道了對(duì)臉上其它運(yùn)動(dòng)-相關(guān)的皺紋的處理(Scott，Ophthalmol,87:1044-1049(1980))。這隨后導(dǎo)致了美容性BTX-A處理時(shí)代的誕生。皮膚保護(hù)身體的器官免于外部環(huán)境威脅并擔(dān)當(dāng)維持體內(nèi)溫度的恒溫器。它由數(shù)個(gè)不同的層組成，每層具有專門的功能。主要的層包括表皮層、真皮層和皮下組織。表皮層是真皮層之上的分層的上皮細(xì)胞，真皮層由結(jié)締組織組成。表皮層和真皮層進(jìn)一步由皮下組織(內(nèi)層脂肪組織)支持，表皮層是皮膚的最上層，其僅為0.1-1.5毫米厚(Inlander,Skin,NewYork,NY:People，sMedicalSociety,1—7(1998))。其由角質(zhì)形成細(xì)胞組成并基于它們的分化狀態(tài)分為數(shù)層。表皮層可進(jìn)一步分為角質(zhì)層和有活力的表皮層，有活力的表皮層由粒狀melphigian和基底細(xì)胞組成。角質(zhì)層是吸濕性的并且需要至少其重量10%的濕度來(lái)維持它的彈性和軟度。吸濕性可部分地歸因于角蛋白的持水能力。當(dāng)角質(zhì)層喪失它的軟度和彈性時(shí)，它變得粗糙易裂，導(dǎo)致皮膚干燥。緊接表皮層下面的真皮層為1.5-4毫米厚。它是皮膚的三層中最厚的。另外，真皮層還是大部分皮膚結(jié)構(gòu)，包括汗腺和脂腺(其通過(guò)皮膚中稱為毛孔或粉刺的開口分泌物質(zhì))、毛嚢、神經(jīng)末梢，以及血液和淋巴管(Inlander,Skin,NewYork,NY:People'sMedicalSociety,1-7(1998))的所在地。然而，真皮層的主要成分是膠原蛋皮下組織是皮膚最深的層。它擔(dān)當(dāng)用于身體熱量保存的隔熱體并擔(dān)當(dāng)用于器官保護(hù)的減震器(Inlander,Skin，NewYork,NY:People'sMedicalSociety,l-7(1998))。另外，皮下組織還存儲(chǔ)脂肪用于能量?jī)?chǔ)備。皮膚的pH通常在5和6之間。該酸性是由于存在兩性氨基酸、乳酸，以及皮脂腺分泌的脂肪酸。術(shù)語(yǔ)"酸性外膜(acidmantle)，，指在皮膚的大部分區(qū)域上水溶性物質(zhì)的存在。皮膚的緩沖能力部分的歸因于皮膚角質(zhì)層中儲(chǔ)藏的這些分泌物。皮膚的其中一項(xiàng)主要功能是給可能對(duì)正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有害的水和物質(zhì)的運(yùn)輸提供一個(gè)屏障。如果沒有堅(jiān)韌的、半滲透性的皮膚，身體將會(huì)迅速脫水。皮膚有助于防止有害物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)。盡管大多數(shù)物質(zhì)不能穿透該屏障，已經(jīng)發(fā)展了許多策略來(lái)選擇性增加皮膚的滲透性，這些策略成功性不定。A型肉毒桿菌毒素?fù)?jù)說(shuō)是已知對(duì)人最致命的天然生物制劑。同時(shí)，肉毒桿菌毒素的肌肉-麻痹效果已經(jīng)用于治療目的。肉毒桿菌毒素的受控施用已經(jīng)用于使肌肉麻痹來(lái)治療病癥，例如表征為機(jī)能亢進(jìn)的骨骼肌的神經(jīng)肌肉障礙。已經(jīng)用肉毒桿菌毒素治療的病癥包括半側(cè)面痙攣、成年型痙攣性斜頸、肛裂、臉痙攣、大腦性麻痹、宮口梗阻性難產(chǎn)、偏頭痛、斜視、顳下頜關(guān)節(jié)障礙，以及多種類型的肌肉痛性痙攣和痙攣。更近一些時(shí)候，已經(jīng)將肉毒桿菌毒素的肌肉-麻痹效果用于面部的治療性和美容性應(yīng)用，例如處理皺紋、皺眉引起的皺紋(frownline),以及面部肌肉痙攣或收縮的其它結(jié)果。在當(dāng)前使用的所有處理中，肉毒桿菌毒素通過(guò)小心控制或監(jiān)控注射來(lái)施用，在治療位點(diǎn)產(chǎn)生大量的毒素。關(guān)于局部治療的一些分散的參考存在于文獻(xiàn)中。例如，EricR.First在美國(guó)專利6，063，768中聲稱肉毒桿菌毒素可以局部施用，但沒有給出關(guān)于這如何實(shí)現(xiàn)的信息。在其中First作為發(fā)明人的另一美國(guó)專利6，087，327(Pearce和First的)中，提到了可將肉毒桿菌毒素通過(guò)溶解于含有明膠穩(wěn)定劑的三代磷酸鹽緩沖液中局部施用并局部施用至狗的鼻腔中。該專利引用了Shaari等發(fā)表的文章(Otolaryngol.HeadNeckSurg.112;566，1995),該文章中進(jìn)行了這種試驗(yàn)。德國(guó)人發(fā)表的專利申請(qǐng)案19852981描述了含有肉毒桿菌毒素和二曱亞砜的局部用組合物，用于治療多汗癥。包括了其中一名患者受到治療的實(shí)例。美國(guó)專利5,670,484(Binder)描述了肉毒桿菌毒素在使用神經(jīng)毒素(包括肉毒桿菌毒素)治療皮膚細(xì)胞增生性障礙(例如銀屑病和皮炎)中的用途。該專利聲稱組合物可以局部施用，但是沒有給出適當(dāng)制劑的實(shí)例，并且在試驗(yàn)實(shí)施例中肉毒桿菌毒素通過(guò)注射施用。美國(guó)公開的申請(qǐng)案2003/0113349(ColemanIII)聲稱含有肉毒桿菌毒素的局部用制劑可用于治療皮膚中的亢奮性腺病癥。然而，該描述涉及皮腺中的病癥并且沒有討論經(jīng)皮膚施用。而且，像這里討論的大多數(shù)出版物一樣，其不含有工作實(shí)例。最后，美國(guó)公開發(fā)表的申請(qǐng)案2004/0009180(Donovan)公開了肉毒桿菌毒素在多種病癥的局部治療中的用途，其中一些局部治療顯然涉及經(jīng)皮膚遞送，例如，局部施用來(lái)放+>肌肉。該出版物聲明經(jīng)皮膚遞送通過(guò)使用增效劑(enhancingagent)來(lái)實(shí)現(xiàn)。據(jù)說(shuō)適合于該目的的試劑包括多種醇，包括多元醇、胺、酰胺、transferomes和脂質(zhì)體。實(shí)例都以現(xiàn)在時(shí)寫出，表明一些或全部可能是概念上的而不是以經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)的。解決與肉毒桿菌毒素療法相關(guān)的問(wèn)題的一種方法是使用該毒素的片段或千擾SNARE復(fù)合物的其它試劑。SNARE復(fù)合物是在神經(jīng)元胞吐作用中起主要作用的三種蛋白質(zhì)的裝配物，所述的神經(jīng)元胞吐作用是其中運(yùn)栽神經(jīng)遞質(zhì)的小嚢泡與神經(jīng)元細(xì)胞膜融合并排出它們的內(nèi)容物的過(guò)程。(Gutierrez,L.M.等，F(xiàn)EBSLett.372，39-43(1995);Gutierrez,L.M.等，JBiol.Chem.272，2634—2639(1997);Ferrer-Montiel,A.V.等，F(xiàn)EBSLett.435,84-88(1998))。該工作導(dǎo)致鑒定了20個(gè)或更多個(gè)氨基酸的有效寡肽。然而，同樣發(fā)現(xiàn)這些試劑和肉毒桿菌毒素一樣本身具有極差的穿透皮膚的能力。更近些時(shí)候，已經(jīng)表明具有序列谷氨酸-谷氨酸-甲硫氨酸-谷氨酰胺-精氨酸-精氨酸(EEMQRR)的6氨基酸肽在一種模型中保留了一些活性。(C.Blanes-Mira等，InternationalJournalofCosmeticScience,2002，24，303-310)。這種六肽，當(dāng)經(jīng)衍生化來(lái)提高皮膚穿透性并以十分高的濃度(例如IO%)使用時(shí)在某些案例(乙酰基六肽或ARGIRELINE)中減少了皺紋。然而，這種肽的經(jīng)皮膚穿透性甚至在當(dāng)用棕櫚酸衍生或如ARGIRELINE中的乙酰化時(shí)保留了太低的效力以至于減少皺紋需要高濃度的昂貴化合物-大多數(shù)化合物未穿透皮膚。在以高載荷給藥的這些應(yīng)用中，相對(duì)于完整的肉毒桿菌毒素的安全優(yōu)勢(shì)是可能的但尚未確定，所述的高載荷是低的皮膚穿透性所必需的。因此，使用這些試劑很大程度上保留了肉毒桿菌毒素在施用途徑方面的局限性。發(fā)明概述顯然，存在至少兩個(gè)與肉毒桿菌毒素的治療用途相關(guān)的問(wèn)題。第一個(gè)問(wèn)題是肉毒桿菌毒素的固有毒性，導(dǎo)致需要對(duì)它的使用進(jìn)行密切的醫(yī)學(xué)監(jiān)督。第二個(gè)問(wèn)題是在使肉毒桿菌毒素穿透皮膚以便它可到達(dá)需要發(fā)揮其生物效應(yīng)的位點(diǎn)方面的巨大困難。本發(fā)明通過(guò)提供一種寡肽解決了這些問(wèn)題，所述的寡肽具有與肉毒桿菌毒素類似的生物活性，但具有更低的毒性水平和更低的分子量以提高它的皮膚穿透性。在一方面，本發(fā)明涉及含有寡肽和任選載體的組合物，所述載體含有帶正電荷的"主鏈"，主鏈具有帶正電荷的分支或"效能，，基團(tuán)，如在此描述的。最優(yōu)選地，帶正電荷的載體是一種長(zhǎng)鏈的帶正電的多肽或帶正電的非肽基聚合物，例如聚烯化亞胺(polyalkyleneimine)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于產(chǎn)生減少組織中突觸傳遞的生物效應(yīng)的方法，該方法通過(guò)局部施用有效量的這種組合物，優(yōu)選施用至需要該治療的受試者或患者的皮膚而實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明也提供了用于制備或配制組合物的試劑盒，所述的組合物含有寡肽和任意栽體，以及產(chǎn)生可使用的制劑所需的其它物品，或可用于產(chǎn)生這樣一種制劑的預(yù)混劑。備選地，該試劑盒包含用于分開(但是協(xié)調(diào)的)施用寡肽和載體給受試者的手段。本發(fā)明也提供了含有約6-20個(gè)氨基酸的第一種寡肽的組合物，所述的第一種寡肽含有SEQIDN0:1的氨基酸序列，該組合物進(jìn)一步包含含有第二種寡肽的載體，所述第二種寡肽具有連接的帶正電荷的分支基團(tuán)，分支基團(tuán)獨(dú)立地選自-(gly)nl-(arg)n2、HIV-TAT、AntennapediaPTD，以及HIV-TAT或AntennapediaPTD的片段或其混合物，其中下標(biāo)nl是約0-20的整數(shù)，并且下標(biāo)n2獨(dú)立地是約5-25的奇整數(shù)。本發(fā)明還提供了用于減輕與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的癥狀的方法，所述醫(yī)學(xué)病癥選自張力障礙、肌痙攣、自主神經(jīng)障礙、大腦性麻痹、帕金森癥、震顫、癲癇、內(nèi)耳障礙、肌障礙、神經(jīng)陷夾障礙(nerveentrapmentdisorders)、多汗癥、痤疳、粘液(mucous)、分泌(secretion)、銀屑病、糖尿病相關(guān)的皮膚失調(diào)、傷口愈合、乳腺障礙、毛發(fā)生長(zhǎng)、泌尿疾病、神經(jīng)精神障礙、癌癥和高鈣血癥，所述方法包括施用治療有效量的、含有約6-20個(gè)氨基酸的第一種寡肽的組合物，所述第一種寡肽含有氨基酸序列SEQIDNO:1，該組合物進(jìn)一步包含含有第二種寡肽的載體，所述第二種寡肽具有連接的帶正電荷的分支基團(tuán)，分支基團(tuán)獨(dú)立地選自-(gly)nl-(arg)n2、HIV-TAT、AntennapediaPTD，以及HIV-TAT或AntennapediaPTD的片段或其混合物，其中下標(biāo)nl是約0-20的整數(shù)，并且下標(biāo)n2獨(dú)立地是約5-25的奇整數(shù)。本發(fā)明也提供了含有約7-20個(gè)氨基酸的寡肽的化合物，所述寡肽含有SEQIDN0:1的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，所述寡肽可含有8、9或10至約20個(gè)氨基酸。本發(fā)明還提供了用于減輕與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的癥狀的方法，所述醫(yī)學(xué)病癥選自張力障礙、肌痙攣、自主神經(jīng)障礙、大腦性麻痹、帕金森癥、震顫、癲癇、內(nèi)耳障礙、肌障礙、神經(jīng)陷夾障礙、多汗癥、痤瘡、粘液、分泌、銀屑病、糖尿病相關(guān)的皮膚失調(diào)、傷口愈合、乳腺障礙、毛發(fā)生長(zhǎng)、泌尿疾病、神經(jīng)精神障礙、癌癥和高鈣血癥，所述方法包括施用治療有效量的、含有約7-20個(gè)氨基酸的寡肽的化合物，所述第一種寡肽含有氨基酸序列SEQIDNO:1,該寡肽包含SEQIDNO:1的氨基酸序列。附圖概述圖l是一系列照片，描述了在兩只不同動(dòng)物中局部施用無(wú)載體的寡肽EEMQRR(左足)或肉毒桿菌毒素(右足)(a和c)，或局部施用含有OR的寡肽EEMQRR(左足)或肉毒桿菌毒素(右足)(b和d)7天后通過(guò)碘-淀粉染色(深藍(lán)色為陽(yáng)性)顯現(xiàn)的小鼠足的出汗量。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了通過(guò)局部施用合適的制劑遞送，尤其經(jīng)皮膚遞送寡肽的組合物和方法。該寡肽含有6至約20個(gè)氨基酸并包含氨基酸序列EEMQRR(SEQIDN0:1)。當(dāng)所述寡肽經(jīng)皮膚遞送時(shí)，優(yōu)選該寡肽含有盡可能少的氨基酸(但應(yīng)大于6個(gè))，它的最大大小為約20個(gè)氨基酸。在一些實(shí)施方案中，所迷寡肽含有7、8、9或IO至約20個(gè)氨基酸并包含氨基酸序列EEMQRR(SEQIDNO:1)。氨基酸可以是D或L型。為了增強(qiáng)經(jīng)皮膚遞送，這種寡肽可任選通過(guò)加入帶電荷的基團(tuán)修飾，所述基團(tuán)包括但不限于乙?；?、酰胺、磷酸基、或脂肪酸(包括但不限于棕櫚?；蝾愃频倪@種修飾)。在一些實(shí)施方案中，所述寡肽含有緊鄰SEQIDN0:l的3-14個(gè)中性或非極性氨基酸序列以便提供兩親性質(zhì)給寡肽，增強(qiáng)它的皮膚穿透能力。寡肽的這些修飾可以位于寡肽的C-端或N-端或者這兩端。這些修飾也可以組合于一個(gè)寡肽上，作為一個(gè)非限制性實(shí)例，寡肽可以在N-末端乙?；⑶以贑-末端含有中性氨基酸，反之亦然。具有不同修飾的寡肽也可以組合在一些實(shí)施方案中。對(duì)于其中寡肽將與帶正電荷的載體一起施用的實(shí)施方案，寡肽可含有鄰近于SEQIDN0:l的氨基酸序列，該序列增強(qiáng)了該寡肽和帶正電荷的載體之間的非共價(jià)相互作用。例如，酸性的、帶負(fù)電荷的氨基酸序列將會(huì)與帶正電荷的載體強(qiáng)烈地相互作用。這種寡肽的兩個(gè)非限制性實(shí)施方案是十肽DDDDEEMQRR(SEQIDNO:2)和EEMQRRDDDD(SEQIDNO:3)。在一些實(shí)施方案中，可使用不同寡肽的混合物，例如十肽SEQIDNO:2和SEQIDNO:3兩者可以組合使用。寡肽的氨基酸序列SEQIDNO:1以與肉毒桿菌毒素相似的方式干擾SNARE復(fù)合物的功能，導(dǎo)致抑制了乙酰膽堿的釋放并因此減少了突觸傳遞。已經(jīng)表明SEQIDNO:1具有與肉毒桿菌毒素類似的生物效果(C.Blanes-Mira等，InternationalJournalofCosmeticScience,2002，24，303-310)。由于SEQIDNO:1減少突觸傳遞的能力，存在可用這種寡肽治療的許多醫(yī)學(xué)疾病。這些包括但不限于其中慢性肌收縮或痙攣引起疼痛或喪失能力的病癥。這些病癥包括但不限于偏頭痛或其它頭痛、大腦性麻痹、帕金森病、癲癇、震顫、張力障礙、肌痙攣、自主神經(jīng)障礙、斜視和腭肌陣攣。不受理論限制，本發(fā)明寡肽的施用將會(huì)阻斷或減少神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)受到影響的肌肉，從而改善或減輕病癥。本發(fā)明無(wú)意于通過(guò)減少或消除面部細(xì)紋或皺紋來(lái)改善外貌。本發(fā)明寡肽也可用于治療多種腺病癥。許多腺組織由自主神經(jīng)沖動(dòng)控制并且本發(fā)明的寡肽可用于阻斷這些神經(jīng)沖動(dòng)并從而減少這些組織的分泌。將會(huì)受益于該治療的特定醫(yī)學(xué)病癥包括但不限于多汗癥、痤瘡、脂溢性皮炎、乳腺障礙和過(guò)度粘液分泌。雖然機(jī)制不清楚，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對(duì)SNARE復(fù)合物具有與本發(fā)明寡肽類似的功效的神經(jīng)毒素化合物在某些皮膚增生性障礙，例如銀屑病、糖尿病的皮膚表現(xiàn)以及傷口愈合中具有功效。用本發(fā)明的寡肽治療可望能減輕或改善皮膚增生性障礙的癥狀。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如在此描述的具有效能基團(tuán)的帶正電的載體分子適合作為寡肽的運(yùn)輸系統(tǒng)，使寡肽能夠經(jīng)皮膚施用至肌肉和/或其它皮膚-相關(guān)結(jié)構(gòu)。運(yùn)輸發(fā)生而無(wú)需共價(jià)修飾寡肽。"帶正電荷的"表示載體在至少一些液相條件下，包括在至少一些生理兼容條件下帶正電荷。更特別地，如在此使用的，"帶正電荷的"表示所考慮的基團(tuán)具有在所有pH條件下都帶電荷的官能團(tuán)，例如季胺，或者具有可在某些液相條件下，例如在伯胺的情形中pH改變而獲得正電荷的官能團(tuán)。更優(yōu)選地，如在此使用的，"帶正電荷的，，指具有在生理學(xué)兼容條件下與陰離子結(jié)合行為的那些基團(tuán)。具有多個(gè)帶正電荷部分的聚合物不必是均聚物，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。帶正電荷的部分的其它實(shí)例是現(xiàn)有技術(shù)熟知的并且可容易地釆用，這對(duì)于本領(lǐng)域那些技術(shù)人員將是顯而易見的。一般而言，帶正電荷的載體(也稱為"帶正電荷的主鏈，，)通常是原子的直鏈，該鏈中的基團(tuán)在生理pH下攜帶正電荷，或具有連接至從主鏈伸出的側(cè)鏈上的帶正電荷的基團(tuán)。優(yōu)選地，帶正電荷的主鏈本身將不會(huì)具有確定的酶促活性或治療性生物學(xué)活性。線性主鏈?zhǔn)菬N主鏈，在一些實(shí)施方案中，該主鏈由選自氮、氧、硫、硅和磷的雜原子中斷。大多數(shù)的主鏈原子通常是碳。另外，主鏈通常會(huì)是重復(fù)單元的聚合物(例如，氨基酸、聚(乙烯氧基)、聚(丙烯胺)、聚烯化亞胺等)但可以是雜聚物。在一組實(shí)施方案中，帶正電荷的主鏈?zhǔn)瞧渲性S多胺的氮原子作為帶正電荷的銨基(四-取代的)存在的聚丙烯胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，帶正電荷的主鏈?zhǔn)欠请幕酆衔?，它可以是雜聚物或均聚物例如聚烯化亞胺，如聚乙烯亞胺或聚丙烯亞胺，具有分子量為約10,000-2，500，000，優(yōu)選約100，000-1，800，000,并且最優(yōu)選約500，000-1,400，000。在另一組實(shí)施方案中，主鏈已經(jīng)連接含有帶正電荷的基團(tuán)(例如銨、吡啶、磷鍺、锍、胍或amidinium)的多個(gè)側(cè)鏈部分。在這組實(shí)施方案中的側(cè)鏈部分可沿主鏈間隔放置，該間隔是一致或可變的。另外，側(cè)鏈的長(zhǎng)度可以相似或不同。例如，在一組實(shí)施方案中，側(cè)鏈可以是具有1-20個(gè)碳原子并在遠(yuǎn)端(遠(yuǎn)離主鏈)以上述帶正電荷的基團(tuán)之一結(jié)尾的直鏈或分支烴鏈。在本發(fā)明的所有方面，載體與寡肽之間的結(jié)合是通過(guò)非共價(jià)相互作用，它的非限制性實(shí)例包括離子相互作用、氫鍵結(jié)合、范德華力或其組合。在一組實(shí)施方案中，帶正電荷的主鏈?zhǔn)蔷哂卸鄠€(gè)帶正電荷的側(cè)鏈基團(tuán)(例如賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、高精氨酸等)的多肽。優(yōu)選地，該多肽的分子量為約10，000-1，500，000，更優(yōu)選約25，000-1，200，000，最優(yōu)選約100，000-1，000，000。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，當(dāng)氨基酸用于本發(fā)明的這個(gè)部分時(shí)，側(cè)鏈在連接中心可具有D-或L-型(R或S構(gòu)型)。備選地，主鏈可以是多肽的類似物例Ji口類狀(peptoid)。參見，倉(cāng)寸i口Kessler，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.32:543(1993);Zucke簡(jiǎn)nn等，Chemtracts-Macromol.Chem.4:80(1992);以及Simon等，Proc.Nat'1.Acad.Sci.USA89:9367(1992))。簡(jiǎn)而言之，類肽是其中側(cè)鏈連接至主鏈氮原子而不是cc-》友原子的多聚甘氨酸。同上，一部分側(cè)鏈通常將以帶正電荷的基團(tuán)結(jié)尾以提供帶正電荷的主鏈成分。類肽的合成在例如美國(guó)專利No.5,877,278中描述，在此將其通過(guò)全文引入作為參考。如在此使用的術(shù)語(yǔ)，具有類肽主鏈結(jié)構(gòu)的帶正電荷的主鏈認(rèn)為是"非-肽，，的，因?yàn)樗鼈儾皇怯稍赾c-碳位置具有天然存在的側(cè)鏈的氨基酸組成。可采用多種其它的主鏈，例如其中肽的酰胺鍵用代用品，例如酯鍵、硫代酰胺(-CSNH-)、反向的硫代酰胺(-NHCS-)、氨基亞甲基(-NHCH廣)或反向的亞甲基氨基(_CH2NH-)、酮-亞甲基(-COCH廣)、亞膦酸酯(-P02RCH2-)、膦酰胺(phosphonamidate)和膦酰胺酯(phospho議idateester)(-P02RNH-)、反向的肽(-NHC0-)、反式-烯炫(-CR-CH-)、氟代烯烴(-CF-CH-)、二亞甲基(-CH2CH2_)、硫醚(-CH2S-)、羥基乙烯基(-CH(0H)CH2-)、亞甲基氧基(-CH20-)、四唑(CN,)、磺酰氨基(-S02NH-)、亞曱基磺酰氨基(-CHRS02NH-)、反向的磺酰胺(-NHSO廠)替換的多肽的空間或電子模擬物，以及具有丙二酸酯和/或偕-二氨基-烷基亞基的主鏈，例如，如由Fletcher等人綜述的((1998)Chem.Rev.98:763)以及由其中引用的參考文獻(xiàn)詳細(xì)描述的。許多前述的取代產(chǎn)生相對(duì)于由a-氨基酸形成的主鏈近似等排的聚合物主鏈。在上面提供的每個(gè)主鏈中，可以添加攜帶正電基團(tuán)的側(cè)鏈基團(tuán)。例如，磺酰胺-連接的主鏈(-S02NH-和-NHSO廣)可具有連接至氮原子的側(cè)鏈基團(tuán)。類似地，羥基乙烯基(-CH(0H)CH廣)鍵可具有連接至羥基取代基的側(cè)鏈基團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地修改其它鍵化學(xué)來(lái)用標(biāo)準(zhǔn)合成方法提供帶正電荷的側(cè)鏈基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，帶正電荷的主鏈?zhǔn)蔷哂蟹种Щ鶊F(tuán)(也稱為效能基團(tuán))的多肽。如在此使用的，效能基團(tuán)或分支基團(tuán)是具有促進(jìn)運(yùn)送帶正電荷的主鏈通過(guò)組織或細(xì)胞膜的效果的任何物質(zhì)。分支或效能基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括-(gly)m-(arg)n2、HIV-TAT或其片段，或Antennapedia的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，或其片段，其中下標(biāo)nl是0-20的整數(shù)，在一些實(shí)施方案中是0-8，在其它實(shí)施方案中是2-5的整數(shù)，并且下標(biāo)n2獨(dú)立地是約5-25,在一些實(shí)施方案中是約7-17,在其它實(shí)施方案中是約7-13的奇整數(shù)。其它實(shí)施方案是其中HIV-TAT片段具有式(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q、(gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q或(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q的那些實(shí)施方案,其中下標(biāo)p和q各自獨(dú)立地是從0-20的整數(shù)并且所述片段經(jīng)由該片段的C-端或N-端連接至主鏈。優(yōu)選的HIV-TAT片段是其中下標(biāo)p和q各自獨(dú)立地是0-8，更優(yōu)選2-5的整數(shù)的那些。在另一個(gè)實(shí)施方案中，帶正電荷的側(cè)鏈或分支基團(tuán)是Antennapedia(Antp)的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域(PTD)，或其保留活性的片段。帶正電荷的栽體還可包含側(cè)鏈帶正電荷的分支基團(tuán)，所述分支基團(tuán)的量至少約為栽體總重量的0.05%、約為總重量的0.05-45%，并且在一些實(shí)施方案中約為總重量的0.1-30%。對(duì)于具有式-(gly)f(arg)。2的帶正電荷的分支基團(tuán)，所述的量是約0.l-"%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，主鏈部分是多聚賴氨酸并且?guī)д姾傻姆种Щ鶊F(tuán)連接至賴氨酸側(cè)鏈氨基上。多聚賴氨酸可具有約10，000-1，500，000的分子量，在一些實(shí)施方案中約25，000-1，200，000的分子量，并且在其它實(shí)施方案中約100,000-1，000，000的分子量。其可以是任何可商業(yè)獲得的(SigmaChemicalCo攀ny，St.Louis,Missouri,USA)多聚賴氨酸，例如MW>70,000的多聚賴氨酸、MW為70，000-150，000的多聚賴氨酸、MW為150，000-300，000的多聚賴氨酸以及MW〉300，000的多聚賴氨酸。合適的多聚賴氨酸的選擇將取決于組合物的其它部分，并將足以提供總體的凈正電荷給組合物并提供為負(fù)電荷成分的組合長(zhǎng)度的l-4倍的長(zhǎng)度。合適的帶正電荷的分支基團(tuán)或效能基團(tuán)包才舌，例i口一gly—gly—gly—arg—arg—arg—arg—arg—arg-arg(-Gly3Arg7)或HIV-TAT。在另一個(gè)實(shí)施方案中，帶正電荷的主鏈?zhǔn)情L(zhǎng)鏈的聚烯化亞胺例如聚乙烯亞胺，如分子量為約1，000，000的聚乙烯亞胺。物并形成本發(fā)明的一個(gè)方面，所述的主鏈或載體分子具有上述分支基團(tuán)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，僅具有正電分支基團(tuán)的帶正電荷的載體是經(jīng)皮膚遞送肉毒桿菌毒素所需的。在特定的實(shí)施方案中，帶正電荷的載體是具有多個(gè)帶正電荷的側(cè)鏈基團(tuán)的多肽(如賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、高精氨酸等)，如上描述的。所述多肽分子量至少為約10，000。在另一個(gè)實(shí)施方案中，帶正電荷的栽體是非肽基聚合物例如分子量至少約100，00G的、具有多個(gè)帶正電荷的側(cè)鏈基團(tuán)的聚烯化亞胺。這種聚烯化亞胺包括聚乙烯亞胺和聚丙烯亞胺。在任一情況中，為了用作經(jīng)皮膚遞送唯一需要的制劑，帶正電荷的載體分子包含帶正電荷的分支或效能基團(tuán)，包括(glyh廣(arg)n2、HIV-TAT或其片段，或者AntennapediaPTD或其片段，其中下標(biāo)nl是0-20，在一些實(shí)施方案中是0-8，在另外的實(shí)施方案中是2-5的整數(shù)，并且下標(biāo)n2獨(dú)立地是約5-25，在一些實(shí)施方案中是約7-17，并且在其它實(shí)施方案中是約7-13的奇整數(shù)。側(cè)鏈或分支基團(tuán)具有如上描述的通式-(gly)nl-(arg)n2。其它實(shí)施方案是其中分支或效能基團(tuán)是具有式(g1y)p-RGRDDRRQRRR-(g1y)q、(g1y)pYGRKKRRQRRR-(g1y)q或(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q的HIV-TAT片段的那些，其中下標(biāo)p和q各自獨(dú)立的是0-20的整數(shù)并且所述片段經(jīng)由該片段的C-端或N-端連接至載體分子。在連接中心的側(cè)鏈分支基團(tuán)可具有D-或L-型(R或S構(gòu)型)。合適的HIV-TAT片段是其中下標(biāo)p和q各自獨(dú)立地是0-8,在一些實(shí)施方案中是2-5的整數(shù)的那些片段。其它實(shí)施方案是其中分支基團(tuán)是AntennapediaPTD或其保持該基團(tuán)活性的片段的那些。這些在本領(lǐng)域例如從Console等，J.Biol.Chem.278:35109(2003)得知。帶正電荷的載體包含側(cè)鏈帶正電荷的分支基團(tuán)，所述分支基團(tuán)的量至少約為總載體重量的0.05%，優(yōu)選總栽體重量的約0.05-約45%，并且在其它實(shí)施方案中為總載體重量的約0.1-約30%。對(duì)于具有式-(gly)n廣(arg)^的帶正電荷的分支基團(tuán)，所述的量是約0.1-25%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述載體是具有帶正電荷的分支基團(tuán)的多聚賴氨酸，所述的分支基團(tuán)連接至賴氨酸側(cè)鏈氨基上。在該特定實(shí)施方案中使用的多聚賴氨酸可以是任何可商業(yè)獲得的(例如SigmaChemicalCompany,St.Louis,Missouri,USA)多聚賴氨酸，例如MW〉70,000的多聚賴氨酸、MW為70，000-150，000的多聚賴氨酸、MW為150,000-300，000的多聚賴氨酸以及MW>300，000的多聚賴氨酸。但是，合適的多聚賴氨酸具有至少約10，000的MW。合適的帶正電荷的分支基團(tuán)或效能基團(tuán)包括例如-gly-gly-gly-arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg(-Gly3Arg7)、HIV-TAT或其片段，以及AntennapediaPTD或其片段。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，所述載體是相對(duì)短的多聚賴氨酸或聚乙烯亞胺(PET)主鏈(其可以是直鏈的或分支的)并且其具有帶正電荷的分支基團(tuán)。這些載體可用于使治療組合物中主鏈和肉毒桿菌毒素不受控制的聚集最小化，該聚集導(dǎo)致運(yùn)輸效率急劇降低。當(dāng)載體是相對(duì)短的直鏈多聚賴氨酸或PEI主鏈時(shí)，該主鏈將具有低于75,000，在一些實(shí)施方案中低于30，000，并且在其它實(shí)施方案中低于25，000的分子量。然而，當(dāng)載體是相對(duì)短的分支的多聚賴氨酸或PEI主鏈時(shí)，主鏈將具有低于60，000，在一些實(shí)施方案中低于55，000，并且在其它實(shí)施方案中低于50,000的分子量。然而，如果如在此描述的分配劑(partitioningagent)包含于組合物中，則分支的多聚賴氨酸和PEI主鏈的分子量可達(dá)到75，000，而直鏈多聚賴氨酸和PEI主鏈的分子量可達(dá)到150，000。本發(fā)明的組合物是要施用至受試者或患者(即需要特定治療的人或其它哺乳動(dòng)物)的皮膚或上皮組織的產(chǎn)品的形式。術(shù)語(yǔ)"需要"意在包括藥學(xué)或健康相關(guān)的需要，例如治療多汗癥、痤瘡或涉及分泌或出汗過(guò)量的其它病癥。一般而言，該組合物通過(guò)將寡肽與載體，并通常與一種或多種另外的可藥用載體或賦形劑混合而制備。在它們的最簡(jiǎn)單的形式中，它們可包含簡(jiǎn)單的含水可藥用載體或稀釋劑，例如緩沖鹽水。然而，所述組合物可包含局部用藥物組合物或化妝品組合物中典型的其它成分，就是指皮膚學(xué)或藥學(xué)可接受的載體、賦形物或介質(zhì)，即與它們將施用的組織相兼容的載體、賦形物或介質(zhì)。如在此佳:用的，術(shù)語(yǔ)"皮膚學(xué)或藥學(xué)上可接受的"表示所描述的組合物或其成分適合用于與這些組織接觸或適合用于患者，通常沒有過(guò)度毒性、不相容性、不穩(wěn)定性、變應(yīng)性應(yīng)答等。如果合適，本發(fā)明的組合物可包含在所考慮領(lǐng)域中，并且尤其在美容學(xué)和皮膚病學(xué)中常規(guī)使用的任何成分。組合物還可以包含一些小的陰離子，優(yōu)選多價(jià)陰離子，例如磷酸鹽、天冬氨酸鹽或檸檬酸鹽。關(guān)于它們的形式，本發(fā)明組合物可包括用于施用至皮膚和可使用該組合物的其它組織的溶液劑、乳劑(包括微乳劑)、混懸劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、粉劑或其它典型的固體或液體組合物。除了寡肽和載體，這些組合物還可包含通常用于這種產(chǎn)品的其它成分，例如抗微生物劑、增濕劑和水合劑(hydrationagents)、穿透劑、防腐劑、乳化劑、天然或合成油、溶劑、表面活性劑、去污劑、膠凝劑、潤(rùn)膚劑、抗氧化劑、芳香劑、充填劑、增稠劑、蠟、氣味吸收劑、染料、著色劑、粉劑、粘度控制劑和水，并任選包括麻醉劑、止癢添加劑、植物提取物、調(diào)節(jié)劑、遮光或發(fā)光劑、閃光劑、保濕劑、云母、礦物質(zhì)、多酚類、硅酮或其衍生物、防曬劑、維生素，以及植物藥物。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以是控制釋放或持續(xù)釋放的組合物形式，其中所述寡肽和任選栽體包封于或以別的方式包含于材料中，這樣它們以受控制的方式在一段時(shí)間內(nèi)釋放至皮膚上。寡肽和任選載體可包含于基質(zhì)、脂質(zhì)體、小嚢泡、微膠嚢、微球等中，或包含于固體顆粒物質(zhì)中，選擇和/或構(gòu)建所有上述物質(zhì)用以使得所述寡肽隨時(shí)間而釋放。寡肽和任選載體可以在一起封裝(例如，于相同膠囊中)或分開封裝(于不同的膠嚢中)。在特別的實(shí)施方案中，所述組合物包含膠凝劑和/或粘度修飾劑。通常加入這些試劑來(lái)增加組合物的粘度，以便使得組合物的施用更容易且更精確。另外，這些試劑有助于防止含水的寡肽/載體溶液干燥，干燥將會(huì)導(dǎo)致寡肽的活性降低。合適的試劑是不帶電的且不會(huì)干擾寡肽活性或寡肽-載體復(fù)合物在跨越皮膚中的效力的那些制劑。膠凝劑可以是一些基于纖維素的膠凝劑，例如羥丙基纖維素(HPC)。在一些實(shí)施方案中，寡肽/載體復(fù)合物配制成具有2-4°/。HPC的組合物。備選地，含有寡肽/載體復(fù)合物的溶液的粘度可以通過(guò)加入聚乙二醇(PEG)改變。在其它實(shí)施方案中，寡肽/載體溶液與預(yù)混合的粘稠劑例如Cetaphi^增濕劑組合。本發(fā)明的組合物可任選包含分配劑。如在此^f吏用的，"分配劑"是具有防止或最小化寡肽與本發(fā)明載體的不期望或不受控制的聚集的任何物質(zhì)或添加劑。分配劑可例如在由于體積限制而必須釆用濃縮的寡肽溶液時(shí)是有用的。在這些情形中，分配劑使寡肽保持分散，從而防止該寡肽聚集，否則聚集將會(huì)在沒有分配劑時(shí)發(fā)生。通常，分配劑是(1)無(wú)刺激性的、(2)不會(huì)破壞寡肽、(3)不會(huì)使?jié)B透性有任何增加、(4)提供可靠且穩(wěn)定的粒度、(5)是不帶電的，以及(6)不會(huì)千擾寡肽和經(jīng)皮膚載體的復(fù)合物。合適的分配劑的實(shí)例是乙醇(EtOH)。在一些實(shí)施方案中，EtOH少于組合物的20%,并且在其它實(shí)施方案中少于組合物的5%。所述寡肽可以以有效量遞送至皮膚內(nèi)的腺結(jié)構(gòu)用以引起腺分泌量減少或其它期望的效果。相對(duì)于可注射或可植入組合物，以這種方式局部遞送寡肽能使劑量減少、減小毒性并使得能進(jìn)行更精確的劑量?jī)?yōu)化來(lái)獲得理想的效果。在影響手掌的多汗癥的情況中，所述寡肽可以用手套協(xié)助施用以便使寡肽的吸收最大化。施用本發(fā)明的組合物以便施用有效量的寡肽。如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"有效量"表示如上定義的寡肽的量，其足以產(chǎn)生期望的突觸傳遞減少，但是它是安全劑量，即足夠低而能避免嚴(yán)重副作用的量。期望效果包括但不限于肌肉松弛、震顫減少以及產(chǎn)生的腺分泌物的量減少。本發(fā)明組合物可包含合適的有效量的寡肽用于作為單劑量處理施用，或者可以是更加濃縮的，用于在施用處稀釋或用于多次施用。通過(guò)4吏用本發(fā)明的帶正電荷的載體，所述寡肽可以經(jīng)皮膚施用給受試者用于治療病癥例如多汗癥或痤瘡。局部施用所述寡肽來(lái)經(jīng)皮膚遞送至肌肉或其它皮膚-相關(guān)結(jié)構(gòu)。作為非限制性的實(shí)例，施用可在例如腿、肩、背(包括下背)、腋窩、掌、足、頸、腹股溝、手背或腳背、肘、上臂、膝、大腿、臀、軀干、骨盆或期望施用該寡肽的身體的任何其它部位進(jìn)行。組合物由或者在醫(yī)師或其它健康保健專家的指導(dǎo)下施用。它們可以以單次處理或在一段時(shí)間內(nèi)以一系列周期性處理施用。為了經(jīng)皮膚遞送所述寡肽用于上述目的，將如上描述的組合物在期望產(chǎn)生效果的一個(gè)位置或多個(gè)位置局部施用至皮膚上。在將含水的寡肽溶液直接施用至皮膚的實(shí)施方案中，優(yōu)選覆蓋接受治療的區(qū)域(例如用Cetaphil增濕劑)或用遮蔽物(例如Telfa)遮蔽受治療的區(qū)域，以便防止溶液干燥，溶液干燥將會(huì)導(dǎo)致寡肽活性減少。在一些實(shí)施方案中，施用的一定量的寡肽應(yīng)該以將會(huì)產(chǎn)生期望效果而不會(huì)產(chǎn)生任何不利或不期望效果的施用比率和施用頻率小心施用。因此，例如，本發(fā)明的局部用組合物應(yīng)該以每cm2皮膚表面約0.1-800^g，優(yōu)選約1.0-50的比率施用。這些范圍內(nèi)的較高劑量可優(yōu)選與例如控制釋放材料一起采用，或者使在去除前在皮膚上的停留時(shí)間更短。在施用寡肽組合物之前恰當(dāng)處理皮膚表面對(duì)于保持該溶液的效力是重要的。例如，在皮膚表面引入表面活性劑以在施用前除去皮膚上的表面油脂令人驚訝地是起反作用的，因?yàn)楸砻婊钚詣┧坪跗茐牧巳舛緱U菌毒素活性。即使隨后在施用所述寡肽溶液前用水多次洗滌皮膚，這也會(huì)發(fā)生。甚至極其溫和的表面活性劑，例如在嬰兒擦劑中的那些，看起來(lái)也引起了這種現(xiàn)象。因此，在施用本發(fā)明組合物的方法中，皮膚僅用清水預(yù)先清洗。僅用水清洗看來(lái)還適度地提高了肉毒桿菌毒素的經(jīng)皮膚運(yùn)輸。另外，可在施用所述寡肽復(fù)合物之前剝離皮膚以減少角質(zhì)層。原則上，剝離皮膚的過(guò)程應(yīng)該導(dǎo)致經(jīng)皮膚運(yùn)輸所述寡肽的效力增強(qiáng)。然而，用于剝離皮膚的方法是重要的。例如，丙酮-介導(dǎo)的人或動(dòng)物中角質(zhì)層的減少看起來(lái)減少了隨后施用的寡肽的活性。比較而言，膠帶剝脫(即將膠帶粘在皮膚表面并隨后移除膠帶)看起來(lái)使得所述寡肽能更深滲透并使劑量減少。據(jù)推測(cè)皮膚表面的磨損(例如通過(guò)使用磨擦墊(abrasivepads))將會(huì)引起與膠帶剝脫類似的效果。本發(fā)明還包括用于經(jīng)皮膚遞送寡肽的含有組合物的設(shè)備，所述組合物含有栽體和寡肽，所述載體具有連接有如在此定義的分支基團(tuán)的正電主鏈。這種設(shè)備在結(jié)構(gòu)上可與皮膚貼劑一樣簡(jiǎn)單，或者可以是更復(fù)雜的設(shè)備，包括用于投放和監(jiān)控組合物投放的手段，以及任選用于在一個(gè)方面或多個(gè)方面監(jiān)控受試者狀態(tài)(包括監(jiān)控受試者對(duì)投放了的物質(zhì)的反應(yīng))的手段。一般而言，以及在這種設(shè)備中，所述組合物可以就此在設(shè)備中預(yù)先配制或預(yù)裝于其中，或可以稍后制備，例如使用含有用于在施用時(shí)或施用前合并的兩種成分(寡肽和任選載體)的試劑盒。載體分子的量或它與寡肽的比率將取決于選擇哪種載體用于所考慮的組合物。在給定的情況中，合適的載體分子的量或比率可容易地確定，例如通過(guò)進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)實(shí)驗(yàn)，例如在下面描述的那些試驗(yàn)確定。一般而言，本發(fā)明還包括用于施用寡肽給需要它的受試者或患者的方法，該方法包括局部施用任選與栽體一起的有效量的寡肽，所述載體含有具有連接的帶正電荷的分支基團(tuán)的正電主鏈，如在此描述的。"與…一起，，表示兩種成分(寡肽和載體)在組合操作中施用，其可包括將它們組合為一種隨后施用給受試者的組合物，或者將它們分開施用，但是以它們共同起作用提供所需要的有效量的治療蛋白質(zhì)的遞送的方式施用。例如，可首先施用含有載體的組合物至受試者的皮膚，之后應(yīng)用含有所述寡肽的皮膚貼劑或其它設(shè)備。寡肽可以以干燥形式整合進(jìn)皮膚貼劑或其它投藥設(shè)備中，而帶正電荷的載體可以在施用貼劑之前施用至皮膚表面以便兩者共同起作用，產(chǎn)生期望的經(jīng)皮膚遞送。在這個(gè)意義上，因此，這兩種物質(zhì)(載體和寡肽)協(xié)同作用或者相互作用而在原位形成組合物或復(fù)合物。因此，本發(fā)明也包括試劑盒，該試劑盒包括用于經(jīng)由皮膚分配所述寡肽的設(shè)備以及含有載體或主鏈的液體、凝膠劑、乳劑等，并且該試劑盒適合應(yīng)用于受試者的皮膚或上皮組織。用于在健康保健專家指導(dǎo)下或者通過(guò)患者或受試者施用本發(fā)明組合物的試劑盒還可以包括適合該目的的定制的涂藥器。本發(fā)明的組合物、試劑盒和方法使得能遞送具有更高特異活性并潛在地改善了藥物動(dòng)力學(xué)的純的寡肽。另外，載體可用作減少對(duì)外來(lái)輔助蛋白質(zhì)的需要(例如，400-600mg人血清白蛋白或250-500mg重組血清白蛋白)的穩(wěn)定劑和/或多糖穩(wěn)定劑，并可有利地減少對(duì)寡肽的免疫應(yīng)答。另外，組合物適合在pH約4.5至約6.3的生理環(huán)境中使用，并因此可具有該pH值。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以在室溫下或在冷藏條件下存儲(chǔ)。下面是實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的非限制性的代表性實(shí)施例。它們證明了功能性寡肽穿透皮膚的遞送而無(wú)需共價(jià)修飾該寡肽、所述寡肽減少出汗的能力以及所述寡肽減少肌收縮強(qiáng)度的能力。實(shí)施例1.小鼠后足模型中通過(guò)B0T0X⑧和寡肽EEM0RR抑制出汗方法毛果蕓香堿溶液和嚙齒動(dòng)物麻醉劑在處理動(dòng)物前24小時(shí)制備。毛果蕓香堿溶液在15ml離心管中的0.9%NaCl中以1mg/ml的濃度制備。將該溶液渦旋至充分混合2分鐘，并隨后通過(guò)用PURADISC25TF一次性過(guò)濾設(shè)備過(guò)濾進(jìn)無(wú)菌管形瓶中滅菌。然后，將毛果蕓香堿溶液用箔封蓋。嚙齒動(dòng)物麻醉混合物通過(guò)合并3.75ml100mg/ml的氯胺酮、3.00ml20mg/ml的曱苯遙溱以及23.25ml的鹽水并充分渦i走混合而得以制備。2%的碘溶液在50ml離心管中的70%乙醇中制備，其通過(guò)渦萬(wàn)走至充分混合，隨后通過(guò)超聲處理15分鐘然后再次渦旋制備。隨后將該離心管用石蠟?zāi)し馍w。將賴氨酸-天冬酰胺-精氨酸(KNR)主鏈和賴氨酸-天冬酰胺-蘇氨酸(KNT)主鏈在去離子水中制備為1mg/ml的溶液。將BOTOX(A型肉毒桿菌毒素；AllerganInc.,IrvineCA)在1.0ml0.9°/的氯化鈉中以100單位/ml的濃度重構(gòu)。將寡肽EEMQRR在去離子水中以lmg/ml的濃度制備。在該試驗(yàn)中有6個(gè)實(shí)驗(yàn)組BO:僅BOTOXBP:KNR+BOTOXBQ:KNT+BOTOXBR:僅寡肽EEMQRRBS:KNR+寡肽EEMQRRBT:KNT+寡肽EEMQRR用于處理每組的儲(chǔ)液如下制備BO:70piBOTOX⑧和70PBS。BP:7G|LilBOTOX、35piKNR主鏈以及35piPBS。BQ:70piBOTOX、35jilKNT主鏈以及35piPBS。BR:70pi寡肽EEMQRR和70piPBS。BS:70jil寡肽EEMQRR、35piKNR主鏈以及35jilPBS。BT:70iul寡肽EEMQRR、35jiilKNT主鏈以及35piPBS。組除了BQ和BT每組5只腳爪外，每組6只腳爪。實(shí)驗(yàn)過(guò)程1.將動(dòng)物腹膜內(nèi)注射O.07ml麻醉混合物麻醉并且如果需要用異氟烷補(bǔ)充。2.將總量為20pi的每種處理溶液局部施用至指定的后足。用吸移管尖將處理溶液擦進(jìn)后足中并完全包被后足底部。動(dòng)物的右后足接受Botox處理而動(dòng)物的左后足接受寡肽EEMQRR處理。3.為了干燥處理溶液，將動(dòng)物置于熱燈下2分鐘然后讓足風(fēng)干5分鐘。4.重復(fù)步驟2-3直到所有的處理溶液已經(jīng)施用并由動(dòng)物的后足吸收。通常，這通過(guò)施用兩個(gè)IO)il完成。5.在處理溶液完全干燥后，將約50pi的Cetaphi^乳劑施用至后足。6.監(jiān)控動(dòng)物的生命體征直到它們從麻醉狀態(tài)恢復(fù)。一周后，利用淀粉碘試驗(yàn)評(píng)估出汗量。淀粉碘試驗(yàn)通過(guò)下列步驟完成1.將動(dòng)物腹膜內(nèi)注射0.07ml麻醉混合物(如果需要用異氟烷補(bǔ)充)來(lái)麻醉。如果需要加強(qiáng)劑量，施用0.03ml的麻醉混合物。3.在10分鐘后，當(dāng)動(dòng)物完全麻醉并具有穩(wěn)定的生命體征時(shí)，將兩只后足用乙醇中2%的碘溶液涂抹。4.為了使足干燥，將動(dòng)物置于熱燈下2分鐘然后讓足風(fēng)干5分鐘。5.然后將涂上碘的足拍照。6.為了促使汗液分泌，將動(dòng)物腹膜內(nèi)注射0.9%氯化鈉中的0.10ml1mg/ml的鹽酸毛果蕓香堿。這次注射在注射麻醉混合物約30分鐘后進(jìn)行。7.然后將后足用淀粉粉末完全包被，用戴上無(wú)粉手套的手指將該淀粉擦進(jìn)足中。用小的漆刷除去過(guò)量的淀粉。然后用致密絲絨墊松散地涂敷淀粉。然后重復(fù)該步驟，保留少量粉末殘留物于后足上。每個(gè)處理組更換手套。8.觀察小鼠的尿和其它分泌物。不要讓尿與動(dòng)物的后足接觸。使動(dòng)物保持于干燥表面上。9.在注射毛果蕓香堿10、20和60分鐘后給后足拍照(以記錄深藍(lán)色的陽(yáng)性斑點(diǎn))。10.監(jiān)控生命體征并等待恢復(fù)。觀察和結(jié)果深藍(lán)色陽(yáng)性斑點(diǎn)通常在毛果蕓香堿注射50-60分鐘后最好觀察。淀粉-碘試驗(yàn)顯示了對(duì)于兩種處理，處理組具有比對(duì)照少的深藍(lán)色陽(yáng)性斑點(diǎn)，如附圖的代表性照片顯示的。寡肽EEMQRR加上載體比單獨(dú)的寡肽EEMQRR明顯起更好的作用。單獨(dú)的寡肽EEMQRR比單獨(dú)的Botox要稍微好一些。因此，令人驚訝地是，(1)當(dāng)局部施用時(shí)寡肽能干擾分泌狀態(tài)，(2)該施用過(guò)程基本上需要經(jīng)皮膚運(yùn)輸增強(qiáng)劑用于達(dá)到治療效果，以及(3)這些效果可接近具有合適的經(jīng)皮膚運(yùn)輸增強(qiáng)劑的天然的完整肉毒桿菌毒素在該模型中的那些效果。實(shí)施例2:局部施用寡肽EEMORR用于治療人患者的腋下多汗癥。方法該試驗(yàn)的參與者在參與該試驗(yàn)前具有先存在的、自身腋窩多汗癥。在雙臂中，通過(guò)比重測(cè)量的腋窩出汗量都超過(guò)50mg/5分鐘。受試者是18歲或者更大的、健康且沒有同時(shí)用抗膽堿能藥或氨基糖苷或鈣通道阻滯劑治療治療(60天的間斷時(shí)間)。比重測(cè)量適應(yīng)環(huán)境和用藥區(qū)域處理讓患者在72~77°F的室溫下以靜息體位適應(yīng)15分鐘。除去患者的所有襯衣，暴露兩側(cè)腋窩。繪制出每側(cè)腋窩的用藥區(qū)域，其覆蓋超出含毛發(fā)的皮膚1cm的區(qū)域。將用藥區(qū)域用來(lái)自50ml錐形管的預(yù)先弄濕的無(wú)菌紗布?jí)|清洗，用該紗網(wǎng)的一側(cè)以相同方向從頂端到底端進(jìn)行5次長(zhǎng)的擦拭。將該清潔步驟再重復(fù)三次。將腋窩用干的無(wú)菌紗布從腋窩頂部至底部用力的填充運(yùn)動(dòng)干燥，隨后通過(guò)將濾紙置于腋窩折縫下并讓該濾紙?zhí)幱谠囼?yàn)位點(diǎn)5分鐘來(lái)進(jìn)一步干燥。讓患者以靜息位置坐著，他們的手臂緊靠著他們的軀體。在第一次比重評(píng)估之前讓患者靜止1分鐘不進(jìn)行腋窩操作。出汗量測(cè)量(比重測(cè)量)患者舉起雙手合于腦后以便完全暴露腋窩，同時(shí)部分傾斜45度。從錐形管中取出一張預(yù)先稱重的濾紙并放置于患者的腋下，使濾紙的頂端與腋窩折痕線中心對(duì)齊。讓患者放松他的手臂放置于軀體的側(cè)面并坐著，讓兩臂緊緊靠著他的軀干。當(dāng)濾紙牢固地處于兩側(cè)腋下時(shí)開始計(jì)時(shí)。同時(shí)測(cè)量?jī)蓚?cè)腋窩。5分鐘后，將濾紙從腋窩移出并將每張放回原來(lái)各自的錐形管中，并且將錐形管的蓋擰緊以防止汗從管中蒸發(fā)。以1分鐘時(shí)間間隔再重復(fù)產(chǎn)汗兩次。淀粉/碘試驗(yàn)讓受試者舉起雙手合于腦后以便充分暴露腋窩。將碘溶液用無(wú)菌紗布?jí)|施用至腋窩區(qū)域并隨后讓其完全風(fēng)干。用棉球?qū)⒌飧采w的區(qū)域涂上一薄層淀粉。讓患者靜坐，其雙臂緊緊地靠著他的軀干。5分鐘后，讓患者舉起雙臂并將雙手合于腦后以便充分暴露腋窩。拍攝基線和淀粉-碘試驗(yàn)后左側(cè)和右側(cè)腋窩的照片。將腋窩用70。/。EtOH清洗并隨后用無(wú)菌DI水清洗。處理劑的配制和施用配制第一次處理左臂將600jilKN-T(在鹽水和1%EtOH中為1mg/ml)加入至600寡肽EEMQRR(在鹽水中10%,加上1%的EtOH)中，通過(guò)倒轉(zhuǎn)混合；將該混合物在室溫下放置5分鐘。加入600pi4%的HPC(1%EtOH)并充分混合。將該均質(zhì)的溶液轉(zhuǎn)移進(jìn)3ml的注射器中。右臂將600plKN-T(在鹽水和1%EtOH中為1mg/ml)加入至600pl鹽水(含有1°/。的EtOH)中，通過(guò)倒轉(zhuǎn)混合；將該混合物在室溫下放置5分鐘。加入600pl4%的HPC(1%EtOH)至該混合物并將其充分混合。將該均質(zhì)的溶液轉(zhuǎn)移至3ml的注射器中。第二次處理左臂將500piKN-T(在鹽水和5°/。EtOH中為1mg/ml)加入至500pl四-天冬氨酸-寡肽EEMQRR(在鹽水和5%的EtOH中為10%)中，通過(guò)倒轉(zhuǎn)混合；將該混合物在室溫下放置5分鐘。加入500^14%的HPC(1%EtOH)并充分混合。將該均質(zhì)的溶液轉(zhuǎn)移至3ml的注射器中。右臂將500piKN-T(在鹽水和5%EtOH中為1mg/ml)加入至500pi鹽水(含有5%的EtOH)中，通過(guò)倒轉(zhuǎn)混合；將該混合物在室溫下放置5分鐘。加入500pl4°/。的HPC(1%EtOH)至該混合物并將其充分混合。將該均質(zhì)的溶液轉(zhuǎn)移至3ml的注射器中。表l.制劑總結(jié)(只對(duì)于左臂)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例3:局部施用干擾SNARE的寡肽復(fù)合物Revance載體和DIO，用于小鼠模型中的肌力產(chǎn)生試驗(yàn)。材料和方法DIO(經(jīng)修飾的乙酰基六肽，RevanceTherapeutics,MountainView,CA)多聚賴氨酸肽(栽體)Kn21T實(shí)驗(yàn)組<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>試驗(yàn)設(shè)計(jì)4吏用重27-33g的雄性CD1小鼠(CharlesRiver,Wilmington,MA)。將小鼠分5組圏養(yǎng)并在處理之前允許隨意攝取食物和水。將動(dòng)物用混合有氧的1.5%異氟烷麻醉并在試驗(yàn)期間保持麻醉。將每只小鼠后肢的用藥位置用AndisEdjerII無(wú)線可再充電的修剪器(Andis，Sturtevant，WI)仔細(xì)刮干凈。用丙酮清洗或DI水清洗來(lái)準(zhǔn)備用藥位置。在處理劑施用前讓用藥位置完全干燥。將未處理的正常小鼠，以及用基礎(chǔ)制劑(無(wú)毒素)以等量體積局部施用處理的那些小鼠作為對(duì)照。肌收縮力在局部施用后2-3.5小時(shí)測(cè)量。DIO(經(jīng)修飾的乙?；?的制備1.在微型離心管中制備含有0.9%NaCl和5°/Et0H的1.Omg/ml的Kn21T載體儲(chǔ)液，并通過(guò)渦旋混合。2.在離心管中制備IO%的DIO溶液并通過(guò)渦旋混合。3.取出來(lái)自步驟1的100pi栽體并將其加入至微型離心管中的來(lái)自步驟2的100pi10%的DIO中，并將該混合物在室溫下放置5分鐘，讓試管垂直放置使復(fù)合物形成，然后在給藥前再次輕輕倒轉(zhuǎn)。4.用吸量管取出200nl來(lái)自步驟3的混合物并將其施用至后足。局部施用1.用混合有氧的i.5%異氟烷麻醉小鼠。2.通過(guò)用吸量管緩慢施用載體/毒素混合物涂抹至小鼠的后足(已刮毛)，戴上腈手套將該混合物按摩進(jìn)右側(cè)后足，在小鼠處于麻醉下孵育30分鐘，然后讓該動(dòng)物恢復(fù)以觀察足的靈活性(DAS)。讓動(dòng)物再次處于麻醉狀態(tài)下直到肌力產(chǎn)生試驗(yàn)，該試驗(yàn)在處理后2至3.5小時(shí)進(jìn)行。a.在30-分鐘保留時(shí)間內(nèi)，在局部施用后不用熱燈直接照射后肢。肌收縮力的產(chǎn)生將肢通過(guò)用基爾希納鋼絲(K-wires)穿過(guò)股骨和脛骨將其綁在木桌上以防止運(yùn)動(dòng)而固定。腓腸肌保持在原位。在跟骨腱的遠(yuǎn)端周圍綁上一金屬縫線。隨后將該腱在縫線遠(yuǎn)側(cè)橫切，并且將縫線連接至力傳感器(modelFT03,Grass,WestWarwick,RI),傳感器隨后連接至力傳感器放大器(model13G4615-50，Gould,Cleveland,OH)。將來(lái)自受D10處理的一側(cè)的坐骨神經(jīng)用增加電壓來(lái)直接刺激(SD9刺激器，Grass,WestWarwick,RI)直到獲得最大的等大單收縮力。隨后增加刺激頻率直到產(chǎn)生最大的強(qiáng)直性張力。顫搐通過(guò)刺激一個(gè)運(yùn)動(dòng)單位產(chǎn)生，而肌強(qiáng)直通過(guò)超高級(jí)刺激所有運(yùn)動(dòng)單位的積累產(chǎn)生。在對(duì)照肢上重復(fù)相同的步驟。用連接至力傳感器的標(biāo)刻度的紀(jì)錄振動(dòng)器(RS3800，Gould,Cleveland,OH)紀(jì)錄反應(yīng)。[MaJ、ElsaidiGA、SmithTL等，TimecourseofrecoveryofjuvenileskeletalmuscleafterbotulinumtoxinAinjection.Am.J.Phys.Med.Rehabil.2004;83(10):774-780]。結(jié)果在先前的注射A型肉毒桿菌毒素的試驗(yàn)中，C57BL/6小鼠產(chǎn)生的肌力正常值具有60±15克的平均單收縮力和240±"克的平均肌強(qiáng)直力。在該先導(dǎo)性臨床前試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)?shù)?4±2克的平均單收縮力和241±20克的平均肌強(qiáng)直力。當(dāng)評(píng)估含有載體的局部用D10的肌力產(chǎn)生時(shí)，單次施用局部用"RevanceD10溶液"(具體載體)處理的動(dòng)物相對(duì)于對(duì)照在記錄值上顯示了小的反應(yīng)，導(dǎo)致單次收縮降低56%而強(qiáng)直反應(yīng)降低37%。表3顯示了平均的肌力產(chǎn)生和單收縮力及肌強(qiáng)直力降低的百分比的總結(jié)。表3.肌力產(chǎn)生的總結(jié)。列出了處理組和對(duì)照的平均值和減少的百分?jǐn)?shù)。處理劑栽體肌力產(chǎn)生平均值(g)平均減少的百分?jǐn)?shù)D10Kn21T單收縮2056%肌強(qiáng)直13237%對(duì)照N/A單收縮45*0%肌強(qiáng)直210*0%*下限結(jié)論該試驗(yàn)用于證明每小鼠肢局部施用10%的D10可有效降低運(yùn)動(dòng)力的產(chǎn)生并顯示了治療效杲的證據(jù)。權(quán)利要求1.含有長(zhǎng)約6-20個(gè)氨基酸的寡肽的組合物，所述寡肽含有SEQIDNO1的氨基酸序列，該組合物進(jìn)一步包含具有連接的帶正電荷的分支基團(tuán)的帶正電荷載體，所述的分支基團(tuán)獨(dú)立地選自-(gly)n1-(arg)n2、HIV-TAT、AntennapediaPTD、以及HIV-TAT或AntennapediaPTD的片段或其混合物，其中下標(biāo)n1是約0-20的整數(shù)，而下標(biāo)n2獨(dú)立地是約5-25的奇整數(shù)。2.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中SEQIDNO:1構(gòu)成所述寡肽的C-末端。3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中所述寡肽的N-末端包含約3-14個(gè)中性氨基酸。4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述寡肽的N-末端包含4個(gè)天冬氨酸分子。5.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中SEQIDNO:1構(gòu)成所述寡肽的N-末端。6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所述寡肽的C-末端包含約3-14個(gè)中性氨基酸。7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中所述寡肽的C-末端包含4個(gè)天冬氨酸分子。8.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中所述寡肽是衍生化的。9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中所述寡肽用選自乙?；⒆貦磅；姆肿友苌?。、10.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中所述寡肽是重組產(chǎn)生的。11.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物是乳劑、洗劑、軟膏劑、凝膠劑或液體。12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含緩沖劑。13.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中所述組合物是一種控釋組合物。14.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含鹽水。15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含緩沖劑。16.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中所述帶正電荷的載體包含另一種寡肽，其具有獨(dú)立地選自-(gly)m-(arg)n2的帶正電荷的分支基團(tuán)，其中下標(biāo)nl是約0-20的整數(shù)，而下標(biāo)n2獨(dú)立地是約5-25的奇整數(shù)。17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中下標(biāo)nl是約0-8的整數(shù)。18.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中下標(biāo)nl是約2-5的整數(shù)。19.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中下標(biāo)n2是約7-17的奇整數(shù)。20.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中下標(biāo)n2是約7-13的奇整數(shù)。21.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中所述載體包含另一種寡肽，所述寡肽具有連接的帶正電荷的分支基團(tuán)，所述分支基團(tuán)選自HIV-TAT及其片段。22.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中所述分支基團(tuán)是具有式(g1y)p-RGRDDRRQRRR-(g1y)q、(g1y)p-YGRKKRRQRRR-(g1y)q或(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q的帶正電荷的HIV-TAT片段，其中下標(biāo)p和q各自獨(dú)立地是0-20的整數(shù)。23.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中帶正電荷的分支基團(tuán)占至少約0.05wt。/。的載體總重量。24.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中所述帶正電荷的分支基團(tuán)占約0.5wt。/。至約45wty。的載體總重量。25.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中所述帶正電荷的分支基團(tuán)占約0.lwt%至約30wt%的載體總重量。26.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中主鏈包含帶正電荷的寡肽。27.根據(jù)權(quán)利要求26的組合物，其中主鏈包含帶正電荷的多聚賴氨酸。28.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中多聚賴氨酸的分子量為約10，000至1，500，000。29.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中多聚賴氨酸的分子量為約25，000至約1，200，000。30.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中多聚賴氨酸的分子量為約100，000至約1，000，000。31.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中主鏈包含帶正電荷的非肽基載體。32.根據(jù)權(quán)利要求31的組合物，其中主鏈包含帶正電荷的聚烯化亞胺。33.根據(jù)權(quán)利要求32的組合物，其中聚烯化亞胺是聚乙烯亞胺。34.根據(jù)權(quán)利要求33的組合物，其中聚乙烯亞胺的分子量為約10，000至約2,500，000。35.根據(jù)權(quán)利要求33的組合物，其中聚乙烯亞胺的分子量為約100，000至約1，800，000。36.根據(jù)權(quán)利要求33的組合物，其中聚乙烯亞胺的分子量為約500，000至約1，400，000。37.—種用于減輕與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的癥狀的方法，所述的醫(yī)學(xué)病癥選自張力障礙、肌痙攣、自主神經(jīng)障礙、大腦性麻痹、帕金森癥、震顫、癲癇、內(nèi)耳障礙、肌障礙、神經(jīng)陷夾障礙、多汗癥、痤瘡、粘液、分泌、銀屑病、糖尿病相關(guān)的皮膚失調(diào)、傷口愈合、乳腺障礙、毛發(fā)生長(zhǎng)、泌尿疾病、神經(jīng)精神障礙、癌癥和高鈣血癥，所述的方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的組合物。38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，所述的方法進(jìn)一步包括施用該組合物至身體的區(qū)域，所述的身體區(qū)域選自頭皮、面、頸、肩、手臂、腋窩、手、手掌、背、腿、足和足底。39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，所述的方法中醫(yī)學(xué)病癥是主觀或臨床性多汗癥。40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中將所述組合物施用至腋窩。41.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中將所述組合物施用至面部。42.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中將所述組合物施用至前額。43.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中將所述組合物施用至手掌。44.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中將所述組合物施用至足底。45.—種含有約7-20個(gè)氨基酸的寡肽的化合物，所述的寡肽含有SEQIDNO:1的氨基酸序列。46.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中所述寡肽長(zhǎng)約8-20個(gè)氨基酸。47.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中所述寡肽長(zhǎng)約9-20個(gè)氨基酸。48.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中所述寡肽長(zhǎng)約10-20個(gè)氨基酸。49.一種用于減輕與醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的癥狀的方法，所述的醫(yī)學(xué)病癥選自張力障礙、肌痙攣、自主神經(jīng)障礙、大腦性麻痹、帕金森癥、震顫、癲癇、內(nèi)耳障礙、肌障礙、神經(jīng)陷夾障礙、多汗癥、痤瘡、粘液、分泌、銀屑病、糖尿病相關(guān)的皮膚失調(diào)、傷口愈合、乳腺障礙、毛發(fā)生長(zhǎng)、泌尿疾病、神經(jīng)精神障礙、癌癥和高鈣血癥，所述的方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求45的化合物。50.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，所述的方法進(jìn)一步包括施用所述化合物至身體的區(qū)域，所述的身體區(qū)域選自頭皮、面、頸、肩、手臂、腋窩、手、手掌、背、腿、足和足底。51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述的醫(yī)學(xué)病癥是主觀或臨床性多汗癥。52.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中將所述化合物施用至腋窩。53.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中將所述化合物施用至面部。54.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中將所述化合物施用至前額。55.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中將所述化合物施用至手掌。56.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中將所述化合物施用至足底。57.—種用于局部施用給受試者有效量的組合物的試劑盒，所述的組合物含有約6-20個(gè)氨基酸的寡肽，所述的寡肽含有SEQIDNO:1的氨基酸序列，所述試劑盒包含所述的組合物和帶正電荷的載體，該載體具有連接的帶正電荷的分支基團(tuán)，分支基團(tuán)獨(dú)立地選自_(gly)nl-(arg)n2、HIV-TAT、AntennapediaPTD、以及HIV-TAT或AntennapediaPTD的片段或其混合物，其中下標(biāo)nl是約0-20的整數(shù)，而下標(biāo)n2獨(dú)立地是約5-25的奇整數(shù)(權(quán)利要求45的化合物)。58.根據(jù)權(quán)利要求57的試劑盒，所述的試劑盒進(jìn)一步包含定制的涂藥器。59.根據(jù)權(quán)利要求58的試劑盒，其中所述定制的涂藥器設(shè)計(jì)為由保健專家使用。60.根據(jù)權(quán)利要求58的試劑盒，其中所述定制的涂藥器設(shè)計(jì)為由受試者自己施用。61.根據(jù)權(quán)利要求57的試劑盒，所述的試劑盒包含預(yù)先配制的含有所述化合物和所述載體的組合物。62.根據(jù)權(quán)利要求57的試劑盒，其中所述化合物和所述載體分開配制，用于在施用前混合。63.根據(jù)權(quán)利要求57的試劑盒，其中所述化合物包含于用于經(jīng)皮膚施用該化合物至受試者的設(shè)備中。64.根據(jù)權(quán)利要求63的試劑盒，其中所述設(shè)備是皮膚貼劑。65.根據(jù)權(quán)利要求57的試劑盒，其中所述栽體進(jìn)一步包含具有連接的帶正電荷的分支基團(tuán)的聚合主鏈，其中所述載體和所述化合物之間的結(jié)合是非共價(jià)的。66.根據(jù)權(quán)利要求65的試劑盒，其中所述連接的帶正電荷的分支基團(tuán)獨(dú)立地選自-(gly)nl-(arg)n2、HIV-TAT及其片段、以及AntennapediaPTD或其混合物，其中下標(biāo)nl是約0-20的整數(shù)，而下標(biāo)n2獨(dú)立地是約5-25的奇整數(shù)。67.根據(jù)權(quán)利要求66的試劑盒，其中所述的化合物包含于用于經(jīng)皮膚施用所述寡肽至受試者的設(shè)備中。68.根據(jù)權(quán)利要求67的試劑盒，其中所述的設(shè)備是皮膚貼劑。全文摘要本發(fā)明涉及經(jīng)皮膚施用寡肽用于減少動(dòng)物組織中突觸傳遞。在一方面，本發(fā)明涉及含有寡肽和任選載體的組合物，所述的載體含有帶正電的“主鏈”，該“主鏈”具有帶正電的分支的或“效能”基團(tuán)，如在此描述的。最優(yōu)選地，所述帶正電荷的載體是一種長(zhǎng)鏈正電性多肽或正電性非肽基聚合物，例如聚烯化亞胺。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于產(chǎn)生減少組織中的突觸傳遞的生物學(xué)效果的方法，所述的方法是通過(guò)局部施用有效量的這樣一種組合物，優(yōu)選施用至需要這種治療的受試者或患者的皮膚。本發(fā)明也提供了用于制備或配制組合物的試劑盒，所述的組合物含有寡肽和任意載體，以及產(chǎn)生可使用的制劑所需的其它物品，或可用于產(chǎn)生這樣一種制劑的預(yù)混劑。文檔編號(hào)C07K7/00GK101160318SQ200680012151公開日2008年4月9日申請(qǐng)日期2006年3月3日優(yōu)先權(quán)日2005年3月3日發(fā)明者J·M·沃,M·D·戴克申請(qǐng)人:雷文斯治療公司