專(zhuān)利名稱(chēng)：：具有cxcr3拮抗活性的雜環(huán)取代的哌嗪的制作方法具有CXCR3拮抗活性的雜環(huán)取代的哌溱發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及具有CXCR3拮抗劑活性的新的雜環(huán)取代的哌溱、含一種或多種該拮抗劑的藥物組合物、與其他具有趨化因子活性的化合物組合的一種或多種此等拮抗劑、與已知免疫抑制劑組合的一種或多種此等拮抗劑，其非限定性實(shí)例包括甲氨蝶呤、干擾素、環(huán)孢菌素、FK-506與FTY720,制備此等拮抗劑的方法及使用此等拮抗劑調(diào)控CXCR3活性的方法。本發(fā)明還公開(kāi)了一種使用此等CXCR3拮抗劑治療(其非限定性實(shí)例包括治標(biāo)性、治愈性與預(yù)防性療法)涉及CXCR3的疾病與病癥的方法。涉及CXCR3的疾病與病癥包括但不限于炎性疾病(牛皮褲和炎性腸病)、自身免疫性疾病(多發(fā)性硬化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、固定性藥滲、皮膚遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)、I型糖尿病、病毒性腦膜炎與結(jié)核樣麻風(fēng)。CXCR3拮抗劑活性也可用于抑制腫瘤生長(zhǎng)及移植排斥(例如同種移植和異種移植排斥)的療法。發(fā)明背景趨化因子屬于發(fā)炎及調(diào)節(jié)白血球補(bǔ)充時(shí)所產(chǎn)生的細(xì)胞因子家族(Baggiolini,M.等,Adv.Immunol"55:97-179(1994);Springer,T.A"Annual.Rev.Physio.,57:827-872(簡(jiǎn));和Schall,T.J,和K.B.Bacon,Curr.Opin.Immunol,6:865-873(1994))。趨化因子可選擇性誘導(dǎo)血液形成組分(紅血球以外)的趨化性，該血液形成組分包括白血球，如嗜中性細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、月巴大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，如T細(xì)胞與B細(xì)胞。除了刺激趨化性外，趨化因子可選擇性誘導(dǎo)反應(yīng)性細(xì)胞的其他變化，包括細(xì)胞形狀的變化、細(xì)胞內(nèi)游離4丐離子([CaD濃度暫時(shí)提高、粒狀細(xì)胞胞吐作用、整合蛋白上調(diào)、形成生物活性脂質(zhì)(例如白三烯類(lèi))和與白血球活化作用有關(guān)的突發(fā)性呼吸。因此，趨化因子先啟動(dòng)炎性反應(yīng)，造成炎癥介質(zhì)釋出、趨化性及外滲至感染或發(fā)炎位置。趨化因子在一級(jí)結(jié)構(gòu)上相關(guān)，且同樣具有形成二硫鍵的四個(gè)保守的半胱氨酸。基于該保留的半胱氨酸基序，該家族可分成不同的分支，包括C-X-C趨化因子(ot-趨化因子)，其中前面兩個(gè)保守的半胱氨酸通過(guò)穿插殘基分隔(例如IL-8、IP-IO、Mig、I-TAC、PF4、ENA畫(huà)78、GCP-2、GROa、GROJ3、GR05、NAP-2、NAP-4);和C畫(huà)C趨化因子(p-趨化因子)，其中前面兩個(gè)保守的半胱氨酸為相鄰的殘基(例如MIP-la、MIP匿p、RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP陽(yáng)3、I-309)(Baggiolini,M.禾口Dahinden,C.A.，ImmunologyToday,15:127-133(1994》。大多數(shù)CXC-趨化因子吸引嗜中性細(xì)胞。例如CXC-趨化因子白細(xì)胞介素-8(lL-8)、GROa(GROa)和嗜中性激活肽2(NAP-2)為嗜中性細(xì)胞的有效化學(xué)引誘劑與活化劑。稱(chēng)為Mig(由Y-干擾素"i秀發(fā)的單核因子)與IP-10(干擾素-Y誘發(fā)的10kDa蛋白)的CXC-趨化因子在誘導(dǎo)活化的周邊血液淋巴細(xì)胞的趨化性時(shí)特別有活性。CC-趨化因子的選擇性通常較低且可吸引多種白血球類(lèi)型，包括單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和天然殺手細(xì)胞。已鑒定出CC-趨化因子，如人單核細(xì)胞趨化蛋白l-3(MCP-l、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌的活性因子(RegulatedonActivation,NormalTExpressedandSecreted》和巨嗜細(xì)胞炎癥蛋白la和ip(MIP-lot與MIP-1(3)具有作為單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的化學(xué)引誘劑與活化劑的特性，但不顯現(xiàn)出為嗜中性細(xì)胞的化學(xué)引誘劑。已克隆且鑒定出與CXC-趨化因子IP-10及Mig結(jié)合的趨化因子受體(Loetscher,M.等,J.E鄰.Med"184:963-969(1996))且稱(chēng)為CXCR3。CXCR3為一種具有七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的G-蛋白偶合受體，并且其在活化的T細(xì)胞中表現(xiàn)出限制性的表達(dá)，優(yōu)選為人Thl細(xì)胞中。當(dāng)與適當(dāng)配體結(jié)合時(shí)，趨^(qū)b因子受體通過(guò)結(jié)合的G-蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)，造成細(xì)胞內(nèi)鈣濃度迅速升高。該CXCR3受體響應(yīng)IP-10與Mig而介導(dǎo)Ca"(釣離子)轉(zhuǎn)移和趨向。CXCR3表達(dá)細(xì)胞對(duì)CXC-趁化因子IL-8、GROa、NAP-2、GCP-2(粒細(xì)胞趨化性蛋白-2)、ENA78(上皮衍生的嗜中性細(xì)胞-活化肽78)、PF4(血小板因子4)，或CC-趨化因子MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-la、MlP-li5、RANTES、1309、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin)或淋巴趨化因子(lymphotactin)沒(méi)有顯著反應(yīng)。此外，還已發(fā)現(xiàn)CXCR3的第三種配體I-TAC(干擾素-誘導(dǎo)的T細(xì)胞a化學(xué)引誘劑)與該受體呈高親和性結(jié)合，且介導(dǎo)功能性反應(yīng)(Cole,K.E.等，J.Exp.Med.,187:2009-2021(1998》。人CXCR3在活化的T淋巴細(xì)胞中的限制性表達(dá)及CXCR3的配體選擇性值得注意。該人受體在IL-2活化的T淋巴細(xì)胞中高度表達(dá)，但未在靜止的T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或粒細(xì)胞中檢測(cè)到(Qin,S.等，丄Clin.Invest.,101:746-754(1998))。受體分布的其他研究顯示，主要由CD3+細(xì)胞表達(dá)CXCR3，包括CD95+、CD45RO+與CD45RA'。W細(xì)胞，為一種與前述活化作用一致的表型，雖然一部分CD2(T(B)細(xì)胞與CD56+(NK)細(xì)胞也表達(dá)該受體。其在活化的T淋巴細(xì)胞中的選擇性表達(dá)也值得注意，因?yàn)橛衈f艮告指出，吸引淋巴細(xì)胞(例如MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-la、MIP-ip、RANTES)的趨化因子的其他受體也由粒細(xì)胞表達(dá)，如嗜中性細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞以及單核細(xì)胞。這些結(jié)果顯示，CXCR3受體涉及效應(yīng)器T細(xì)胞的選擇性補(bǔ)充作用。CXCR3識(shí)別不常見(jiàn)的CXC-趨化因子，稱(chēng)為IP-IO、Mig和I-TAC。雖然其屬于CXC-亞家;^矣，但其與嗜中性細(xì)胞的有效化學(xué)引誘劑IL-8及其他CXC-趨化因子相反，IP-IO、Mig與I-TAC的主要標(biāo)耙為淋巴細(xì)胞，特別是效應(yīng)細(xì)胞，如活化或受刺激的T淋巴細(xì)胞和天然殺傷(NK)細(xì)胞(Taub,D.D.等，JExp.Med.,177:18090-1814(1993);Taub,D.D.等,J.Immunol"155:3877-3888(1995);Cole,K.E.等，J.Exp.Med.,187:2009-2021(1998))。(NK細(xì)胞為大型粒狀淋巴細(xì)胞，其缺乏供抗原識(shí)別的特異性T細(xì)胞受體，但具有對(duì)抗如腫瘤細(xì)胞和病毒感染的細(xì)胞的溶胞活性)。同樣地，IP-IO、Mig與I-TAC缺乏ELR基序，其為可有效誘發(fā)嗜中性細(xì)胞趨化性的CXC-趨化因子的必要結(jié)合性表位(Clark-Lewis,I.等，J.Biol.Chem.266:23128-23134(1991);Hebert,C.A.等，丄Biol.Chem"266:18989-18994(1991);和Clark-Lewis,1.等，Pro"Natl.Acad.Sci.USA,90:3574-3577(1993))。此外，已有報(bào)導(dǎo)重組體人Mig與重組體人IP-10可誘導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)中鈣流動(dòng)(Liao,F.等，JExp.Med,182:1301-1314(1995))。雖然已有報(bào)導(dǎo)IP-10在活體外誘導(dǎo)單核細(xì)胞的趨向性(Taub,D.D.等，丄Exp.Med.,177:1809-1814(1993)，其負(fù)責(zé)的受體尚未知)，但人Mig和I-TAC卻表現(xiàn)出高度選擇性，且不出現(xiàn)這些效應(yīng)(Liao,F.等，J.Exp.Med.,182:1301-1314(1995);Cole,K.E.等，J.Exp.Med.,187:2009-2021(1998))。IP-10的表達(dá)在多種發(fā)炎組織中誘發(fā)，如牛皮辨、固定性藥滲、皮膚遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)和結(jié)核樣麻風(fēng)及腫瘤，和在動(dòng)物模型研究中誘發(fā)，例如實(shí)驗(yàn)性腎小球腎炎，和實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎。IP-10在活體內(nèi)具有有效抗腫瘤作用，此作用需依賴(lài)T細(xì)胞，且有報(bào)導(dǎo)其為活體內(nèi)血管生成作用的抑制劑，并且可在活體外誘導(dǎo)NK細(xì)胞的趨化性與脫粒作用，此顯示其作為NK細(xì)胞募集作用及脫粒作用的介質(zhì)的角色(例如破壞腫瘤細(xì)胞)(Luster,A.D.和P.Leder,J.Exp.Med.,178:1057-1065(1993);Luster,A.D.等，JExp.Med.182:219-231(1995);Angiolillo,A.L.等,J.Exp.Med"182:155-162(1995);Taub,D.D.等，J.Immunol.,155:3877-3888(1995))。IP-IO、Mig與I-TAC的表達(dá)^f莫式不同于其他CXC趨化因子之處在于其表達(dá)分別由千擾素-Y(IFN5)誘發(fā)，而IL-8的表達(dá)則通過(guò)IFN5向下調(diào)節(jié)(Luster,A.D.等,Nature,315:672-676(1985);Farber,丄M.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87:5238-5242(1990);Farber，J.M.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,192(1):223-230(1993),Liao,F.等，J.Exp.Med.，182:1301-1314(1995);Seitz,M.等，J.Clin.Invest,87:463-469(1991);Galy,A.H.M.與H.Spits,丄Immunol.,147:3823-3830(1991);Cole,K.E.等，J.Exp.Med.,187:2009-2021(1998))。趨化因子被認(rèn)為是長(zhǎng)期尋找的募集淋巴細(xì)胞的介質(zhì)。已發(fā)現(xiàn)數(shù)種CC-趨化因子誘發(fā)淋巴細(xì)胞趨化性(Loetscher,P.等，F(xiàn)ASEBJ.,8:1055-1060(1994))，然而，其也對(duì)粒細(xì)胞與單核細(xì)胞具有活性(Uguccioni,M.等,Eur.J.Immunol.,25:64-68(1995);Baggiolini，M.和C.A.Dahinden,Immunol.Today,15:127-133(1994))。其角色不同于IP-10、Mig與I-TAC，其為選^%性作用在淋巴細(xì)胞上，包括活化的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞，且與CXCR3結(jié)合，為一種不會(huì)識(shí)別許多其他趨化因子且表現(xiàn)選擇性表達(dá);f莫式的受體。就這些觀察結(jié)果而言，其合理的結(jié)論為發(fā)炎損傷處特有的浸';閏現(xiàn)象的形成，例如遲發(fā)型過(guò)度敏感性損傷、病毒感染位置和某些腫瘤為一種通過(guò)CXCR3介導(dǎo)且由CXCR3表達(dá)所調(diào)節(jié)的過(guò)程。淋巴細(xì)胞，特別是因激活而帶有CXCR3受體的T淋巴細(xì)胞可由IP-IO、Mig和/或I-TAC受到干擾素-Y的局部誘導(dǎo)而募集回發(fā)炎損傷處、感染位置和/或肺瘤中。因此，CXCR3在淋巴細(xì)胞，具體而言效應(yīng)細(xì)胞，如被活化或受刺激的T淋巴細(xì)胞的選擇性募集作用中起某種作用。因此，活化與效應(yīng)器T細(xì)胞已涉及許多疾病，如移;險(xiǎn)排斥、炎性疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病(如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)和牛皮辨。因此，CXCR3代表用于研發(fā)新穎藥物有希望的目標(biāo)?？蓞⒁?jiàn)PCT公布號(hào)WO93/10091(申請(qǐng)人GlaxoGroupLimited,1993年5月27日公布)，其公開(kāi)了下式的哌啶乙酸衍生物，其為依賴(lài)血纖維蛋白原的血小板凝集的抑制劑此系列的化合物實(shí)例為:還參見(jiàn)PCT公布號(hào)WO9/20606(申請(qǐng)人丄Uriach&CIA.S.A.,1999年4月29日公布)，其公開(kāi)了作為血小板凝集抑制劑的下式哌口秦還參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)US2002/0018776Al(申請(qǐng)人Hancock等人，2002年2月14日公布)，其公開(kāi)了治療移植排斥的方法。還參見(jiàn)PCT公布號(hào)WO03/098185A2(申請(qǐng)人Renovar,Inc.，2003年ll月27日公布)，其公開(kāi)了通過(guò)檢測(cè)尿中趨化因子，例如CXCR3與CCL趨化因子來(lái)診斷與預(yù)測(cè)器官移植排斥的方法。還參見(jiàn)PCT公布號(hào)WO03/082335Al(申請(qǐng)人SumitomoPharmaceuticalsCo.Ltd.,2003年10月9日公布)，其公開(kāi)了篩選CXCR3配體的方法，和通過(guò)才僉測(cè)生物試樣中CXCR3配體的表達(dá)劑量來(lái)診斷2型糖尿病的方法。還參見(jiàn)PCT公布號(hào)WO02/085861(申請(qǐng)人MillenniumPharmaceuticals藥廠(chǎng)，2002年10月31日公布)，其公開(kāi)了下式的咪\唑烷化合物及其作為CXCR3拮抗劑的用途:此系列的化合物實(shí)例為還參見(jiàn)PCT公布號(hào)WO03/101970(申請(qǐng)人SmithKHneBeecham公司，2003年12月11日公布)，其公開(kāi)了下式咪唑鏡化合物及其作為CXCR3拮抗劑的用途R2R3此系列的實(shí)例為:\還參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)US2003/0055054Al(申請(qǐng)人Medina等，2003年3月20日公布)與相關(guān)專(zhuān)利No.US6794379B2(申請(qǐng)人Medina等，2004年9月21日公布)，其公開(kāi)了具有CXCR3活性的下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>此系列的化合物實(shí)例為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>還參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利6,124,319(申請(qǐng)人MacCoss等，2000年9月6日授權(quán))，其公開(kāi)了用作趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>還參見(jiàn)PCT公告布號(hào)WO03/070242Al(申請(qǐng)人CELLTECHR&D有限公司，2003年8月28日公布)，其公開(kāi)了用作"治療炎性疾病用趨化因子受體抑制劑"的下式化合物還參見(jiàn)PCT公告案WO04/074287Al、WO04/074273Al、WO04/74278(申請(qǐng)人AstraZenecaR&D2004年2月19日公布)，其公開(kāi)了如下式吡啶衍生物、其制備及其在調(diào)控自身免疫性疾病上的用途其中Rs為苯基，或具有一個(gè)或多個(gè)氮原子的5-或6-元芳香環(huán)?，F(xiàn)在需要一種可調(diào)控CXCR3活性的化合物。例如需要治療與CXCR3有關(guān)的疾病與病癥如炎性疾病(牛皮癬與炎性腸病)、自身免疫性疾病(多發(fā)性硬化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)和移植排斥(例如同種移植和異種移植排斥)及傳染性疾病、癌癥和肺瘤、固定性藥滲、皮膚遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和結(jié)核樣麻風(fēng)的新治療方法與療法?，F(xiàn)在需要一種治療或預(yù)防或減輕與CXCR3有關(guān)的疾病與病癥的一種或多種癥狀的方法。需要一種采用本文所提供化合物來(lái)調(diào)控CXCR3活性的方法。發(fā)明概述在本發(fā)明的許多具體實(shí)施方案中，公開(kāi)了具有式1所示通用結(jié)構(gòu)的化合物式l或其藥學(xué)上可接受的鹽、^容劑合物或酯，其中G代表5-元雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)，其包含至少一個(gè)-C-N-部分作為所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)的一部分，所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)的環(huán)上任選還包含一個(gè)或多個(gè)選自N、N(—0)、O、S、s(o)和s(cg的部分，該部分可相同或不同，且各自獨(dú)立地選擇，此外其中所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)可(i)未取代或(ii)任選獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)Rs取代基取代，或在一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子上被一個(gè)或多個(gè)R8取代基取代，其中所述R8和R9取代基可相同或不同；113和116部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、卣代烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥基烷基、-N=CH-(R31)、-C(=O)N(R30:)2、-N(;R30)2、-OR30、-S02(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2和-N(R3o)C(m3)R31;rs部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C一O)-芳基-卣素、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR3l、(CH2)qC(=0)OR3l、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31或-(CH2)qS。2NHR3';W部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、環(huán)烷基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、-C(=O)OR30、-C(=O)N(R30)2、-C(=S)N(R30)2、-。(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-S02(R31)、-SO2N(R30)2、=0和=3;R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳烷基、-C02H、羥基烷基、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、囟素、=0和-C(0)R";R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、芳烷基、氨基甲?；?carboxamide)、C02H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、=0和-C—0)R3';1112部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、-CN、-C(0)N(R30)2、-(CH2)q0H、-(CH2)qOR3、-S(02)R31;環(huán)D為含有0-4個(gè)獨(dú)立選自0、S或N的雜原子的5-9元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D未取代或任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的112()部分取代。R^部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基雜芳基、烷基硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼檠趸驶?、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳?；?、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、曱?；㈦一⒇账?、卣代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、羥月虧酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)q0H、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=0)R3。、-C(=0)N(R3。)2、-C(=NR3°)NHR3°、-C(=NOH)N(R3。)2、-C(=NOR31)N(R3°)2、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R3l)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR3。、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OS02(R31)和畫(huà)OSi(R3G)3;或者兩個(gè)112°部分共同連接形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且所述稠合環(huán)任選被0-4個(gè)R"部分取代；R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基雜芳基、烷基硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳?；⒎佳趸?、氨基甲酰基(carboxamido)、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；?、胍基、卣素、卣代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、羥肟酸基、硝基、三氟曱氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、畫(huà)(CH2)qS02R3l、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(:O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、陽(yáng)NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-n(h30)g(=o)n(ii30)so2(ii31:)、-N(n30)q=o)N(n30)2、-:n(ii30)so2(ii31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、_OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OS02(R3')和陽(yáng)OSi(R3o)3;Y選自共價(jià)鍵、-(CR13R13)r-、-CHR13C(=0)-、-(CHR13)rO-、匿(CHR13)rN(R30)-、-C(=0)-、-C(=0)-(CHR13)-、-C(=0)-(CHR13)r-、-C(=NR3Q)-、-C(=N-OR3Q>、-CH(C(=0)NHR3°)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、-(CHR13)rC(=0)-和-(CHR13)rN(H)C(=0)-;或者Y為環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與環(huán)D稠合；R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷基芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、62-C02H、-C(=0)OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、國(guó)(CHR30)qOR31、_(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R3。)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-S02(R31);R犯部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-環(huán)烷基烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(0)0-烷基、-(0^)(]。(=0)^1烷基、-(CH2)qC(-0)N(烷基)2、-(CH2)qC—0)NH烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳烷基、-(CH2)qC(=0)NH環(huán)烷基、-(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02烷基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(012)^02環(huán)烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷基芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環(huán)烷基、-(CH2)qS02NH烷基、誦(CH2)qS02NH烷基芳基、-(0^2),02^^芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-((3!^^02:^^1環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、畫(huà)(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、《CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(0^2)[^11芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC—0)NH烷基、畫(huà)(CH2)qC—0)N(烷基)2、-(CH2)qC(=0)NH烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(0"12)<10:=0)1^1芳烷基、-(012)^(=0)1^11環(huán)烷基、-(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02烷基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02環(huán)烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷基芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環(huán)烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(012)^02麗烷基芳基、-(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基;m為0-4;n為0-4;各個(gè)q可相同或不同，各自獨(dú)立地選自1-5;和r為1-4;前提條件是任何環(huán)中沒(méi)有兩個(gè)相鄰的雙鍵，且當(dāng)?shù)粌蓚€(gè)烷基取代時(shí)，所述兩個(gè)烷基可相互任選結(jié)合形成環(huán)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中G代表5-元雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)，其包含至少一個(gè)-C二N-部分作為所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)的一部分，所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)的環(huán)上任選還包含一個(gè)或多個(gè)選自N、N(—0)、O、S、S(0)和S(p2)的部分，該部分可相同或不同，且各自獨(dú)立地選擇，此外其中所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)可(i)未取代或(ii)任選獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)W取代基取代，或在一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子上被一個(gè)或多個(gè)R8取代基取代，其中所述R8和R9取代基可相同或不同；R和W部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、卣代烷基、環(huán)烷基、卣素、羥基烷基、-N=CH-(R31)、-C(=O)N(R30)2、-N(R30)2、畫(huà)OR30、-S02(R31)、-N(R30)C(=O)N(R3°)2和-N(R3o)C—0)R31;Rs部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、(CH2)qC(=0)OR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31或隱(CH2)qS02NHR31;R9部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、環(huán)烷基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、-C(=0)N(R3。)2、-C(=S)N(R3Q)2、-(3(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR3'、-(CH2)qC(=0)NHR3i、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-S02(R31)、-SO2N(R30)2、=0和-S;R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳烷基、-C02H、羥基烷基、-C(-O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、=0和-C(0)R3';R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、芳烷基、氨基甲?；?carboxamide)、C02H、-(CH2)q0H、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、=0和-C(:0)R3';R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、-CN、-C(0)N(R3。)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31*-S(02)R31;環(huán)D為含0-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S或N的雜原子的5-9元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D未取代或任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R^部分取代；R加部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基雜芳基、烷基硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；㈦一?、卣素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、羥肟酸基、硝基、三氟曱氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR3l、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR3'、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、畫(huà)C(O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OS02(R31)和國(guó)OSi(R3D)3;或者兩個(gè)R加部分共同連接形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且所述稠合環(huán)任選被0-4個(gè)r"部分取代；r"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自h、烷基、晞基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基雜芳基、烷基硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼檠趸驶?、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳?；?、芳氧基、氨基甲酰基(carboxamido)、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、曱?；㈦一?、卣素、卣代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、羥肟酸基、硝基、三氟曱氧基、-(ch2)qoh、■(GH2)qOR31、-(GH2)qNH2、-(CTi2)qNHR31、—(CH2)qG(=0)NHR3'、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR3l、-炔基C(R3l)2OR3l、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、隱N(R3。)C(=0)N(R3°)S02(R31)、-N(R30)C(=O)N(R3())2、-N(R3。)S02(R31)、-n(h30)sco)2:nkii30)2、-or30、-occ=o)m(h30;)2、-sr30、-so2nch30)2、-S02(R31)、-OSO2(R31^。-OSi(R30)3;Y選自-(CR13R13)r-、-CHR13C(=0)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)^(1130)-、-C(=0)-、-C(=NR30)-、-C(=N-OR30)-、陽(yáng)CH(C(=0)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、-(CHR13)rC(=0)^a-(CHR13)rN(H)C(=0)-;或者Y為環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與環(huán)D稠合；R^部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷基芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、-C02H、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-S02(R31);R犯部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-((^12)^1烷基、-(CH2)qNO^I02、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-((^2)￡10:(=0^(烷基)2、-(CH2)qC(=0)NH烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳烷基、-(CH2)qC(=0)NH環(huán)烷基、-(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02烷基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(0^)^02芳烷基、-((3&)^02環(huán)烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷基芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環(huán)烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷基芳基、-(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(012\0烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(〇1^)[^(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(0^\^1芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-((3^)[1(:(=0)1\^烷基、-(。&)(1(:(=0)^烷基)2、-(CH2)qC(=0)NH烷基芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(CH2)qC—0)NH芳烷基、-(012)。(=0)1^1環(huán)烷基、-(CH2)qS02烷基、-((^2)^02烷基芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02環(huán)烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷基芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環(huán)烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷基芳基、-(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；m為0-4;n為0-4;各個(gè)q可相同或不同，各自獨(dú)立地選自1-5;和r為l誦4;前提條件是任何環(huán)中沒(méi)有兩個(gè)相鄰的雙鍵，且當(dāng)?shù)粌蓚€(gè)烷基取代時(shí)，所述兩個(gè)烷基可任選相互結(jié)合形成環(huán)。術(shù)語(yǔ)"G表示包含至少一個(gè)-C-N-部分的5-元雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)"是指G表示(但不限于)如下列部分二氫咪唑、咪唑、二氫嗯唑、噁唑、二氫噁二哇、噁二唑、二氫遙哇、噻唑、三唑、四唑等。這些部分可任選在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)上迷Rg基團(tuán)取代，或在一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子上被一個(gè)或多個(gè)上述RS基團(tuán)取代。本發(fā)明還提供了下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。在一實(shí)施方案中，該藥學(xué)上可接受的鹽為該化合物的甲磺酸鹽。本發(fā)明另一特征為一種藥物組合物，其包含作為活性成份的至少一種式1化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明提供一種制備式1化合物的方法，以及治療疾病的方法，68例如治療(例如治標(biāo)性療法、治愈性療法、預(yù)防性療法)某些疾病與病癥，例如炎性疾病(例如牛皮癬、炎性腸病)、自身免疫性疾病(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(例如同種移植排斥、異種移植排斥)、眼睛炎癥或干眼癥、傳染性疾病與腫瘤。本發(fā)明提供一種治療需要這種治療的患者所患CXCR3趨化因子所介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發(fā)明提供了治療疾病的方法，例如治療(例如治標(biāo)性療法、治愈性療法、預(yù)防性療法)某些疾病與病癥，如炎性疾病(例如牛皮癬、炎性腸病)、自身免疫性疾病(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(例如同種移植排斥、異種移植排斥)、傳染性疾病及癌癥與腫瘤、固定性藥滲、皮膚遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)、眼睛炎癥或干眼癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎與結(jié)核樣麻風(fēng)，其包括給予(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風(fēng)濕藥物；非類(lèi)固醇抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑(如環(huán)孢菌素與曱氨蝶呤)；類(lèi)固醇(包括皮質(zhì)類(lèi)固醇，如糖皮質(zhì)激素)；PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、TNF-a-轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑、MMP抑制劑、細(xì)胞因子抑制劑、糖皮質(zhì)激素、其他趨化因子抑制劑如CCR2與CCR5、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)修飾劑；抗炎藥與治療藥。本發(fā)明還提供一種調(diào)控(抑制或促進(jìn))需要這種治療的個(gè)體的發(fā)炎反應(yīng)的方法。該方法包括給予有這種需要的個(gè)體治療有效量的可抑制或促進(jìn)哺乳動(dòng)物CXCR3功能的化合物(例如小有機(jī)分子)。還公開(kāi)一種抑制或阻斷需要這種治療的患者所患T-細(xì)胞介導(dǎo)的趨化性的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。還公開(kāi)了一種治療需要這種治療的患者所患炎性腸病(如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。還公開(kāi)了一種治療需要這種治療的患者所患炎性腸病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物柳氮石黃胺嘧啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮質(zhì)類(lèi)固醇、糖皮質(zhì)激素、T-細(xì)胞受體定向治療劑(如抗-CD3抗體)、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、硫唑。票呤與6-巰基噤呤。還公開(kāi)了一種治療需要這種治療的患者所患移植排斥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。還公開(kāi)了一種治療需要這種治療的患者所患移植排斥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物環(huán)孢菌素A、FK-506、FTY720、|3-干擾素、雷帕霉素、霉酚酸酯、潑尼+》龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細(xì)胞球蛋白。還公開(kāi)了一種治療需要這種治療的患者所患多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物(3-千擾素、乙酸格拉默、皮質(zhì)類(lèi)固醇、糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、硫唑噪呤、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗-IL-12抑制劑與CB2-選擇性抑制劑。還公開(kāi)了一種治療需要這種治療的患者所患多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來(lái)氟米特、柳氮磺胺嘧啶、皮質(zhì)類(lèi)固醇、倍他米松、P-干擾素、乙酸格拉默、潑尼松龍、etonercept與英夫利昔單抗。還公開(kāi)了一種治療需要逸種治療的患者所患類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予所迷患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物非類(lèi)固醇抗炎藥、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、曱氨蝶呤、類(lèi)固醇、PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、胱天蛋白酶(ICE)抑制劑與適合治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其他化合物。還公開(kāi)了一種治療需要這種治療的患者所患牛皮癬的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、類(lèi)固醇、皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗-TNF-a化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、維生素A與D化合物與富馬酸鹽。還公開(kāi)了一種治療需要這種治療的患者所患眼睛炎癥(包括例如葡萄膜炎、后房眼內(nèi)發(fā)炎、干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome))或干眼癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、曱氨蝶呤、FK506、類(lèi)固醇、皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗-TNF-a化合物。還公開(kāi)了一種為需要這種治療的患者所患選自以下的疾病的方法炎性疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥滲、皮膚遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)、眼睛炎癥(包括例如葡萄膜炎、后房眼內(nèi)發(fā)炎與干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome))、結(jié)核樣麻風(fēng)與癌癥，這些方法包括給予所述患者有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發(fā)明還提供一種為需要這種治療的患者所患選自以下疾病的方法炎性疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥滲、皮膚遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)與結(jié)核樣麻風(fēng)、眼睛炎癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎與癌癥，這些方法包括給予所述患者有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風(fēng)濕藥物；非類(lèi)固醇抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑；類(lèi)固醇；PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、生物反應(yīng)修飾劑；抗炎藥與治療劑。發(fā)明詳述文中所用術(shù)語(yǔ)具有其一般定義，且這些術(shù)語(yǔ)每次出現(xiàn)時(shí)，其含義均分別獨(dú)立。除非本文中另有說(shuō)明，否則下列定義適用于本說(shuō)明書(shū)及權(quán)利要求書(shū)?；瘜W(xué)名稱(chēng)、通用名與化學(xué)結(jié)構(gòu)式可互換用于描述相同結(jié)構(gòu)式。除非本文中另有說(shuō)明，否則這些定義適用于該術(shù)語(yǔ)本身或與其他術(shù)語(yǔ)的組合。因此，"烷基"的定義適用于"烷基"及"羥基烷基"、"卣代烷基"、"烷氧基"等的"烷基"部分。除非本文中另有說(shuō)明，否則應(yīng)理解如上述及本說(shuō)明書(shū)中使用的下列名詞具有下列定義"?；?指H-C(=0)-、烷基-C(K))-、烯基-C(-O)-、炔基-C—0)-、環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-或環(huán)炔基-C(二O)-，其中各種基團(tuán)如上所述。母體部分利用羰基碳原子連接。優(yōu)選?；图?jí)烷基。合適?；姆窍薅ㄐ詫?shí)例包括甲?；?、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙?；⒍□；铜h(huán)己?；?烯基"指包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴基，其可為直鏈或支鏈，且鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選烯基的鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選鏈中包含約2至約6個(gè)碳原子。支鏈指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(如曱基、乙基或丙基)連接在直鏈烯基鏈上。"低級(jí)烯基"是指鏈中包含約2至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其可為直鏈或支鏈。烯基可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、氨基磺?；?、鹵基、羧基、羧基烷基(非限定性實(shí)例包括酯)、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限定性實(shí)例包括酮)、-QH3)雜環(huán)基、曱?；?非限定性實(shí)例包括醛)、氨基甲?；?carboxamido)(即氨基曱?；?amido)、-C(=0)NH2)、陽(yáng)C^O)N(烷基)2、-C，O)NH(烷基)、-0(0)1^(環(huán)烷基)2、-CtO)NH(環(huán)烷基)、-NHC(-O)烷基、脲(例如-NH(O0)NH2、-NH(C二O)NH(烷基)、-^^(00)>^(烷基)2、-NH(C-O)NH(雜芳基)、-NH(C二O)NH(雜環(huán)基》、胍基、-NHC(=NCN)NH2、-NHC^NCN)N(烷基)2、氨基甲酸基(即隱C02NH2)、NHC—0)0烷基、-。02:^1(烷基)2、-NHC(=0))NH-S(0)2烷基、-NHC(0)N(烷基)2-S(0)2烷基、-NH-S(0)2烷基、-NH-S(0)2雜芳基、-風(fēng)烷基)-3(0)2烷基、-NH-S(0)2芳基、^(烷基)-5(0)2芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH烷基、-NH-S(0)2N(炕基)2、烷基硫基羧基、-S(0)2烷基、-8(0)2芳基、-OS(0)2烷基、-OS(0)2芳基、磺?；?非限定性實(shí)例包括NHC(=S)NH烷基)。合適烯基的非限定性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-曱基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。"烷基"指脂族烴基，所述基團(tuán)可為直鏈或支鏈或其組合且鏈中包含約1至約20個(gè)碳原子。優(yōu)選烷基鏈中包含約1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選烷基鏈中包含約1至約6個(gè)碳原子。支鏈指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(如曱基、乙基或丙基)連接直鏈烷基鏈。"低級(jí)烷基"指鏈中包含約1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其可為直鏈或支鏈。烷基可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基、、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基》、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基V-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基h、卣基、羥基、羧基、羧基烷基(非限定性實(shí)例包括酯)、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限定性實(shí)例包括酮)、-C(=0)雜環(huán)基、曱酰基、氨基甲?；?carboxamido)(即酰氨基、-C(=0)NH2、-C(-0)N(烷基)2、-C—0)NH(烷基)、-C—0)N(環(huán)烷基)2、-C，O)NH(環(huán)烷基》、-NHC^O)烷基、脒基、酰肼基、羥肟酸基、-NHC(=0)H、-NHC^O)烷基、脲(例如-NH(CO)NH2、-NH(CO)NH(烷基)、-NH(C二0)NH(烷基)2、-NH(C-O)NH(雜芳基)、-NH(C-O)NH(雜環(huán)基》、胍基、-NHC(=NCN)NH2、"^11(:(=1^0\01\[(烷基)2、氨基甲酸基(即-C02NH2)、-NHCtO)O烷基、-(:02:^(烷基)2、-NHC(=0)NH-S(0)2烷基、-NHC(O)N(烷基)-S(0)2烷基、->^-3(0)2烷基、-NH-S(0)2雜芳基、-N(烷基)-S(0)2烷基、-NH-S(0)2芳基、-NC^l0-S(O)2芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH烷基、->^-3(0)2:^烷基)2、巰基(thio)、烷基硫基、烷基硫基羧基、-s(o)烷基、-s(ox烷基、-s(o)2芳基、-OS(0)2烷基、-OS(0)2芳基、礒?；?非限定性實(shí)例包括-NHC—S)NH烷基)和OSi(烷基、。合適烷基的非限定性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基曱基。"烷基雜芳基"指烷基-雜芳基-基團(tuán)，其中烷基如上定義且通過(guò)雜芳基連接母體部分。"烷基氨基"指-NH2或-NH/基團(tuán)，其中氮上一個(gè)或多個(gè)氫原子被如上定義的烷基置換。通過(guò)氮連接母體部分。"烷基芳基"指烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基與芳基如文中所述。優(yōu)選烷基芳基包含低級(jí)烷基。合適烷基芳基的非限定性實(shí)例包括鄰曱苯基、對(duì)甲苯基與二曱苯基。通過(guò)芳基連接母體部分。"烷基硫基"指烷基-S-基團(tuán)，其中烷基如文中所述。合適烷基硫基的非限定性實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基與庚硫基。通過(guò)硫連4姿母體部分。"烷基硫基羧基"指烷基-S-C(-O)O-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)為其中烷基為低級(jí)烷基的基團(tuán)。通過(guò)羧基連接母體部分。"烷基磺?；?指烷基-S(O)r基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)為其中烷基為低級(jí)烷基的基團(tuán)。通過(guò)磺?；B^l妾母體部分。"烷基亞磺?；?指烷基-s(o)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)為其中烷基為低級(jí)烷基的基團(tuán)。通過(guò)亞磺?；B接母體部分。"炔基"指包含至少一個(gè)碳-碳叁鍵的脂族烴基，其可為直鏈或支鏈，且鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的炔基鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；且更優(yōu)選為鏈中包含約2至約4個(gè)碳原子。支鏈指一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(如甲基、乙基或丙基)連接直鏈炔基鏈。"低級(jí)炔基"指鏈中包含約2至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其可為直鏈或支鏈。合適炔基的非限定性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限定性實(shí)例包括酮)、-C(-O)雜環(huán)基、氨基甲酰基(carboxamido)(即酰氨基、-C(=0)NH2)、-(3(=0)^[(烷基)2、-CtO)NH(烷基)、-C(-O)N(環(huán)烷基)2、-C一O)NH(環(huán)烷基)、烷基C(-O)NH-、-NHC一O)烷基、脲(例如-NH(00)NH2)、-NH(C二O)NH(烷基)、-NH(C=0)NH(烷基)2、-NH(C-O)NH(雜芳基)、-NH(OO)NH(雜環(huán)基)、-S(0)2烷基和-S(0)2芳基。"烷氧基"指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如上定義。合適烷氧基的非限定性實(shí)例包括甲氧基、乙氡基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、庚氧基和甲基羥基。通過(guò)醚氧鍵連接母體部分。"烷氧基羰基"指烷基-O-C(-O)-基團(tuán)。合適烷氧基羰基的非限定性實(shí)例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過(guò)羰基連接母體部分。"氨基烷基"指胺-烷基-基團(tuán)，其中烷基如上定義。優(yōu)選氨基烷基包含低級(jí)烷基。合適氨基烷基的非限定性實(shí)例包括氨基甲基與2-二甲基氨基-2-乙基。通過(guò)烷基連接母體部分。"脒基"指-C—NR)NHR基團(tuán)。R基團(tuán)的定義為H、烷基、烷基芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、酯、-NHS02烷基、-NHS02芳基、-NHC一O)NH烷基和-NH烷基。通過(guò)碳連接母體部分。"芳烷基"或"芳基烷基"指芳基-烷基-,其中芳基與烷基如上定義。優(yōu)選芳烷基包含連接在芳基上的低級(jí)烷基。合適芳烷基的非限定性實(shí)例包括苯甲基、2-苯乙基與萘甲基。通過(guò)烷基連接母體部分。"芳烯基"指芳基-烯基-,其中芳基與烯基如上所述。優(yōu)選芳烯基包含低級(jí)烯基。合適芳烯基的非限定性實(shí)例包括2-苯乙烯基與2-萘乙烯基。通過(guò)烯基連接母體部分。"芳烷基硫基"指芳烷基-S-基團(tuán)，其中芳烷基如上所述。合適芳烷基硫基的非限定性實(shí)例為千基硫基。通過(guò)硫連接母體部分。"芳烷基氧基"指芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基如上所述。通過(guò)氧基連接母體部分。"芳烷基氧基羰基"指芳烷基-O-C(K))-基團(tuán)。合適芳烷基氧基羰基的非限定性實(shí)例為千基氧基羰基。通過(guò)羰基連接母體部分。"芳酰基"指芳基-C(O)-基團(tuán)，其中芳基如上所述。通過(guò)羰基連接母體部分。合適基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括苯曱?；c1-與2-萘?xí)貂；?芳基"(有時(shí)候縮寫(xiě)為"Ar")指芳族單環(huán)或多環(huán)系，其包含約6至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選為約6至約10個(gè)碳原子。該芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)本文所定義的相同或不同"環(huán)系取代基"取代。合適芳基的非限定性實(shí)例包括苯基與萘基。"芳氧基"指芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如上所述。合適芳氧基的非限定性實(shí)例包括苯氧基與萘氧基。通過(guò)醚氧連接母體部分。"芳基磺酰基"指芳基-S(OV基團(tuán)。通過(guò)磺?；B接母體部分。"芳基亞磺?；?指芳基-S(O)-基團(tuán)。通過(guò)亞磺?；B接母體部分。"芳硫基"指芳基-s-基團(tuán)，其中芳基如上所述。合適芳硫基的非限定性實(shí)例包括苯硫基與萘硫基。通過(guò)硫連接母體部分。"羧烷基"指烷基-ceo)o-基團(tuán)。通過(guò)羧基連接母體部分。氨基甲酸基與脲取代基指分別在酰胺相鄰位置上分別帶有氧與氮的基團(tuán)；代表性氨基曱酸基與脲取代基包括如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>"環(huán)烷基"指包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)如上定義可相同或不同的"環(huán)系取代基"取代。適合的單環(huán)環(huán)烷基的非限定性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限定性實(shí)例包括l-萘烷、降冰片烷基、金剛烷基等。"環(huán)烯基"指包含約3至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子，且包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選環(huán)烯基環(huán)包含約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)如上定義可相同或不同"環(huán)系取代基"取代。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限定性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限定性實(shí)例為降冰片烯基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"還指諸如環(huán)丁烯二酮、環(huán)戊烯酮、環(huán)戊烯二酮等的部分。"鹵素"(或鹵基)指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯和溴。"面代烷基"指如上定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氬原子被如上定義的卣基置換。"雜芳基"指包含約5至約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為非碳元素，例如氮、氧或硫，其為單一原子或這些原子的組合。優(yōu)選雜芳基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。"雜芳基"可任選被一個(gè)或多個(gè)如本文定義的相同或不同"環(huán)系取代基"取代。在雜芳基字根前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指包含至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜芳基的氮或硫原子可任選氧化成相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合適雜芳基的非限定性實(shí)例包括吡啶基、吡溱基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異嗯唑基、異噻唑基、Pl唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-p塞二唑基、噠溱基、查喔啉基、酞嗪、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并遙吩基、會(huì)啉基、咪唑基、噻汾并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、口比咯并p比p定基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。"雜環(huán)烯基"指包含約5至約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的部分不飽和單環(huán)或部分不飽和多環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為非碳元素，例如氮、氧或硫原子，其為單一原子或這些原子的組合。優(yōu)選雜環(huán)烯基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子與1-3個(gè)雙鍵。優(yōu)選雜環(huán)烯基還包含至少一個(gè)-C二N作為環(huán)的一部分。"雜環(huán)烯基"可任選被一個(gè)或多個(gè)如文中定義的相同或不同"環(huán)系取代基"取代。在雜環(huán)烯基字根前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指包含至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜芳基(heteroacryl)的氮或硫原子可任選氧化成相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合適雜環(huán)烯基的非限定性實(shí)例包括二氫咪唑基、二氫嚼唑基、二氫嚼二唑基、二氫噻唑基等。"雜環(huán)基"(或雜環(huán)烷基)指包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，環(huán)系中一個(gè)或多個(gè)原子為非碳元素，例如氮、氧或硫，其為單一原子或這些原子的組合。優(yōu)選雜環(huán)基包含約5至約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)基字根前面的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指包含至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)如文中定義的相同或不同的"環(huán)系取代基"取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適合的單環(huán)雜環(huán)基的非限定性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌溱基、嗎啉基、瞎唑烷基、咪唑烷基、硫嗎啉基、嚷唑烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、1,4-二嗯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。還包括包含約3至約10個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5至約IO個(gè)環(huán)原子的環(huán)系，其中環(huán)系中一個(gè)或多個(gè)原子為非碳元素，例如氮、氧或硫原子，其為單一原子或這些原子的組合，且包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。適合的單環(huán)氮雜雜環(huán)(亦即氮雜雜環(huán)基)基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括1,2，3，4-四氬吡啶、1,2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡咬基、1,2,3,6-四氫吡咬、1,4,5,6-四氬嘧，定、二氫-2-吡咯啉基、二氫-3-敗咯啉基、二氫-2-咪唑啉基、二氫-2-敗唑啉基、二氫-4,5-三唑基等。合適的氧雜雜環(huán)(即氧雜雜環(huán)基)基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括3,4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基等。合適的多環(huán)氧雜雜環(huán)基的非限定性實(shí)例為7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。適合的單環(huán)硫雜雜環(huán)(即硫雜雜環(huán)基)基團(tuán)的非限定性實(shí)例包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。"雜芳烷基"指雜芳基-烷基-,其中雜芳基與烷基如上定義。優(yōu)選雜芳烷基包含低級(jí)烷基。合適芳烷基的非限定性實(shí)例包括吡啶基曱基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-(3-基)甲基。通過(guò)烷基連接母體部分。"雜芳烯基"指雜芳基-烯基-，其中雜芳基與烯基如上定義。優(yōu)選的雜芳烯基包含低級(jí)烯基。合適雜芳烯基的非限定性實(shí)例包括2-(P比啶-3-基)乙烯基和2-(*啉-3-基)乙烯基。通過(guò)烯基連接母體部分。"羥基烷基"指HO-烷基-,其中烷基如上定義。優(yōu)選羥基烷基包含低級(jí)烷基。合適羥基烷基的非限定性實(shí)例包括羥基甲基與2-幾基乙基。通過(guò)烷基連接母體部分。"羥月虧酸基"指烷基-C(O)NH-O-基團(tuán)。通過(guò)氧基連接母體部分。"環(huán)系取代基"指連接在芳香或非芳族環(huán)系上的取代基，例如置換環(huán)系上可利用的氬原子。環(huán)系取代基可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳?；⒎佳趸?、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-1^(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基X、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、鹵基、羥基、羧基、羧基烷基(非限定性實(shí)例包括酯)、氰基、烷氧基羰基、羥基烷基、羰基(非限定性實(shí)例包括酮)、-C(-O)雜環(huán)基、曱?；?非限定性實(shí)例包括醛)、氨基甲?；?carboxamido)(即酰氨基、-C(=0)NH2)、-C(-O)N(烷基)2、-C(-O)NH(烷基)、-0(=〇)討(環(huán)烷基)2、-C一O)NH(環(huán)烷基)、烷基C(=0)NH-、-脒基、肼基、羥肟酸基、-NHC(=0)H、-NHC一O)烷基、脲(例如-NH(O0)NH2)、-NH(OO)NH(烷基)、-^1(0=0)1^11(烷基)2、-NH(CO)NH(雜芳基)、-NH(OO)NH(雜環(huán)基)、胍基、-NHC(=NCN)NH2、-NHC(=NCN)N(烷基)2、氨基甲酸基(即-。021\^2)、-NHC(=0)0烷基、-C02N(烷基)2、-NHC(=0)NH-S(0)2烷基、國(guó)NHC^O)N(烷基)2-S(0)2烷基、->^-3(0)2烷基、-^1-8(0)2雜芳基、^(烷基)-8(0)2烷基、->^-8(0)2芳基、-1^(烷基)-3(0)2芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH烷基、-NH-S(0)2N(烷基)2、琉基、烷基硫基羧基、-8(0)2烷基、-8(0)2芳基、-03(0)2烷基、-08(0)2芳基、磺?；?非限定性實(shí)例包括-NHC—S)NH烷基)和OSi(烷基)3。"螺烷基"指這樣的亞烷基，其中烷基的兩個(gè)碳原子連接母分子基團(tuán)的一個(gè)碳原子上，從而形成3至11個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)。代表性結(jié)構(gòu)式包括實(shí)例如下本發(fā)明的螺烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系取代基取代，其中"環(huán)系取代基"如文中定義。"環(huán)系取代基"還指3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，其可包含1或2個(gè)雜原子，通過(guò)同時(shí)取代所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基環(huán)上兩個(gè)環(huán)氫原子而連接在該芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)上。其非限定性實(shí)例包括術(shù)語(yǔ)"任選被取代"指任選在可用的一個(gè)或多個(gè)位置上被特定的基團(tuán)、基團(tuán)或部分取代。就化合物中部分(非限定性實(shí)例包括取代基、基團(tuán)或環(huán))數(shù)量而言，除非本文中另有說(shuō)明，否則詞組"一個(gè)或多個(gè)"與"至少一個(gè)"指在化學(xué)上容許存在多個(gè)部分的條件下可存在的部分，且這些部分的最大數(shù)量將取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)。優(yōu)選1至3個(gè)取代基，或更優(yōu)選1至2個(gè)取代基，其中至少一個(gè)位于對(duì)位。文中所用術(shù)語(yǔ)"組合物"包括包含指定量的指定成份的產(chǎn)品，以及由該指定量的指定成份直接或間接形成的任何產(chǎn)品。代表鍵的直線(xiàn)——通常指可能的異構(gòu)體的混合物或其中之一，其非限定性實(shí)例包括包含(R)-與(S)-立體化學(xué)性，例如虛線(xiàn)(--)代表任選鍵。延伸至環(huán)系的直線(xiàn)，例如:表示該直線(xiàn)(鍵)可連接在任何可取代的環(huán)原子上，其非限定性實(shí)例包括碳、氮及硫環(huán)原子。如本領(lǐng)域所熟知，自特定原子延伸的鍵在末端沒(méi)有示出部分時(shí)，表示甲基通過(guò)該鍵連接于該原子，除非本文中另有說(shuō)明。例如還應(yīng)注意，在文中、流程、實(shí)施例、結(jié)構(gòu)式及任何表中任何價(jià)數(shù)未滿(mǎn)的雜原子均視為帶有一個(gè)或多個(gè)氬原子以滿(mǎn)足該價(jià)數(shù)。本文還包括本發(fā)明化合物的前藥與溶劑合物。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"前藥"代表為藥物前體的化合物，當(dāng)給予受試者時(shí)，其會(huì)經(jīng)由代謝或化學(xué)過(guò)程，進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，形成式1化合物或其鹽和/或溶劑合物。有關(guān)前藥的討論見(jiàn)于T.Higuchi和V.Stella的"作為新型傳遞系統(tǒng)的前藥(Pro-dmgsasNovelDeliverySystems)"(1987)A.C.S.研討會(huì)系列第14巻，和"藥物設(shè)計(jì)的生物可逆性載體(BioreversibleCarriersinDrugDesign)"(1987)EdwardB.Roche編輯，美國(guó)藥學(xué)會(huì)與Pergamon出版社，二者通過(guò)引用結(jié)合至本文中。本申請(qǐng)中包括可依可逆性反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式1化合物的"代謝共軛物",例如糖苦酸化合物與石危酸鹽。"有效量"或"治療有效量"指本發(fā)明化合物或組合物可有效拮抗CXCR3，因而在合適患者體內(nèi)產(chǎn)生所需治療效果的用量。"哺乳動(dòng)物"指人與其他哺乳動(dòng)物。"患者"包括人與動(dòng)物。"溶劑合物"指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理性締合。此物理性締合涉及不同程度的離子鍵與共價(jià)鍵，包括氫鍵。某些例子中，可分離出溶劑合物，例如當(dāng)晶狀固體的晶格中結(jié)合有一個(gè)或多個(gè)溶劑分子時(shí)。"溶劑合物"包括溶液相與可分離的溶劑合物。合適溶劑合物的非限定性實(shí)例包括乙醇化物、甲醇化物等。"水合物"為溶劑分子為H20的溶劑合物。通常，溶劑化形式等同非溶劑化形式，且包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。式1化合物所形成的鹽也在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非文中另有說(shuō)明，否則式1化合物應(yīng)理解為包括其鹽。本文所用術(shù)語(yǔ)"鹽"代表與無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸類(lèi)形成的酸性鹽，及與無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿性鹽。此外，當(dāng)式1化合物同時(shí)包含堿性部分(如，但不限于吡咬或咪唑)和酸性部分(如，^旦不限于羧酸)時(shí)，可形成兩性離子("內(nèi)鹽")且均包括在文中所用術(shù)語(yǔ)"鹽"中。優(yōu)選藥學(xué)上可接受(非限定性實(shí)例包括無(wú)毒性，生理上可接受)的鹽，雖然其他鹽也適用。式1化合物的鹽的形成可通過(guò)例如式1化合物與一定量(如等當(dāng)量)酸或堿在介質(zhì)中(如可使鹽沉淀的介質(zhì)中或在水性介質(zhì)中)反應(yīng)后，冷凍干燥。通常認(rèn)為適合于由堿性(或酸性)藥用化合物形成藥學(xué)上適用的鹽的酸(與堿)在以下文獻(xiàn)中討論,例如S.Berge等，JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1):1-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(l986)33:201-217:Anderson等,"醫(yī)學(xué)化學(xué)實(shí)實(shí)踐(ThePracticeofMedicinalChemistry)"(1996)，紐約AcademicPress出版社；"橙皮書(shū)(TheOrangeBook)(食品藥物管理局(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.)的網(wǎng)站)；和P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(編輯)，藥用鹽手冊(cè)性質(zhì)、選擇與用途(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse),(2002)Int'l.UnionofPureandAppliedChemistry，第330-331頁(yè)。這些公開(kāi)通過(guò)引用結(jié)合至本文中。酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氬鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氬碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽(pectmate)、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(這些如文中所述)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一碳烷酸鹽等。堿性鹽的實(shí)例包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉、鋰與鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣與鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽和與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺類(lèi))形成的鹽，如千星、二乙胺、二環(huán)己基胺、海巴明(與N,N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-曱基-D-葡酰胺、叔丁基胺、哌溱、苯基環(huán)己基胺、膽堿、氨丁三醇，以及與氨基酸形成的鹽，如精氨酸、賴(lài)氨酸等。堿性含氮基團(tuán)可用如低級(jí)烷基囟化物(非限定性實(shí)例包括曱基、乙基、丙基與丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(非限定性實(shí)例包括硫酸二曱酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(非限定性實(shí)例包括癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣化物(非限定性實(shí)例包括千基和苯乙基溴化物)等試劑進(jìn)行季銨反應(yīng)。所有這些酸鹽與堿鹽均為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽且認(rèn)為所有酸鹽與堿鹽為本發(fā)明目的所使用相應(yīng)化合物游離形式的等同物。本化合物的藥學(xué)上可接受的酯類(lèi)包括下列化合物(1)由羥基酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分中非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙?；?、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如曱氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，其任選被例如囟素、C"烷基或&.4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺?；?例如曱磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；騆-異亮氨?；?；(4)膦酸酯與(5)單-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可再被例如C^。醇或其反應(yīng)性衍生物酯化，或被2,3-二(。6.24)酰基甘油酯化。式1化合物及其鹽、溶劑合物、酯類(lèi)和前藥可以其互變異構(gòu)形式(例如酰胺或亞氨基醚)存在。所有這些互變異構(gòu)型均為本發(fā)明的一部分。本化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯與前藥及該前藥的鹽、溶劑合物與酯)的所有立體異構(gòu)體(例如旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，如那些因不同取代基上的不對(duì)稱(chēng)碳而出現(xiàn)的異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)形似(其甚至可能在沒(méi)有不對(duì)稱(chēng)碳時(shí)存在)、幾何異構(gòu)型、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的個(gè)別立體異構(gòu)體可能例如基本上不含其他異構(gòu)體，或可能混合，例如呈外消旋物或與所有其他或其他選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的對(duì)稱(chēng)中心可呈S或R型，如IUPAC1974建議所定義。術(shù)語(yǔ)"鹽"、"溶劑合物"、"前藥"等的用法同樣可應(yīng)用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物、酯類(lèi)和前藥。還應(yīng)注意本文附錄的說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求書(shū)中，任何化學(xué)式、化合物、部分或化學(xué)說(shuō)明的未滿(mǎn)足的價(jià)數(shù)均認(rèn)為具有氫原子來(lái)滿(mǎn)足其價(jià)數(shù)，除非本文中指定其為鍵。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了具有CXCR3拮抗劑活性的式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中各種定義如上所述。本發(fā)明另一實(shí)施方案中，G代表二氫咪唑、咪唑、二氫嗯唑、嘿唑、二氬嚼二唑、喊二唑、三唑或四唑環(huán)。本發(fā)明另一實(shí)施方案中，環(huán)G選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>其中——為單鍵或雙鍵。本發(fā)明另一實(shí)施方案中，W選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R30)2、-OR3C^。-CF3。本發(fā)明另一實(shí)施方案中，W選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R30)2、-OR3o和-CF3。本發(fā)明另一實(shí)施方案中，113選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環(huán)丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。本發(fā)明另一實(shí)施方案中，R3選自H、-CH3、-CH2CH3、環(huán)丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF,CF3。本發(fā)明另一實(shí)施方案中，W選自H、烷基、卣素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N=CH-烷基、-NR30C(=O)烷基和-NR30C(=O)N(R30)2。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，W選自H、烷基、由素、羥基烷基、陽(yáng)CN、-N(R30)2、-OR30、-N-CH-烷基和-NR3。C—0)烷基。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，W選自H、烷基、囟素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-:^<^-烷基和-服300:(=0)烷基。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，116選自H、-NH2、-NHC(=0)CH3、-NHC(=0)N(CH3)2、-CH3、-CN和-F。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R8選自H、烷基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qCH))NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R3l、-(CH2)qS02NHR31和-c(o)-芳基-卣素。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，118選自H、烷基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31或-(CH2)qS02NHR3l。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，W部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(=O)N(H)R30、-C(O)OR30、-C(二O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31^。-SO2N(H)R30。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，W部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(=0)N(H)R3°、《(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31^。-SO2N(H)R30。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，W部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-OH、環(huán)丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHS02CH3、-CH2CH2S02CH3、-C(=0)NH2、-C(=0)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=0)CF3、畫(huà)C(O)N(H)-環(huán)丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)-環(huán)丙基-CH3、-N(H)CH(CH3)2、陽(yáng)N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2C(=0)OCH2CH3、"N(H)CH2C(-0)NH-環(huán)丙基、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHS02CH3、-N(H)CH2CH2S02CH3、-N(H)C(=0)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NH2、-OCH3、-N(CH2CH3)S^O)2-苯基-烷基、-N(H)S—0)2-烷基、=S和=0。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，Rs部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環(huán)丙基、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)-環(huán)丙基-CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2C(=0)OCH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NHCH3、-N(H)CH2C(=0)NH-環(huán)丙基、-N(H)CH2CH2OH、-:^(0^2(^1^)3(=0)2-苯基-烷基和-:^印8(=0)2-烷基。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，119部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、環(huán)丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHS02CH3、-CH2CH2S02CH3、-C(=0)NH2、-C(=0)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=0)CF3、匿C^O)N(H)-環(huán)丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHS02CH3、-N(H)CH2CH2S02CH3、-N(H)C(=0)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NH2、-OCH3、、=S和=0。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3和-N(H)CH2CH20H。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R"選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R1。選自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3,且m為0-2。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R"選自H、烷基、羥基烷基和羰基。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R"為H或-CH^本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，1112選自H、CN、-C(=0)N(R3°)2和烷基。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R^選自H、-CH3、Os^。-CH2CH3。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，環(huán)D上的環(huán)原子獨(dú)立地為C、N、O和S，且被0-4個(gè)112°部分取代。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，環(huán)D上的環(huán)原子獨(dú)立地為C或N，且被0-4個(gè)R加部分取代。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，環(huán)D為5至6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)且被0-4個(gè)R"部分取代。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R^部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基雜芳基、烷基亞磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷基氧基、芳基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、卣素、卣代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基烷基、三氟曱基、三氟甲氧基、-(GH2)qOR31、-(GH2)qNHR31、-(GH2)qG(=0)NHR31、-(GH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、曙C(:0)OR3。、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、"N(R3o)G(^NC]SON(;R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OS02(R31)和-OS!(R30)3。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，112°部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、氨基、囟素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(-O)OR30、誦N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(-O)OR31、畫(huà)N(R,C(=NCN)N(R,2、-N(R,C(=0)N(R,2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2和-OS02(R31)。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，兩個(gè)R^部分共同連接形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且該稠合環(huán)任選被0-4個(gè)R21部分取代。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R^部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環(huán)丙基、-CF3、-CH2OH、-CH2-S(=0)2CH3、-C(O)H、-C02H、-C02CH3、-NH2、N(H)S(=0)2CH3、-OCF3、畫(huà)OHOCH2CH2S(02)CH3、-C(=0)NH2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R^部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-C02H、-C02CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(=NOH)NH2、-OCH2CH2S(02)CH3、匿C(=0)NH2、i、i和CH3本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環(huán)烷基、曱?；⒚嫠亍⒇沾榛⒘u基烷基、硝基和三氟甲氧基。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，Y選自-(CHR13)。-(CR13R13)。-C(-O)-、-CHR13C(=0)KCHR13)rC(=0)。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，Y選自-(CHR13)r-、-(CR13R13X-、-C(-0)-和-CHR)3C(0)-。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，Y選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH20-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2OCH2-苯基)-、-C(-O)-、-(3(=0)(^12-和^1^00)0-烷基-。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH20H)-、-C(=0)4。-CH(C02烷基)-。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，m為0-2。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，n為0-2。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，q為l或2。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，r為l或2。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，環(huán)G選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>-------為單鍵.或雙鍵113選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R30)2、-OR30和-CF"R6選自H、烷基、囟素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N=CH-烷基、-順30(:(=0)烷基和-服30(:(=0)1^(1130)2;W部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(O)N(H)R30、-C(-O)OR30、-(3(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(0)NH(R30)、-OR3。、-S02(R31^p-S02N(H)R30;Rw選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基；R"選自H、烷基、羥基烷基和羰基；R"選自H、CN、-0=0)>4(1130)2和烷基；環(huán)D為5-6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)且被0-4個(gè)R^部分取代；R2G部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、氨基、囟素、CN、CH3、CF3、0CF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R3l)2OR31、-C(=0)R3°、-C(-O)OR3。、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、，和-OS02(R31》或者兩個(gè)112()部分共同連接形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所迷5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且該稠合環(huán)任選一皮0至4個(gè)R21部分取代；R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環(huán)烷基、曱酰基、卣素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基和三氟曱氧基；Y選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH20-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH20CH2-苯基)-、-C(-O)-、-(3(=0)(^12-和-(^(。=0)0-烷基-;m為0-2;n為0-2;q為1或2;和r為1或2。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，環(huán)G選自-------為單鍵或雙鍵r3選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R3°)2、-OR3°和-CFg;116選自H、烷基、面素、羥基烷基、-CN、-N(R3°)2、-OR3。、-N=CH-烷基和-服3()(^=0)烷基；rs部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自h、烷基、環(huán)烷基、-C(O)N(H)R30、-C(-O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、陽(yáng)N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-S02(R")和-S02N(H)R3o;R'o選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基；R"選自H、烷基、羥基烷基和羰基；R"選自H、CN、-C—0)N(R3o)2和烷基；環(huán)D為5至6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)且被0-4個(gè)R^部分取代；R^部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、氨基、鹵素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=0)R30、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)q=O)R31、-NHC(=O)N(;R30)2、隱N(R3o)q二0)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>Y選自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、畫(huà)C(-O)-和-CH(CO:烷基)-;m為0-2;n為0-2;q為1或2;和r為1或2。另一實(shí)施方案中，式1化合物用結(jié)構(gòu)式2-11表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>其中R8部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31和-C—0)-芳基-卣素；rs部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自h、烷基、環(huán)烷基、-C(=O)N(H)R30、-C(=0)OR3°、誦C(O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-S02(R31^o-S02N(H)R30;L為C或N;式4中的——為單鍵或雙4定:式9中的X為N、O或S;p為0至4:和m、n、q、R1()、R11、R12、112°和丫如權(quán)利要求1中所定義。另一實(shí)施方案中，式2-11中的113選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R3°)2、-OR3(^。-CF3。另一實(shí)施方案中，式2-11中的116選自H、烷基、鹵素、羥基烷基、-CN、-N(R3。)2、-OR3°、-NK:H-烷基、-NR3°C(=0)烷基和-NR30C(=O)N(R30)2。另一實(shí)施方案中，式2-11中的Rs部分相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-OH、環(huán)丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHS02CH3、-CH2CH2S02CH3、-C(=0)NH2、-C(=0)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=0)CF3、-C(=0)N(H)-環(huán)丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、曙N(H)-環(huán)丙基-CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2C(=0)OCH2CH3、-N(H)CH2C(^0)NH-環(huán)丙基、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHS02CH3、-N(H)CH2CH2S02CH3、-N(H)C(=0)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NH2、-OCH3、-N(CH2CH3)S^O)2-苯基-烷基、.N(H)S(0)2-烷基、=S和=0。另一實(shí)施方案中，式2-11中的IT選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基。另一實(shí)施方案中，式2-11中的R"選自H、烷基、羥基烷基和羰基。另一實(shí)施方案中，式2-11中的1112選自H、-CH3、CN或-CH2CH3。另一實(shí)施方案中，式2-11中的112°部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、氨基、卣素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R3')2OR31、-C(=O)R30、誦C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、^3'i和-OS02(R3";或者兩個(gè)R"部分共同連接形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且該稠合環(huán)任選被0至4個(gè)R21部分取代和R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環(huán)烷基、甲?；Ⅺu素、卣代烷基、羥基烷基、硝基和三氟曱氧基。另一實(shí)施方案中，式2-11中的R加部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環(huán)丙基、-CF3、-CH2OH、-CH2-S(=0)2CH3、-C(:O)H、-C02H、-C02CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)S(=0)2CH3、-OCF3、-OH、F、CI、Br、-C(=NOH)NH2、-OCH2CH2S(02)CH3、-C(=0)NH2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>,和W"V，或者兩個(gè)112()部分共同連接形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且該稠合環(huán)任選被0至4個(gè)R21部分取代；R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環(huán)烷基、甲酰基、卣素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基與三氟曱氧基。另一實(shí)施方案中，式1化合物用結(jié)構(gòu)式2、式3、式4、式5、式6或式7表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>其中RS部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH、■(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31或-隅)^02:^服31;W部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、芳烷基、烷基芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、-C(=0)N(H)R3°、-C(=0)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=0)NH(R30)、-OR30、-S02(R31)、=0、=S和-S02N(H)R鄧；L為C或N;式4中的-------為單鍵或雙鍵:和m、n、p、q、R10、R11、R12、R加與Y如權(quán)利要求l中所定義。又一實(shí)施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的113選自H、烷基、面代烷基、鞋基烷基、卣素、-N(R3°)2、-OR3°~-CF3。又一實(shí)施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R6選自H、烷基、卣素、-N(R30)2、-0113()和-服10;=0)烷基。又一實(shí)施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的W部分相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、環(huán)丙基、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=0)OCH2CH3、誦CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHS02CH3、-CH2CH2S02CH3、-C(=0)NH2、-C(=0)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=0)CF3、-C(-O)N(H)-環(huán)丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、國(guó)N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、國(guó)N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、畫(huà)N(H)CH2CH2NHS02CH3、-N(H)CH2CH2S02CH3、-N(H)C(=0)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NH2、=0、=S和曙OCH3。又一實(shí)施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R"選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基。又一實(shí)施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R"選自H、烷基和羰基。又一實(shí)施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R"選自H、-CH3、CN或-CI^CH3。又一實(shí)施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的R2。部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、氨基、囟素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-OS02(R31)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>又一實(shí)施方案中，上式2、3、4、5、6與7中的R^部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-C02H、-C02CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OILF、Cl、Br、-C(=NOH)NH2、-OCH2CH2S(02)CH3、-C(=0)NH2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>和又一實(shí)施方案中，上式2-11中的L為-友。又一實(shí)施方案中，上式2-ll中的L為氮。又一實(shí)施方案中，如上式2-11中的Y選自-CHr、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH20-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2OCH2-苯基)畫(huà)、-C(=0)-、誦C—0)CH2-和-CH(C二0)0畫(huà)烷基-。另一實(shí)施方案中，上式2-11中的R選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R3°)2、-0113°和-。&;R6選自H、烷基、卣素、羥基烷基、-CN、-N(R3°)2、-OR3°、-N=CH-烷基、-NR30C(=O);^i4^NR30C(=O)N(R30)2;R9部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(0)N(H)R30、-C(=0)OR3°、《(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R3。、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=0)NH(R3。)、-OR3。、-S02(R31^。-S02N(H)R30;R^選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基；R^部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、氨基、卣素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=0)R3°、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>或者兩個(gè)R^部分共同連接形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且該稠合環(huán)任選被0至4個(gè)R21部分取代；R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環(huán)烷基、曱酰基、卣素、卣代烷基、羥基烷基、硝基和三氟曱M^;Y選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH20-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH20CH2-苯基)-、-C(=0)-、-(3(=0)<3^-和-0^(€=0)0-烷基-;m為0-2;n為0-2;q為1或2;和r為1或2。又一實(shí)施方案中，上式2、3、4、5、6與7中的L為碳。又一實(shí)施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的L為氮。又一實(shí)施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的Y選自-CH2-、國(guó)C(-O)-、-CH(CH2OH)4。-CH(C02烷基)-。又一實(shí)施方案中，上式2、3、4、5、6和7中的113選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、鹵素、-N(R3°)2、-OR3(^^CF3;R6選自H、烷基、鹵素、-N(R30)2、-01130和-服10:=0)烷基；W部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(-O)N(H)R30、-C(=0)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-S02(R31^^S02N(H)R30;R"選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基；R^部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、氨基、卣素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、國(guó)(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=0)R3°、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2和-OSO"R31)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>和Y選自-CH2-、-C(-O)-、-CH(CH20H)-和-CH(C02烷基)-;m為0-2;q為1或2;和r為1或2。本發(fā)明再一實(shí)施方案中，該化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。給出上述一些化合物對(duì)人的IC5。值(nM)(示于化合物結(jié)構(gòu)式下方的括號(hào)內(nèi))。本發(fā)明再一實(shí)施方案中，該化合物選自下表1所列的化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯)。在該表1中，化合物同時(shí)表示出其ICs。值等級(jí)。將ICs。值分級(jí)為ICs。值低于約25毫微摩爾(nM)者為"A"，ICw值在約25至約100nM范圍內(nèi)者為"B"及IC化值大于約100nM者為"C"。例如編號(hào)1的化合物的IC,。為0.2nM。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>續(xù)表l<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>另一方面，式1化合物為純化合物形式。另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體組合的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種式1的藥物組合物，所述藥物組合物還包含至少一種治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)疾病用的其他制劑、藥物、醫(yī)藥、抗體和/或抑制劑。當(dāng)對(duì)有這種給藥需要的患者給予聯(lián)合療法時(shí)，在該組合中的治療劑、藥用組合物或包含該治療劑的組合物可依任何順序給予如例如序貫、合并、一起、同時(shí)等給藥。此類(lèi)組合療法中各種活性劑的含量可為不同含量(不同劑量)或相同含量(相同劑量)。因此，在不限制其說(shuō)明下，固定量(劑量)的式m化合物與另一種治療劑可以呈單一劑量單位(例如膠嚢、片劑等)。包含固定量的兩種不同活性化合物的此類(lèi)單一劑量單位商品實(shí)例為VYT0RIN8(購(gòu)自MerckSchering-PloughPharmaceuticals,Kenilworth,NewJersey)。又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)一種制備包含本發(fā)明式l的雜環(huán)取代的哌溱化合物作為活性成分的藥用組合物的方法。本發(fā)明的藥用組合物與方法中，活性成分通常與合適的載體物質(zhì)形成混合物給予，該載體可依所需給藥形式(即口服片劑、膠嚢(填充固體、填充半固體或填充液體)、供組成的粉劑、口服凝膠、酏劑、可分散顆粒劑、糖漿、懸浮液等)適當(dāng)選擇，并符合常規(guī)制藥實(shí)踐。例如以片劑或膠嚢的形式口服時(shí)，活性藥物成分可與任何口服無(wú)毒性的、藥學(xué)上可接受的惰性載體組合，如乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇(液態(tài))等。此外，若需要或必要時(shí)，也可將合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。粉劑與片劑可包含約5至約95%本發(fā)明組合物。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然和合成樹(shù)膠如阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇和蠟。用于此類(lèi)劑型中的可以提及的潤(rùn)滑劑有硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓜爾膠等。若適當(dāng)時(shí)，也可包括甜味劑與矯味劑及防腐劑。上述術(shù)語(yǔ)中的一些，即崩解劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑等更詳細(xì)說(shuō)明于下文中。此外，本發(fā)明組合物可調(diào)配成延遲釋放劑型，以便以可控制的速率釋放任一種或多種成分或活性成分，以達(dá)成最佳治療效果，即分層片劑或浸透活性成分的控制釋放的聚合物基質(zhì)，及包含此類(lèi)浸透或包封的多孔聚合物基質(zhì)的成型片劑或膠嚢。液體劑型制劑包括溶液、懸浮液與乳液。可提及的實(shí)例為胃腸外注射用的水或水-丙二醇溶液或添加甜味劑與緩和劑(pacifiers)的口服溶液、懸浮液與乳液。液體劑型也可包括鼻內(nèi)給藥用溶液。適合吸入的氣霧劑可包括溶液與粉末狀固體，其可與藥學(xué)上可接受的載體如惰性壓縮氣體，例如氮?dú)饨M合。制備栓劑時(shí)，先熔化低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯如可可脂混合物，使活性成分經(jīng)攪拌或類(lèi)似混合法，勻散在其中。再將熔化的均勻混合物倒入適宜大小的才莫型中，使之冷卻后固化。也包括這樣的固體形式的制劑，其在臨用前才轉(zhuǎn)化成口服或胃腸外給藥的液體形式制劑。此類(lèi)液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。本發(fā)明化合物也可經(jīng)皮傳遞。經(jīng)皮組合物可呈霜?jiǎng)⑾匆?、氣霧劑和/或乳液等形式，且可包含在常規(guī)用于此目的基質(zhì)或貯庫(kù)型經(jīng)皮貼劑中。優(yōu)選所述化合物經(jīng)口給藥。優(yōu)選藥物制劑呈單位劑型。此類(lèi)劑型中，制劑可細(xì)分成包含適量活性成分的合適大小的單位劑量，例如可達(dá)到所需目的的有效量。依據(jù)具體的用途，單位劑量制劑中的本發(fā)明活性組合物的量通常在約l.Omg至約l,OOOmg的范圍內(nèi)變化或調(diào)整，優(yōu)選約1.0至約950mg,更優(yōu)選的約1.0至約500mg，典型地為約1至約250mg。實(shí)際用量可依患者的年齡、性別、體重與所治療疾病的嚴(yán)重性而變化。此類(lèi)技術(shù)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。通常，包含活性成分的人用口服劑型可一天給藥1或2次。給藥量與頻率將依主治醫(yī)師的判斷調(diào)整。通常推薦的口服給藥的日劑量方案為每天約l.Omg至約l，OOOmg的范圍內(nèi)，其可呈單一劑量或幾個(gè)分劑量。某些有用的術(shù)語(yǔ)說(shuō)明如下膠嚢-指由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或淀粉制成的特殊容器或外殼，供保持或容納包含活性成分的組合物。硬明膠膠嚢通常由相對(duì)較高膠凝強(qiáng)度的骨頭與豬皮明膠制成。膠嚢本身可包含少量染料、不透明劑、增塑劑與防腐劑。片劑-指包含活性成分與合適稀釋劑的壓縮或塑模固體劑型。片劑可由濕法制粒、干法制?；驂壕o制獲得的混合物或顆粒經(jīng)壓片制成?？诜z-指由活性成分勻散或溶解在親水性半固體母質(zhì)中。供組成用之粉劑-指包含活性成分與合適稀釋劑的粉末混合物，其可懸浮于水或果汁中。稀釋劑-指通常占組合物或劑型中主要比例的物質(zhì)。合適的稀釋劑包括糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；衍生自小麥、玉米、稻米和馬鈴薯的淀粉；及纖維素如微晶纖維素。組合物中的稀釋劑含量可占組合物總重的約10至約90%重量范圍內(nèi)，優(yōu)選約25至約75%，更優(yōu)選約30至約60%重量比，甚至更優(yōu)選約12至約60%。崩解劑-指加至組合物中以促進(jìn)分解(崩解)并釋放藥物的物質(zhì)。合適的崩解劑包括淀粉；"冷水可溶性"改性淀粉如羧曱基淀粉鈉；天然和合成樹(shù)膠如刺槐豆膠、刺梧桐膠、瓜爾膠、黃耆膠和瓊脂；纖維素衍生物如曱基纖維素與羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素與交聯(lián)微晶纖維素如交聯(lián)羧曱基纖維素鈉；藻酸鹽如藻酸與藻酸鈉；粘土如皂土；和泡騰混合物。組合物中的崩解劑含量占組合物重量的約2至約15%重量，更優(yōu)選約4至約10%重量。粘合劑-指可將粉末結(jié)合或"膠粘"在一起并使它們聚集成顆粒的物質(zhì)，因此在制劑中用作"膠粘劑"。粘合劑可加強(qiáng)稀釋劑或填充劑已有的膠粘強(qiáng)度。合適的粘合劑包括糖如蔗糖；衍生自小麥、玉米、稻米與馬鈴薯的淀粉；天然樹(shù)膠如阿拉伯樹(shù)膠、明膠與黃耆膠；海草衍生物如藻酸、藻酸鈉與藻酸銨鉤；纖維素原料如曱基纖維素與羧甲基纖維素鈉與羥丙基甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；與無(wú)機(jī)物如硅酸鎂鋁。組合物中的粘合劑含量可占組合物約2至約20%重量的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約3至約10%重量，甚至更優(yōu)選約3至約6%重量。潤(rùn)滑劑-指加至劑型中，使片劑、粒劑等在壓縮后自模型或沖模釋出時(shí)，可減少磨擦力或磨損的物質(zhì)。合適的潤(rùn)滑劑包括金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點(diǎn)蠟；與水溶性潤(rùn)滑劑如氯化鈉、苯曱酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇與d,l-亮氨酸。通常在壓縮前最后一個(gè)步驟添加潤(rùn)滑劑，因?yàn)槠浔匦璩霈F(xiàn)在顆粒的表面上，介于其與壓片機(jī)零件之間。組合物中的潤(rùn)滑劑含量范圍為組合物的約0.2至約5%重量，優(yōu)選約0.5至約2%,更優(yōu)選約0.3至約1.5%重量。助流劑-防止結(jié)塊及促進(jìn)顆粒流動(dòng)性質(zhì)的物質(zhì)，因此使其流動(dòng)平滑均一。合適的助流劑包括二氧化硅與滑石。組合物中的助流劑含量可占總組合物的約0.1%至約5%重量范圍，優(yōu)選約0.5至約2%重量。著色劑-可提供組合物或劑型顏色的賦形劑。此類(lèi)賦形劑可包括食品級(jí)染料與吸附在合適吸附劑(如粘土或氧化鋁)上的食品級(jí)染料。著色劑含量可在組合物的約0.1至約5%重量之間變化，優(yōu)選約O.l至約1%。生物利用率-指與標(biāo)準(zhǔn)物或?qū)φ战M比較，所給予劑型的活性藥物成分或治療性部分被吸收到全身循環(huán)中的速率及程度。常用于制備片劑的方法是已知的。此類(lèi)方法包括干法如直接壓縮及壓制由緊壓后所制得的顆粒，或濕法或其他特殊制法。用于制備其他給藥形式，例如膠嚢、栓劑等的常規(guī)方法也是熟知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，本公開(kāi)內(nèi)容(包括材料與方法)可進(jìn)行許多修飾、變化與改變。此類(lèi)修飾、變化與改變均在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)。如上述，本發(fā)明也包括該化合物的互變異構(gòu)體、對(duì)映物與其他立體異構(gòu)體。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，某些咪唑化合物可呈其互變異構(gòu)形式。此類(lèi)變化均在本發(fā)明范圍內(nèi)。某些本發(fā)明化合物可呈多晶型或非晶型。本發(fā)明包括所有物理形式。包含非天然比例的原子同位素的本發(fā)明化合物c即"放射性標(biāo)記的化合物")不論是否作為治療性、診斷性或作為研究試劑，均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明另一實(shí)施方案公開(kāi)了將上述公開(kāi)的藥物組合物在治療需要這種治療的患者所患CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病中的用途，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。另一實(shí)施方案中，所述方法涉及給予患者與藥學(xué)上可接受的載體組合的(a)有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少另一種治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的其他藥劑、藥物、醫(yī)藥、抗體和/或抑制劑。另一實(shí)施方案中，至少一種式1化合物與CXCR3受體結(jié)合。所述方法進(jìn)一步包括給予(a)治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風(fēng)濕藥物；非類(lèi)固醇抗炎藥；C0X-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑(如環(huán)孢菌素與曱氨蝶呤)；類(lèi)固醇(包括皮質(zhì)類(lèi)固醇，如糖皮質(zhì)激素)；PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、TNF-a-轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑、MMP抑制劑、細(xì)胞因子抑制劑、糖皮質(zhì)激素、其他趨化因子抑制劑如CCR2與CCR5、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)修飾劑；抗炎劑與治療劑。所述疾病可為炎性疾病(例如牛皮癬、炎性腸病)。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患抑制或阻斷T-細(xì)胞介導(dǎo)的趨化性的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患炎性腸病(如節(jié)段性回腸炎、潰病性結(jié)腸炎)的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患炎性腸病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮質(zhì)類(lèi)固醇、糖皮質(zhì)激素、T-細(xì)胞受體定向治療劑(如抗-CD3抗體)、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、硫唑噪呤和6-巰基噪呤。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療或預(yù)防需要這種治療的患者所患移植排斥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物環(huán)孢菌素A、FK-506、FTY720、J3-干擾素、雷帕霉素、霉酚酸酯、潑尼松龍、硫唑噤呤、環(huán)磷酰胺與抗淋巴細(xì)胞球蛋白。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物P-干擾素、乙酸格拉默、皮質(zhì)類(lèi)固醇、糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗-IL-12抑制劑和CB2-選擇性抑制劑。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患多發(fā)性硬化的方法，所迷方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來(lái)氟米特、柳氮磺胺嘧啶、皮質(zhì)類(lèi)固醇、倍他米松、(3-干擾素、乙酸格拉默、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物非類(lèi)固醇抗炎劑、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、類(lèi)固醇、PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、胱天蛋白抑制劑與適用于治療類(lèi)風(fēng)i本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患牛皮癬的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、類(lèi)固醇、皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗-TNF-a化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、維生素A與D化合物和富馬酸鹽。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患眼睛炎癥(包括例如葡萄膜炎、后房眼內(nèi)發(fā)炎、干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome))或干眼癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、FK506、類(lèi)固醇、皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗-TNF-a化合物。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患選自以下疾病的方法炎性疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮辨、固定性藥滲、皮膚遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)、眼睛炎癥(包括例如葡萄膜炎、后房眼內(nèi)發(fā)炎和干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome))、結(jié)核樣麻風(fēng)和癌癥，該方法包括給予所迷患者有效量的至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療的患者所患選自以下疾病的方法炎性疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥滲、皮膚遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)與結(jié)核樣麻風(fēng)、眼睛炎癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和癌癥，這些方法包括給予所述患者有效量的(a)至少一種式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下藥物改善疾病的抗風(fēng)濕藥物；非類(lèi)固醇抗炎藥；COX-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑；類(lèi)固醇；PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、生物反應(yīng)修飾劑；抗炎劑和治療劑。本發(fā)明另一實(shí)施方案公開(kāi)了一種制備上述公開(kāi)的取代吡,化合物的方法。除非本文中另有說(shuō)明，否則在下列實(shí)施例中縮寫(xiě)具有以下說(shuō)明的定義DBU二l,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DBN-l，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯EDCI二l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HATU=0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鏡(uronium)六氟磷酸鹽HOBT4-羥基苯并三唑DCX^二環(huán)己基碳二亞胺Dibal-H=^>異丁基氫化鋁LAH^氫化鋁鋰NaBH(OAc)^三乙酰氧基硼氬化鈉NaBH^硼氬化鈉NaBH^N-氰基硼氫化鈉NBS:N-溴代琥珀酰亞胺NCS-N-氯代琥珀酰亞胺LDA-二異丙基氨基鋰p-TsOH^對(duì)甲苯磺酸m-CPBA-間-氯過(guò)苯甲酸TMAD二N,N,N',N'-四甲基偶氮二曱酰胺CSA—章腦磺酸NaHMDS二六甲基二硅氮烷鈉HRMS^高分辨質(zhì)譜HPLC二高效液相色譜法LRMS—氏分辨質(zhì)譜nM-毫微摩爾Ki二底物/受體復(fù)合物的解離常數(shù)pA2=-logEC50,如J.Hey,Eur.J.Pharmacol.,(1995),第294巻329-335的定義。Ci/mmol-居里/毫摩爾(比活性測(cè)定值)Tf三笨基甲基Tris二三(羥基曱基)M甲烷通用合成方法本發(fā)明化合物可通過(guò)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的多種方法制術(shù)人員將了解，最佳的路徑取決于所選的附加取代基。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在某些情況下必需控制步驟順序，以避免官能團(tuán)不相容。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，匯集合成途徑(convergentroute)(即非線(xiàn)性或預(yù)先組合某些分子部分)為組合目標(biāo)化合物更有效的方法。這兩種制備式1化合物的方法(其中變量[R3、R6、R9、R1Q、R11、R12、R2°、Y、m、n與p]如上定義)示于流程1中。Pr1和Pr2為下列例舉的保護(hù)基團(tuán)。例如元素分析、NMR、質(zhì)譜與IR光譜。流程1.用于制備本文所述化合物的起始物與試劑可自供應(yīng)商獲得，如Aldrich4匕學(xué)公司(Wisconsin,USA)與AcrosOrganics公司(NewJersey,USA)或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的文獻(xiàn)方法制備。與中間體in相關(guān)的芳基哌溱化合物的制備在wo-03037862(NipponShinyaku)中有報(bào)導(dǎo)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，式1化合物的合成可能需要保護(hù)某合羧酸的保護(hù)基(P。為甲基、乙基、異丙基或卡酯等。適合胺的保護(hù)基(Pf和Pf)為曱基、芐基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、鄰苯二曱酰基等。所有保護(hù)基團(tuán)均可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻(xiàn)方法附加或脫除。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，式1化合物的合成可能需要構(gòu)建酰胺鍵。該方法包括(但不限于)使用反應(yīng)性羧基衍生物(例如酰卣或酯，在加溫下反應(yīng))或使用酸與偶合劑(例如EDCI、DCC、HATU)，與胺于or至iocrc下反應(yīng)。該反應(yīng)的適合溶劑為卣代烴類(lèi)、醚類(lèi)溶劑、二曱基甲酰胺等。該反應(yīng)可于加壓下或于密封容器中進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，式1化合物的合成可能需要構(gòu)建胺鍵。其中一種方法為(但不限于)伯或仲胺與反應(yīng)性羰基(例如醛或酮)于還原性胺化條件下反應(yīng)。中間體亞胺的適合還原試劑為硼氬化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等，于0。C至IOO'C下反應(yīng)。該反應(yīng)的適合溶劑為卣代烴類(lèi)、醚類(lèi)溶劑、二甲基甲酰胺等。另一種方法為例如伯或仲胺與反應(yīng)性烷化劑(如烷基卣化物、千基卣化物、曱磺酸酯、曱苯磺酸酯等)反應(yīng)。該反應(yīng)的適合溶劑為囟代烴類(lèi)、醚類(lèi)溶劑、二曱基曱酰胺等。該反應(yīng)可在加壓下或于密封容器中，O'C至IO(TC下進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，式1化合物的合成可能需要還原可還原的官能團(tuán)。合適的還原劑包括硼氫化鈉、氫化鋁鋰、乙硼烷等，于-2(TC至IO(TC下進(jìn)行。該反應(yīng)的適合溶劑為卣代烴類(lèi)、醚類(lèi)溶劑、二曱基曱酰胺等。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，式1化合物的合成可能需要氧化官能團(tuán)。合適的氧化劑包括氧、過(guò)氧化氫、間氯過(guò)氧苯甲酸等，于-20x:至io(rc下進(jìn)行。該反應(yīng)的適合溶劑為囟代烴類(lèi)、瞇類(lèi)溶劑、水等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將注意到，式1化合物需要構(gòu)建雜環(huán)。構(gòu)建特定雜環(huán)系的許多種方法的綜述見(jiàn)公開(kāi)文獻(xiàn)。除了公開(kāi)文獻(xiàn)外，也可自專(zhuān)題論文與摘要，如雜環(huán)合成法綜述(ComprehensiveHeterocyclicSynthesis)(PergamonPress)得到。以下所示為使用常見(jiàn)的中間體合成合成標(biāo)題化合物的通用流程。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>其他離去基團(tuán)(O-甲磺?；r等)可置換氯或可使用于反應(yīng)條件下能活化的基團(tuán)(H、OH等)。該反應(yīng)可能需要加熱至35至150。C的溫度。步驟B若步驟A產(chǎn)物為未保護(hù)的結(jié)構(gòu)式III的哌。秦時(shí)，可任選保護(hù)。若步驟A或步驟C的產(chǎn)物為受保護(hù)的結(jié)構(gòu)式III或VI的哌溱時(shí)，任選需要脫除保護(hù)基。當(dāng)P一或P一為芐基或取代的千基時(shí)，脫除保護(hù)基可在氫氣壓力下，于催化劑(如釔)的存在下進(jìn)行。當(dāng)P一或Pr3為乙氧基乙基時(shí)，可通過(guò)與三曱基甲硅烷基碘反應(yīng)脫除保護(hù)基。當(dāng)Pr"或P一為叔丁氧基羰基時(shí)，可使用強(qiáng)酸脫除保護(hù)基，如三氟乙酸。步驟B'可任選引進(jìn)官能團(tuán)，如用氯、溴、NCS或NBS進(jìn)行環(huán)卣化反應(yīng)?？扇芜x操作官能團(tuán)(如還原、水解、烷化)，或若113=面素時(shí)，可與有機(jī)金屬偶合劑反應(yīng)。任選可要求在操作官能團(tuán)之前或之后選擇性保護(hù)官能團(tuán)。步驟C由結(jié)構(gòu)式IV的哌溱與結(jié)構(gòu)式V或V'的化合物在還原劑的存在下反應(yīng)形成結(jié)構(gòu)式VI或VIII化合物，其中R"為氰化物殘基。通常條件為等摩爾量的結(jié)構(gòu)式IV的哌。秦與結(jié)構(gòu)式V或V'的酮在異丙醇鈦的存在下，于面化溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)1-48小時(shí)。隨后添加氰化物源(如二甲基氰化鋁)，得到結(jié)構(gòu)式VI或VIII化合物，其中R12為氰化物殘基。步驟C'可任選引進(jìn)官能團(tuán)，如用氯、溴、NCS或NBS進(jìn)行環(huán)卣化反應(yīng)?？扇芜x操作官能團(tuán)(如還原、水解、烷化)，或若R^卣素時(shí)，可與有機(jī)金屬偶合劑反應(yīng)。步驟D雜環(huán)可在單一步驟中形成或需要多步反應(yīng)順序形成。這些工藝的參考文獻(xiàn)如上所述。步驟E與E'烷化或?；龠哙?結(jié)構(gòu)式VI或VII的去保護(hù)形式)，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式VIII或IX化合物。這些烷化與?；耐ㄓ梅椒ㄈ缟纤銮覟楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。式1化合物可依流程1所示的通用方法制備。具體示例性的化合物的合成詳細(xì)說(shuō)明如下。提供下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。其僅供說(shuō)明，并無(wú)意以任何方式限制本發(fā)明范圍。實(shí)施例下列制備實(shí)施例旨在說(shuō)明，并未限制本發(fā)明范圍。制備實(shí)施例制備實(shí)施例1往圓底燒瓶中裝入2-氯吡嗪-5-曱酸甲酯(Lonza，25.9g,145mmo1)、2-S-乙基哌嗪(按照Williams等J.Med.Chem1996,39，1345中制備，85%活性，28.0g，208mmo1)、碳酸銫(Aldrich,110g，338mmol)和1,4二嚼烷(400ml)。將得到的懸浮液于室溫下攪拌18小時(shí)，隨后過(guò)濾。該固體用乙酸乙酯洗滌(3x400ml)。將合并的有機(jī)溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用5%-10%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到白色固體狀的A3(28.0g，77%)。制備實(shí)施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>往1000ml燒瓶中加入原料A3(28.0g，112mmo1)、二碳酸二叔丁酯(24.5g,112mmol)和二氯曱烷(200ml)。將得到的溶液于室溫下攪拌20小時(shí)，用l.OMNaOH水溶液(300ml)處理，隨后用二氯甲烷(3x200ml)萃取。合并的二氯甲烷溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮除去溶劑。殘余物經(jīng)清潔用真空(housevaccum)干燥得到凝膠狀的A4(42g),其無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一反應(yīng)。制備實(shí)施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>往1000ml燒瓶中裝入化合物A4(粗品，42g)和DMF(300ml)。在室溫下往攪拌的溶液中緩慢加入NBS(32.0g,180mmo1)。將得到的溶液保持在相同溫度下并攪拌17小時(shí)，用飽和的亞硫酸鈉(200ml)處理，用乙酸乙酯稀釋并分離。有機(jī)層用水(2x300ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用3%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到橙色凝膠狀的A5(47g，2步共98%)。制備實(shí)施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>往圓底燒瓶中裝入A5(49.8g,116mmol)、三氟乙酸(Acros,100ml)和二氯曱烷(Aldrich,lOOml)。將得到的溶液于室溫下攪拌4.5小時(shí)，隨后濃縮除去該酸。該殘余物于O'C下用固體碳酸鉀(35g)、水(100ml)和l.OMNaOH溶液處理。該混合物用二氯甲烷萃取(4x300ml)，隨后合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物經(jīng)清潔用真空干燥得到褐色油狀物A6(36.20g),其無(wú)需純化直接用于下一反應(yīng)。制備實(shí)施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula>往圓底燒瓶中裝入A6(36.0g,llOmmol)、N-Boc哌啶-4-酮(70.0g,351mmol)和1,2-二氯乙烷(600ml)。于攪拌下緩l曼加入還原劑NaB(OAc)3H(70.0g,330mmol)。在用1.0M氫氧化鈉(800ml)溶液處理前將得到的懸浮液于室溫下攪拌3天。將得到的混合物分離并用二氯曱烷(2x500ml)萃耳又該水溶液。合并的有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用20%乙酸乙酯的己烷溶液和2%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到紅色凝膠狀的A7(38.0g,68%)。制備實(shí)施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula>往圓底燒瓶中裝入A7(10.87g，21.21mmo1)、甲基硼酸(Aldrich,3.82g，63.82mmo1)、碳酸鉀(Aldrich，15.0g，109mmol)和DMF(100ml)。在加入二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(Aldrich，1.5g,2.1mmol)之前通入氮?dú)鈱⒌玫綉腋∫好摎?0分鐘。在85。C下將反應(yīng)混合物攪拌并保持20小時(shí)，冷卻至室溫，隨后過(guò)濾。濾液用乙酸乙酯(800ml)稀釋?zhuān)盟?4x300ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用2%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到紅色凝膠狀的A8(5.95g，62%)。制備實(shí)施例7A3,、BOC往高壓釜中裝入A8(4.23g,8.86mmo1)、肼(2.83g，88.6mmol)和乙醇(45ml)。將得到的溶液加熱至70。C保持2小時(shí)，冷卻至室溫隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干燥。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮得到黃色油狀物。將粗品溶解在二氯甲烷(20ml)中，隨后用異氰酸乙酯(0.92g，12.9mmol)處理。在加入4-二甲基氨基吡啶(0.25g,2.05mmo1)、三乙胺(6.0ml，43mmol)和對(duì)曱苯磺酰氯(1.97g,10.4mmol)之前，將得到的反應(yīng)溶液于室溫下攪拌3.5小時(shí)。將該反應(yīng)保持在室溫并攪拌20小時(shí)，用二氯甲烷(600ml)稀釋。該溶液用水(300ml)和鹽水(200ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用3%-5%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到黃色油狀的A9(2.62g，60%)。M+H=501。制備實(shí)施例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage152</formula>往高壓釜中加入酯中間體A10(0.083g,0.185mmol)和氨在1,4-二嗯烷(10ml0.5M，5mmol)中的溶液。將該溶液力口熱至IO(TC保持12小時(shí)，隨后將其冷卻至室溫。在將溶劑蒸去后，將殘余物裝入另一高壓釜中并用N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(2mL)處理。將反應(yīng)釜密封并在ll(TC下加熱2.5小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，隨后在高壓釜中將褐色固體溶解在乙酸(2mL)中。往該釜中加入腓一水化物(0.3mL,6.2mmo1)，隨后將該密閉的反應(yīng)在90。C下加熱2小時(shí)。將該溶劑真空除去，隨后經(jīng)反相制備HPLC將產(chǎn)物純化得到為T(mén)FA鹽的中間體All(0.093g，88%)。MS,M+H=457。制備實(shí)施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>往高壓釜中裝入A12(2.0g，4.14mmo1)、肼(1.6g，52.3mmol)和乙醇(40ml)。將得到的溶液加熱至IO(TC保持20小時(shí)，將其冷卻至室溫，隨后濃縮除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用2-7%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到黃色油狀物(1.91g,95%)。將該產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(20ml)中，在0。C下用乙酸酐(0.525g,5.14mmo1)和三乙胺(0.80g,7.9mmol)處理。將該反應(yīng)溶液于O'C下攪拌4小時(shí)，隨后將其加熱至室溫，用二氯甲烷稀釋?zhuān)S后將其傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。將有機(jī)層分離并用二氯曱烷(3xl00ml)萃取該水溶液。合并的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用2%-10%甲醇的二氯曱烷溶液作為洗脫液)得到黃色油狀物(1.89g,91%)。將該化合物溶解在二氯曱烷(5ml)中，在室溫下用對(duì)甲苯磺酰氯(0.756g，3.96mmol)和三乙胺(2.18g,21.6mmol)處理。將得到的溶液在該溫度下保持20小時(shí)，用二氯甲烷(200ml)稀釋并將其傾入水(200ml)中。將水層分離并萃取。合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。殘余200680012438.5說(shuō)明書(shū)第104/118頁(yè)物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用1%-5%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到黃色油狀的A13(1.45g,79%)。M+H=507。制備實(shí)施例11制備表1編號(hào)23的化合物制備實(shí)施例10旭j"富^yiNH往圓底燒瓶中裝入A13(1.45g，2.86mmo1)、三氟乙酸(23g，202mmol)和二氯曱烷(15ml)。將得到的溶液于室溫下攪拌5小時(shí)并減壓濃縮。燒瓶中干燥的殘余物用碳酸鈉(8g)、l.OMNaOH(10ml)和水(10ml)處理。在攪拌10分鐘后，該混合物用二氯曱烷(3xl00ml)萃取。合并的有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)真空干燥得到黃色凝膠狀的A14(0.85g，73%)，其無(wú)需純化。往圓底燒瓶中裝入中間體A14(0.79g，1.94mmo1)、2-氨基-6-氯煙酸鋰(0.52g,2.91mmo1,制備如下)、l-[3-(二曱基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(l.llg，5.83mmo1)、l-羥基苯并三唑(0.79g,5.83mmo1)、N,N-二異丙基乙基胺(2.51g,19.4mmol)和DMF(7ml)。將得到的溶液在70。C下攪拌。在一天后將該溶液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(300ml)稀釋?zhuān)盟?4x50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后蒸空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用3%-8%甲醇的二氯曱烷溶液作為洗脫液)得到標(biāo)題化合物A16(0.712g，65%)。M+H=561。制備實(shí)施例12制備表1編號(hào)43的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>往圓底燒瓶中裝入A14(429mg，1.05mmo1)、4-氯苯曱酰氯(0.161ml,1.26mmol)、三乙胺(0.293ml，2.1mmol)和二氯甲烷(20ml)。將得到的溶液于室溫下攪拌1.5小時(shí)，用二氯甲烷稀釋?zhuān)蔑柡吞妓徕c洗滌，隨后經(jīng)硫酸鈉干燥。將溶劑真空除去，隨后殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用5%甲醇的二氯曱烷溶液作為洗脫液)得到所需化合物A17(565mg,99%)。M+H=545。制備實(shí)施例13制備表1編號(hào)5的化合物和實(shí)施例編號(hào)62的化合物往圓底燒瓶中裝入A14(142mg，1.35mmo1)、A18(92mg，1.42mmo1)、三乙胺(0.098ml,2.70mmol)、石與化鈉(5.3mg,0.035mmol)和DMF(1.5ml)。將得到的溶液于室溫下攪拌5小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)S后將其傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。該混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。在濃縮后，殘余物經(jīng)硅膠制備TLC純化得到兩種異構(gòu)體(各為99mg和101mg,97%)。將極性大的異構(gòu)體(44mg)溶解在THF(2ml)中，隨后在-15。C下用在環(huán)己烷中的DIBAL(0.74ml，l.OM,0.74mmol)處理。將得到的反應(yīng)混合物在該溫度下保持30分鐘，用甲醇和飽和碳酸氫鈉處理。該混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠制備TLC純化得到黃色固體狀的A19(31mg，76%)。M+H=561。對(duì)于極性小的異構(gòu)體釆用同樣的方法得到所需化合物A20(產(chǎn)率69%)。假設(shè)指定A19與A20中芐型手性中心的構(gòu)型。制備實(shí)施例14制備表1編號(hào)59的化合物往圓底燒瓶中裝入A21(36mg,不純，約0.048mmo1)、4-氯千基氯(0.012m1,0.072mmo1)、碘化鈉(llmg,0.072mmo1)、三乙胺(0.02ml，0.14mmol)和DMF(0.5ml)。將得到的反應(yīng)混合物于室溫下攪拌5.5小時(shí)，用二氯甲烷稀釋?zhuān)S后用飽和的硫酸鈉溶液處理。該混合物用二氯曱烷萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物經(jīng)硅膠制備TLC純化得到固體狀的A22(16.5mg，59%)。M+H=585。制備實(shí)施例15制備表1編號(hào)28的化合物往高壓釜中裝入中間體A23(19mg,0.035mmol)和氨在1,4-二嗯烷中的溶液(5ml，0.5M,2.5mmo1)。將該溶液加熱至IO(TC保持12小時(shí)隨后將其冷卻至室溫。在將溶劑蒸發(fā)后，將殘余物裝入圓底燒瓶中并用二氯曱烷(0.5ml)和吡啶(0.015ml，0.18mmol)處理。在0°C下往得到的溶液中加入三氟乙酸酐(0.016ml，O.llmmol)，于0。C下攪拌6小時(shí)，隨后升至室溫，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)S后將其傾入飽和碳酸氬鈉中。該混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。在濃縮后，殘余物經(jīng)硅膠制備TLC純化得到氰基化合物(17mg，85%)。往圓底燒瓶中裝入甲苯(0.5ml)、乙二胺(0.02ml，0.29mmol)和三甲基鋁在甲苯中的溶液(0.1ml，2M,0.20mmo1)。往該混合物中加入上述氰基化合物(17mg，0.029mmol)在甲苯(lml)中的溶液。將得到的溶液加熱至7(TC保持10小時(shí)，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)S后用飽和碳酸鈉處理。該混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌隨后經(jīng)硫酸鈉干燥。在濃縮后，殘余物經(jīng)硅膠制備TLC純化(使用10%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到固體狀的A24(5.7mg，35%)。M+H=532。制備實(shí)施例16制備表1編號(hào)4的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>往高壓釜中裝入A25(142mg，0.28mmo1)、肼(0.04ml，1.12mmo1)和乙醇(3ml)。將得到的溶液加熱至IO(TC保持20小時(shí)，將其冷卻至室溫，隨后濃縮除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用5%-10%曱醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到中間體(115mg，81%)。將該產(chǎn)物(42mg,0.082mmol)溶解在二氯曱烷(lml)中，于0。C下用乙酸酐(O.OlOml，0.11mmol)和三乙胺(0.027ml，0.164mmol)處理。將反應(yīng);容液于0。C下攪拌并升溫至室溫保持1.5小時(shí)，用二氯甲烷稀釋?zhuān)S后將其傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。將有機(jī)層分離，隨后水溶液用二氯曱烷萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用10%甲醇的二氯曱烷溶液作為洗脫液)得到酰胺(43.2mg,96%)。將該化合物(8.7mg,0.016mmol)溶解在二氯甲烷(0.2ml)中，于-l(TC下用三氟乙酸酐(0.008ml,0.045mmol)和吡咬(0.004ml，0.048mmol)處理。將得到的溶液升至室溫并在該溫度保持20小時(shí)，用二氯曱烷(10ml)稀釋?zhuān)S后將其傾入10%NaOH水溶液中。將水層分離并萃取。合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠制備TLC純化得到A26(5.3mg,63%)。M+H=531。制備實(shí)施例17制備表1編號(hào)16的化合物釆用與制備實(shí)施例11所示相同的方法制備化合物A28。M+H=555。制備實(shí)施例18制備表1編號(hào)93的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>釆用與制備實(shí)施例11所示相同的方法制備化合物A30M+H=604。制備實(shí)施例19制備表1編號(hào)94的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage159</formula>采用與制備實(shí)施例14所示相同的方法制備化合物A32M+H=653。制備實(shí)施例20制備表1編號(hào)1的化合物采用與制備實(shí)施例14所示相同的方法，通過(guò)化合物A14與2-氰基千基溴的烷化制備表1編號(hào)1的化合物。用鹽酸羥胺(13mg，300moP/。)在碳酸鈉中進(jìn)一步處理中間體酯并回流16小時(shí)得到編號(hào)1的化合物(llmg)。制備實(shí)施例21步驟A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage159</formula>往D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(25g,0.18mol)在無(wú)水CH2Cl2(300mL)中的溶液中加入苯曱醛(19mL,19g,0.18mol)。將該溶液于22。C下攪拌19小時(shí)。用水水浴將該反應(yīng)混合物冷卻，隨后經(jīng)約15分鐘往該反應(yīng)混合物中分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉固體(46g,0.22mol)。移去冷浴，隨后將該奶白色溶液于22X:下攪拌7小時(shí)。通過(guò)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑并將得到的漿狀物在EtOAc(約100mL)和1NHC1(約400mL)之間分配。該水層用EtOAc(約50mL)萃取。用1NNaOH(450mL)將水層的pH調(diào)節(jié)至約10，隨后立即用EtOAc(3x250mL)萃取奶白色水層。合并的有機(jī)層用鹽水(約250mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSC^干燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到無(wú)色半固體狀的,千基-D-丙氨酸甲酯(28g，80%)。往,千基-D-丙氨酸甲酯(28g,0.15mol)和EDOHCl(30.6g，0.160mmol)在CH2Cl2(250mL)中的溶液中加入W-Boc-2(5)-氨基丁酸(29.5g，0.145mol;Anaspec公司)在CH2Cl2(100mL)t的溶液。將該反應(yīng)混合物于22。C下攪拌16小時(shí)。再加入A^-Boc-2(5)-氨基丁酸(5.9g，29mmo1)、EDCKHCl(ll.lg，58腿ol)和DMF(20mL)。1天后，將溶劑減壓除去，隨后將殘余物溶解在EtOAc中。有機(jī)溶液用0.5NHC1水溶液、飽和^灰酸鈉水溶液、鹽水洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉千燥。隨后過(guò)濾并濃縮得到無(wú)色油狀物。將該油狀物溶解在CH2Cl2(200mL)t，隨后往攪拌的溶液中鼓泡通入HC1氣體1.5小時(shí)。在減壓除去溶劑后，將得到的白色固體懸浮在EtOAc(500mL)和NaHC03水溶液(150mL)中。將該混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，隨后濃縮得到化合物A35(21.9g，2步共61%)。步驟B步驟C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>將二酮p底口秦A35(21.9g，89mmol)溶解在無(wú)水THF(500mL)中。小心并經(jīng)約30分鐘分批加入粉末狀的LiAlH4(10.1g,267mmol)。將該反應(yīng)混合物于22。C下攪拌1小時(shí)，于65。C下攪拌1天，隨后于22。C下再攪拌24小時(shí)。通過(guò)小心滴加水(10ml)經(jīng)1小時(shí)將該反應(yīng)猝滅。依次加入1NNaOH水溶液(20mL)和水(30mL)，隨后將奶白色的反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。形成的白色膠狀沉淀通過(guò)061^@硅藻土助濾除去。用EtOAc(約500mL)重復(fù)洗滌濾餅。將合并的濾液蒸發(fā)。將殘余物溶解在Et20(約500mL)中，隨后使其干燥得到淺金黃色油狀的2(5)-乙基-4-芐基-5(i)-甲基哌溱(18.4g，93%)。將上述哌溱(18Jg，8々mmol)溶解在CH2Cl2(40mL)t隨后加入固體二碳酸二叔丁酯(18.3g,84mmo1)。于室溫下攪拌30分鐘后，將溶劑除去，隨后將得到的黃色液體經(jīng)快速柱層析純化(使用3:1己烷-Et20作為洗脫液)得到澄清、無(wú)色的液體狀的l-Boc-2(5)-乙基-4-卡基-5(巧-甲基哌嗪(雄)(24.9§，93%)。步驟D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>在氫氣氣氛(50psi)下將l-Boc-2(5)-乙基-4-千基-5(W)-甲基哌溱(A36;13.6g，43mmo1)、冰醋酸(2.5mL)和在甲醇(150mL)中的10%Pd/C(4.5g)的混合物振搖24小時(shí)。將該混合物經(jīng)。61^@硅藻土助濾，隨后濾餅用EtOAc(約500mL)反復(fù)洗滌。合并的濾液經(jīng)無(wú)水」琉酸4美干燥，過(guò)濾，隨后減壓干燥得到澄清、無(wú)色的油狀物。進(jìn)一步用CH2Cl"200mL)和Et2O(2x200mL)共蒸發(fā)得到所需粘稠的油狀物1-Boc-2(Q-乙基-5(W)-曱基哌溱乙酸鹽(A37，9.7g)。制備實(shí)施例22將l-Boc-2(5)-乙基-5(巧-甲基哌嗪乙酸鹽(10g)溶解在二氯甲烷(100mL)中，隨后用三乙胺(4mL,3g)處理。將溶劑蒸發(fā)，隨后殘余經(jīng)硅膠柱層析純化，用3%曱醇(含氨)在二氯曱烷中的溶液洗脫得到游離堿l-Boc-20S)-乙基-50R)-甲基哌溱(7.2g)。往圓底燒瓶中加入2-氯吡。秦-5-曱酸曱酯(Lonza，4.83g，28mmo1)、游離堿l-Boc-2(5>乙基-5(W)-曱基哌口秦(6.4g，28mmo1)、碳酸銫(Aldrich，14g，42mmol)和1,4-二嗯烷(100ml)。將得到的懸浮液于IO(TC下攪拌2天隨后過(guò)濾。該固體用乙酸乙酯(3x400ml)洗滌。將合并的有機(jī)溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用1%甲醇(含10%氫氧化銨)的二氯曱烷溶液作為洗脫液)得到米色固體狀的A38(9.0g，90%)。N、o4N制備實(shí)施例23將化合物A38(9.0g，25mmol)溶解在DMF(60mL)中，隨后加入N-氯代琥珀酰亞胺(4.2g,32mmo1)。將該反應(yīng)于室溫下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋隨后依次用水(2x250mL)和鹽水(250mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，隨后減壓濃縮得到淺黃色固體狀的A39(7.95g，81%)。制備實(shí)施例24將化合物A39(7.95g，20mmol)溶解在甲醇(15mL)中，隨后用HCl(25mL，4M二嚼烷溶液，100mmol)處理。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將溶劑除去得到黃色粗品。將粗品溶解在甲醇(100mL)中，用三乙胺(10mL)處理，將該溶液減壓濃縮，隨后殘余物經(jīng)快速柱層析純化(使用4.5%曱醇(含氨)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑)，得到所需產(chǎn)物A40(4.8g，81%)。制備實(shí)施例25往圓底燒瓶中裝入A41(4.8g,16mmo1)、N-Boc-4-哌"定酮(9.61g，48mmol)和二氯甲烷(60mL)并將得到的溶液于室溫下攪拌30分鐘。于攪拌下緩慢加入還原劑NaBH(OAc)3(10.2g，48mmo1)。于室溫下將得到的懸浮液攪拌1小時(shí)，隨后用二氯甲烷(40mL)稀釋?zhuān)S后于室溫下攪拌18小時(shí)。加入1.0M^友酸氫鈉水溶液(300mL)隨后將該混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物分離，隨后該水溶液用二氯甲烷(2x500mL)萃取。合并的有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用1.5%曱醇(含10%氫氧化銨)的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到淺黃色固體A42(6.50g，85%)。制備實(shí)施例266)+CH3B(。H)2~"^NAA42、N'bocA43往圓底燒瓶中裝入A42(4.83g,lOmmol)、曱基硼酸(Aldrich，1.8g,30mmo1)、碳酸鉀(AIdrich,6.9g,50mmol)和DMF(30mL)。在加入二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(Aldrich，351mg，0.5mmol)之前，通過(guò)鼓泡通入氮?dú)鈱⒌玫降膽腋∫好摎?0分鐘。將該反應(yīng)混合物于10(TC下保持3小時(shí)并攪拌，將其冷卻至室溫，隨后過(guò)濾。濾液用乙酸乙酯(200mL)稀釋?zhuān)盟?3xl50mL)和鹽水(150mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮得到淺褐色固體狀的粗品A43(4.16g)，其無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。制備實(shí)施例27N、巡7^n'b。c在室溫下將粗品A43(4.2g)與氯化氫溶液(10mL，4M的1,4-二噁烷溶液)在甲醇(10mL)中攪拌18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)得到淺褐色固體(4.6g),其部分pjg)懸浮于DMF(10mL)中。依次加入三乙胺(3.SmL,2.5g，25mmo1)、4-氯苯甲酸(1.5g,7.3讓ol)和HATU(2.81g，7.4mmo1)，隨后將該混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)混合物用水(50mL)稀釋并用EtOAc(2x200mL)萃取。有機(jī)萃取液用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用2%甲醇(含10%氫氧化銨)的二氯甲烷溶液作為洗脫液)得到淺黃色固體的A44()1.50g,61%)。制備實(shí)施例28往高壓釜中裝入A44(4.23g,8.86mmo1)、肼(0.95mL,0.97g，30mmol)和甲醇(10mL)。將得到的溶液于6(TC下攪拌1小時(shí)隨后于室溫下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓除去溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮得到黃色油狀物。將粗品溶解在二氯甲烷(lOmL)中并用異氰酸乙酯(0.23mL,207mg，3.0mmol)處理。在將得到的反應(yīng)溶液于室溫下攪拌1小時(shí)后，在室溫下加入4-二甲基氨基吡啶(146mg，1.2mmo1)、三乙胺(0.40mL,290mg，2.9mmol)和對(duì)曱苯磺酰氯(550mg,2.9mmo1)。將該反應(yīng)保持在室溫并攪拌20小時(shí)。將溶劑減壓除去并能夠用乙酸乙酯(100mL)代替，用飽和碳酸氫鈉(25mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(使用3%曱醇(含10%氫氧化銨)的二氯曱烷溶液作為洗脫液)得到淺褐色的固體A45(0.90g,54%)。M+H=553。2-氨基-5-氯煙酸鋰1.SOCI2,MeOH2.NH3二頓烷，85'C將2,5-二氯煙酸(20.2g，0.105mol)在曱醇(500mL)中的溶液冷卻至0°C，隨后經(jīng)約30分鐘加入純凈的亞硫酰氯(38mL，63g，0.525mol)。將該反應(yīng)混合物于O'C下攪拌1小時(shí)。移去冷浴，將反應(yīng)溫度升至室溫，隨后將該反應(yīng)于室溫下再攪拌2天并將溶劑減壓除去得到灰白色殘余物。將該殘余物溶解在Et20(約500mL)中，隨后得到的溶液依次用飽和NaHCC^水溶液(約300mL)、水(約300mL)和鹽水C約300mL)洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水MgSC^干燥并過(guò)濾。減壓除去溶劑得到白色固體狀的2,5-二氯煙酸曱酯(21.0g，97%)。依相同用量比例，于兩個(gè)高壓釜中進(jìn)行重復(fù)反應(yīng)，將2,5-二氯煙酸甲酯(4.5g,22mmol)溶解在氨溶液(250mL,0.5M的1,4-二噁烷溶液；0.125mol)中。將高壓釜密封并在(85士5)。C加熱9天。將兩反應(yīng)混合物冷卻至室溫，隨后合并并減壓濃縮得到白色固體。將該固體溶解在1:1的丙酮-MeOH(約500mL)中，隨后吸收至硅膠(25g)上，隨后經(jīng)快速柱層析純化(25:10:1己烷-0120:12"^20)，得到6.08g(75%)2-氨基-5-氯煙酸甲酯。往2-氨基-5-氯煙酸曱酯(6.08g，27mmol)在MeOH(110mL)中的懸浮液中一次性加入LiOH*H20(1.38g,33mmol)在水(33mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物于7(TC下攪拌24小時(shí)，并且逐漸變得均勻。將溶劑減壓除去，隨后在將得到的白色固體真空千燥(〈lmmHg)至恒重后得到5.51g(95。/。)2-氣基-5-氯煙酸鋰。生物實(shí)施例本發(fā)明化合物可容易地通過(guò)已知方法評(píng)價(jià)其對(duì)CXCR3受體的活性，例如人CXCR3(N-54)結(jié)合測(cè)定的進(jìn)展。人CXCR3(N-54)的克隆與表達(dá)采用PCR，使用人類(lèi)基因組DNA(Promega,Madison,WI)作為模板，克隆編碼人類(lèi)CXCR3的DNA。PCR引物的設(shè)計(jì)基于已7>開(kāi)的人類(lèi)孤兒受體GPR9(1)的序列，其結(jié)合有限制酶切位點(diǎn)、Kozak共同序列、CD8前導(dǎo)序列與Flag標(biāo)簽。PCR產(chǎn)物被亞克隆至哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pME18Sneo中，其為SR-a表達(dá)載體的衍生物(稱(chēng)為pME18Sneo誦hCXCR3(N-54)。采用電穿孔法，于0.4毫升杜氏(Dulbecco's)PBS(含4xl06個(gè)細(xì)胞)中，使用20微克pME18Sneo-hCXCR3(N-54)質(zhì)體DNA轉(zhuǎn)染IL-3依賴(lài)的小鼠pro-B細(xì)胞Ba/F3。用400伏特、100O畫(huà)s、960pFd脈沖處理細(xì)胞。于1毫克/毫升G418(LifeTechnologies,Gaithersburg，MD)下選擇轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。通過(guò)[^I]IP-10(NENLifeScienceProducts,Boston,MA)的特異性結(jié)合，篩選G418-抗性Ba/F3克隆的CXCR3表達(dá)。Ba/F3-hCXCR3(N-54)膜的制備將表達(dá)人CXCR3(N-54)的Ba/F3細(xì)胞離心沉淀及再懸浮于溶胞緩沖液(含10mMHEPES,pH7.5和Complete⑧蛋白質(zhì)酶抑制劑(每100毫升使用一片)(BoehringerMannheim,Indianapolis，IN))中，細(xì)胞密度為每毫升20xl()S個(gè)細(xì)胞。于冰上培養(yǎng)5分鐘后，將細(xì)胞移至4639細(xì)胞瓦解彈形并瓦中(ParrInstrument,Moline，IL),于冰上使用1,500psi氮?dú)?0分鐘。于1,000xg下離心除去大的細(xì)胞碎片。上清液中的細(xì)胞膜則于100,000xg下沉淀。將膜再懸浮于添加10%蔗糖的溶胞緩沖液中，保存在-80。C下。以BCA方法(Pierce，Rockford，IL)測(cè)定膜的總蛋白質(zhì)濃度。人CXCR3(N-54)親近閃爍分析法(SPA):在結(jié)合緩沖液(50mMHEPES、lmMCaCl2、5mMMgCl2、125mMNaCl、0.002%NaN3、1.0。/。BSA)中，在各分析點(diǎn)由2微克膜與涂有300微克小麥胚凝集素(WGA)的SPA珠(Amersham，ArlingtonHeights,IL)于室溫下預(yù)培養(yǎng)1小時(shí)。離心分離珠，洗滌一次，再懸浮于結(jié)合緩沖液中，移至96孑LIsoplate分析板中(Wallac,Gaithersburg,MD)。加入25pM[125I]IP-10與一系列滴定濃度的試驗(yàn)化合物，開(kāi)始進(jìn)行反應(yīng)。于室溫下反應(yīng)3小時(shí)后，用Wallac1450Mcrobeta計(jì)數(shù)器測(cè)定與SPA珠結(jié)合的['25l]HM0量。在上表l中給出了本發(fā)明各種不同實(shí)施例化合物的Ki值。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)地是由這些值可知本發(fā)明化合物具有作為CXCR3拮抗劑的優(yōu)異用途。雖然本發(fā)明結(jié)合上述具體實(shí)施方案說(shuō)明，但對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)地是，可進(jìn)行許多改變、修飾與變化。所有這些改變、修飾與變化均在本發(fā)明精神及范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種具有式1所示通用結(jié)構(gòu)的化合物式1或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中G代表5-元雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)，其包含至少一個(gè)-C＝N-部分作為所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)的一部分，所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)的環(huán)上任選還包含一個(gè)或多個(gè)選自N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)的部分，該部分可相同或不同，且各自獨(dú)立地選擇，此外其中所述雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)可(i)未取代或(ii)任選獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R9取代基取代，或在一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子上被一個(gè)或多個(gè)R8取代基取代，其中所述R8和R9取代基可相同或不同；R3和R6部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵素、羥基烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；R8部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(＝O)-芳基-鹵素、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、(CH2)qC(＝O)OR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31或-(CH2)qSO2NHR31；R9部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、環(huán)烷基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、-C(＝O)OR30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝S)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、＝O和＝S；R10部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳烷基、-CO2H、羥基烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31；R11部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷基芳基、芳烷基、氨基甲?；?、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、鹵素、＝O和-C(＝O)R31；R12部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31和-S(O2)R31；環(huán)D為含有0-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S或N的雜原子的5-9元環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D未取代或任選被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R20部分取代，R20部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基雜芳基、烷基硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；?、胍基、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、羥肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者兩個(gè)R20部分共同連接形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且所述稠合環(huán)任選被0-4個(gè)R21部分取代；R21部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫基羧基、烷基雜芳基、烷基硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼檠趸驶?、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷基氧基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基、芳基、芳?；?、芳氧基、氨基甲酰基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；㈦一?、鹵素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、羥肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；Y選自共價(jià)鍵、-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(CHR13)-、-C(＝O)-(CHR13)r-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y為環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與環(huán)D稠合；R13部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷基芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；R30部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-環(huán)烷基烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)O-烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；R31部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基；m為0-4；n為0-4；各個(gè)q可相同或不同，各自獨(dú)立地選自1-5；和r為1-4；前提條件是任何環(huán)中沒(méi)有兩個(gè)相鄰的雙鍵，且當(dāng)?shù)粌蓚€(gè)烷基取代時(shí)，所述兩個(gè)烷基可任選相互結(jié)合形成環(huán)。2.權(quán)利要求1的化合物，其中G表示二氫咪唑、咪唑、二氫喊唑、噁唑、二氫噁二哇、嗯二唑、三哇或四哇環(huán)。3.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)G選自其中-------為單鍵或雙鍵。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R^選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R30)2、-0113°和^&。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R3選自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環(huán)丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。6.權(quán)利要求1的化合物，其中W選自H、烷基、卣素、羥基烷基、-CN、-N(R3°)2、-OR3G、-N二CH-烷基、-NR3GC(=0)烷基和-NR30C(=O)N(R30)2。7.權(quán)利要求6的化合物，其中尺6選自H、-NH2、-NHC(=0)CH3、-NHC(=0)N(CH3)2、-CH3、-CN和-F。8.權(quán)利要求1的化合物，其中118選自H、烷基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR3'、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R3,、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31和_0=0)-芳基-卣素。9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述119部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(=0)N(H)R3°、-C(=0)OR3°、-C(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(02)R3l、-N(H)C(-O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R3，p-SO2N(H)R30。10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述Rs部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-OH、環(huán)丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHS02CH3、-CH2CH2S02CH3、-C(=0)NH2、-C(=0)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=0)CF3、-C(O)N(H)-環(huán)丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、畫(huà)N(H)-環(huán)丙基-CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2C(=0)OCH2CH3、-N(H)CH2C(0)NH-環(huán)丙基、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHS02CH3、-N(H)CH2CH2S02CH3、-N(H)C(=0)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NH2、-OCH3、-N(CH2CH3)S^O)2-苯基-烷基、"N(H)S—0)2-烷基、=S和=0。11.權(quán)利要求10的化合物，其中所述R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環(huán)丙基、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)-環(huán)丙基-CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2C(=0)OCH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NHCH3、-N(H)CH2C(=0)NH-環(huán)丙基、-N(H)CH2CH2OH、"N(CH2CH3)S(-0)2畫(huà)苯基-烷基和-N(H)S^O)2-烷基。12.權(quán)利要求1的化合物，其中R"選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基。13.權(quán)利要求12的化合物，其中R"選自H、-CH3、-CH2Cti^p-CH2CH2CH3,且m為0-2。14.權(quán)利要求1的化合物，其中R，'選自H、烷基、羥基烷基和羰基。15.權(quán)利要求14的化合物，其中R11為H或-CH3。16.權(quán)利要求1的化合物，其中1112選自H、CN、-C(=O)N(R30)2和烷基。17.權(quán)利要求16的化合物，其中R12ii自H、-CH3、CN*-CH2CH3。18.權(quán)利要求]的化合物，其中環(huán)D的環(huán)原子獨(dú)立地為C、N、O和S,且被0-4個(gè)R2Q部分取代。19.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)D為5至6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)且被0-4個(gè)R^部分取代。20.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R^部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基雜芳基、烷基亞磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷基氧基、芳基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、卣素、鹵代烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基烷基、三氟甲基、三氟曱氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R3I、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=0)OR3°、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R3>30、N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R:>30'>30、,30、,30、"、-OR30OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OS02(R31)和畫(huà)OSi(R30)3。21.權(quán)利要求1的化合物，其中所述112。部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、氨基、卣素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR3l、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R3l、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R3l)2OR31、-C(=O)R30、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、陽(yáng)N(R30)SO2(R31)、-OR30、-OC(=〇)N(R30)Jo-OSO2(R31)。22.權(quán)利要求1的化合物，其中兩個(gè)R^部分共同連接形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且所述稠合環(huán)任選被0-4個(gè)R21部分耳又代。23.權(quán)利要求I的化合物，其中所述R加部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環(huán)丙基、-CF3、-CH2OH、-CH2-S(=0)2CH3、-C(O)H、-C02H、-C02CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)S(=0)2CH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(=NOH)NH2、-OCH2CH2S(02)CH3、-C(=0)NH2、和24.權(quán)利要求1的化合物，其中所述R21部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環(huán)烷基、甲?；?、卣素、由代烷基、羥基烷基、硝基和三氟曱氧基。25.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自-(CHR13)「、-(CR13R'3)r-、-C(=0)-、-CHR'3C(=0)^o-(CHR13)rC(=0)。26.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自-CIV、-CH2CH2-、畫(huà)CH(CH3)-、-CH2CH20-、-CH(CH2OH)-、-01(0^200^-苯基)-、-C(=0)-、-C(=0)CH24p-CH(C-O)O-烷基-。27.權(quán)利要求1的化合物，其中m為0-2。28.權(quán)利要求1的化合物，其中n為0-2。29.權(quán)利要求1的化合物，其中q為1或2。30.權(quán)利要求1的化合物，其中r為1或2。31.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)G選自-------為單4泉或雙4建；W選自H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R3Q)2、-OR和-CF,;R6選自H、烷基、面素、羥基烷基、-CN、-N(R30)2、-0R3°、-N=CH-烷基、-艦30(:(=0)烷基和-服300(=0)1^(1130)2;W部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(O)N(H)R30、-C(O)OR30、《(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR3l、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、_N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-S02(R31^o-S02N(H)R30;IT選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基；R"選自H、烷基、羥基烷基和羰基；R'2選自H、CN、-0;=0)>4(113())2和烷基；環(huán)D為5-6元芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)且一皮0-4個(gè)R^部分取代；R加部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、氨基、卣素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CHNHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)q,2R31、網(wǎng)(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R3l)2OR31、-C(=0)R3°、-C(O)OR3N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR3N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OR30'-OC(=O)N(R30)2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>'和-OS02(R31);或者兩個(gè)FP部分共同連接形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且該稠合環(huán)任選被0至4個(gè)R21部分取代；R"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環(huán)烷基、甲?；?、鹵素、卣代烷基、羥基烷基、硝基和三氟甲氧基；Y選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH20-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH20CH2-苯基)-、-C(=0)-、曙C(-O)CH2-和-CH0X))O-烷基-;m為0-2;n為0-2;q為1或2;和r為1或2。32.權(quán)利要求1的化合物，其中式1由結(jié)構(gòu)式2-11表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中所述Rs部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31和-C(O)-芳基-囟素；所述119部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、-C(=0)N(H)R3°、-C(=0)OR3°、-C(O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(02)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-S02(R31^。-S02N(H)R30;L為C或N;式4中的-------為單鍵或雙鍵:式9中的X為N、O或S;p為0-4;和m、n、q、Rl0、Ru、R'2、R加和Y如權(quán)利要求1定義。33.權(quán)利要求32的化合物，其中R選自H、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-N(R3Q)2、-OR3。和-CF3。34.權(quán)利要求32的化合物，其中116選自H、烷基、鹵素、羥基烷基、-CN、-N(R3。)2、-OR3Q、-N二CH-烷基、-NR3QC(=0)烷基和-NR30C(=O)N(R30)2。35.權(quán)利要求32的化合物，其中Rs部分相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-OH、環(huán)丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHS02CH3、-CH2CH2S02CH3、-C(=0)NH2、-C(=0)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=0)CF3、-C(=0)N(H)-環(huán)丙基、-C(=0)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、畫(huà)N(H)-環(huán)丙基-CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)OCH3、-N(H)CH2C(=0)OCH2CH3、.N(H)CH2C—0)NH-環(huán)丙基、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHS02CH3、-N(H)CH2CH2S02CH3、-N(H)C(=0)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=0)NH2、-OCH3、-N(CH2CH3)S(-0)2-苯基-烷基、-N(H)S(-OV烷基、=S和=0。36.權(quán)利要求32的化合物，其中111()選自H、烷基、芳烷基、羥基烷基和叛基。37.權(quán)利要求32的化合物，其中R"選自H、烷基、羥基烷基和羰基。38.權(quán)利要求32的化合物，其中1112選自H、-CH3、CN或-012013。39.權(quán)利要求32的化合物，其中R加部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、氨基、由素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR3l、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、畫(huà)C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC—O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30〕N(R30)SO2(R31)、-OR30、-OC(=O)N(R30、N(R30)C(=O)N(RJU)2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>'和-OS02(R31);或者兩個(gè)R^部分共同連接形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且所述稠合環(huán)任選被0-4個(gè)R21部分取代；所述R21部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環(huán)烷基、甲?；?、鹵素、卣代烷基、羥基烷基、硝基和三氟曱氧基。40.權(quán)利要求39的化合物，其中所述R^部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、環(huán)丙基、-CF3、-CH2OH、-CH2-S(=0)2CH3、-C(=0)H、-C02H、-C02CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)S(=0)2CH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(=NOH)NH2、-OCH2CH2S(02)CH3、-C(=0)NH2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>個(gè)R2Q部分共同連接形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且所述稠合環(huán)^f壬選被0-4個(gè)R21部分取代；所述r"部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自h、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環(huán)烷基、曱?；?、囟素、卣代烷基、羥基烷基、硝基和三氟曱氧基。41.權(quán)利要求32的化合物，其中l(wèi)為碳。42.權(quán)利要求32的化合物，其中l(wèi)為氮。43.權(quán)利要求32的化合物，其中y選自-cjv、-ch2ch2-、-ch(ch,)-、-ch2ch20-、-ch(ch2oh)-、-01((^^0(^1^2-苯基)-、-c(=0)-、-<:(=0)〇12-和-01(00)0-烷基隱。44.權(quán)利要求32的化合物，其中W選自h、烷基、卣代烷基、羥基烷基、卣素、-n(r3°)2、-or3(^a-cf3;R6選自h、烷基、卣素、羥基烷基、-cn、-n(r30)2、-or30、-n=ch-烷基、-服30(3(=0)烷基和^1130€(=0)^((1130)2;所述W部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自h、烷基、環(huán)烷基、-c(=0)n(h)r3o、-c(=0)or3°、-c一o)烷基、-(ch2)qoh、-(ch2)qor3l、-(ch2)qnh2、-(ch2)qnhr31、-n(h)r30、-n(h)s(02)r31、-n(h)c(=o)nh(r30)、-or30、-s02(r31:^-s02n(h)r30;111()選自h、烷基、芳烷基、羥基烷基和羰基；r加部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自h、烷基、環(huán)烷基、氨基、卣素、cn、ch3、cf3、ocf3、-(ch2)qor31、-(ch2)qnhr31、-(ch2)qc(=0)nhr31、-(ch2)qs02r31、-(ch2)qns02r31、-(ch2)qs02nhr31、-炔基c(r31)2or3'、-c(-o)r30、-c(o)or30、畫(huà)n(r30)2、-n(r30)c(=o)r31、-nhc(=o)n(r30)2、-n(r30)c(=o)or31、-n(r30)c(=ncn)n(r30)2、-n(r30)c(=o)n(r30)2、-n(r30)so2(r31)、-or30、-oc(=o)n(r30)2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>和-OS02(R31).，或者兩個(gè)R加部分共同連接形成5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，其中所述5或6元芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基和雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且所述稠合環(huán)任選纟皮0-4個(gè)R2'部分取代；所述R21部分可相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氰基、環(huán)烷基、甲?；Ⅺu素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基和三氟甲氧基；Y選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH20-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH20CH2陽(yáng)苯基)-、-C(-O)-、《(=0)042-和-(^(0=0)0陽(yáng)烷基-;m為0-2;n為0-2;q為1或2;和r為1或2。45.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)式<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。46.權(quán)利要求45的化合物，所述化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。47.種具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>48.權(quán)利要求47的化合物，其中所述鹽為甲磺酸鹽。49.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為純化合物的形式。50.—種藥物組合物，所迷藥物組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體組合的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。51.權(quán)利要求50的藥物組合物，所述組合物還包含至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的其他藥劑、藥物、醫(yī)藥、抗體與/或抑制劑。52.—種治療需要這種治療的患者所患CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。53.權(quán)利要求52的方法，所述方法包括給予所述患者與藥學(xué)上可接受的載體組合的(a)有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)的疾病的其他藥劑、藥物、醫(yī)藥、抗體與/或抑制劑。54.權(quán)利要求52的方法，其中所述化合物與CXCR3受體結(jié)合。55.權(quán)利要求52的方法，所述方法包括給予(a)治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風(fēng)濕藥物、非類(lèi)固醇抗炎藥、COX-2選擇性抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、類(lèi)固醇、PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、TNF-a-轉(zhuǎn)化酶抑制劑、細(xì)胞因子抑制劑、MMP抑制劑、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)修飾劑、抗炎劑與治療劑。56.權(quán)利要求52的方法，其中所述疾病為炎癥。57.—種抑制或阻斷需要這種治療的患者所患T-細(xì)胞介導(dǎo)的趨化性的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可4^受的鹽、溶劑合物或酯。58.—種治療需要這種治療的患者所患炎性腸病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。59.權(quán)利要求58的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮質(zhì)類(lèi)固醇、糖皮質(zhì)激素、T-細(xì)胞受體定向治療劑、免疫抑制劑、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤與6-巰基嘌呤。60.—種治療或預(yù)防需要這種治療的患者所患移植排斥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。61.權(quán)利要求60的方法，所述方法包括給予所述患者給予治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物環(huán)孢菌素A、FK-506、FTY720、|3-干擾素、雷帕霉素、霉酚酸酯、潑尼松龍、硫唑噤呤、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細(xì)胞球蛋白。62.—種治療需要這種治療的患者所患多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物(3-千擾素、乙酸格拉默、皮質(zhì)類(lèi)固醇、糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗-IL-12化合物和CB2-選擇性抑制劑。63.—種治療需要這種治療的患者所患多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、來(lái)氟米特、柳氮磺胺吡啶、皮質(zhì)類(lèi)固醇、倍他米松、(3-干擾素、乙酸格拉默、潑尼松、etonercept與英夫利昔單抗。64.—種治療需要這種治療的患者所患類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物非類(lèi)固醇抗炎劑、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、曱氨蝶呤、類(lèi)固醇、PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、胱天蛋白酶(ICE)抑制劑和適用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其他類(lèi)化合物。65.—種治療需要這種治療的患者所患牛皮褲的方法，所述方包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、曱氨蝶呤、類(lèi)固醇、皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗-TNF-a化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、維生素A與D化合物和富馬酸鹽。66.—種治療需要這種治療的患者所患眼睛炎癥或千眼癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可"l妄受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的化合物免疫抑制別、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、FK506、類(lèi)固醇、皮質(zhì)類(lèi)固醇與抗-TNF-a化合物。67.—種治療需要這種治療的患者所患選自以下疾病的方法炎性疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮癬、固定性藥滲、皮膚遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)、眼睛炎癥、結(jié)核樣麻風(fēng)和癌癥，這些方法包括對(duì)給予所述患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。68.—種治療需要這種治療的患者所患選自以下疾病的方法炎性疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、移植排斥、牛皮辨、固定性藥滲、皮膚遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)和結(jié)核樣麻風(fēng)、眼睛炎癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎和癌癥，這些方法包括給予所述患者有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，同時(shí)或序貫給予(b)至少一種選自以下的藥物改善疾病的抗風(fēng)濕藥物、非類(lèi)固醇抗炎藥、COX-2選擇性抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、類(lèi)固醇、PDEIV抑制劑、抗-TNF-a化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、生物反應(yīng)修飾劑、抗炎劑與治療劑。全文摘要本申請(qǐng)公開(kāi)了一種具有式1所示通用結(jié)構(gòu)的化合物，或該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋物或前藥，或該化合物或該前藥的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中各部分如文中的定義。還公開(kāi)了一種使用式1化合物治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，如對(duì)某些疾病與病癥，如炎癥(非限定性實(shí)例包括牛皮癬)、自身免疫性疾病(非限定性實(shí)例包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化)、移植排斥(非限定性實(shí)例包括同種移植排斥、異種移植排斥)、傳染性疾病(例如結(jié)核樣麻風(fēng))、固定性藥疹、皮膚遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)、眼睛炎癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎與腫瘤的治標(biāo)性療法、治愈性療法、預(yù)防性治療。文檔編號(hào)C07D401/14GK101163692SQ200680012438公開(kāi)日2008年4月16日申請(qǐng)日期2006年2月14日優(yōu)先權(quán)日2005年2月16日發(fā)明者B·F·麥克格恩尼思,D·W·哈布斯,G·N·亞倪爾庫(kù)馬,J·A·寇茲羅斯基,M·K·C·王,S·B·羅森布朗,曾逵秉,邵毅飛,金松宏申請(qǐng)人:先靈公司;法馬科皮亞公司