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作為5-ht4受體激動(dòng)劑的喹啉酮化合物的制作方法

文檔序號(hào):3557527閱讀:343來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:作為5-ht4受體激動(dòng)劑的喹啉酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明是關(guān)于用作5-HT4受體激動(dòng)劑的喹啉酮-甲酰胺化合物。本發(fā)明還關(guān)于包含所述化合物的醫(yī)藥組合物、使用所述化合物治療由5-HT4受體活性介導(dǎo)的醫(yī)療病況的方法、及用于制備所述化合物的方法和中間體。

背景技術(shù)
血清素(5-羥基色胺,5-HT)是一種在整個(gè)體內(nèi)廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍系統(tǒng)二者中的神經(jīng)遞質(zhì)。已經(jīng)鑒別出至少7種血清素受體亞型且血清素與這些不同受體間的相互作用與各種生理功能有關(guān)。因此,業(yè)內(nèi)實(shí)質(zhì)上對(duì)研發(fā)靶向特異性5-HT受體亞型的治療劑感興趣。
具體而言,5-HT4受體的特性及與其相互作用的醫(yī)藥劑的鑒別是最近重大活動(dòng)的焦點(diǎn)。(參見(jiàn),例如,Langlois及Fischmeister的評(píng)論J.Med.Chem.2003,46,319-344。)舉例而言,5-HT4受體激動(dòng)劑可用于治療胃腸道蠕動(dòng)減少的病癥。所述病癥包括腸易激綜合征(IBS)、慢性便秘、功能性消化不良、延遲性胃排空、胃食管返流疾病(GBRD)、胃輕癱、術(shù)后腸梗塞、假性腸梗阻、及藥物引發(fā)的遲發(fā)性運(yùn)輸功能。另外,已經(jīng)有人提議某些5-HT4受體激動(dòng)劑化合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥,包括認(rèn)知障礙、行為失常、心境障礙、及自主功能控制的病癥。
盡管醫(yī)藥制劑調(diào)節(jié)5-HT4受體活性的潛在寬范圍效用,但目前幾乎沒(méi)有5-HT4受體激動(dòng)劑化合物在臨床上使用。一種廣泛地用于治療胃腸道蠕動(dòng)病癥的藥劑西沙必利(cisapride)已經(jīng)退出市場(chǎng),據(jù)報(bào)道,是由于其對(duì)心臟有副作用。另一藥劑普盧卡必利(prucalopride)的晚期臨床試驗(yàn)已中止。
因此,業(yè)內(nèi)需要達(dá)成合意作用同時(shí)具有最小負(fù)作用的新穎5-HT4受體激動(dòng)劑。較佳藥劑除其它性質(zhì)以外還可具有改良的選擇性、效能、藥物代謝性質(zhì)、及/或作用持續(xù)時(shí)間。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供具有5-HT4受體激動(dòng)劑活性的新穎化合物。已發(fā)現(xiàn),除了其它性質(zhì)以外,本發(fā)明化合物是有效及選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑。
因此,本發(fā)明提供一種式(I)化合物
其中 R1為氫、鹵基、或C1-4烷基; R2為C3-4烷基或C3-6環(huán)烷基; a為0或1; Z為式(a)基團(tuán)
其中 b為1、2或3; d為0或1; X為碳且Q選自-A-、-A(CH2)2N(R4)-及-S(O)2(CH2)2N(R4)-;或者X為氮且Q選自-S(O)2CH2C(O)-、-SCH2C(O)-、-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-A(CH2)2-、


G為W且c為0,其中W選自-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)OR12}-、-N{C(O)NR13R14}-、-N{S(O)2NR13R14}-、-N{R16}-、-S(O)2-、-O-、及-S-;限制條件為當(dāng)G為W,c為0且b為1時(shí),則X為碳; 或者G為碳,c為1且Y為式(b)基團(tuán)
其中 e為0或1; W′選自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)OR12、-N(R8)C(O)NR13R14、-N(R8)S(O)2NR13R14、-C(O)NR13R14、-OC(O)NR13R14、-C(O)OR12、-OR15、及-N(R8)R16;限制條件為當(dāng)X為氮,e為0且W′連接到與X鍵結(jié)的碳原子時(shí),則W′為-C(O)NR13R14或-C(O)OR12; A選自-S(O)2CH2C(O)N(R3)-、-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、-N{S(O)2NR6aR6b}-、-S(O)2N(R7a)-、及-OC(O)N(R7b)-; R3及R4獨(dú)立地為C1-4烷基; R5為氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C4-6環(huán)烷基或嘧啶-4-基; R6a及R6b獨(dú)立地為氫、C5-6環(huán)烷基、或C1-4烷基,其中C1-4烷基視情況經(jīng)羥基、C1-3烷氧基、或氰基取代; R7a及R7b獨(dú)立為氫或C1-4烷基; R8為氫或C1-4烷基; R9為氫、呋喃基、四氫呋喃基、吡啶基、或C1-4烷基; R10為C1-4烷基,視情況經(jīng)S(O)2C1-3烷基或經(jīng)1至3個(gè)鹵基取代; R11為-NR13R14或C1-4烷基; R12為C1-4烷基; R13、R14及R15均獨(dú)立為氫或C1-4烷基; R16為-(CH2)r-R17,其中r為0、1、2、或3; R17為氫、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C(O)NR13R14、-CF3、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、四氫呋喃基、-N(R8)C(O)OR12、-OC(O)NR13R14、-N(R8)S(O)2CH3、-S(O)2NR13R14、或2-氧代咪唑烷-1-基,其中C1-3烷氧基視情況經(jīng)羥基取代;限制條件為當(dāng)r為0時(shí),則R17選自氫、C1-3烷基、及吡啶基;且當(dāng)r為1時(shí),則R17為氫或R17與-(CH2)r-碳原子形成碳-碳鍵結(jié); R18為視情況經(jīng)羥基取代的C1-3烷基; 或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明還提供一種包含本發(fā)明化合物及醫(yī)藥上可接受載劑的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明還提供一種治療與5-HT4受體活性有關(guān)的疾病或病況(例如,胃腸道蠕動(dòng)減少的病癥)的方法,所述方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物投與治療有效量的本發(fā)明化合物。
此外,本發(fā)明提供一種治療哺乳動(dòng)物中與5-HT4受體活性有關(guān)的疾病或病況的方法,所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物投與治療有效量的醫(yī)藥組合物,其包括醫(yī)藥上可接受的載劑及本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物還可用作研究工具,即,用以研究生物系統(tǒng)或試樣、或用以研究其它化學(xué)化合物的活性。因此,在另一其方法方面中,本發(fā)明提供一種使用式(I)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體作為研究生物系統(tǒng)或試樣或用于發(fā)現(xiàn)新穎5-HT4受體激動(dòng)劑的研究工具的方法,所述方法包括使一生物系統(tǒng)或試樣與本發(fā)明化合物接觸并測(cè)定由所述化合物對(duì)所述生物系統(tǒng)或試樣所造成的影響。
在單獨(dú)及獨(dú)特方面,本發(fā)明還提供本文所述合成方法及中間體,其用于制備本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供如本文所述用于醫(yī)學(xué)治療的本發(fā)明化合物、以及本發(fā)明化合物在制造調(diào)配物或醫(yī)藥中的用途,所述調(diào)配物或醫(yī)藥用于治療哺乳動(dòng)物中與5-HT4受體活性有關(guān)的疾病或病狀,例如,胃腸道蠕動(dòng)減少的病癥。




具體實(shí)施例方式 本發(fā)明提供式(I)的新穎喹啉酮-甲酰胺5-HT4受體激動(dòng)劑、或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。這些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心,且除非另有說(shuō)明,否則當(dāng)所述手性中心存在時(shí),本發(fā)明是關(guān)于所述同分異構(gòu)體的外消旋混合物、純凈立體異構(gòu)體及富含立體異構(gòu)體的混合物。當(dāng)展示一特定立體異構(gòu)體時(shí),那些熟悉此項(xiàng)技術(shù)者應(yīng)了解,除非另有說(shuō)明,否則本發(fā)明組合物中可存在少量的其它立體異構(gòu)體,限制條件是所述組合物的任何效能總體上不會(huì)因所述其它異構(gòu)體的存在而被消弱。
本發(fā)明化合物還含有若干堿性基團(tuán)(例如,氨基),因此式(I)化合物及其中間體可以各種鹽形式存在。所有這些鹽形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。醫(yī)藥上可接受的式(I)化合物的溶劑化物或其鹽也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
代表性實(shí)施例 下列取代基及數(shù)值均欲提供本發(fā)明各方面的代表性實(shí)例及實(shí)施例。這些代表性數(shù)值均欲進(jìn)一步界定所述方面及實(shí)施例且并非欲排除其它實(shí)施例或限制本發(fā)明的范圍。在此方面,除非明確說(shuō)明,否則具體數(shù)值或取代基為較佳的本文代表并非欲以任何方式自本發(fā)明排除其它數(shù)值或取代基。
在具體方面中,R1為氫或鹵。
在另一具體方面中,R1為氫、溴、氟、或甲基。在又一具體方面中,R1為氫。
在具體方面中,R2為正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。
在又一具體方面中,R2為C3-4烷基。
在再一具體方面中,R2為異丙基。
在具體方面中,X為碳。在若干具體方面中,X為碳且Q為-A(CH2)2N(R4)-;或者X為碳且Q為-A-。當(dāng)X為碳時(shí),代表性Q基團(tuán)包括-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-S(O)2N(R7a)-,例如-N{C(O)C1-3烷氧基}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-S(O)2N(R7a)-。
在另一具體方面中,X為氮。在若干具體方面中,X為氮且Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-A(CH2)2-、



或者X為氮且Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-。
在另一方面中,當(dāng)X為氮時(shí),Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2N(R7a)(CH2)2--N{C(O)R5}(CH2)2-、及-N{S(O)2C1-3烷基}(CH2)2-。當(dāng)X為氮時(shí),代表性Q基團(tuán)包括-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2N(CH3)(CH2)2-、-N{C(O)CH3}(CH2)2-、-N{C(O)OCH3}(CH2)2-及-N{S(O)2CH3}(CH2)2-。
在又一方面中,當(dāng)X為氮時(shí),Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2N(R7a)(CH2)2-、-N{C(O)C1-3烷氧基}(CH2)2-、及-N{S(O)2C1-3烷基}(CH2)2-。
在具體方面中,A選自-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-S(O)2N(R7a)-。
在另一具體方面中,A選自-N{C(O)C1-3烷基}-、-N{C(O)C1-3烷氧基}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-S(O)2N(R7a)-。
在再一具體方面中,A選自-N{C(O)CH3}-、-N{C(O)OCH3}-、-N{C(O)NH2}-、-N{C(O)NHCH3}-、-N{C(O)N(CH3)2}-、-N{S(O)2CH3}-、及-S(O)2N(CH3)-。
在具體方面中,G為W且c為0,其中W如式(I)中所界定。在另一具體方面中,G為W,c為0,b為1且X為碳。
在具體方面中,W選自-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、-N{R16}-、及-S(O)2-,例如-N{C(O)-四氫呋喃-2-基}-、-N{C(O)CH3}-、-N{C(O)CH2CH3}-、-N{S(O)2CH3}-、-N{S(O)2CH2CH3}-、-N{C(O)NH2}-、-N{C(O)NHCH3}-、-N{C(O)N(CH3)2}-、-N{CH3}-、-N{(CH2)2CN}-、-N{(CH2)2CH3}-、及-S(O)2-。在另一具體方面中,W選自-S(O)2-、-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、及-N{R16}-。
或者,在另一具體方面中,G為碳,c為1且Y為式(b)基團(tuán)。在另一具體方面中,G為碳,c為1,X為氮且Y為式(b)基團(tuán)。
在具體方面中,W′選自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)NR13R14、-OR15、及-N(R8)R16,例如-N(CH3)C(O)CH3、-NHC(O)CH3、-N(CH3)C(O)H、-N(CH3)C(O)CH2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH2CH3、-S(O)2CH3、-N(CH3)C(O)NH2、-N(CH3)C(O)NHCH3、-N(CH3)C(O)N(CH3)2、-OH、-OCH3、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2)2CN、及-N(CH3)(CH2)2CH3。在另一具體方面中,W′選自-OR15及-N(R8)R16。
在具體方面中,R3及R4獨(dú)立地為C1-3烷基,例如甲基或乙基。在另一具體方面中,R3及R4均為甲基。
在具體方面中,R5為氫、C1-3烷基、或C1-3烷氧基,例如氫、甲基、或甲氧基。在其它具體方面中,R5為C1-3烷基,例如甲基;或R5為C1-3烷氧基,例如甲氧基。
在具體方面中,R6a及R6b獨(dú)立地為氫或C1-4烷基,例如,R6a及R6b均獨(dú)立地為氫或甲基。
在具體方面中,R7a及R7b均獨(dú)立地為氫或C1-4烷基,例如氫或甲基。在另一具體方面中,R7a及R7b均為甲基。
在具體方面中,R8為氫或C1-3烷基,例如,氫、甲基、或乙基。在具體方面中,R8為氫。在另一具體方面中,R8為甲基。
在具體方面中,R9為四氫呋喃基、甲基、或乙基。
在若干具體方面中,R10、R11、及R12獨(dú)立地為甲基或乙基;或者R10、R11、及R12均為甲基。
在具體方面中,R13及R14獨(dú)立地為氫、甲基或乙基。在另一具體方面中,R13及R14獨(dú)立地為氫或甲基。
在具體方面中,R15為氫或C1-3烷基,例如,氫或甲基。在具體方面中,R15為氫。在另一具體方面中,R15為甲基。
在具體方面中,R16為-(CH2)r-R17,其中r為0、或1、或2。在其它具體方面中,r為0;r為1;或r為2。
在具體方面中,R17選自羥基、氰基、C1-3烷基及C1-3烷氧基。在其它具體方面中,R17選自羥基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、及乙氧基;或者R17選自氰基、甲基、乙基、及丙基。
在具體方面中,R18為甲基或乙基,其中甲基或乙基視情況經(jīng)羥基取代。
在若干具體方面中,a為0;或a為1。
在若干具體方面中,b為1或2;或b為1;或b為2。
在具體方面中,b為1或2,X為碳,G為W,c為0且W為-S(O)X-。
在另一具體方面中,b為2,G為W且c為0且W選自-S(O)2-、-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、及-N{R16}-。
在若干具體方面中,c為0;或c為1。
在具體方面中,d為0。
在若干具體方面中,e為0;或e為1。
本發(fā)明進(jìn)一步提供其中R1為氫或鹵基,R2為C3-4烷基且d為0的式(I)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供如下式(I)化合物其中X為碳且Q為-A-;或X為氮且Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-。
本發(fā)明進(jìn)一步提供如下式(I)化合物其中X為碳且Q選自-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-S(O)2N(R7a)-;或者X為氮且Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2N(R7a)(CH2)2-、-N{C(O)R5}(CH2)2-、及-N{S(O)2C1-3烷基}(CH2)2-。
本發(fā)明進(jìn)一步提供如下式(I)化合物其中G為W且c為0,其中W選自-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、-N{R16}-、及-S(O)2-;或者G為碳,c為1且Y為式(b)基團(tuán),其中W′選自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)NR13R14、-OR15、及-N(R8)R16。
另外,本發(fā)明提供如下式(I)化合物,其中Z為 (i)式(c)基團(tuán)
其中 X為碳且Q為-A-; 或者X為氮且Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-; b為1,X為碳且W為-S(O)2-; 或者b為2,X為碳或氮且W選自-S(O)2-、-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、及-N(R16}-;或 (ii)式(d)基團(tuán)
其中 Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-; b為1或2;且 W′選自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)NR13R14、-OR15、及-N(R8)R16;且R8為氫、甲基、或乙基; R9為四氫呋喃基、甲基、或乙基; R10為甲基或乙基; R11為甲基或乙基; R13及R14獨(dú)立地為氫、甲基或乙基; R15為氫或甲基; R16為-(CH2)r-R17,其中r為0、1、或2;且 R17選自羥基、氰基、C1-3烷基、及C1-3烷氧基。本發(fā)明還提供式(I)化合物 其中 R1為氫、鹵基、或C1-4烷基; R2為C3-4烷基或C3-6環(huán)烷基; a為0或1; Z為式(c)基團(tuán)
其中 X為碳且Q為-A-; 或者X為氮且Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-; b為1,X為碳且W為-S(O)2-; 或者b為2,X為碳或氮且W選自-S(O)2-、-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、及-N{R16}-;或者 Z為式(d)基團(tuán)
其中 Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-; b為1或2;且 W′選自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)NR13R14、-OR15、及-N(R8)R16;限制條件為當(dāng)W′連接到與環(huán)的氮原子鍵結(jié)的碳原子時(shí),則W′為-C(O)NR13R14;且 A選自-S(O)2CH2C(O)N(R3)-、-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}、-N{S(O)2C1-3烷基}-、-N{S(O)2NR6aR6b}-、-S(O)2N(R7a)-、及-OC(O)N(R7b)-; R3為C1-4烷基; R5為氫、C1-3烷基、或C1-3烷氧基; R6a及R6b獨(dú)立地為氫或C1-4烷基; R7a及R7b獨(dú)立為氫或C1-4烷基; R8為氫、甲基或乙基; R9為四氫呋喃、甲基或乙基; R10為甲基或乙基; R11為甲基或乙基; R13及R14獨(dú)立地為氫、甲基或乙基; R15為氫或甲基; R16為-(CH2)r-R17,其中r為0、1、或2;且R17選自羥基、氰基、C1-3烷基、及C1-3烷氧基;限制條件為當(dāng)r為0時(shí),R17選自C1-3烷基;且當(dāng)r為1時(shí),R17為氰基或C1-3烷基; 或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。
在具體方面中,Z為式(c)基團(tuán)。
在若干具體方面中,Z為式(c)基團(tuán),其中X為氮且Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2N(R7a)(CH2)2-、-N{C(O)C1-3烷氧基}(CH2)2-及-N{S(O)2C1-3烷基}(CH2)2-;或Z為式(c)基團(tuán),其中X為氮且Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-N{C(O)C1-3烷氧基}(CH2)2-。
在其它具體方面中,Z為式(c)基團(tuán),其中X為氮,b為2且Q為-OC(O)-;Z為式(c)基團(tuán),其中X為氮,b為2且Q為-S(O)2-;或Z為式(c)基團(tuán),其中X為氮、b為2且Q為-S(O)2(CH2)2-。
在另一方面中,Z為式(c)基團(tuán),其中X為氮,Q如本文所界定,b為2且W選自-N{C(O)R9}-及-N{S(O)2R10}- 在另一方面中,Z為式(c)基團(tuán),其中X為碳且Q選自-N{C(O)C1-3烷氧基}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-及-S(O)2N(R7a)-。
在其它具體方面中,Z為式(c)基團(tuán),其中X為碳且Q為-N{C(O)C1-3烷氧基}-;Z為式(c)基團(tuán),其中X為碳且Q為-N{C(O)NR6aR6b}-;或Z為式(c)基團(tuán),其中X為碳且Q為-N{S(O)2R10}-。
在再一具體方面中,Z為式(c)基團(tuán),其中X為碳,Q如本文所界定且W為-S(O)2-。
在具體方面中,Z為式(d)基團(tuán)。
在又一方面中,Z為其中Q選自-OC(O)-及-S(O)2-的式(d)基團(tuán)。
在另一具體方面中,Z為其中W′選自-OR15及-N(R8)R16的式(d)基團(tuán)。
本發(fā)明包含本文表1至表5中所列示化合物。
闡述用于實(shí)例28化合物的本文所用化學(xué)命名約定
依照由MDL Information Systems,GmbH(Frankfurt,德國(guó))提供的AutoNom軟件,其被命名為1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸[(1R,3R,5S)-8-(2-{[2-(4-二甲基氨甲?;哙?1-基)乙基]甲烷磺?;?氨基}乙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-酰胺。命名(1S,3R,5R)闡述與二環(huán)環(huán)系統(tǒng)相連繪示成實(shí)及虛楔形的鍵的相對(duì)定向。所述化合物還可命名為N-[(3-內(nèi)橋)-8-(2-{[2-(4-二甲基氨甲酰基哌嗪-1-基)乙基]甲烷-磺酰基氨基}乙基)-8-氮雜二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基]-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉甲酰胺。在所有下文以名稱所列示本發(fā)明化合物中,所述喹啉酮-甲酰胺內(nèi)連接至所述氮雜二環(huán)辛基。
尤其可提及下列化合物 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-甲烷磺?;哙?1-磺?;?丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[3-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-磺?;?丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-磺?;鵠丙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[甲烷磺?;?(1-丙基哌啶-4-基)氨基]乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-酰胺; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸[(1S,3R,5R)-8-(3-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲基胺磺酰基}丙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]酰胺; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{3-[(1-甲烷磺?;哙?4-基)甲基胺磺?;鵠丙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸[(1S,3R,5R)-8-(3-{[1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基]甲基胺磺?;鶀丙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]酰胺; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[(1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基)甲烷磺酰基氨基]乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[1-(1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基)-3,3-二甲基脲基]乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]-辛-3-基)酰胺; (1,1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸[(1S,3R,5R)-8-(2-{[2-(4-二甲基氨甲?;哙?1-基)乙基]甲烷磺?;被鶀乙基)-8-氮雜二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基]酰胺; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[2-(4-甲烷磺?;哙?1-基)乙烷磺?;鵠乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸[(1S,3R,5R)-8-(2-{2-[4-(四氫呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]乙烷磺?;鶀乙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]酰胺; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[2-(4-乙烷磺?;哙?1-基)乙烷磺?;鵠乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺; (1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[1-(1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基)-3-甲基脲基]乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺; (2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)-氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-[2-(4-甲烷磺?;哙?1-基乙基]-氨基甲酸甲酯; [2-(4-二甲基氨甲?;哙?1-基)乙基]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙基)-氨基甲酸甲酯; [2-(4-乙?;?哌嗪-1-基)乙基]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯; [2-(1,1-二氧代-1λ6-硫嗎啉-4-基)乙基]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯; (1,1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-(3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}丙基)-氨基甲酸甲酯; ((S)-1,1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[3-(甲基-{2-[4-(四氫呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]乙基}胺磺?;?丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{3-[4-(四氫呋喃-2-羰基)哌嗪-1-磺?;鵠丙基}-8-氮雜-二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)酰胺; 1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-乙?;哙?1-磺?;?丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺; 4-甲烷磺?;?哌嗪-1-甲酸3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}丙酯; 4-(四氫呋喃-2-羰基)哌嗪-1-甲酸3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}丙酯; 4-乙?;?哌嗪-1-甲酸-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}丙酯;及 4-羥基哌啶-1-甲酸3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-丙酯。
定義 當(dāng)闡述本發(fā)明化合物、組合物及方法時(shí),除非另有說(shuō)明,否則以下術(shù)語(yǔ)具有以下意義。
術(shù)語(yǔ)“烷基”意指可為直線型或具支鏈或其組合的單價(jià)飽和烴基團(tuán)。特定數(shù)值的C1-4烷基的實(shí)例包括(例如)甲基、乙基、正-丙基(n-Pr)、異丙基(i-Pr)、正丁基(n-Bu)、仲丁基、異丁基、及叔丁基。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”意指可為直線型或具支鏈或其組合的二價(jià)飽和烴基團(tuán)。特定數(shù)值的C2-5伸烷基的實(shí)例包括亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基和亞戊基、及類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意指單價(jià)基團(tuán)-O-烷基,其中烷基如上文所定義。代表性烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”意指可為單環(huán)或多環(huán)的單價(jià)飽和碳環(huán)基團(tuán)。除非另有定義,否則所述環(huán)烷基通常包含3-10個(gè)碳原子。代表性C3-6環(huán)烷基包括(例如)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、及類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵基”意指氟基、氯基、溴基或碘基。
術(shù)語(yǔ)“化合物”意指以合成方式制備或以任何其它方式(例如,通過(guò)新陳代謝)制備的化合物。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意指當(dāng)投與需要治療的患者時(shí)足以達(dá)到所述治療的數(shù)量。
本文所用術(shù)語(yǔ)“治療”意指患者(例如,哺乳動(dòng)物,尤其是人類)的疾病、病癥或醫(yī)療病況的治療,其包括 (a)防止出現(xiàn)所述疾病、病癥或醫(yī)療病況,即,患者的預(yù)防性治療; (b)改善所述疾病、病癥或醫(yī)療病況,即,消除患者中所述疾病、病癥或醫(yī)療病況或使其消退; (c)抑制所述疾病、病癥或醫(yī)療病況,即,減緩或阻止患者中所述疾病、病癥或醫(yī)療病況的發(fā)展;或 (d)緩解患者中所述疾病、病癥或醫(yī)療病況的癥狀。
術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥上可接受的鹽”意指自用于投與患者(例如,哺乳動(dòng)物)由可接受的酸或堿所制備的鹽。所述鹽可衍生自醫(yī)藥上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸及醫(yī)藥上可接受的堿。通常,本發(fā)明化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽是自酸制得。
衍生自醫(yī)藥上可接受的酸的鹽包括(但不限于)乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲基苯磺酸、羥萘甲酸(1-羥基-2-萘甲酸)、亞萘基-1,5-二磺酸及諸如此類。
術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”意指由一或多個(gè)溶質(zhì)分子(即,本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽)與一或多個(gè)溶劑分子形成的絡(luò)合物或聚集體。所述溶劑化物通常為具有實(shí)質(zhì)上固定溶質(zhì)與溶劑摩爾比的結(jié)晶固體。代表性溶劑包括(例如)水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸及類此物質(zhì)。當(dāng)所述溶劑為水時(shí),所形成溶劑化物為水合物。
應(yīng)了解,術(shù)語(yǔ)“或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體”意欲包括鹽、溶劑化物及立體異構(gòu)體的所有變換形式,例如,式(I)化合物立體異構(gòu)體的醫(yī)藥上可接受鹽的溶劑化物。
術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”意指在取代反應(yīng)(例如,親核性取代反應(yīng))中可由另一官能團(tuán)或原子置換的官能團(tuán)或原子。舉例而言,代表性離去基團(tuán)包括鹵基,如氯、溴及碘基團(tuán);磺酸酯基團(tuán),如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、4-溴苯磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯及類似基團(tuán);及酰氧基,如乙酰氧基、三氟乙酰氧基及類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基團(tuán)”意指適用于防止氨基氮處發(fā)生不期望反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)。代表性氨基保護(hù)基團(tuán)包括(但不限于)甲?;?;酰基,例如烷?;缫阴;?;烷氧基羰基,如叔丁氧基羰基(Boc);芳基甲氧基羰基,如芐氧基羰基(Cbz)和9-茀基甲氧基羰基(Fmoc);芳基甲基,例如芐基(Bn)、三苯甲基(Tr)及1,1-二-(4’-甲氧基苯基)甲基;甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基(TMS)及叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS);及類似基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“羥基保護(hù)基團(tuán)”意指適合阻止羥基處發(fā)生不期望反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“羥基保護(hù)基團(tuán)”意指適合阻止羥基處發(fā)生不期望反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)。代表性羥基保護(hù)基團(tuán)包括但不限于甲硅烷基,包括三(1-6C)烷基甲硅烷基,例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)及類似基團(tuán);酯(酰基),包括(1-6C)烷酰基,例如甲?;?、乙?;邦愃苹鶊F(tuán);芳基甲基,例如芐基(Bn)、對(duì)-甲氧基芐基(PMB)、9-茀基甲基(Fm)、二苯基甲基(二苯甲基,DPM)及類似基團(tuán)。另外,兩個(gè)羥基基團(tuán)還可作為亞烷基加以保護(hù),例如,通過(guò)(例如)與酮(如,丙酮)反應(yīng)所形成亞丙-2-基。
一般合成程序 本發(fā)明化合物可使用下列一般方法和程序自易于購(gòu)得的起始材料來(lái)制備。盡管以下方案中將闡述本發(fā)明的具體方面,但那些熟悉此項(xiàng)技術(shù)者應(yīng)了解本發(fā)明的所有方面均可使用本文所述的方法或通過(guò)使用其它那些熟悉此項(xiàng)技術(shù)者所習(xí)知的方法、反應(yīng)物及起始材料來(lái)制備。還應(yīng)了解,其中給出典型或較佳工藝條件(即,反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑,壓力等),但除非另有說(shuō)明,否則還可使用其它工藝條件。最佳反應(yīng)條件可隨所用特定反應(yīng)物或溶劑有所變化,但所述條件可由一熟悉此項(xiàng)技術(shù)者通過(guò)例行最優(yōu)化程序來(lái)確定。
此外,如那些熟悉此項(xiàng)技術(shù)者所了解,可能需要常用保護(hù)基團(tuán)來(lái)防止某些官能團(tuán)發(fā)生不期望反應(yīng)。用于特定官能團(tuán)的適宜保護(hù)基團(tuán)以及用于保護(hù)及去保護(hù)的適宜條件的選擇已為此項(xiàng)技術(shù)熟知。例如,T.W.Greene及G.M.Wuts的Protecting Groups inOrganic Synthesis(第三版,Wiley,New York,1999)及本文所列舉的參考文獻(xiàn)中闡述若干保護(hù)基團(tuán)及其引入和去除。
除非另有說(shuō)明,否則以下方案中所示取代基和變量均具有本文所提供的定義。
在一種合成方法中,式(I)化合物可按照反應(yīng)圖A中所示加以制備 反應(yīng)圖A
如反應(yīng)圖A中所示,使式(III)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)以獲得式(I)化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體,其中L1為離去基團(tuán),例如,鹵基(例如氯基)或磺酸酯基團(tuán)(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、4-溴苯磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯及類似物質(zhì))。
當(dāng)L1為鹵基(例如,氯基)離去基團(tuán)時(shí),所述反應(yīng)通常會(huì)通過(guò)使式(III)化合物與介于約1當(dāng)量與約4當(dāng)量間的式(IV)化合物在惰性稀釋劑(例如,N,N-二甲基-甲酰胺(DMF))中于過(guò)量堿(例如,介于約3當(dāng)量與6當(dāng)量間的堿,如N,N-二異丙基乙基胺或1,8-二氮雜二環(huán)-[5.4.0]十一-7-烯(DBU))和催化劑(例如,碘化鈉)存在下接觸來(lái)實(shí)施。適宜惰性稀釋劑還包括DMF、二氯甲烷、三氯甲烷、1,1,2,2-四氯乙烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、及類似物質(zhì)。適宜催化劑包括(例如)碘化鈉、碘化鉀及四丁基碘化銨。
所述反應(yīng)通常在介于約15℃至約90℃之間的溫度下實(shí)施約4小時(shí)至約48小時(shí),或直至所述反應(yīng)實(shí)質(zhì)上完成為止。
通過(guò)常用程序分離并純化式(I)產(chǎn)物。例如,所述產(chǎn)物可在低壓下濃縮至干燥、吸收于弱酸水溶液中并通過(guò)HPLC色譜純化?;蛘?,其中X為碳及Q選自-A(CH2)2N(R4)-且-S(O)2(CH2)2N(R4)-;或X為氮且Q選自-S(O)2(CH2)2-及-A(CH2)2-的式(I)化合物可按照下文反應(yīng)圖B中所示獲得式(I-a)化合物來(lái)制備。
反應(yīng)圖B
如反應(yīng)圖B中所示,使其中Q1選自-S(O)2-及-A-的式(V)化合物與H-D(一種式(VI)胺化合物)反應(yīng),其中D選自式(D1)基團(tuán)
及式(D2)基團(tuán)
來(lái)獲得式(I-a)化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。
應(yīng)理解盡管中間體化合物(V)以醛水合物形式展現(xiàn),但等效地,中間體(V)可以醛形式圖示。
在反應(yīng)圖B中,中間體化合物(V)可以還原方式與式(VI)胺偶合以獲得式(I-a)化合物。通常,會(huì)于堿(例如,N,N-二異丙基-乙基胺或1,8-二氮雜二環(huán)-[5.4.0]十一-7-烯(DBU))存在下制備介于約1當(dāng)量與約3當(dāng)量之間的式(VI)胺及還原劑存于惰性稀釋劑中的溶液。適宜還原劑包括(例如)氫,于第VIII族金屬催化劑(例如,活性炭載鈀)存在下;或硼氫化物,例如,三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鋰、及類似物質(zhì)。適宜惰性稀釋劑包括乙腈、鹵化烴(例如,二氯甲烷(DCM)及二氯乙烷)、醇(例如甲醇、乙醇及異丙醇)、或其混合物。
將中間體(V)緩慢地添加到所述胺混合物中。一般而言,此反應(yīng)是在介于約0℃與約50℃之間的溫度下實(shí)施約10分鐘至約12小時(shí)或直至所述反應(yīng)實(shí)質(zhì)上完成為止。然后使用常用程序(例如,萃取、重結(jié)晶、色譜及諸如此類)來(lái)分離反應(yīng)產(chǎn)物。
或者,其中Q1為-S(O)2-的式(I-a)化合物可通過(guò)使中間體化合物(V-a)
與式(VI)化合物反應(yīng)以獲得其中Q1為-S(O)2-的式(I-a)化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體來(lái)制備。此反應(yīng)通常會(huì)在諸如N,N′-二異丙基乙基胺或無(wú)機(jī)堿(例如,氫氧化鈉及氫氧化鉀)等堿存在下(當(dāng)所述反應(yīng)胺以鹽形式給出時(shí))或于堿不存在下(當(dāng)所述反應(yīng)胺以中性形式給出時(shí))實(shí)施。一般而言,此反應(yīng)是在諸如二氯甲烷、甲醇、乙醇、DMF、或水等惰性稀釋劑中在介于約0℃至約100℃下的溫度下實(shí)施直至所述反應(yīng)實(shí)質(zhì)上完成為止。然后使用常用程序(例如,萃取、重結(jié)晶、色譜及諸如此類)來(lái)分離反應(yīng)產(chǎn)物。
式(I-a)化合物還可通過(guò)使中間體化合物(V-b)
(其中L2為離去基團(tuán))與式(VI)化合物反應(yīng)以獲得式(I-a)化合物來(lái)制備。此偶合反應(yīng)的典型條件為如反應(yīng)圖A中所述。
或者,其中X為碳且Q選自-A1-及-A1(CH2)2N(R4)-;或者X為氮且Q選自-A1(CH2)2-(其中A1選自-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-及-N{S(O)2NR6aR6b}-)的式(I)化合物可按照下文所示反應(yīng)圖C中所述來(lái)制備 反應(yīng)圖C
如反應(yīng)圖C中所示,使其中E選自式(E1)基團(tuán)
及式-CH2CH2-D基團(tuán)(其中D選自式(D1)基團(tuán)及式(D2)基團(tuán))的式(VII)化合物與式(VIII)化合物(其中L3-Ra為異氰酸C1-4烷基酯,或L3為離去基團(tuán)(例如鹵基、對(duì)-硝基苯酚、或磺酸酯基團(tuán))且Ra為-C(O)R5、-C(O)NR6aR6b、-S(O)2C1-3烷基、或-S(O)2NR6aR6b)反應(yīng)以獲得式(I-b)化合物或其鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。
通常,使化合物(VII)與介于約1當(dāng)量與約6當(dāng)量之間的化合物(VIII)在惰性稀釋劑(例如,二氯甲烷、氯仿、N-甲基吡咯烷酮、DMF、或諸如此類)中于2當(dāng)量至3當(dāng)量堿(例如,N,N-二異丙基乙基胺、三乙胺、碳酸鉀、氫氧化鈉及諸如此類)存在下接觸。所述反應(yīng)通常是在介于約0℃與約120℃之間的溫度下實(shí)施約10分鐘至約24小時(shí)或直至所述反應(yīng)實(shí)質(zhì)上完成為止以獲得式(I-b)化合物。
式(III)化合物可按照反應(yīng)圖D中所示來(lái)制備 反應(yīng)圖D
在反應(yīng)圖D中,使經(jīng)取代喹啉酮甲酸(1)與經(jīng)保護(hù)氨基托烷(2)(其中P1為氨基保護(hù)基團(tuán))反應(yīng)以獲得經(jīng)保護(hù)中間體(III-p),然后對(duì)所述中間體(III-p)實(shí)施去保護(hù)以獲得式(III)化合物。
經(jīng)取代喹啉酮甲酸(1)可通過(guò)類似于那些報(bào)道于文獻(xiàn)Suzuki等人的Heterocycles,2000,53,2471-2485中及闡述于下文實(shí)例中者的程序來(lái)容易地制備。
經(jīng)保護(hù)氨基托烷(2)或氨基氮雜二環(huán)辛烷可自易獲得的起始材料來(lái)制備。舉例而言,當(dāng)保護(hù)基團(tuán)P1為Boc時(shí),則經(jīng)保護(hù)托烷可通過(guò)使2,5-二甲氧基四氫呋喃與介于約1當(dāng)量與2當(dāng)量之間(較佳為約1.5當(dāng)量)的芐胺及稍微過(guò)量(例如,約1.1當(dāng)量)的1,3-丙酮二羧酸在酸性水溶液中于諸如磷酸氫二鈉等緩沖劑存在下接觸來(lái)制備。將所述反應(yīng)混合物加熱至介于約60℃與約100℃之間以確保產(chǎn)物(即8-芐基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-酮,通常稱為N-芐基托品酮)中的任何羧化中間體脫羧基化。
通常所得N-芐基托品酮與稍微過(guò)量的二碳酸二叔丁基酯(經(jīng)常為(Boc)2O)(例如,約1.1當(dāng)量)在氫氣氛下于過(guò)渡金屬催化劑存在下反應(yīng)以獲得經(jīng)Boc保護(hù)的中間體,3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯。所述反應(yīng)通常在周圍溫度下實(shí)施約12至約72小時(shí)。最后,使3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯與大量過(guò)量(例如,至少約25當(dāng)量)的甲酸銨在惰性稀釋劑(例如,甲醇)中于過(guò)渡金屬催化劑存在下接觸以獲得呈具有高度立體特異性的內(nèi)向構(gòu)型的中間體(2)(其中P1為Boc),例如,內(nèi)向構(gòu)型與外向構(gòu)型的比例為>99∶1。所述反應(yīng)通常在周圍溫度下實(shí)施約12至約72小時(shí),或直至所述反應(yīng)實(shí)質(zhì)上完成為止。較佳地,分若干份添加甲酸銨試劑。舉例而言,可使3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯與初始部分(約15至約25當(dāng)量)的甲酸銨接觸。在約12小時(shí)至約36小時(shí)的時(shí)間間隔后,添加另一份(約5當(dāng)量至約10當(dāng)量)的甲酸銨。在類似時(shí)間間隔后,可重復(fù)所述后續(xù)添加。所述產(chǎn)物可通過(guò)常用程序(例如,堿性萃取)來(lái)純化。
中間體化合物(III)可通過(guò)在類似于那些在反應(yīng)圖A中用于酰胺鍵結(jié)形成者的條件下偶合經(jīng)取代喹啉酮甲酸(1)與經(jīng)保護(hù)氨基托烷(2)來(lái)制備。保護(hù)基團(tuán)P1可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)程序來(lái)去除以獲得中間體化合物(III)。舉例而言,當(dāng)所述保護(hù)基團(tuán)為Boc時(shí),通常通過(guò)用酸(例如三氟乙酸)處理、提供所述中間體的酸式鹽來(lái)去除。另一實(shí)例,保護(hù)基團(tuán)Cbz可方便地通過(guò)在適宜金屬催化劑(例如碳載鈀)上氫解來(lái)去除。
中間體式(IV)化合物可按照下文在反應(yīng)圖E中所述來(lái)制備 反應(yīng)圖E
如反應(yīng)圖E中所示,式(IV)化合物可通過(guò)使含有L4離去基團(tuán)的中間體(4)、(6)、或(8)分別與中間體(3)、(5)、或(7)反應(yīng)以獲得式(IV)化合物來(lái)制備。Q3及Q4如下文所界定。
舉例而言,其中X為碳且Q選自-S(O)2CH2C(O)N(R3)-、-S(O)2(CH2)2N(R4)-、-S(O)2N(R7a)-、-OC(O)N(R7b)-、及-A(CH2)2N(R4)-的式(IV)化合物可通過(guò)反應(yīng)圖E-(i)來(lái)制備使其中L1及L4均為離去基團(tuán)且Q3選自-S(O)2CH2C(O)-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2-、-OC(O)-及-A(CH2)2-的中間體(3)與其中Rb選自如本文所定義R3、R4、R7a及R7b的中間體(4)反應(yīng),以獲得式(IV)化合物。
類似地,其中X為氮且Q選自-S(O)2CH2C(O)-、-SCH2C(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-OC(O)-、-A(CH2)2-、

及的式(IV)化合物可通過(guò)反應(yīng)圖E-(ii)來(lái)制備使其中L1及L4均為離去基團(tuán)且Q4選自-S(O)2CH2C(O)-、-SCH2C(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-OC(O)-、-A(CH2)2-、



的中間體(5)與中間體(6)反應(yīng),以獲得式(IV)化合物。
類似地,其中X為碳且Q為-A1-(其中A1選自-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-N{S(O)2NR6aR6b}-)的式(IV)化合物可通過(guò)反應(yīng)圖E-(iii)來(lái)制備使其中L1及L4均為離去基團(tuán)的中間體(7)與其中Ra為-C(O)R5、-C(O)NR6aR6b、-S(O)2C1-3烷基、或-S(O)2NR6aR6b的中間體化合物(8)反應(yīng),以獲得式(IV)化合物。
反應(yīng)圖E的反應(yīng)通常在上文對(duì)反應(yīng)圖A所述的條件下實(shí)施且其進(jìn)一步闡述于本文實(shí)例中。
式(V)化合物可按照反應(yīng)圖F中所示來(lái)制備 反應(yīng)圖F
其中使二甲氧基乙縮醛中間體化合物(9)(其中Q1選自-S(O)2-及-A-)在強(qiáng)酸水溶液(例如,3N或6N HCl)中水解以獲得式(V)化合物。盡管中間體化合物(V)以醛水合物形式展現(xiàn),但等效地其可以醛形式圖示。
其中a為0且Q1選自-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-及-N{S(O)2NR6aR6b}-的中間體化合物(9-a)(中間體(9)的代表)可按照反應(yīng)圖G中所示來(lái)制備 反應(yīng)圖G
如反應(yīng)圖G中所示,中間體(III)可通過(guò)與二甲氧基乙醛反應(yīng)以還原方式經(jīng)N-烷基化以獲得式(10)中間體。此反應(yīng)通常通過(guò)使中間體(III)與介于約1當(dāng)量與約4當(dāng)量之間的二甲氧基乙醛及介于約1當(dāng)量與約2當(dāng)量之間的還原劑在惰性稀釋劑中于堿(例如,N,N′-二異丙基乙基胺)存在下接觸來(lái)實(shí)施。所述反應(yīng)通常在周圍溫度下實(shí)施約1小時(shí)至約2小時(shí),或直至所述反應(yīng)實(shí)質(zhì)上完成為止。適宜惰性稀釋劑包括二氯甲烷、三氯甲烷、1,1,2,2-四氯乙烷及諸如此類。典型還原劑包括三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉。產(chǎn)物(10)可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)程序來(lái)分離。
接下來(lái),使二甲氧基中間體(10)在強(qiáng)酸水溶液(例如,3N或6H HCl)中水解以獲得二羥基乙基中間體(11)。所述反應(yīng)通常在介于約25℃至約100℃之間的溫度下實(shí)施約15分鐘至約2小時(shí),或直至所述反應(yīng)實(shí)質(zhì)上完成為止。
接下來(lái),使中間體(11)以還原方式與氨基乙醛二甲基乙縮醛偶合以獲得中間體(12)。通常,會(huì)制備介于約1當(dāng)量與約2當(dāng)量之間的氨基乙醛二甲基乙縮醛及還原劑存于惰性稀釋劑中的溶液。將所述中間體(11)緩慢地添加到胺混合物中。所述反應(yīng)通常在周圍溫度下實(shí)施約15分鐘至約2小時(shí),或直至所述反應(yīng)實(shí)質(zhì)上完成為止。
最后,中間體(12)與式(VIII)化合物反應(yīng)以獲得中間體(9-a)。此反應(yīng)的典型條件為如本文在反應(yīng)圖C中所述。
式(VII)化合物可按照反應(yīng)圖H中所示來(lái)制備 反應(yīng)圖H
以還原方式偶合二羥基乙縮醛中間體(11)與中間體(13)或(14)以獲得式(VII)化合物。舉例而言,其中E為式(E1)基團(tuán)的式(VII)化合物可通過(guò)以還原方式偶合中間體(11)與中間體(14)來(lái)制備。而其中E為式-CH2CH2-D基團(tuán)的式(VII)化合物可通過(guò)以還原方式偶合中間體(11)與中間體(13)來(lái)制備。這些反應(yīng)的典型條件如上文在反應(yīng)圖B中所述。
式(VI)和式(VIII)化合物及本申請(qǐng)案所述反應(yīng)中所用中間體(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(13)、及(14)均可購(gòu)得或可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)程序自常用起始材料容易地制得。
關(guān)于制備本發(fā)明代表性化合物或其中間體的具體反應(yīng)條件及其它程序的其它細(xì)節(jié)闡述于以下實(shí)例中。
因此,本發(fā)明提供一種用于制備式(I)化合物的方法
其中R1、R2、a及Z如本文對(duì)式(I)化合物所述;或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體,所述方法包括使式(III)化合物
或其鹽或立體異構(gòu)體與式(IV)化合物
(其中L1為離去基團(tuán))反應(yīng)以獲得式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種用于制備式(I-a)化合物的方法
其中 Q1選自-S(O)2-及-A-;且 D選自式(D1)基團(tuán)
及 式(D2)基團(tuán)
其中R1、R2、R4、R18、A、Y、G、a、b、c、及d如本文對(duì)式(I)化合物所述;或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體,所述方法包括使式(V)化合物
與式(VI)化合物反應(yīng) H-D (VI) 以獲得式(I-a)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。因此,本發(fā)明進(jìn)一步提供一種式(I-a)化合物。
本發(fā)明還提供一種用于制備式(I-b)化合物的方法
其中Ra為-C(O)R5、-C(O)NR6aR6b、-S(O)2C1-3烷基、或-S(O)2NR6aR6b;且E選自式(E1)基團(tuán)
及式-CH2CH2-D基團(tuán),其中D選自式(D1)基團(tuán)
及式(D2)基團(tuán)
其中R1、R2、R4、R5、R6a、R6b、R18、Y、G、a、b、c、及d如上文對(duì)式(I)化合物所定義;或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體,所述方法包括使式(VII)化合物
與式(VIII)化合物反應(yīng) L3-Ra (VIII) 其中L3-Ra為異氰酸C1-4烷基酯,或L3為離去基團(tuán)且Ra為-C(O)R5、-C(O)NR6aR6b、-S(O)2C1-3烷基或-S(O)2NR6aR6b;以獲得式(I-b)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
另外,本發(fā)明提供一種式(I-b)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供本文所述方法的產(chǎn)物。
醫(yī)藥組合物 本發(fā)明喹啉酮-甲酰胺化合物通常以醫(yī)藥組合物的形式投與患者。所述醫(yī)藥組合物可通過(guò)任何可接受的投與途徑投與所述患者,包括(但不限于)經(jīng)口、直腸、陰道、鼻、吸入、局部(包括經(jīng)皮)及非經(jīng)腸模式投與。
因此,在本發(fā)明組合物的一個(gè)方面中,本發(fā)明是關(guān)于醫(yī)藥組合物,其包含醫(yī)藥上可接受的載劑或賦形劑及治療有效量的式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。視情況,若需要,所述醫(yī)藥組合物可包含其它治療劑及/或調(diào)配劑。
本發(fā)明醫(yī)藥組合物通常包含治療有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。通常,所述醫(yī)藥組合物應(yīng)包含約0.1重量%至約95重量%的活性劑;較佳約5重量%至約70重量%;且更佳約10重量%至約60重量%的活性劑。
任何常用載劑或賦形劑均可用于本發(fā)明醫(yī)藥組合物中。特定載劑或賦形劑、或若干載劑或賦形劑組合的選擇應(yīng)取決于正用于治療特定患者或醫(yī)療病況類型或疾病狀態(tài)的投與模式。就此而言,用于特定投與模式的適宜醫(yī)藥組合物的制備在那些熟悉制藥技術(shù)者所知范圍內(nèi)。另外,所述組合物的成份可自(例如)Sigma、P.O.Box 14508、St.Louis、MO 63178購(gòu)得。出于進(jìn)一步闡述的目的,常用調(diào)配技術(shù)闡述于Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版,Lippincott Williams&White,Baltimore,Maryland(2000));及H.C.Ansel等人的Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(第7版,Lippincott Williams&White,Baltimore,Maryland(1999))中。
可用作醫(yī)藥上可接受載劑的材料的代表性實(shí)例包括(但不限于)以下(1)糖類,例如乳糖、葡萄糖及蔗糖;(2)淀粉,例如玉米淀粉及馬鈴薯淀粉;(3)纖維素(例如微晶纖維素)及其衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素;(4)粉末狀黃蓍膠;(5)麥芽;(6)明膠;(7)滑石粉;(8)賦形劑,例如可可油及栓劑蠟;(9)油類,例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及豆油;(10)二醇類,例如丙二醇;(11)多元醇類,例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇;(12)酯類,例如油酸乙酯及月桂酸乙酯;(13)瓊脂;(14)緩沖劑,例如氫氧化鎂及氫氧化鋁;(15)海藻酸;(16)無(wú)致熱源的水;(17)等滲鹽水;(18)林格氏溶液(Ringer’ssolution);(19)乙醇;(20)磷酸鹽緩沖溶液;及(21)其它用于醫(yī)藥組合物的無(wú)毒相容物質(zhì)。
本發(fā)明醫(yī)藥組合物通常是通過(guò)將本發(fā)明化合物與醫(yī)藥上可接受的載劑及一或多種可選成份徹底及充分混合或摻合來(lái)制備。若需要或期望,然后可使用常用程序及設(shè)備使所得經(jīng)均勻摻合的混合物成型或裝填成片劑、膠囊、藥丸及諸如此類。
本發(fā)明醫(yī)藥組合物較佳以單位劑型包裝。術(shù)語(yǔ)“單位劑型”意指適于患者劑量給藥的物理離散單位,即,每一單位包含經(jīng)計(jì)算預(yù)定量的活性劑以單獨(dú)或與一或多種額外單位組合產(chǎn)生合意的治療效果。例如,所述單位劑型可為膠囊、片劑、藥丸及諸如此類。
在一較佳實(shí)施例中,本發(fā)明醫(yī)藥組合物適于經(jīng)口投與。用于經(jīng)口投與的適宜醫(yī)藥組合物可為膠囊、片劑、藥丸、菱形片劑、扁囊劑、糖衣藥丸、粉劑、顆粒形式;或作為存于水性或非水性液體中的溶液或懸浮液;或作為水包油或油包水液體乳液;或作為酏劑或糖漿;及諸如此類;各自均包含預(yù)定量的本發(fā)明化合物作為活性成份。
當(dāng)期望以固體劑型(即,作為膠囊、片劑、藥丸及諸如此類)經(jīng)口投與時(shí),本發(fā)明醫(yī)藥組合物通常應(yīng)包含本發(fā)明化合物作為活性成份及一或多種醫(yī)藥上可接受的載劑(例如,檸檬酸鈉或磷酸氫鈣)。視情況或另一選擇為,所述固體劑型還可包含(1)填充劑或增量劑,例如淀粉、微晶纖維素、乳酸、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、及/或硅酸;(2)結(jié)合劑,例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及/或阿拉伯膠;(3)保濕劑,例如甘油;(4)崩解劑,例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽及/或碳酸鈉;(5)溶液阻滯劑,例如石蠟;(6)吸收促進(jìn)劑,例如季銨化合物;(7)潤(rùn)濕劑,例如鯨蠟醇及/或甘油單硬脂酸酯;(8)吸收劑,例如高嶺土及/或膨潤(rùn)土;(9)潤(rùn)滑劑,例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、及/或其混合物;(10)著色劑;及(11)緩沖劑。
離型劑、潤(rùn)濕劑、涂布劑、甜味劑、矯味劑及加香劑、防腐劑及抗氧化劑也可存在于本發(fā)明醫(yī)藥組合物中。醫(yī)藥上可接受抗氧化劑的實(shí)例包括(1)水溶性抗氧化劑,例如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及諸如此類;(2)油溶性抗氧化劑,例如棕櫚酸抗壞血酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基00化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒(méi)食子酸丙酯、α-生育酚、及諸如此類;及(3)金屬螯合劑,例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸、及諸如此類。用于片劑、膠囊、藥丸及諸如此類的涂布劑包括那些用于腸溶包膜的試劑,例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、及諸如此類。
若需要,本發(fā)明醫(yī)藥組合物也可使用(例如)各種比例的羥丙基甲基纖維素;或其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體及/或微球體經(jīng)調(diào)配來(lái)提供活性成份的緩沖或控制釋放。
此外,本發(fā)明醫(yī)藥組合物可視情況包含遮光劑且可經(jīng)調(diào)配以便其視情況以延遲方式僅(或優(yōu)先)在胃腸道的某一部分中釋放活性成份??墒褂玫陌窠M合物實(shí)例包括聚合物質(zhì)及蠟。若合適,則所述活性成份亦可呈含有一或多種上述賦形劑的微膠囊形式。
出于說(shuō)明目的,用于經(jīng)口投與的適宜液體劑型包括醫(yī)藥上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。所述液體劑型通常包含所述活性成份和惰性稀釋劑,例如水或其它溶劑、增溶劑及乳化劑,例如,乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(例如,棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯、及其混合物。除所述活性成份外,懸浮液可含有懸浮劑,例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及山梨糖醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂及黃蓍膠、及其混合物。
或者,本發(fā)明醫(yī)藥組合物經(jīng)調(diào)配可通過(guò)吸入投與。通過(guò)吸入投與的適宜醫(yī)藥組合物通常應(yīng)為氣溶膠或粉劑形式。所述組合物通常使用熟知遞送裝置(例如計(jì)量劑量的吸入器、干粉末吸入器、噴霧器或類似遞送裝置)投與。
當(dāng)使用壓力容器通過(guò)吸入投與時(shí),本發(fā)明醫(yī)藥組合物通常應(yīng)包含所述活性成份及適宜推進(jìn)劑,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜氣體。
此外,所述醫(yī)藥組合物可為膠囊或藥包(由(例如)明膠制成)形式,其包含本發(fā)明化合物及適用于粉末吸入器的粉末。適宜粉末基質(zhì)包括(例如)乳糖或淀粉。
本發(fā)明化合物也可使用已知經(jīng)皮遞送裝置及賦形劑經(jīng)皮投與。例如,本發(fā)明化合物可與滲透增強(qiáng)劑(例如丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、氮雜環(huán)烷-2-酮及諸如此類)混合并納入貼片或類似遞送系統(tǒng)中。若需要,則包括膠凝劑、乳化劑及緩沖劑在內(nèi)的額外賦形劑可用于所述經(jīng)皮組合物中。
以下調(diào)配物說(shuō)明本發(fā)明的代表性醫(yī)藥組合物。
調(diào)配物實(shí)例A 如下制備用于經(jīng)口投與的硬明膠膠囊 代表性程序?qū)⑺龀煞莩浞謸胶喜⑷缓笱b于硬明膠膠囊中(每一膠囊含260毫克組合物)。
調(diào)配物實(shí)例B 如下制備用于經(jīng)口投與的硬明膠膠囊 代表性程序?qū)⑺龀煞莩浞謸胶喜⑷缓笸ㄟ^(guò)45網(wǎng)目美國(guó)篩并裝于硬明膠膠囊中(每一膠囊含200毫克組合物)。
調(diào)配物實(shí)例C 如下制備用于經(jīng)口投與的膠囊 代表性程序?qū)⑺龀煞莩浞謸胶喜⑷缓笱b于明膠膠囊中(每一膠囊含310毫克組合物)。
調(diào)配物實(shí)例D 如下制備用于經(jīng)口投與的片劑 代表性程序使所述活性成份、淀粉及纖維素通過(guò)45網(wǎng)目美國(guó)篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與所得粉末混合,并然后使此混合物通過(guò)14網(wǎng)目美國(guó)篩。將如此制得的顆粒于50-60℃下干燥并通過(guò)18網(wǎng)目美國(guó)篩。然后將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂及滑石粉(預(yù)先通過(guò)60網(wǎng)目美國(guó)篩)添加到所述顆粒?;旌虾?,將混合物在壓片機(jī)上壓制以提供重100毫克的片劑。
調(diào)配物實(shí)例E 如下制備用于經(jīng)口投與的片劑 代表性程序?qū)⑺龀煞莩浞謸胶喜⑷缓髩褐埔孕纬善瑒?每一片劑含440毫克組合物)。
調(diào)配物實(shí)例F 如下制備用于經(jīng)口投與的單劃痕片劑 代表性程序?qū)⑺龀煞莩浞謸胶喜⑷缓髩褐埔孕纬蓡蝿澓燮瑒?每一片劑含215毫克組合物)。
調(diào)配物實(shí)例G 如下制備用于經(jīng)口投與的懸浮劑 代表性程序?qū)⑺龀煞莼旌弦孕纬擅?0毫升懸浮液包含10毫克活性成份的懸浮液。
調(diào)配物實(shí)例H 如下制備用于通過(guò)吸入投與的干燥粉劑 代表性程序?qū)⑺龌钚猿煞菸⒎刍⑷缓笈c乳糖摻合。然后將此經(jīng)摻合混合物裝于明膠吸入藥包。所述藥包的內(nèi)容物使用粉末吸入器投與。
調(diào)配物實(shí)例I 如下制備用于通過(guò)以計(jì)量劑量的吸入器吸入來(lái)投與的干燥粉劑 代表件程序通過(guò)將10克活件化合物(作為平均尺寸小于10微米的微粉化粒子)分散于由將0.2克卵磷脂溶于200毫升脫礦質(zhì)水所形成溶液中來(lái)制備含5重量%本發(fā)明化合物及0.1重量%卵磷脂的懸浮液。將懸浮液噴霧干燥并將所得材料微粉化成平均直徑小于1.5微米的粒子。將所述粒子裝于具有經(jīng)壓縮1,1,1,2-四氟乙烷的藥包中。
調(diào)配物實(shí)例J 如下制備可注射調(diào)配物 代表性程序?qū)⑸鲜龀煞輷胶喜⑹褂?.5N HCl或0.5N NaOH將pH調(diào)節(jié)至4±0.5。
調(diào)配物實(shí)例K 如下制備用于經(jīng)口投與的膠囊 代表性程序?qū)⑺龀煞莩浞謸胶喜⑷缓笱b于明膠膠囊(1號(hào)尺寸,白色,不透明)中(每一膠囊含264毫克組合物)。
調(diào)配物實(shí)例L 如下制備用于經(jīng)口投與的膠囊 代表性程序?qū)⑺龀煞莩浞謸胶喜⑷缓笱b于明膠膠囊(1號(hào)尺寸,白色,不透明)中(每一膠囊含148毫克組合物)。
應(yīng)了解,本發(fā)明化合物適用于特定投與模式的任何形式(即,游離堿、醫(yī)藥鹽或溶劑化物)均可用于上文所討論的醫(yī)藥組合物中。
效用 本發(fā)明的喹啉酮-甲酰胺化合物是5-HT4受體激動(dòng)劑且因此預(yù)計(jì)可用于治療由5-HT4受體介導(dǎo)的或與5-HT4受體活性有關(guān)的醫(yī)療病況,即,通過(guò)用5-HT4受體激動(dòng)劑治療來(lái)緩解的醫(yī)療病況。所述醫(yī)療病況包括但不限于腸易激綜合征(IBS)、慢性便秘、功能性消化不良、延遲性胃排空、胃食管返流疾病(GERD)、胃輕癱、糖尿病性及特發(fā)性胃病、術(shù)后腸梗塞、假性腸梗阻、及藥物引發(fā)的遲發(fā)性運(yùn)輸功能。另外,已經(jīng)有人提議某些5-HT4受體激動(dòng)劑化合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥,包括認(rèn)知障礙、行為失常、心境障礙、及自主功能控制的病癥。
具體而言,預(yù)計(jì)本發(fā)明化合物可增強(qiáng)胃腸(GI)道的蠕動(dòng)性且因此預(yù)計(jì)其可用于治療哺乳動(dòng)物(包括人類)中由蠕動(dòng)減少造成的GI道病癥。出于說(shuō)明目的,所述GI蠕動(dòng)性病癥包括慢性便秘、便秘型腸易激綜合征(C-IBS)、糖尿病性及特發(fā)性胃輕癱、及功能性消化不良。
因此,在一個(gè)方面中,本發(fā)明提供一種增強(qiáng)哺乳動(dòng)物胃腸道蠕動(dòng)性的方法,所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物投與治療有效量的醫(yī)藥組合物,所述醫(yī)藥組合物包括醫(yī)藥上可接受的載劑及本發(fā)明化合物。
在另一方面中,本發(fā)明提供一種治療哺乳動(dòng)物胃腸道蠕動(dòng)性減少病癥的方法,所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物投與治療有效量的醫(yī)藥組合物,所述醫(yī)藥組合物包括醫(yī)藥上可接受的載劑及本發(fā)明化合物。
當(dāng)本發(fā)明化合物用于治療GI道蠕動(dòng)性減少病癥或其它由5-HT4受體介導(dǎo)的病狀時(shí),本發(fā)明化合物通常應(yīng)以單一日劑量或每天多劑量經(jīng)口投與,但可使用其它投與形式。每劑量所投與活性劑的數(shù)量或每天所投與的總數(shù)量通常將由醫(yī)生根據(jù)包括下列的相關(guān)情況決定欲治療的病狀、所選投與途徑、實(shí)際投與的化合物及其相對(duì)活性、個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度及諸如此類。
用于治療GI道蠕動(dòng)性減少病癥或其它由5-HT4受體介導(dǎo)的病癥的適宜劑量通常應(yīng)介于約0.0007至約20毫克/公斤/天之間的活性劑,包括自約0.0007至約1毫克/公斤/天。對(duì)于平均70公斤的人而言,此將總計(jì)約0.05至約70毫克/天的活性劑。
在本發(fā)明一個(gè)方面中,本發(fā)明化合物用于治療慢性便秘。當(dāng)用于治療慢性便秘時(shí),本發(fā)明化合物通常將以單一日劑量或每天多個(gè)劑量經(jīng)口投與。較佳地,預(yù)計(jì)用于治療慢性便秘的劑量應(yīng)介于約0.05至約70毫克/天之間。
在本發(fā)明另一方面中,本發(fā)明化合物用于治療腸易激綜合征。當(dāng)用于治療便秘型腸易激綜合征時(shí),本發(fā)明化合物通常應(yīng)以單一日劑量或每天多個(gè)劑量經(jīng)口投與。較佳地,用于治療便秘型腸易激綜合征的劑量應(yīng)介于約0.05至約70毫克/天之間。
在本發(fā)明另一方面中,本發(fā)明化合物用于治療糖尿病性胃輕癱。當(dāng)用于治療糖尿病性胃輕癱時(shí),本發(fā)明化合物通常應(yīng)以單一日劑量或每天多個(gè)劑量經(jīng)口投與。較佳地,預(yù)計(jì)用于治療糖尿病性胃輕癱的劑量應(yīng)介于約0.05至約70毫克/天之間。
在本發(fā)明的又一方面中,本發(fā)明化合物用于治療功能性消化不良。當(dāng)用于治療功能性消化不良時(shí),本發(fā)明化合物通常應(yīng)以單一日劑量或每天多個(gè)劑量經(jīng)口投與。較佳地,預(yù)計(jì)用于治療功能性消化不良的劑量應(yīng)介于約0.05至約70毫克/天之間。
本發(fā)明還提供一種治療患有與5-HT4受體活性有關(guān)的疾病或病況的哺乳動(dòng)物的方法,所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物投與治療有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物。
由于本發(fā)明化合物是5-HT4受體激動(dòng)劑,故所述化合物也可用作調(diào)查或研究具有5-HT4受體的生物系統(tǒng)或試樣、或用于發(fā)現(xiàn)新穎5-HT4受體激動(dòng)劑的研究工具。而且,由于與對(duì)其它5-HT亞型的受體、尤其5-HT3受體的結(jié)合相比,本發(fā)明化合物對(duì)5-HT4受體展示結(jié)合選擇性,故所述化合物尤其用于研究生物系統(tǒng)或試樣中的5-HT4受體選擇性激動(dòng)作用。任何具有5-HT4受體的適宜生物系統(tǒng)或試樣均可用于可在活體外或活體內(nèi)實(shí)施的所述研究中。適用于所述研究的代表性生物系統(tǒng)或試樣包括(但不限于)細(xì)胞、細(xì)胞提取物、質(zhì)膜、組織試樣、哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、狗、豬等)及諸如此類。
在本發(fā)明此方面中,使包含5-HT4受體的生物系統(tǒng)或試樣接觸5-HT4受體激動(dòng)量的本發(fā)明化合物。然后使用常用程序及設(shè)備(例如,放射性配體結(jié)合分析和功能性分析)測(cè)定5-HT4受體激動(dòng)效果。所述功能性分析包括配體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)的變化、配體介導(dǎo)的酶腺苷酸環(huán)化酶(其合成cAMP)的活性變化、配體介導(dǎo)的鳥(niǎo)苷三磷酸(GTP)類似物(例如[35S]GTPγS(鳥(niǎo)苷′-O-(γ-硫代)三磷酸)或GTP-Eu)經(jīng)由受體催化將GTP類似物替換成GDP類似物而納入隔離膜的變化、配體介導(dǎo)的游離細(xì)胞內(nèi)鈣離子的變化(利用(例如)自Molecular Devices公司購(gòu)得的FLIPR或熒光聯(lián)合成像板讀數(shù)器測(cè)量)、及細(xì)胞分裂素活化蛋白酶(MAPK)激活的測(cè)量。在上文所列舉任一功能性分析或類似性質(zhì)分析中,本發(fā)明化合物可激動(dòng)或增加5-HT4受體激活。本發(fā)明化合物的5-HT4受體激動(dòng)量通常應(yīng)介于約1納摩爾至約1000納摩爾之間。
另外,本發(fā)明化合物可用作發(fā)現(xiàn)新穎5-HT4受體激動(dòng)劑的研究工具。在此實(shí)施例中,將一測(cè)試化合物或一組測(cè)試化合物的5-HT4受體結(jié)合或功能數(shù)據(jù)與本發(fā)明化合物的5-HT4受體結(jié)合或功能數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比以確定具有極佳結(jié)合或功能活性的測(cè)試化合物(若存在)。本發(fā)明的此方面包括(作為單獨(dú)實(shí)施例)產(chǎn)生比較數(shù)據(jù)(使用適宜分析)和分析所述測(cè)試數(shù)據(jù)二者以確定相關(guān)測(cè)試化合物。
除其它性質(zhì)以外,已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是5-HT4受體的有效激動(dòng)劑且在放射性配體結(jié)合分析中對(duì)5-HT4受體亞型展示實(shí)質(zhì)勝于5-HT3受體亞型的選擇性。而且,在大鼠模型中測(cè)試的本發(fā)明化合物通常在大鼠模型中展現(xiàn)極佳的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。因此,預(yù)計(jì)本發(fā)明化合物在經(jīng)口投與時(shí)具有生物利用性。另外,已經(jīng)證實(shí)這些化合物通常借助表現(xiàn)hERG心臟鉀通道的分離全細(xì)胞在活體外電壓鉗制模型中呈現(xiàn)可接受水平的鉀離子流抑制。所述電壓鉗制分析是一種評(píng)定醫(yī)藥劑改變與心率失常有關(guān)的心臟復(fù)極化模式(具體而言,可造成所謂的QT延長(zhǎng))的效能的公認(rèn)臨床前方法。(Cavero等人,Opinion on Pharmacotherapy,2000,1,947-73,F(xiàn)ermini等人,Nature Reviews DrugDiscovery,2003,2,439-447)。因此,預(yù)計(jì)包含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物具有可接受的心臟作用。
所述性質(zhì)以及本發(fā)明化合物的效用可使用那些熟悉此項(xiàng)技術(shù)者熟知的各種活體外及活體內(nèi)分析來(lái)證實(shí)。在以下實(shí)例中已進(jìn)一步詳細(xì)闡述代表性分析。
實(shí)例 提供以下合成及生物學(xué)實(shí)例以闡明本發(fā)明,而不可將其以任何方式理解為限制本發(fā)明的范圍。在以下實(shí)例中,除非另有說(shuō)明,否則下列縮寫(xiě)具有以下含義。下文未定義的縮寫(xiě)具有其通常被接受的含義。
Boc=叔丁氧基羰基 (Boc)2O=二碳酸二叔丁基酯 DCM=二氯甲烷 DMF=N,N-二甲基甲酰胺 DMSO=二甲亞砜 EtOAc=乙酸乙酯 mCPBA=m-氯過(guò)苯甲酸 MeCN=乙腈 MTBE=叔丁基甲基醚 PyBOP=六氟磷酸苯并三唑-1- 基氧基三吡咯烷基鏻 R=保持系數(shù) RT=室溫 TFA=三氟乙酸 THF=四氫呋喃 反應(yīng)物及溶劑均自商業(yè)供應(yīng)商(Aldrich、Fluka、Sigma等)購(gòu)得,且無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。除非另有說(shuō)明,否則反應(yīng)是在氮?dú)鈿夥障聦?shí)施。通過(guò)薄層色譜(TLC)、分析型高效液相色譜(anal.HPLC)、及質(zhì)譜監(jiān)控反應(yīng)混合物的進(jìn)展,其詳情于下文及各具體反應(yīng)實(shí)例中給出。按照每一反應(yīng)中具體闡述來(lái)處理反應(yīng)混合物;經(jīng)常通過(guò)萃取及其他純化方法(例如,依賴于溫度的及依賴于溶劑的結(jié)晶、及沉淀)來(lái)純化所述反應(yīng)混合物。另外,通常通過(guò)制備型HPLC(一種闡述于下文中的一般方法)純化反應(yīng)混合物。反應(yīng)產(chǎn)物的表征經(jīng)常通過(guò)質(zhì)譜及1H-NMR譜來(lái)實(shí)施。對(duì)于NMR測(cè)量而言,將試樣溶于氘代溶劑(CD3OD、CDCl3或DMSO-d6)中,并利用Varian Gemini 2000儀器(300MHz)在標(biāo)準(zhǔn)觀察條件下獲得1H-NMR譜。化合物的質(zhì)譜識(shí)別是通過(guò)電噴射電離法(ESMS)利用Perkin Elmer儀器(PE SCIEX API 150 EX)來(lái)實(shí)施。
分析型HPLC的一般方法 將粗制化合物以0.5-1.0毫克/毫升的濃度溶于50%MeCN/H2O(含有0.1%TFA)中,并使用以下條件進(jìn)行分析 管柱Zorbax Bonus-RP(粒徑3.5微米,2.1×50毫米) 流速0.5毫升/分鐘 流動(dòng)相含有0.1%TFA的5%MeCN/H2O(等梯度洗脫;0-0.5分鐘); 含有0.1%TFA的5%MeCN/H2O至含有0.1%TFA的75%MeCN/H2O (線型梯度洗脫0.5-4分鐘); 檢測(cè)器波長(zhǎng)214、254及280納米。
其他條件在使用時(shí)會(huì)明確說(shuō)明。
制備型HPLC純化的一般方法 將粗制化合物以50-100毫克/毫升濃度溶解于50%存于水中的乙酸中、過(guò)濾并使用以下程序精制 管柱YMC Pack-Pro C18(50a×20毫米;ID=5微米) 流速40毫升/分鐘 流動(dòng)相A=90%MeCN/10%H2O/0.1%TFA B=98%H2O/2%MeCN/0.1%TFA 梯度在30分鐘內(nèi)10%A/90%B至50%A/50%B(線型) 檢測(cè)器波長(zhǎng)214納米。
仲胺的制備 在式(I)化合物合成中用作中間體的各種仲胺的制備闡述于下文中。
硫嗎啉-1,1-二氧化物是自硫嗎啉通過(guò)將所述仲胺保護(hù)成N-Boc硫嗎啉((Boc)2O,MeOH)、氧化成砜(mCPBA、CH2Cl2,0℃)、并對(duì)N-Boc基團(tuán)實(shí)施去保護(hù)(CF3CO2H、CH2Cl2)以提供游離胺來(lái)制備。(m/z)C4H9NO2S的[M+H]+計(jì)算值,136.04;實(shí)驗(yàn)值,135.9。
哌嗪的N-磺?;苌锸亲訬-Boc哌嗪通過(guò)與對(duì)應(yīng)的磺酰氯反應(yīng)(iPr2NEt,CH2Cl2,0℃)并對(duì)N-Boc基團(tuán)實(shí)施去保護(hù)(CF3CO2H,CH2Cl2)來(lái)制備。1-甲烷磺?;哙?H-NMR(CDCl3;中性)δ(ppm)3.1(t,4H),2.9(t,4H),2.7(s,3H)。1-(甲基磺?;?甲烷磺?;?哌嗪1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.90(s,3H),3.02(m,4H),3.38(m,4H),4.61(s,2H)。甲烷磺?;哙哼€可通過(guò)使甲烷磺酰氯與過(guò)量哌嗪(>2當(dāng)量)在水中反應(yīng)來(lái)制備。
3-乙?;被量┩榈耐庀騿我皇中酝之悩?gòu)體形式是通過(guò)用乙酰氯處理N1-Boc-3-氨基吡咯烷(外消旋物,3R或3S)(iPr2Net、CH2Cl2,0℃)、并對(duì)所述N-Boc基團(tuán)實(shí)施去保護(hù)(CF3CO2H,CH2Cl2)來(lái)制備。3-(乙酰氨基)吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6;TFA鹽)δ(ppm)4.2(五重峰,1H),3.3-3.1(m,3H),2.9(m,1H),2.0(m,1H),1.8(寬峰,4H)。
3-((R)-2-羥基丙酰氨基)吡咯烷是在對(duì)N1-Boc-3-氨基吡咯烷進(jìn)行酰胺化(L-乳酸,PyBOP,DMF,RT)并對(duì)N-Boc基團(tuán)實(shí)施去保護(hù)(CF3CO2H,CH2Cl2)后制得。(m/z)C7H14N2O2的[M+H]+計(jì)算值,159.11;實(shí)驗(yàn)值,159.0。1H-NMR(CD3OD;TFA鹽)δ(ppm)4.4(五重峰,1H),4.1(q,1H),3.5-3.4(m,2H),3.3-3.2(m,2H),2.3(m,1H),2.0(m,1H),1.3(d,3H)。
(3R)-氨基吡咯烷的N3-烷烴磺?;苌锸峭ㄟ^(guò)用丙?;酋B然颦h(huán)己基甲基磺酰氯處理N1-Boc-(3R)-氨基吡咯烷(i-Pr2NEt,CH2Cl2,0℃)并對(duì)N-Boc基團(tuán)實(shí)施去保護(hù)(CF3CO2H,CH2Cl2)來(lái)獲得。
3-(N-乙酰基-N-甲基酰氨基)哌啶是自經(jīng)N3-Cbz保護(hù)的3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(De Costa,B.等人J.Med.Chem.1992,35,4334-43)在以下四個(gè)合成步驟后制得i)MeI,n-BuLi,THF,-78℃至室溫;ii)H2(1個(gè)大氣壓),10%Pd/C,EtOH;iii)AcCl,i-Pr2NEt,CH2Cl2;iv)CF3CO2H,CH2Cl2。m/zC8H16N2O的[M+H]+計(jì)算值157.13;實(shí)驗(yàn)值,157.2。1H-NMR(CD3OD;TFA鹽)δ(ppm)4.6(m,1H),3.3(m,1H),3.2(m,1H),3.0(m,1H),2.9(s,3H),2.8(m,1H),2.0(s,3H),1.9-1.7(m,4H)。
3-(N-乙?;?酰氨基)哌啶是自3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在N-乙?;癗-Boc基團(tuán)去保護(hù)后制得i)AcCl,i-Pr2NEt,CH2Cl2;ii)CF3CO2H,CH2Cl2。1H-NMR(CD3OD;TFA鹽)δ(ppm)3.9(m,1H),3.3(dd,1H),3.2(m,1H),2.9(dt,1H),2.75(dt,1H),2.0-1.9(m,2H),1.9(s,3H),1.8-1.4(m,2H)。
3-氨基哌啶的N3-烷烴磺?;苌锸峭ㄟ^(guò)手性或外消旋形式的3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯與對(duì)應(yīng)烷烴磺酰氯(i-P2NEt,CH2Cl2)反應(yīng)并對(duì)N-Boc基團(tuán)實(shí)施去保護(hù)(CF3CO2H,CH2Cl2)來(lái)合成。(3S)-3-(乙烷磺?;0被?哌啶1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)1.29(t,3H,J1=7.4Hz),1.50-1.80(m,2H),1.90-2.10(m,2H),2.89(m,2H),3.05(q,2H,J1=7.4 Hz),3.27(m,2H),3.40(d(br)的d,1H),3.52(m,1H)。3S-甲基磺?;淄榛酋;0被?哌啶1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)2.13-2.30(m,2H),2.40-2.57(m,2H),2.98(m,2H),3.15(s,3H),3.21(m,2H),3.30(brd,1H),3.74(m,1H)。
3-(甲基氨基)-1-乙?;量┩槭亲?-(甲基氨基)-1-芐基吡咯烷(TCI America)在四個(gè)步驟后制得i)(Boc)2O,MeOH,rt;ii)H2(1個(gè)大氣壓),10%Pd/C,EtOH;iii)AcCl,i-Pr2NEt,CH2Cl2;iv)CF3CO2H,CH2Cl2。(m/z)C7H14N2O的[M+H]+計(jì)算值143.12;實(shí)驗(yàn)值,143.0。
3-(甲基氨基)-1-(甲烷磺?;?吡咯烷是自3-(甲基氨基)-1-芐基吡咯烷在四個(gè)步驟后制得i)(Boc)2O,MeOH,rt;ii)H2(1個(gè)大氣壓),10%Pd/C,EtOH;iii)CH3S(O)2Cl,i-Pr2NEt,CH2Cl2;iv)CF3CO2H,CH2Cl2。(m/z)C6H14N2O2S的[M+H]+計(jì)算值179.08;實(shí)驗(yàn)值,179.2。3R-甲基氨基-1-(甲烷磺?;?吡咯烷是以類似方式自(3R)-(甲基氨基)-1-芐基吡咯烷制得。
四氫-3-噻吩胺-1,1-二氧化物的衍生物是按照Loev,B.J.Org.Chem.1961,26,4394-9的方案通過(guò)使3-環(huán)丁烯砜與所需伯胺在甲醇中反應(yīng)(cat.KOH,rt)來(lái)制得。N-甲基-3-四氫噻吩胺-1,1-二氧化物(TFA鹽)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.4(brs,2H),4.0-3.8(五重峰,1H),3.6-3.5(dd,1H),3.4-3.3(m,1H),3.2-3.1(m,2H),2.5(s,3H),2.4(m,1H),2.1(m,1H)。N-2-(1-羥基)乙基-3-四氫噻吩胺-1,1-二氧化物(m/z)C6H13NO3S的[M+H]+計(jì)算值180.07;實(shí)驗(yàn)值,180.2。
(S)-1,1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基胺按照下列制備1)通過(guò)使用(Boc)2O在甲醇中于室溫下處理約12小時(shí)來(lái)對(duì)(S)-3-四氫噻吩胺實(shí)施N-Boc保護(hù)(Dehmlow,E.V.;Westerheide,R.Synthesis 1992,10,947-9);2)通過(guò)使用mCPBA在二氯甲烷中處理于0℃下對(duì)經(jīng)N-Boc保護(hù)的(S)-1,1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-8-基胺實(shí)施氧化約5小時(shí);及3)使用TFA在二氯甲烷中于室溫下對(duì)砜衍生物實(shí)施N-Boc去保護(hù)1小時(shí)以生成游離胺,其作為TFA鹽分離。借助相同方法但使用(R)-3-四氫噻吩胺代替(S)-3-四氫噻吩胺來(lái)制備(R)-1,1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基胺。
N-甲基-四氫-2H-噻喃-4-胺-1,1-二氧化物是自四氫-4H-噻喃-4-酮制得i)MeNH2,NaBH4;ii)(Boc)2O,MeOH;iii)mCPBA,CH2Cl2,0℃;iv)CF3CO2H,CH2Cl2。(m/z)C6H13NO2S的[M+H]+計(jì)算值164.07;實(shí)驗(yàn)值,164.9。1H-NMR(CD3OD;TFA鹽)δ(ppm)3.4-3.1(m,5H),2.7(s,3H),2.4(br d,2H),2.1(brm,2H)。
1-乙?;?3-(甲基氨基)哌啶是自經(jīng)N3-Cbz保護(hù)的3-甲基氨基-哌啶制得i)AcCl,i-Pr2NEt,CH2Cl2;ii)H2(1個(gè)大氣壓),10%Pd/C,EtOH。1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)4.0(m,1H),3.6(m,1H),3.4-3.2(m,2H),3.0(m,1H),2.6(s,3H),2.1(s,3H),1.8-1.6(m,4H)。
1-(甲烷磺?;?-3-(甲基氨基)哌啶是自經(jīng)N3-Cbz保護(hù)的3-甲基氨基-哌啶制得i)CH3SO2Cl,i-Pr2NEt,CH2Cl2;ii)H2(1個(gè)大氣壓),10%Pd/C,EtOH。(m/z)C7H16N2O2S的[M+H]+計(jì)算值193.10;實(shí)驗(yàn)值,193.0。1H-NMR(DMSO-d6;TFA鹽)δ(ppm)3.4(dd,1H),3.2(m,2H),3.10(s,3H),3.0-2.9(m,2H),2.8(s,3H),1.85-1.75(m,2H),1.6-1.4(m,2H)。
脯氨酸二甲基酰胺及亞氨基二乙腈是分別自Bachem及Aldrich購(gòu)得。
哌嗪的N-衍生物(例如1-(甲氧基羰基)哌嗪、1-(二甲基氨基羰基)哌嗪及1-(二甲基氨基磺?;?哌嗪)是通過(guò)哌嗪分別與甲基氯甲酸酯、二甲基氨基氯甲酸酯或二甲基氨基氨磺?;确磻?yīng)來(lái)制備。
1-甲基氨基-2-甲基磺酰基乙烷是通過(guò)使甲基胺與甲基乙烯基砜在甲醇中反應(yīng)來(lái)獲得。N-[2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基]、N-甲基-甲烷磺酰胺是自部分經(jīng)N-Boc保護(hù)的乙烷二胺開(kāi)始在四個(gè)順序?yàn)槿缦碌牟襟E后合成i)甲基磺酰氯、三乙胺;ii)MeI,Cs2CO3;iii)NaH,1-溴-2-甲氧基乙烷;iv)CF3CO2H。
異哌啶甲酰胺(哌啶-4-甲酰胺)及脯氨酸酰胺均自Aldrich購(gòu)得。2-羥甲基嗎啉是自Tyger Scientific Product購(gòu)得。
4-哌啶基氨基甲酸甲酯是自經(jīng)N1-Boc保護(hù)的4-氨基哌啶與甲基氯甲酸酯反應(yīng)、然后對(duì)N-Boc基團(tuán)去保護(hù)來(lái)制得。
4-哌啶醇-二甲基氨基甲酸酯、及N-二甲基-N’-(3-哌啶基)脲是通過(guò)使二甲基氨基甲酰氯分別與經(jīng)N-Boc保護(hù)的4-哌啶醇或N1-Boc-3-氨基哌啶反應(yīng)來(lái)制備。
3-(甲基氨基)-1-(二甲基氨基磺酰基)吡咯烷是通過(guò)使3-(N-甲基-N-Boc-氨基)吡咯烷與二甲基氨磺酰氯反應(yīng)來(lái)獲得。
2-(3-吡咯烷基)異噻唑烷-1,1-二氧化物是通過(guò)經(jīng)N1-Boc保護(hù)的3-氨基吡咯烷與3-氯丙基磺酰氯在三乙胺的存在下反應(yīng)并然后進(jìn)行TFA處理以對(duì)Boc基團(tuán)實(shí)施去保護(hù)來(lái)合成。
實(shí)例1(1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)氨基甲酸甲酯的合成
a.8-芐基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-酮的制備 在攪拌的同時(shí)將濃鹽酸(30毫升)添加到2,5-二甲氧基四氫呋喃(82.2克,0.622摩爾)存于水(170毫升)的非均相溶液中。在單獨(dú)燒瓶中冷卻至0℃(冰浴),將濃鹽酸(92毫升)緩慢地添加到芐胺(100克,0.933摩爾)存于水(350毫升)中的溶液中。將所述2,5-二甲氧基四氫呋喃溶液攪拌大約20分鐘,用水(250毫升)稀釋,并然后添加芐胺溶液,然后添加1,3-丙酮二羧酸(100克,0.684摩爾)存于水(400毫升)的溶液中并然后添加存于水(200毫升)中的磷酸氫二鈉(44克,0.31摩爾)。使用40%NaOH將pH自pH1調(diào)節(jié)至pH約4.5。將所得不透明及淺黃色溶液攪拌過(guò)夜。然后使用50%鹽酸將溶液自pH7.5酸化至pH3,加熱至85℃并攪拌2小時(shí)。將所述溶液冷卻至室溫,使用40%NaOH堿化至pH 12,并用二氯甲烷(3×500毫升)萃取。合并有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并在低壓下濃縮以產(chǎn)生粘性棕色油狀粗制標(biāo)題中間體(52克)。
在0℃下,向粗制中間體存于甲醇(1000毫升)的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(74.6克,0.342摩爾)。將所述溶液升溫至室溫并攪拌過(guò)夜。在低壓下去除甲醇并將所得油狀物溶于二氯甲烷(1000毫升)中。將所述中間體萃取至1M H3PO4(1000毫升)中并用二氯甲烷(3×250毫升)洗滌。使用NaOH水溶液將水性層堿化至pH12,并用二氯甲烷(3×500毫升)萃取。合并有機(jī)層經(jīng)干燥(MgSO4)、過(guò)濾并在低壓下濃縮以產(chǎn)生粘性淡棕色油狀標(biāo)題中間體。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.5-7.2(m,5H,C6H5),3.7(s,2H,CH2Ph),3.45(寬s,2H,CH-NBn),2.7-2.6(dd,2H,CH2CO),2.2-2.1(dd,2H,CH2CO),2.1-2.0(m,2H,CH2CH2),1.6(m,2H,CH2CH2)。(m/z)C14H17NO的[M+H]+計(jì)算值216.14;實(shí)驗(yàn)值,216.0。
b.3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯的制備 向8-芐基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(75克,0.348摩爾)存于EtOAc(300毫升)的溶液中添加二碳酸二叔丁基酯(83.6克,0.383摩爾,1.1當(dāng)量)存于EtOAc(300毫升)中的溶液。將所得溶液及沖洗液(100毫升EtOAc)在氮?dú)饬飨绿砑拥胶?3克氫氧化鈀(20重量%Pd,干基,在碳上,約50%用水潤(rùn)濕;例如Pearlman催化劑)的1升Parr氫化容器中。對(duì)所述反應(yīng)容器實(shí)施脫氣(真空及N2交替五次)并加壓至60psi H2氣。將反應(yīng)溶液攪拌2天并再填充H2(若需要)以將H2壓力保持在60psi直至如通過(guò)二氧化硅薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完成為止。然后通過(guò)Celite墊過(guò)濾溶液并在低壓下濃縮以定量獲得粘性黃色至橙色油狀目標(biāo)中間體(51克)。其無(wú)需進(jìn)一步處理即可用于下一步驟。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)4.5(寬峰,2H,CH-NBoc),2.7(寬峰,2H,CH2CO),2.4-2.3(dd,2H,CH2CH2),2.1(寬m,2H,CH2CO),1.7-1.6(dd,2H,CH2CH2),1.5(s,9H,(CH3)3COCON))。
c.(1S,3R,5R)-3-氨基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯的制備 在借助機(jī)械攪拌器攪拌的同時(shí)在N2流下向先前步驟產(chǎn)物(75.4克,0.335摩爾)存于甲醇(1升)的溶液中添加甲酸銨(422.5克,6.7摩爾)、水(115毫升)及65克活性碳載鈀(10%基于干基,~50%用水潤(rùn)濕;Degussa type E101NE/W)。在24及48小時(shí)后,每次添加額外部分的甲酸銨(132克,2.1摩爾)。當(dāng)藉由anal.HPLC監(jiān)測(cè)到反應(yīng)進(jìn)展停止時(shí),添加Celite(>500克)并過(guò)濾所得濃懸浮液且然后用甲醇(約500毫升)沖洗所收集固體。合并各濾液并在低壓下濃縮直至去除所有甲醇為止。然后將所得不透明兩相溶液用1M磷酸稀釋至最終體積約1.5-2.0升,pH為2并用二氯甲烷(3×700毫升)洗滌。使用40%aq.NaOH將水性層堿化至pH 12并用二氯甲烷(3×700毫升)萃取。合并有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥、過(guò)濾并依次通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)及高真空濃縮,留下52克(70%)白色或淺黃色固體狀標(biāo)題中間體,常稱為N-Boc-內(nèi)橋-3-氨基托烷。根據(jù)1H-NMR分析,產(chǎn)物的內(nèi)橋胺與外橋胺的同分異構(gòu)體比率為>99∶1(通過(guò)分析型HPLC>96%純度)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.2-4.0(寬d,2H,CHNBoc),3.25(t,1H,CHNH2),2.1-2.05(m,4H),1.9(m,2H),1.4(s,9H,(CH3)3OCON),1.2-1.1(寬峰,2H)。(m/z)Cl2H22N2O2的[M+H]+計(jì)算值227.18;實(shí)驗(yàn)值,227.2。分析型HPLC(等梯度方法;在5分鐘內(nèi)2∶98(A∶B)至90∶10(A∶B))保持時(shí)間=3.68分鐘。
d.1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸的制備 在室溫下,將丙酮(228.2毫升,3.11摩爾)添加到2-氨基苯基甲醇(255.2克,2.07摩爾)及乙酸(3.56毫升,62毫摩爾)存于水(2升)的經(jīng)攪拌懸浮液中。在4小時(shí)后,將所述懸浮液冷卻到0℃并再攪拌2.5小時(shí)且然后過(guò)濾。收集固體并用水洗滌且冷卻濕固體并通過(guò)凍干來(lái)干燥以產(chǎn)生灰白色固體狀2,2,-二甲基-1,4-二氫-2H-苯并[1,3]噁嗪(332.2克,98%)。1H NMR(CDCl3;300MHz)1.48(s,6H,C(CH3)2),4.00(bs,1H,NH),4.86(s,2H,CH2),6.66(d,1H,ArH),6.8 1(t,1H,ArH),6.96(d,1H,ArH),7.10(t,1H,ArH)。
2,2,-二甲基-1,4-二氫-2H-苯并[1,3]噁嗪(125克,0.77摩爾)存于THF(1升)的溶液經(jīng)由閃爍漏斗過(guò)濾且然后在0℃下借助加料漏斗經(jīng)2.5小時(shí)逐滴添加到1.0M LiAlH4存于THF(800毫升)的經(jīng)攪拌溶液中。通過(guò)在0℃下經(jīng)1.5小時(shí)緩慢地逐份添加Na2SO4·10H2O(110克)來(lái)淬滅所述反應(yīng)。將所述反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜、過(guò)濾并用THF充分地洗滌固體鹽。在低壓下濃縮濾液以產(chǎn)生黃色油狀2-異丙基氨基苯基甲醇(120克,95%)。1H NMR(CDCl3;300MHz)1.24(d,6H,CH(CH3)2),3.15(bs,1H,OH),3.61(sept,1H,CH(CH3)2),4.57(s,2H,CH2),6.59(t,1H,ArH),6.65(d,1H,ArH),6.99(d,1H,ArH),7.15(t,1H,ArH)。
將二氧化錳(85%,182.6克,1.79摩爾)加入2-異丙基氨基苯基甲醇(118克,0.71摩爾)存于甲苯(800毫升)的經(jīng)攪拌溶液中并將所述反應(yīng)混合物加熱到117℃,4小時(shí)。使所述反應(yīng)混合物冷卻到室溫過(guò)夜且然后經(jīng)由硅藻土墊過(guò)濾,用甲苯洗脫之。在低壓下濃縮濾液以產(chǎn)生橙色油狀2-異丙基氨基苯甲醛(105克,90%)。1H NMR(CDCl3;300MHz)1.28(d,6H,CH(CH3)2),3.76(sept,1H,CH(CH3)2),6.65(t,1H,ArH),6.69(d,1H,ArH),7.37(d,1H,ArH),7.44(t,1H,ArH),9.79(s,1H,CHO)。
在0℃下,將2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環(huán)己烷-4,6-二酮(常稱為Meldrum酸)(166.9克,1.16摩爾)加入2-異丙基氨基苯甲醛(105克,0.64摩爾)、乙酸(73.6毫升,1.29摩爾)及乙二胺(43.0毫升,0.64摩爾)存于甲醇(1升)的經(jīng)攪拌溶液中。將所述反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)且然后在室溫下過(guò)夜。所得懸浮液經(jīng)過(guò)濾且用甲醇洗滌固體并收集以產(chǎn)生灰白色固體狀標(biāo)題中間體1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸(146克,98%)。1H NMR(CDCl3;300MHz)1.72(d,6H,CH(CH3)2),5.50(bs,1H,CH(CH3)2),7.44(t,1H,ArH),7.75-7.77(m,2H,ArH),7.82(d,1H,ArH),8.89(s,1H,CH)。
e.(1S,3R,5R)-3-[1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯的制備 在85℃下,將亞硫酰二氯(36.6毫升,0.52摩爾)加入1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸(80克,0.35摩爾)存于甲苯(600毫升)的經(jīng)攪拌懸浮液中且然后將所述反應(yīng)混合物加熱至95℃,2小時(shí)。使所述反應(yīng)混合物冷卻到室溫且然后在℃下經(jīng)25分鐘將其添加到(1S,3R,5R)-3-氨基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(78.2克,0.35摩爾)及氫氧化鈉(69.2克,1.73摩爾)存于甲苯/水(1∶1)(1升)的經(jīng)劇烈攪拌雙相溶液中。在1小時(shí)后,分離各層并在低壓下濃縮有機(jī)相。水性相依次用EtOAc(1升)及(500毫升)洗滌并使用合并有機(jī)萃取物溶解經(jīng)濃縮有機(jī)殘留物。此溶液用1M H3PO4(500毫升)、飽和NaHCO3水溶液(500毫升)及鹽水(500毫升)洗滌,經(jīng)MgSO4干燥,過(guò)濾并在低壓下濃縮以產(chǎn)生黃色固體狀標(biāo)題中間體(127.9克,約84%)。1HNMR(CDCl3)1.47(s,9H),1.67(d,6H),1.78-1.84(m,2H),2.04-2.18(m,6H),4.20-4.39(m,3H),5.65(bs,1H),7.26(dd.1H),7.63(m,2H),7.75(dd,1H),8.83(s,1H),10.63(d,1H)。
f.1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{[1S,3R,5R)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺的制備 在0℃下,將TFA(300毫升)加入以上步驟產(chǎn)物(127.9克)存于CH2Cl2(600毫升)的經(jīng)攪拌溶液中。使所述反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌1小時(shí)且然后在低壓下濃縮。然后將油狀棕色殘留物注入醚(3升)及立即形成的固體沉淀的經(jīng)劇烈攪拌溶液中。將所述懸浮液攪拌過(guò)夜且然后通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集固體并用醚洗滌以產(chǎn)生作為其三氟乙酸鹽的淺黃色固體狀標(biāo)題中間體(131.7克,86%,經(jīng)兩步)。1H NMR(CDCl3)1.68(d,6H),2.10(d,2H),2.33-2.39(m,4H),2.44-2.61(m,2H),4.08(bs,2H),4.41(m,1H),5.57(bs,1H),7.3 1(m.1H),7.66(m,2H),7.77(d,1H),8.83(s,1H),9.38(bd,2H),10.78(d,1H)。
g.1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[(2,2-二甲氧基)乙基|-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺的制備 將N,N′-二異丙基乙基胺(4.3毫升)及二甲氧基乙醛存于叔丁基甲基醚(conc.45%;4.5毫升,17毫摩爾)中的混合物加入1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-及}酰胺單三氟乙酸鹽(5.44克;12毫摩爾)溶于50毫升二氯甲烷的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌35分鐘后,向反應(yīng)混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.7克;17.3毫摩爾)。在90分鐘后,向位于冰浴中的反應(yīng)混合物中緩慢地加入水(50毫升)及飽和NaHCO3溶液(100毫升)以淬滅所述反應(yīng)。所述混合物用500毫升二氯甲烷稀釋,并轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。收集有機(jī)層并用飽和NaHCO3(250毫升)及鹽水溶液(350毫升)洗滌。其經(jīng)MgSO4干燥并在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生標(biāo)題中間體。(m/z)C24H33N3O4的[M+H]+計(jì)算值,428.25;實(shí)驗(yàn)值,428.4。
h.1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{[1S,3R,5R)-8-[(2,2-二羥基)乙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺的制備 將1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[(2,2-二甲氧基)乙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺(5.5克)懸浮于50毫升6M氫氯酸中,然后在70℃下加熱1小時(shí)。使所述反應(yīng)混合物冷卻到0℃并用二氯甲烷(100毫升)稀釋,然后通過(guò)緩慢地添加6M NaOH(80毫升)來(lái)堿化水性層。其進(jìn)一步與80毫升二氯甲烷混合并轉(zhuǎn)移到分液漏斗。收集有機(jī)層,用鹽水洗滌,經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)至干燥以產(chǎn)生作為醛水合物的標(biāo)題中間體。(m/z)C22H29N3O4的[M+H]+計(jì)算值,400.22;實(shí)驗(yàn)值,400.5。
i.1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-{8-[2-(1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基氨基)乙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-酰胺的制備 將1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基胺三氟乙酸鹽(500毫克;2毫摩爾)、N,N′-二異丙基乙基胺(0.35毫升)及三乙酰氧基硼氫化鈉(422毫克;2毫摩爾)加入含有10毫升二氯甲烷的小瓶中。將所述混合物攪拌5分鐘,然后添加1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[(2,2-二羥基)乙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺(0.427克)。將最終混合物攪拌1小時(shí),此時(shí)根據(jù)HPLC及質(zhì)譜分析判斷所述反應(yīng)是否完成。緩慢地添加水(20毫升)以淬滅殘余還原劑。所述混合物用100毫升二氯甲烷稀釋并在漏斗中振搖,然后收集有機(jī)層。有機(jī)層用1M NaOH(40毫升)及鹽水(50毫升)洗滌,經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生無(wú)色固體狀標(biāo)題中間體。此粗制產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
j.(1,1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-(2-(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯的合成 將N,N′-異丙基乙基胺(0.07毫升,0.4毫摩爾)及氯甲酸甲基酯(0.02毫升,0.26毫摩爾)加入含有以上步驟產(chǎn)物1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-{8-[2-(1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基氨基)乙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-酰胺(65毫克,0.13毫摩爾)的DMF(1毫升)溶液中。將所述反應(yīng)混合物在室溫下振搖30分鐘并在真空中濃縮,產(chǎn)生油狀殘留物。將所述殘留物溶于50%乙酸水溶液(1毫升)中并通過(guò)制備型HPLC純化以產(chǎn)生標(biāo)題化合物,(m/z)C28H38N4O6S的[M+H]+計(jì)算值559.25;實(shí)驗(yàn)值,559.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.56分鐘。
實(shí)例21-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[(1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基)甲烷磺?;被鵠乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺的合成
按照實(shí)例1,步驟(j)中所述程序,通過(guò)分別用甲基磺酰氯、DBU及二氯甲烷代替氯甲酸甲酯、N,N′-二異丙基乙基胺及DMF來(lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C27H38N4O6S2的[M+H]計(jì)算值,579.22;實(shí)驗(yàn)值,579.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.62分鐘。
實(shí)例31-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[1-(1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基)-3,3-二甲基脲基]乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺的合成
按照實(shí)例1,步驟(j)中所述程序,通過(guò)使用N,N′-二甲基氨甲酰氯代替氯甲酸甲酯來(lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C29H41N5O5S的[M+H]+計(jì)算值,572.28;實(shí)驗(yàn)值572.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.55分鐘。
實(shí)例41-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[1-(1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基)-3-甲基脲基]乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺的合成
按照實(shí)例1,步驟(j)中所述程序,使用異氰酸甲基酯代替氯甲酸甲酯來(lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C28H39N5O5S的[M+H]+計(jì)算值,558.27;實(shí)驗(yàn)值,558.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.69分鐘。
實(shí)例5(1,1-二氧代六氫-1λ6-噻喃-4-基)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯的合成
按照實(shí)例1中所述程序,通過(guò)使用1,1-二氧代六氫-1λ6-噻喃-4-基胺代替實(shí)例1,步驟(i)中的1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基胺三氟乙酸鹽來(lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C29H40N4O6S的[M+H]+計(jì)算值,573.27;實(shí)驗(yàn)值573.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.70分鐘。
實(shí)例6((R)-1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙基)氨基甲酸甲酯的合成
a.1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{8-(1S,3R,5R)-[2-((R)-1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基氨基)乙基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺的制備 將(R)-1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基胺三氟乙酸鹽(278毫克;1.1毫摩爾)及三乙酰氧基硼氫化鈉(254毫克;1.2毫摩爾)加入含有4毫升二氯甲烷的瓶中。將所述混合物攪拌5分鐘,然后添加1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[(2,2-二羥基)乙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺(0.420克;1.1毫摩爾),實(shí)例1,步驟(h)的產(chǎn)物。將所述混合物攪拌1小時(shí),此時(shí)根據(jù)HPLC及質(zhì)譜分析判斷反應(yīng)是否完成。緩慢地添加水(10毫升)以淬滅殘余還原劑。所述混合物用50毫升二氯甲烷稀釋并在漏斗中振搖,然后收集有機(jī)層。其用1M NaOH(20毫升)及鹽水(20毫升)洗滌,經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生無(wú)色固體狀標(biāo)題中間體。此粗制產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。(m/z)C26H36N4O4S的[M+H]+計(jì)算值,501.25;實(shí)驗(yàn)值,501.6。
b.((R)-1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基)(2-(1S,3R,5R)-3-[1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙基)氨基甲酸甲酯的合成 將N,N′-二異丙基乙基胺(0.38毫升,2.2毫摩爾)及氯甲酸甲酯(0.11毫升,1.4毫摩爾)加入含有在以上步驟(a)中制得1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{8-(1S,3R,5R)-[2-((R)-1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基氨基)乙基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺(365毫克,0.73毫摩爾)的DMF(1毫升)溶液中。將所述反應(yīng)混合物在室溫下振搖約30分鐘,然后在真空中濃縮,產(chǎn)生油狀殘留物。將所述殘留物溶于50%乙酸水溶液(1毫升)中并通過(guò)制備型HPLC純化以產(chǎn)生標(biāo)題化合物,(m/z)C28H38N4O6S的[M+H]+計(jì)算值,559.27;實(shí)驗(yàn)值,559.4。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.56分鐘。
實(shí)例7((R)-1,1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙基)氨基甲酸甲酯的合成
借助實(shí)例6中所述程序通過(guò)在實(shí)例6,步驟(a)中使用(S)-1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基胺代替(R)-1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基胺來(lái)制備標(biāo)題化合物,即實(shí)例6化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體。(m/z)C28H38N4O6S的[M+H]+計(jì)算值,559.27;實(shí)驗(yàn)值,559.4。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.56分鐘。
實(shí)例8(1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基)-(3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}丙基)-氨基甲酸甲酯的合成
a.1-異丙基-2-氧代-1.2-二氫喹啉-3-甲酸[8-(1S,3R,5R)-(3-氨基丙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]酰胺的制備 將N,N′-二異丙基乙基胺(15.7毫升,90毫摩爾)及N-Boc-3-溴-丙烷胺(14.2克,60毫摩爾)加入1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺單三氟乙酸鹽(13.6克;30毫摩爾)(實(shí)例1,步驟(f)的產(chǎn)物)溶于120毫升甲醇的溶液中。使所述混合物回流16小時(shí),然后加入第二份N-Boc-3-溴丙烷胺(7克,30毫摩爾)。使所述混合物再回流16小時(shí),在真空中濃縮并通過(guò)快速柱色譜(洗脫劑,10%MeOH/CH2Cl2)純化。將產(chǎn)物油溶于二氯甲烷(50毫升)中,然后添加三氟乙酸(50毫升)。在室溫下攪拌30分鐘后,在真空中濃縮所述溶液并將所得殘留物懸浮于醚(200毫升)中。通過(guò)過(guò)濾收集凝固殘留物,以產(chǎn)生作為TFA鹽的標(biāo)題中間體,通過(guò)將所述鹽溶于二氯甲烷中來(lái)將其轉(zhuǎn)化成中性形式,然后用NaOH水溶液洗滌。
b.1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸(8-(1S,3R,5R)-[3-1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基氨基)丙基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺的制備 將溶于水(0.1毫升)及2,5-二氫噻吩-1,1-二氧化物(0.236克,2毫摩爾)的氫氧化鉀(3毫克)加入1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸[8-(1S,3R,5R)-(3-氨基丙基)-8-氮雜二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基]酰胺(游離堿;0.16克,0.4毫摩爾)的DMF(1毫升)溶液中。將所述混合物在75下于氮?dú)夥罩袛嚢?6小時(shí)。在真空中蒸發(fā),產(chǎn)生標(biāo)題中間體,其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
c.(1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基)-(3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基1-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基]丙基)-氨基甲酸甲酯的合成 將N,N′-二異丙基乙基胺(0.28毫升,1.6毫摩爾)及氯甲酸甲酯(75毫克,0.8毫摩爾)加入1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{8-(1S,3R,5R)-[3-(1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基氨基)丙基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-酰胺(0.206克,0.4毫摩爾)溶于DMF(2毫升)的溶液中。將所述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約30分鐘,然后在真空中濃縮。將所述殘留物溶于50%乙酸水溶液(1毫升)并通過(guò)制備型HPLC純化以產(chǎn)生標(biāo)題化合物。(m/z)C29H40N4O6S的[M+H]+計(jì)算值,573.27;實(shí)驗(yàn)值,573.6。
實(shí)例91-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[2-(4-甲烷磺?;哙?1-基)乙烷磺?;鵠乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-酰胺的合成
a.1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸[(1S,3R,5R)-8-(2-乙烯磺酰基乙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]酰胺的制備 將乙烯基砜(1.1克,9.32毫摩爾)逐滴加入含有1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺(1.58克,4.64毫摩爾)(實(shí)例1,步驟(f)的產(chǎn)物)的二氯甲烷(25毫升)的經(jīng)攪拌溶液中。將所述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后在真空中濃縮,以產(chǎn)生作為油狀殘留物的標(biāo)題中間體,其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
b.1-異丙基-2-氫代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[2-(4-甲烷磺?;哙?1-基)乙烷磺酰基]乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺的合成 將1-甲基磺?;哙?656毫克,0.4毫摩爾)加入1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸[(1S,3R,5R)-8-(2-乙烯磺?;?乙基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-酰胺(45毫克,0.1毫摩爾)存于1毫升二氯甲烷的溶液中。將所述反應(yīng)混合物在室溫下振搖過(guò)夜并在真空中濃縮,產(chǎn)生油狀殘留物。將所述殘留物溶于50%乙酸水溶液(1毫升)中,然后通過(guò)制備型HPLC純化,以產(chǎn)生標(biāo)題化合物。(m/z)C29H43N5O6S2的[M+H]+計(jì)算值,622.27;實(shí)驗(yàn)值,622.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.35分鐘。
實(shí)例101-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸[(1S,3R,5R)-8-(2-{2-[4-(四氫呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]乙烷磺?;鶀乙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]酰胺的合成
借助實(shí)例9中所述方法在實(shí)例9,步驟(b)中使用哌嗪-1-基-(四氫呋喃-2-基)甲酮代替1-甲基磺?;哙簛?lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C33H47N5O6S的[M+H]+計(jì)算值,642.32;實(shí)驗(yàn)值642.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.30分鐘。
實(shí)例111-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[2-(4-乙烷磺?;哙?1-基)-乙烷磺?;鵠乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-酰胺的合成
借助實(shí)例9中所述方法通過(guò)在實(shí)例9,步驟(b)中使用1-乙基磺?;?哌嗪代替1-甲基磺?;哙簛?lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C30H45N5O6S2的[M+H]+計(jì)算值,636.28;實(shí)驗(yàn)值,636.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.41分鐘。
實(shí)例121-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-乙?;哙?1-磺?;?丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺的合成
a.1-{4-(3-氯丙烷-1-磺?;?哌嗪-1-基)乙酮的制備 向含有溶于二氯甲烷(1毫升)中N-乙?;哙?38毫克,0.3毫摩爾)的5毫升玻璃瓶中依次加入N,N′-二異丙基乙基胺(0.10毫升,6毫摩爾)及3-氯丙基-1-磺酰氯(53.1毫克,0.3毫摩爾)。將所述反應(yīng)混合物在室溫下振搖約0.5小時(shí),然后在真空中蒸發(fā),以產(chǎn)生作為油狀殘留物的標(biāo)題中間體,其無(wú)需進(jìn)一步處理即可使用。
b.1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸(1S,3R,5R)-8-[3-(4-乙?;哙?1-磺?;?丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺的合成 將碘化鈉(14毫克)、N,N′-二異丙基乙基胺(0.05毫升,0.3毫摩爾)及1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺(45.3毫克,0.1毫摩爾)加入以上步驟產(chǎn)物溶于DMF(1毫升)的混合物中。將所述混合物在85℃下振搖24小時(shí),然后在真空中濃縮。將經(jīng)濃縮殘留物溶于50%乙酸水溶液(1毫升),然后通過(guò)制備型HPLC純化以產(chǎn)生標(biāo)題化合物。(m/z)C29H41N5O5S的[M+H]+計(jì)算值,572.28;實(shí)驗(yàn)值,572.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=1.66分鐘。
實(shí)例131-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{3-[4-(四氫呋喃-2-羰基)哌嗪-1-磺酰基]丙基}-8-氮雜二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)酰胺的合成
借助實(shí)例12中所述方法通過(guò)在實(shí)例12,步驟(a)中使用哌嗪-1-基-(四氫-呋喃-2-基)-甲酮代替N-乙酰基哌嗪來(lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C32H45N5O6S的[M+H]+計(jì)算值,628.31;實(shí)驗(yàn)值628.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=1.69分鐘。
實(shí)例141-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-甲烷磺?;?哌嗪-1-磺?;?丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺的合成
借助實(shí)例12中所述方法通過(guò)在實(shí)例12,步驟(a)中使用1-甲基磺?;哙捍鍺-乙?;哙簛?lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C28H41N5O6S2的[M+H]+計(jì)算值,607.25;實(shí)驗(yàn)值,608.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=1.61分鐘。
實(shí)例151-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸[(1S,3R,5R)-8-(3-{[1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基]甲基胺磺?;鶀丙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]酰胺的合成
借助實(shí)例12中所述方法通過(guò)在實(shí)例12,步驟(a)中使用3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)丙腈代替N-乙?;哙簛?lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C32H46N6O4S的[M+H]+計(jì)算值,611.33;實(shí)驗(yàn)值611.20。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.32分鐘。
實(shí)例161-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{3-[(1-甲烷磺?;哙?4-基)-甲基胺磺酰基]-丙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺的合成
借助實(shí)例12中所述方法通過(guò)在實(shí)例12,步驟(a)中使用(1-甲烷磺?;哙?4-基)甲基胺代替N-乙酰基哌嗪來(lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C30H45N5O6S2的[M+H]+計(jì)算值,636.28;實(shí)驗(yàn)值,636.20。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.57分鐘。
實(shí)例171-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺的合成
借助實(shí)例12中所述方法通過(guò)在實(shí)例12,步驟(a)中使用1-甲基哌嗪代替N-乙酰基哌嗪來(lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C28H41N5O4S的[M+H]+計(jì)算值,544.29;實(shí)驗(yàn)值,544.3。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.21分鐘。
實(shí)例181-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-磺?;鵠丙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺的合成
借助實(shí)例12中所述方法通過(guò)在實(shí)例12,步驟(a)中使用2-哌嗪-1-基乙醇代替N-乙?;哙簛?lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C29H43N5O5S的[M+H]+計(jì)算值,574.30;實(shí)驗(yàn)值574.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=1.19分鐘。
實(shí)例191-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[3-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-磺?;?丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺的合成
借助實(shí)例12中所述方法通過(guò)在實(shí)例12,步驟(a)中使用二甲基吡咯烷-3-基胺代替N-乙?;哙簛?lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C29H43N5O4S的[M+H]+計(jì)算值,558.30;實(shí)驗(yàn)值558.3。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.20分鐘。
實(shí)例204-乙酰基哌嗪-1-甲酸3-(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)-[3.2.1]辛-8-基}丙基酯的合成
a.4-乙?;哙?1-甲酸3-氯丙基酯的制備 向含有溶于二氯甲烷(1毫升)中1-哌嗪-1-基-乙酮(38毫克,0.3毫摩爾)的玻璃瓶中依次加入N,N′-二異丙基乙基胺(0.10毫升,6毫摩爾)及3-氯丙烷氯甲酸酯(47.1毫克,0.3毫摩爾)。將所述反應(yīng)混合物在室溫下振搖約0.5小時(shí),然后在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生作為油狀殘留物的標(biāo)題中間體,其無(wú)需進(jìn)一步處理即可使用。
b.4-乙酰基哌嗪-1-甲酸3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)-[3.2.1]辛-8-基}丙基酯的合成 向以上步驟產(chǎn)物溶于DMF(1毫升)的混合物中依次加入碘化鈉(14毫克)及N,N′-二異丙基乙基胺(0.05毫升,0.3毫摩爾)和1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺(45.3毫克,0.1毫摩爾)。將所述混合物在85℃下振搖24小時(shí),然后在真空中濃縮。將所述殘留物溶于50%乙酸水溶液(1毫升),然后通過(guò)制備型HPLC純化以產(chǎn)生標(biāo)題化合物,(m/z)C30H41N5O5的[M+H]+計(jì)算值,552.31;實(shí)驗(yàn)值,552.4。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=1.56分鐘。
實(shí)例214-(四氫呋喃-2-羰基)哌嗪-1-甲酸3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}丙基酯的合成
借助實(shí)例20中所述方法通過(guò)在實(shí)例20,步驟(a)中使用哌嗪-1-基-(四氫呋喃-2-基)-甲酮代替1-哌嗪-1-基乙酮來(lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C33H45N5O6的[M+H]+計(jì)算值,607.34;實(shí)驗(yàn)值608.4。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=1.7分鐘。
實(shí)例224-甲烷磺?;哙?1-甲酸3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)胺基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}丙基酯的合成
借助實(shí)例20中所述方法通過(guò)在實(shí)例20,步驟(a)中使用1-甲基磺?;?哌嗪代替1-哌嗪-1-基乙酮來(lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C29H41N5O6S的[M+H]+計(jì)算值,588.28;實(shí)驗(yàn)值588.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=1.74分鐘。
實(shí)例234-羥基哌啶-1-甲酸3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}丙基酯的合成
借助實(shí)例20中所述方法通過(guò)在實(shí)例20,步驟(a)中使用4-羥基-哌啶代替1-哌嗪-1-基乙酮來(lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C28H39N5O6的[M+H]+計(jì)算值,526.30;實(shí)驗(yàn)值525.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.64分鐘。
實(shí)例24[2-(4-乙?;?哌嗪-1-基)乙基]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)-[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯的合成
a.1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[2-(2,2-二甲氧基乙基氨基)乙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺的制備 向1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[(2,2-二羥基)乙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺氫氯酸鹽(5.43克,13.0毫摩爾)存于30毫升二氯甲烷的溶液中加入2,2-二甲氧基-1-乙基胺(4.2毫升,39毫摩爾)及N,N′-二異丙基乙基胺(4.53毫升,26毫摩爾)。在將所述混合物在室溫下攪拌約45分鐘后,加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.86克;18.2毫摩爾)。將所述混合物攪拌約4小時(shí),然后通過(guò)向位于冰浴中的所述反應(yīng)化合物中緩慢地加入水(20毫升)來(lái)淬滅殘余還原劑。所述混合物用200毫升二氯甲烷稀釋并在漏斗中振搖,然后收集有機(jī)層。有機(jī)層用鹽水(50毫升)及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌,經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生標(biāo)題中間體,其無(wú)需進(jìn)一步處理即可用于下一步驟。(m/z)C26H38N4O4的[M+H]+計(jì)算值,471.29;實(shí)驗(yàn)值,472.0。
b.(2,2-二甲氧基乙基)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫-喹啉-3-羰基)氨基]}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)乙基)-氨基甲酸甲酯的制備 向1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[2-(2,2-二甲氧基乙基氨基)乙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺(1.53克,3.25毫摩爾)溶于二氯甲烷(25毫升)的冷溶液(位于冰浴中)中加入氯甲酸甲酯(0.275毫升,3.58毫摩爾)及N,N′-二異丙基乙基胺(0.62毫升,3.58毫摩爾)。將所述混合物在0℃下攪拌2小時(shí),然后在室溫下攪拌過(guò)夜。所述混合物用二氯甲烷(200毫升)稀釋并用鹽水及飽和碳酸鈉溶液洗滌。在用MgSO4干燥后,在真空中蒸發(fā)有機(jī)溶液以產(chǎn)生溶于50%水性乙腈的油狀殘留物,然后通過(guò)制備型HPLC純化以產(chǎn)生標(biāo)題中間體。(m/z)C28H40N4O6的[M+H]+計(jì)算值,529.29;實(shí)驗(yàn)值,529.3。
c.(2,2-二羥基-乙基)-(2-{ (1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫-喹啉-3-羰基)-氨基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙基)-氨基甲酸甲酯的制備 將(2,2-二甲氧基乙基)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫-喹啉-3-羰基)氨基]}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯(236毫克,0.367毫摩爾)存于6MHCl(5毫升)中的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將其凍干以產(chǎn)生作為氫氯酸鹽的標(biāo)題中間體。
d.[2-(4-乙?;?哌嗪-1-基)乙基]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)-[3.2.1]辛-8-基}乙基)氨基甲酸甲酯的合成 向(2,2-二羥基乙基)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)氨基甲酸甲酯(52毫克,0.1毫摩爾)存于2毫升二氯甲烷的溶液中加入1-哌嗪-1-基乙酮(25.6毫克,0.2毫摩爾)、N,N′-二異丙基-乙基胺(0.07毫升,0.4毫摩爾)及三乙酰氧基硼氫化鈉(29.7毫克,0.14毫摩爾)。將所述混合物在室溫下振搖2小時(shí),然后在真空中濃縮,產(chǎn)生油狀殘留物。將所述殘留物溶于50%乙酸水溶液(1毫升),通過(guò)制備型HPLC純化以產(chǎn)生標(biāo)題化合物。(m/z)C32H46N6O5的[M+H]+計(jì)算值,595.35;實(shí)驗(yàn)值,595.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.02分鐘。
實(shí)例25(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫-喹啉-3-羰基)-氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-[2-(4-甲烷磺?;哙?1-基乙基]-氨基甲酸甲酯的合成
借助實(shí)例24中所述方法通過(guò)在實(shí)例24,步驟(d)中使用1-甲基磺?;?哌嗪代替1-哌嗪-1-基乙酮來(lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C31H46N6O6S的[M+H]+計(jì)算值,631.32;實(shí)驗(yàn)值631.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.11分鐘。
實(shí)例26[2-(4-二甲基氨甲?;哙?1-基)-乙基]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙基)-氨基甲酸甲酯的合成
借助實(shí)例24中所述方法通過(guò)在實(shí)例24,步驟(d)中使用哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺代替1-哌嗪-1-基乙酮來(lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C33H49N7O5S的[M+H]+計(jì)算值,624.38;實(shí)驗(yàn)值,624.3。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.07分鐘。
實(shí)例27[2-(1,1-二氧代-1λ6-硫嗎啉-4-基)-乙基]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯的合成
借助實(shí)例24中所述方法通過(guò)在實(shí)例24,步驟(d)中使用硫嗎啉-1,1-二氧化物代替1-哌嗪-1-基乙酮來(lái)制備標(biāo)題化合物。(m/z)C30H43N5O6S的[M+H]+計(jì)算值,602.29;實(shí)驗(yàn)值602.2。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.16分鐘。
實(shí)例281-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸[(1S,3R,5R)-8-(2-{[2-(4-二甲基氨甲?;哙?1-基)-乙基]甲烷磺酰基氨基}乙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]酰胺的合成
借助實(shí)例24中所述方法替換適當(dāng)試劑來(lái)制備標(biāo)題化合物。在實(shí)例24,步驟(b)中使用甲基磺酰氯代替氯甲酸甲酯。在實(shí)例24,步驟(d)中,使用哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺代替1-哌嗪-1-基乙酮以產(chǎn)生標(biāo)題化合物。(m/z)C32H49N7O5S的[M+H]+計(jì)算值,644.35;實(shí)驗(yàn)值,644.4。保持時(shí)間(anal.HPLC在6分鐘內(nèi)10-40%MeCN/H2O)=2.77分鐘。
借助實(shí)例1-28中所述方法并替換適當(dāng)試劑,制備下列表1-5中所列舉化合物。在本發(fā)明的所有化合物,喹啉酮-甲酰胺內(nèi)連接至氮雜二環(huán)辛烷基。
表1

表2


表3





表4
表5

實(shí)例29對(duì)5-HT4(C)人類受體的放射性配體結(jié)合分析 a.膜制備物5-HT4(C) 使經(jīng)人類5-HT4(C)受體cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK-293(人類胚腎)細(xì)胞(Bmax=約6.0pmol/mg蛋白質(zhì),如使用[3H]-GR113808膜放射性配體結(jié)合分析所測(cè)定)在T-225燒瓶中在Dulbecco氏改良依格培養(yǎng)基(Modified Eagles Medium)(DMEM)中于5%CO2,增濕培養(yǎng)器中在37℃下生長(zhǎng),所述培養(yǎng)基包含4,500毫克/升D-葡萄糖及吡哆醇?xì)渎人猁}(GIBCO-Invitrogen公司,Carlsbad CA目錄編號(hào)11965)且補(bǔ)充有10%胎牛血清(FBS)(GIBCO-Invitrogen公司目錄編號(hào)10437)、2mM L-谷氨酰胺及(100單位)青霉素-(100微克)鏈霉素/毫升(GIBCO-Invitrogen公司目錄編號(hào)15140)。通過(guò)向所述培養(yǎng)基中添加800微克/毫升遺傳霉素(GIBCO-Invitrogen公司目錄編號(hào)10131)使細(xì)胞在持續(xù)選擇壓力下生長(zhǎng)。
細(xì)胞生長(zhǎng)至大約60-80%鋪滿(<35繼代培養(yǎng)傳代)。于收獲前20-22小時(shí),將細(xì)胞洗滌兩次并補(bǔ)給無(wú)血清DMEM。膜制備的所有步驟均在冰上實(shí)施。通過(guò)用25毫升移液管輕緩地機(jī)械攪動(dòng)及研磨使細(xì)胞單層分層。通過(guò)以1000rpm離心(5分鐘)來(lái)收集細(xì)胞。
對(duì)于膜制備而言,將細(xì)胞沉淀物重新懸浮于冰冷的50mM pH為7.4的4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)(膜制備緩沖液)(40毫升/自30-40 T225燒瓶獲得的所有細(xì)胞)并使用均質(zhì)破碎器(設(shè)定19,2×10s)在冰上均質(zhì)化。將所得勻漿于4℃下以1200g離心5分鐘。將沉淀物丟棄并以40,000g離心(20分鐘)上清液。通過(guò)用膜制備緩沖液重新懸浮并以40,000g離心(20分鐘)來(lái)將沉淀物洗滌一次。將最終沉淀物重新懸浮于50mM pH為7.4的HEPES(分析緩沖液)(相當(dāng)于1個(gè)T225燒瓶/1毫升)中。所述膜懸浮液的蛋白質(zhì)濃度通過(guò)Bradford方法(Bradford,1976)測(cè)定。將膜以等份試樣于-80℃下冷凍存儲(chǔ)。
b.放射性配體結(jié)合分析 放射性配體結(jié)合分析是在1.1毫升96-深孔聚丙烯分析板(Axygen)中以400微升的總分析體積實(shí)施,其中在含0.025%牛血清蛋白(BSA)的50mM HEPES(pH為7.4)中包含2微克膜蛋白。用于測(cè)定放射性配體Kd值的飽和結(jié)合研究是使用[3H]-GR113808(Amersham公司,Bucks,UK目錄編號(hào)TRK944;比活性約82 Ci/mmol)以8-12個(gè)介于0.001nM-5.0nM之間的不同濃度來(lái)實(shí)施。用于測(cè)定化合物pKi值的置換分析是用[3H]-GR113808以0.15nM及11個(gè)介于10pM-100μM之間的不同化合物濃度來(lái)實(shí)施。
所收獲的測(cè)試化合物為10mM存于DMSO中的儲(chǔ)備溶液且將其于50mM含0.1%BSA的HEPES(pH 7.4,在25℃下)中稀釋至400μM,并然后在相同緩沖液中進(jìn)行連續(xù)稀釋(1∶5)。在1μM未標(biāo)記GR113808的存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。將分析物于室溫下培養(yǎng)60分鐘,并然后通過(guò)在預(yù)浸于0.3%聚乙烯亞胺中的96-孔GF/B玻璃纖維濾板(Packard BioScience公司,Meriden,CT)上快速過(guò)濾終止結(jié)合反應(yīng)。用過(guò)濾緩沖液(冰冷50mM HEPES,pH7.4)將濾板洗滌三次以去除未結(jié)合放射活性。將板干燥,將35微升Microscint-20液體閃爍流體(Packard BioScience公司,Meriden,CT)添加于各個(gè)孔中并在Packard Topcount液體閃爍計(jì)數(shù)器(Packard BioScience公司,Meriden,CT)中對(duì)板進(jìn)行計(jì)數(shù)。
通過(guò)非線性回歸分析利用GraphPad Prism軟件包(GraphPad Software公司,SanDiego,CA)使用針對(duì)單一位置競(jìng)爭(zhēng)的3參數(shù)模型來(lái)分析結(jié)合數(shù)據(jù)。確定BOTTOM(曲線最小值)為非特異性結(jié)合的數(shù)值,如在1μM克R113808存在下所測(cè)定。在Prism中自最佳擬合IC50值及放射性配體的Kd值使用以下Cheng-Prusoff公式(Cheng及Prusoff,Biochemical Pharmacology,1973,22,3099-108)計(jì)算測(cè)試化合物的Ki值Ki=IC50/(1+[L]/Kd),其中[L]=[3H]-GR113808濃度。結(jié)果以-log10Ki值(pKi)表示。
在此分析中具有較高pKi值的測(cè)試化合物對(duì)5-HT4受體具有較高結(jié)合親和性。在此分析中經(jīng)受測(cè)試的本發(fā)明化合物具有介于約6.3至約9.4(通常介于約6.5至約8.5)之間的pKi值。
實(shí)例30對(duì)5-HT3A人類受體的放射性配體結(jié)合分析測(cè)定受體亞型選擇性 a.膜制備物5-HT3A 經(jīng)人類5-HT3A受體cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK-293(人類胚腎)細(xì)胞是自MichaelBruess博士(University of Bonn,GDR)獲得(Bmax=約9.0pmol/mg蛋白質(zhì),如使用[3H]-GR65630膜放射性配體結(jié)合分析所測(cè)定)。使細(xì)胞在T-225燒瓶或細(xì)胞工廠中在50%Dulbecco改良依格培養(yǎng)基(DMEM)(GIBCO-Invitrogen公司,Carlsbad,CA目錄編號(hào)11965)及補(bǔ)充有10%熱滅活胎牛血清(FBS)(Hyclone,Logan,UT目錄編號(hào)SH30070.03)及(50單位)青霉素-(50微克)鏈霉素/毫升(GIBCO-Invitrogen公司目錄編號(hào)15140)的50%Ham′s F12(GIBCO-Invitrogen公司目錄編號(hào)11765)中于5%CO2,增濕培養(yǎng)器中在37℃下生長(zhǎng)。
細(xì)胞生長(zhǎng)至大約70-80%鋪滿(<35繼代培養(yǎng)傳代)。膜制備的所有步驟均在冰上實(shí)施。為收獲細(xì)胞,將培養(yǎng)基實(shí)施抽吸并將細(xì)胞用無(wú)Ca2+、Mg2+-的Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水溶液(dPBS)沖洗。通過(guò)輕緩的機(jī)械攪拌使細(xì)胞單層上升。通過(guò)以1000rpm離心(5分鐘)來(lái)收集細(xì)胞。膜制備的然后步驟遵循上述用于表達(dá)5-HT4(C)受體的膜的方案。
b.放射性配體結(jié)合分析 放射性配體結(jié)合分析是在96-孔聚丙烯分析板中以200微升的總分析體積實(shí)施,其中在含0.025%BSA分析緩沖液的50mM HEPES(pH為7.4)中包含1.5-2微克膜蛋白。用于測(cè)定放射性配體Kd值的飽和結(jié)合研究是使用[3H]-GR65630(PerkinElmerLife Sciences公司,Boston,MA目錄編號(hào)NET1011,比活性約85 Ci/mmol)以12個(gè)介于0.005nM至20nM之間的不同濃度來(lái)實(shí)施。用于測(cè)定化合物pKi值的置換分析是用[3H]-GR65630以0.50nM及11個(gè)介于10pM-100μM之間的不同化合物濃度來(lái)實(shí)施。所收獲的測(cè)試化合物為存于DMSO中的10mM儲(chǔ)備溶液(參見(jiàn)第3.1節(jié)),且其在50mM含0.1%BSA的HEPES(pH7.4,25℃下)中稀釋至400μM,并然后在相同緩沖液中進(jìn)行連續(xù)(1∶5)稀釋。在10μM未標(biāo)記MDL72222存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。將分析物于室溫下培養(yǎng)60分鐘,然后通過(guò)在預(yù)浸于0.3%聚乙烯亞胺中的96-孔GF/B玻璃纖維濾板(Packard BioScience公司,Meriden,CT)上快速過(guò)濾終止結(jié)合反應(yīng)。用過(guò)濾緩沖液(冰冷50mM HEPES,pH7.4)將濾板洗滌三次以去除未結(jié)合放射活性。將板干燥,將35微升Microscint-20液體閃爍流體(Packard BioScience公司,Meriden,CT)添加于各個(gè)孔中并在Packard Topcount液體閃爍計(jì)數(shù)器(Packard BioScience公司,Meriden,CT)中對(duì)板進(jìn)行計(jì)數(shù)。
使用上述非線性回歸程序分析結(jié)合數(shù)據(jù)以確定Ki值。確定BOTTOM(曲線最小值)為非特異性結(jié)合的數(shù)值,如在10μM MDL72222存在下所測(cè)定。Cheng-Prusoff公式中的數(shù)量[L]定義為[3H]-GR65630濃度。
5-HT4受體亞型相對(duì)于5-HT3受體亞型的選擇性計(jì)算為Ki(5-HT3A)/Ki(5-HT4(C)的比率。在此分析中測(cè)試的本發(fā)明化合物通常介于約10至約95,000之間、通常介于約100至約4000之間的5-HT4/5-HT3受體亞型選擇性。
實(shí)例31利用表達(dá)人類5-HT4(C)受體的HEK-293細(xì)胞進(jìn)行全細(xì)胞cAMP聚集閃爍板分析 在此分析中,測(cè)試化合物的功能效力是通過(guò)測(cè)量當(dāng)表達(dá)5-HT4受體的HEK-293細(xì)胞接觸不同濃度的測(cè)試化合物時(shí)所產(chǎn)生環(huán)狀A(yù)MP的數(shù)量來(lái)測(cè)定。
a.細(xì)胞培養(yǎng) 制備以下列兩種不同密度表達(dá)所述受體的經(jīng)克隆人類5-HT4(C)受體cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK-293(人類胚腎)細(xì)胞(1)以約0.5-0.6 pmol/mg蛋白質(zhì)的密度,如使用[3H]-GR113808膜放射性配體結(jié)合分析所測(cè)定,及(2)以約6.0pmol/mg蛋白質(zhì)的密度。使細(xì)胞在T-225燒瓶中在Dulbecco改良依格培養(yǎng)基(DMEM)中在5%CO2,增濕培養(yǎng)器中于37℃下生長(zhǎng),所述培養(yǎng)基包含4,500毫克/L D-葡萄糖(GIBCO-Invitrogen公司目錄編號(hào)11965)且補(bǔ)充有10%胎牛血清(FBS)(GIBCO-Invitrogen公司目錄編號(hào)10437)及(100單位)青霉素-(100微克)鏈霉素/毫升(GIBCO-Invitrogen公司目錄編號(hào)15140)。通過(guò)向所述培養(yǎng)基中添加800微克/毫升遺傳霉素(GIBCO-Invitrogen公司目錄編號(hào)10131)使細(xì)胞在持續(xù)選擇壓力下生長(zhǎng)。
b.細(xì)胞制備 使細(xì)胞生長(zhǎng)至大約60-80%鋪滿。在分析前20-22小時(shí),將細(xì)胞洗滌兩次并補(bǔ)給含4,500毫克/升D-葡萄糖(GIBCO-Invitrogen公司目錄編號(hào)11965)的無(wú)血清DMEM。為收獲細(xì)胞,對(duì)培養(yǎng)基實(shí)施抽吸并將10毫升Versene(GIBCO-Invitrogen公司目錄編號(hào)15040)添加于各個(gè)T-225燒瓶中。將細(xì)胞于室溫下培育5分鐘并然后通過(guò)機(jī)械攪拌自燒瓶移出。將細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)移至含等體積經(jīng)預(yù)熱(37℃)dPBS的離心管中并以1000rpm離心5分鐘。將上清液丟棄并將沉淀物重新懸浮于經(jīng)預(yù)熱(37℃)刺激緩沖液(10毫升等量/2-3個(gè)T-225燒瓶)中。記錄此時(shí)間并將其標(biāo)記為時(shí)間0。利用Coulter計(jì)數(shù)器對(duì)所述細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)(對(duì)超過(guò)8微米者進(jìn)行計(jì)數(shù),燒瓶產(chǎn)量為1-2×107個(gè)細(xì)胞/燒瓶)。將細(xì)胞以5×105個(gè)細(xì)胞/毫升的濃度重新懸浮于經(jīng)預(yù)熱(37℃)刺激緩沖液(如閃爍板套組中所提供)中并于37℃下預(yù)培育10分鐘。
在放射免疫分析方法中使用閃爍板腺苷酸環(huán)化酶活化分析系統(tǒng)利用125I-cAMP(SMP004B,PerkinElmer Life Sciences公司,Boston,MA)根據(jù)制造商的說(shuō)明書(shū)來(lái)實(shí)施cAMP分析。
按照上文所述使細(xì)胞生長(zhǎng)并進(jìn)行制備。在此分析中最終細(xì)胞濃度為25×103個(gè)細(xì)胞/孔且最終分析體積為100微升。所收獲的測(cè)試化合物為10mM存于DMSO中的儲(chǔ)備溶液,其在50mM含0.1%BSA的HEPES(pH7.4,25℃下)中稀釋至400μM,并然后在相同緩沖液中進(jìn)行連續(xù)(1∶5)稀釋。利用11個(gè)介于10pM至100μM(最終分析濃度)之間的不同化合物濃度實(shí)施環(huán)狀A(yù)MP聚集分析。計(jì)算各個(gè)板上的5-HT濃度-響應(yīng)曲線(10pM至100μM)。將細(xì)胞邊振搖邊于37℃下培育15分鐘并通過(guò)向各個(gè)孔中添加100微升冰冷檢測(cè)緩沖液(如閃爍板套組中所提供)來(lái)使反應(yīng)終止。將板密封并于4℃下培育過(guò)夜。通過(guò)閃爍近似光譜使用Topcount(Packard BioScience公司,Meriden,CT)定量結(jié)合放射活性。
根據(jù)制造商用戶手冊(cè)中所提供說(shuō)明書(shū)自cAMP標(biāo)準(zhǔn)曲線外推得出每毫升反應(yīng)物所產(chǎn)生cAMP的量。通過(guò)非線性回歸分析利用GraphPad Prism軟件包使用3參數(shù)S形劑量響應(yīng)曲線模型(斜率限制為1)分析數(shù)據(jù)。效能數(shù)據(jù)報(bào)告為pEC50值,即EC50值的底數(shù)為10的對(duì)數(shù)的負(fù)值,其中EC50是50%最大響應(yīng)時(shí)的有效濃度。
在此分析中展示較高pEC50值的測(cè)試化合物對(duì)于激動(dòng)5-HT4受體具有較高效能。在此分析中測(cè)試的本發(fā)明化合物(例如具有約0.5-0.6 pmol/mg蛋白質(zhì)的密度的細(xì)胞系(1)中)具有介于約7.0至約9.5之間,通常介于約7.5至約8.5之間的pEC50值。
實(shí)例32在表現(xiàn)hERG心臟鉀通道的全細(xì)胞中抑制鉀離子流的活體外電壓鉗制分析 自Gail Robertson(University of Wisconsin)獲得經(jīng)hERG cDNA穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞。將細(xì)胞在低溫儲(chǔ)存器中保存直至需要。使細(xì)胞在補(bǔ)充有10%胎牛血清及200微克/毫升遺傳霉素的Dulbecco改良依格培養(yǎng)基/F12中增殖及傳代。將細(xì)胞以能夠分離選擇用于全細(xì)胞電壓鉗制研究的細(xì)胞的密度播種于涂布有poly-D-賴氨酸(100微克/毫升)的玻璃蓋玻片(在含有2毫升培養(yǎng)基的35mm2培養(yǎng)皿中)上。在37℃下,將此等培養(yǎng)皿保持在潮濕的5%CO2環(huán)境中。
至少每7天制備細(xì)胞外液并在不使用時(shí)在4℃下儲(chǔ)存。所述細(xì)胞外液含有(mM)NaCl(137)、KCl(4)、CaCl2(1.8)、MgCl2(1)、葡萄糖(10)、4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)(10),用NaOH調(diào)節(jié)至pH7.4。于測(cè)試化合物不存在或存在時(shí),將所述細(xì)胞外液導(dǎo)入儲(chǔ)蓄器中,所述細(xì)胞外液自所述儲(chǔ)蓄器以大約0.5毫升/分鐘流入記錄室。制備、等分細(xì)胞內(nèi)液并將其在-20℃下儲(chǔ)存直至使用那天。所述細(xì)胞內(nèi)液含有(mM)KCl(130)、MgCl2(1)、乙二醇-雙(β-氨基乙基醚)N,N,N′,N′-四乙酸鹽(EGTA)(5),、MgATP(5)、4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)(10),使用KOH調(diào)節(jié)至pH7.2。所有實(shí)驗(yàn)均在室溫下(20-22℃)下實(shí)施。
將其上播種有所述細(xì)胞的蓋玻片轉(zhuǎn)移至記錄室并連續(xù)地灌注。在細(xì)胞與電極膜片之間形成吉?dú)W姆阻抗封接(Gigaohm seals)。當(dāng)獲得穩(wěn)定的膜片時(shí),以電壓鉗制模式開(kāi)始記錄,初始保持電位為-80mV。在獲得穩(wěn)定的全細(xì)胞電流后,使細(xì)胞暴露于測(cè)試化合物。標(biāo)準(zhǔn)電壓方案為自-80mV至+20mV的保持電位(4.8秒)開(kāi)始,復(fù)極化至-50mV(5秒)且然后返回到開(kāi)始保持電位(-80mV)。此電壓方案每15秒進(jìn)行一次(0.067Hz)。使用pClamp軟件測(cè)定在復(fù)極化期期間的峰值電流幅值。測(cè)試化合物以3μM濃度對(duì)細(xì)胞進(jìn)行灌注5分鐘,然后于化合物不存在時(shí)洗滌5分鐘。最后,向灌注液中加入陽(yáng)性對(duì)照(西沙必利,20nM)以測(cè)試細(xì)胞的功能。自-80mV至+20mV開(kāi)始激活hERG通道,產(chǎn)生外向電流。返回-50mV,產(chǎn)生外向尾電流,這是因?yàn)樗鐾ǖ雷詼缁罴笆Щ顮顟B(tài)恢復(fù)。
使用pCLAMP軟件測(cè)定在復(fù)極化期期間的峰值電流幅值。對(duì)照及測(cè)試物體數(shù)據(jù)被輸出至Origin(OriginLab公司,Northampton MA),其中將各電流幅值歸一化為于化合物不存在時(shí)的初始電流幅值。計(jì)算經(jīng)歸一化電流平均值及每一條件下的標(biāo)準(zhǔn)誤差并繪制其對(duì)實(shí)驗(yàn)時(shí)間進(jìn)程的曲線。
對(duì)比在暴露于測(cè)試物體或媒劑對(duì)照(通常為0.3%DMSO)5分鐘后所觀測(cè)得K+流抑制。使用兩個(gè)群體、獨(dú)立t-測(cè)試(Microcal Origin v.6.0)對(duì)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比。在p<0.05時(shí),誤差被視為明顯的。
在此分析中鉀離子流的抑制百分比越小,則測(cè)試化合物在用作治療劑時(shí)改變心臟復(fù)極化方式的效能越小。在此分析中以3μM濃度經(jīng)受測(cè)試的本發(fā)明化合物通常展現(xiàn)小于約20%的鉀離子流抑制。舉例而言,實(shí)例17化合物在此分析中經(jīng)歷測(cè)試時(shí)展現(xiàn)小于約15%的鉀離子流抑制。
實(shí)例33在大鼠中的藥物動(dòng)力學(xué)研究 在pH介于約5與約6之間的0.1%乳酸中制備測(cè)試化合物的水溶液調(diào)配物。以2.5毫克/公斤的劑量經(jīng)靜脈內(nèi)投與(IV)或以5毫克/公斤的劑量通過(guò)口服管飼(PO)對(duì)雄性斯普拉-道來(lái)氏大鼠(Sprague-Dawley rat)(CD株,Charles River實(shí)驗(yàn)室,Wilmington,MA)投用測(cè)試化合物。IV投藥體積為1毫升/公斤且對(duì)于PO投與為2毫升/公斤。在服藥前、及服藥后2分鐘(僅IV)、5分鐘、15分鐘及30分鐘時(shí)且在1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)及24小時(shí)時(shí)自動(dòng)物采集連續(xù)血樣。通過(guò)具有1奈克/毫升定量下限的液體色譜-質(zhì)譜分析(LC-MS/MS)(MDS SCIEX,API 4000,Applied Biosystems,F(xiàn)oster City,CA)測(cè)定血漿中測(cè)試化合物的濃度。
通過(guò)非房室分析(模型201用于IV且模型200用于PO)使用WinNonlin(4.0.1版,Pharsight,Mountain View,CA)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。測(cè)試化合物血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線中的最大值表示為Cmax。利用線性梯形法則計(jì)算自投藥時(shí)間至最后可測(cè)量濃度之間的濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積(AUC(0-t))。口服生物利用度(F(%))(即,PO投與的AUC(0-t)與IV投與的AUC(0-t)的劑量標(biāo)準(zhǔn)化比率)計(jì)算如下 F(%)=AUCPO/AUCIV×劑量IV/劑量PO×100% 預(yù)計(jì)在此分析中參數(shù)Cmax、AUC(0-t)及F(%)展示較大值的測(cè)試化合物在經(jīng)口投與時(shí)具有更大生物利用度。在此分析中所測(cè)試本發(fā)明化合物通常具有介于約0.01至約1.2微克/毫升之間、更通常介于約0.1至約0.5微克/毫升之間的Cmax值;及通常介于約0.15至約1.4微克·小時(shí)/毫升之間、更通常介于約0.2至約0.8微克·小時(shí)/毫升之間的AUC(0-t)值。例如,在此分析中所測(cè)試實(shí)例17化合物在大鼠模型中具有0.06微克/毫升的Cmax值、0.45微克·小時(shí)/毫升的AUC(0-t)值及約20%的口服生物利用度(F(%))。
盡管已參照其具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了闡述,但那些業(yè)內(nèi)熟練的技術(shù)人員應(yīng)了解,可實(shí)施多種改變并且可取代多種等效物,而不背離本發(fā)明的精神及范圍。另外,可做出許多修改以使特定情況、材料、物質(zhì)組成、方法、方法的一或多個(gè)步驟適應(yīng)本發(fā)明的目的、精神及范圍。所有這些修改形式均涵蓋于本發(fā)明的隨附權(quán)利要求書(shū)的范圍中。此外,上文所引用的所有出版物、專利及專利文獻(xiàn)的全文均如同單獨(dú)以引用方式并入一般以引用的方式并入本文中。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物
其中
R1為氫、鹵基或C1-4烷基;
R2為C3-4烷基或C3-6環(huán)烷基;
a為0或1;
Z為式(a)基團(tuán)
其中
b為1、2或3;
d為0或1;
X為碳且Q選自-A-、-A(CH2)2N(R4)-、及-S(O)2(CH2)2N(R4)-;或者X為氮且Q選自-S(O)2CH2C(O)-、-SCH2C(O)-、-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-A(CH2)2-、

G為W且c為0,其中W選自-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)OR12}-、-N{C(O)NR13R14}-、-N{S(O)2NR13R14}-、-N{R16}-、-S(O)2-、-O-、及-S-;限制條件為當(dāng)G為W,c為0,且b為1時(shí),則X為碳;
或者G為碳,c為1且Y為式(b)基團(tuán)
其中
e為0或1;
W′選自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)OR12、-N(R8)C(O)NR13R14、-N(R8)S(O)2NR13R14、-C(O)NR13R14、-OC(O)NR13R14、-C(O)OR12、-OR15、及-N(R8)R16;限制條件為當(dāng)X為氮,e為0,且W′連接到與X鍵結(jié)的碳時(shí),則W′為-C(O)NR13R14或-C(O)OR12;
A選自-S(O)2CH2C(O)N(R3)-、-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、-N{S(O)2NR6aR6b}-、-S(O)2N(R7a)-、及-OC(O)N(R7b)-;
R3及R4獨(dú)立地為C1-4烷基;
R5為氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C4-6環(huán)烷基、或嘧啶-4-基;
R6a及R6b獨(dú)立地為氫、C5-6環(huán)烷基、或C1-4烷基,其中C1-4烷基視情況經(jīng)羥基、C1-3烷氧基、或氰基取代;
R7a及R7b獨(dú)立地為氫或C1-4烷基;
R8為氫或C1-4烷基;
R9為氫、呋喃基、四氫呋喃基、吡啶基、或C1-4烷基;
R10為C1-4烷基,視情況經(jīng)-S(O)2C1-3烷基或經(jīng)1-3個(gè)鹵基取代;
R11為-NR13R14或C1-4烷基;
R12為C1-4烷基;
R13、R14及R15獨(dú)立地為氫或C1-4烷基;
R16為-(CH2)r-R17,其中r為0、1、2、或3;
R17為氫、羥基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C(O)NR13R14、-CF3、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、四氫呋喃基、-N(R8)C(O)OR12、-OC(O)NR13R14、-N(R8)S(O)2CH3、-S(O)2NR13R14、或2-氧代咪唑烷-1-基,其中C1-3烷氧基視情況經(jīng)羥基取代;限制條件為當(dāng)r為0時(shí),則R17選自氫、C1-3烷基、及吡啶基;且當(dāng)r為1時(shí),則R17為氫或R17與-(CH2)r-碳原子形成碳-碳鍵結(jié);
R18為視情況經(jīng)羥基取代的C1-3烷基;
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1為氫或鹵基,R2為C3-4烷基且d為0。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物,其中
X為碳且Q為-A-;
或者X為氮且Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物,其中
X為碳且Q選自-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-S(O)2N(R7a)-;
或者X為氮且Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2N(R7a)(CH2)2-、-N{C(O)R5}(CH2)2-、及-N{S(O)2C1-3烷基}(CH2)2-。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物,其中
G為W且c為0,其中W選自-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、-N{R16}-、及-S(O)2-;
或者G為碳,c為1且Y為式(b)基團(tuán),其中W′選自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)NR13R14、-OR15、及-N(R8)R16。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物,其中G為W且c為0。
7.一種式(I)化合物
其中
R1為氫、鹵基、或C1-4烷基;
R2為C3-4烷基或C3-6環(huán)烷基;
a為0或1;
Z為式(c)基團(tuán)
其中
X為碳且Q為-A-;
或者X為氮且Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-;
b為1,X為碳且W為-S(O)2-;
或者b為2,X為碳或氮且W選自-S(O)2-、-N{C(O)R9}-、-N{S(O)2R10}-、-N{C(O)NR13R14}-、及-N{R16}-;或者
Z為式(d)基團(tuán)
其中
Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、及-A(CH2)2-;
W′選自-N(R8)C(O)R9、-N(R8)S(O)2R10、-S(R11)(O)2、-N(R8)C(O)NR13R14、-OR15、及-N(R8)R16;限制條件為當(dāng)W′連接到與環(huán)的氮原子鍵結(jié)的碳原子時(shí),則W′為-C(O)NR13R14;且
b為1或2;
A選自-S(O)2CH2C(O)N(R3)-、-N{C(O)R5}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、-N{S(O)2NR6aR6b}-、-S(O)2N(R7a)-、及-OC(O)N(R7b)-;
R3為C1-4烷基;
R5為氫、C1-3烷基、或C1-3烷氧基;
R6a及R6b獨(dú)立地為氫或C1-4烷基;
R7a及R7b獨(dú)立地為氫或C1-4烷基;
R8為氫、甲基、或乙基;
R9為四氫呋喃基、甲基、或乙基;
R10為甲基或乙基;
R11為甲基或乙基;
R13及R14獨(dú)立地為氫、甲基或乙基;
R15為氫或甲基;
R16為-(CH2)r-R17,其中r為0、1、或2;且R17選自羥基、氰基、C1-3烷基、及C1-3烷氧基;限制條件為當(dāng)r為0時(shí),則R17選自C1-3烷基;且當(dāng)r為1時(shí),則R17為氰基或C1-3烷基;
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物,其中Z為式(c)基團(tuán),其中X為氮且Q選自-OC(O)-、-S(O)2-、-S(O)2(CH2)2-、-S(O)2N(R7a)(CH2)2-、-N{C(O)C1-3烷氧基}(CH2)2-、及-N{S(O)2C1-3烷基}(CH2)2-。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物,其中Z為式(c)基團(tuán),其中X為碳且Q選自-N{C(O)C1-3烷氧基}-、-N{C(O)NR6aR6b}-、-N{S(O)2C1-3烷基}-、及-S(O)2N(R7a)-。
10.如權(quán)利要求7所述的化合物,其中Z為式(d)基團(tuán),其中Q選自-OC(O)-及-S(O)2-。
11.如權(quán)利要求7所述的化合物,其中所述化合物選自1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-甲烷磺?;哙?1-磺?;?丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[3-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-磺酰基)丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{3-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-磺?;鵠丙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[甲烷磺?;?(1-丙基哌啶-4-基)氨基]乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-酰胺;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸[(1S,3R,5R)-8-(3-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲基胺磺酰基}丙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]酰胺;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{3-[(1-甲烷磺酰基哌啶-4-基)甲基胺磺?;鵠丙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸[(1S,3R,5R)-8-(3-{[1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基]甲基胺磺?;鶀丙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]酰胺;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[(1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基)甲烷磺?;被鵠乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[1-(1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基)-3,3-二甲基脲基]乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]-辛-3-基)酰胺;
(1,1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸[(1S,3R,5R)-8-(2-{[2-(4-二甲基氨甲?;哙?1-基)乙基]甲烷磺酰基氨基}乙基)-8-氮雜二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基]酰胺;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[2-(4-甲烷磺酰基哌嗪-1-基)乙烷磺?;鵠乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸[(1S,3R,5R)-8-(2-{2-[4-(四氫呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]乙烷磺?;鶀乙基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]酰胺;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸(1S,3R,5R)-8-{2-[2-(4-乙烷磺?;哙?1-基)乙烷磺?;鵠乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺;
(1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{2-[1-(1,1-二氧代四氫-1λ6-噻吩-3-基)-3-甲基脲基]乙基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)酰胺;
(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)-氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-[2-(4-甲烷磺?;哙?1-基乙基]-氨基甲酸甲酯;
[2-(4-二甲基氨甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙基)-氨基甲酸甲酯;
[2-(4-乙?;?哌嗪-1-基)乙基]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯;
[2-(1,1-二氧代-1λ6-硫嗎啉-4-基)乙基]-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯;
(1,1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基-(3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}丙基)-氨基甲酸甲酯;
((S)-1,1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-(2-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}乙基)-氨基甲酸甲酯;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫-喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[3-(甲基-{2-[4-(四氫呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基]乙基}胺磺酰基)丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸((1S,3R,5R)-8-{3-[4-(四氫呋喃-2-羰基)哌嗪-1-磺?;鵠丙基}-8-氮雜二環(huán)-[3.2.1]辛-3-基)酰胺;
1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-磺?;?丙基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺;
4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-甲酸3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}丙酯;
4-(四氫呋喃-2-羰基)哌嗪-1-甲酸3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}丙酯;
4-乙?;?哌嗪-1-甲酸3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}丙酯;及
4-羥基哌啶-1-甲酸3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羰基)氨基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-丙酯;
及其醫(yī)藥上可接受的鹽及溶劑化物及立體異構(gòu)體。
12.一種醫(yī)藥組合物,其包含治療有效量的如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物及醫(yī)藥上可接受的載劑。
13.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物,其用于治療。
14.一種如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物的用途,其用于制造藥物。
15.如權(quán)利要求14所述的用途,其中所述藥物是用于治療哺乳動(dòng)物中與5-HT4受體活性有關(guān)的醫(yī)療病況。
16.如權(quán)利要求15所述的用途,其中所述疾病或病況是胃腸道蠕動(dòng)減少的病癥。
17.如權(quán)利要求16所述的方法,其中所述蠕動(dòng)減少的病癥為便秘型腸易激綜合征。
18.一種治療患有與5-HT4受體活性有關(guān)的醫(yī)療病況的哺乳動(dòng)物的方法,所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物投與治療有效量的醫(yī)藥組合物,所述醫(yī)藥組合物包括醫(yī)藥上可接受的載劑及如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物。
19.如權(quán)利要求18所述的方法,其中所述醫(yī)療病況選自由下列組成的群組腸易激綜合征(IBS)、慢性便秘、功能性消化不良、延遲性胃排空、胃食管返流疾病(GERD)、胃輕癱、糖尿病性及特發(fā)性胃病、術(shù)后腸梗阻、假性腸梗阻、及藥物引發(fā)的遲發(fā)性運(yùn)輸功能。
20.一種治療哺乳動(dòng)物中胃腸道蠕動(dòng)減少的病癥的方法,所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物投與治療有效量的醫(yī)藥組合物,所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥上可接受的載劑及如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物。
21.如權(quán)利要求20所述的方法,其中所述的蠕動(dòng)減少的病癥選自由慢性便秘、便秘型腸易激綜合征、糖尿病性及特發(fā)性胃輕癱及功能性消化不良組成的群組。
22.一種用于制備式(I)化合物的方法
其中R1、R2、a及Z如權(quán)利要求1中所界定;或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體,
所述方法包括使式(III)化合物
或其鹽或立體異構(gòu)體與式(IV)化合物反應(yīng)
其中L1為離去基團(tuán);以獲得式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。
23.一種用于制備式(I-a)化合物的方法
其中
Q1選自-S(O)2-及-A-;且
D選自式(D1)基團(tuán)

式(D2)基團(tuán);
其中R1、R2、R4、R18、A、Y、G、a、b、c、及d如權(quán)利要求1中所界定;或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體,所述方法包括使式(V)化合物
與式(VI)化合物反應(yīng)
H-D
(VI);
以獲得式(I-a)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。
24.一種用于制備式(I-b)化合物的方法
其中
Ra為-C(O)R5、-C(O)NR6aR6b、-S(O)2C1-3烷基、或-S(O)2NR6aR6b;且E選自式(E1)基團(tuán)
及式-CH2CH2-D基團(tuán),
其中D選自式(D1)基團(tuán)
及式(D2)基團(tuán)
其中R1、R2、R4、R5、R6a、R6b、R18、Y、G、a、b、c、及d如權(quán)利要求1中所界定;或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體,所述方法包括使式(VII)化合物
與式(VIII)化合物反應(yīng)
L3-Ra
(VIII)
其中L3-Ra為異氰酸C1-4烷基酯,或L3為離去基團(tuán)且Ra為-C(O)R5、-C(O)NR6aR6b、-S(O)2C1-3烷基或-S(O)2NR6aR6b;
以獲得式(I-b)化合物或其鹽、溶劑化物、或立體異構(gòu)體。
25.一種通過(guò)權(quán)利要求22至24中任一項(xiàng)所述的方法制得的產(chǎn)物。
26.一種研究包含5-HT4受體的生物系統(tǒng)或試樣的方法,所述方法包括
(a)使所述生物系統(tǒng)或試樣與如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物接觸;及
(b)測(cè)定所述化合物對(duì)所述生物系統(tǒng)或試樣造成的影響。
全文摘要
本發(fā)明提供新穎喹啉酮-甲酰胺5-HT4受體激動(dòng)劑化合物。本發(fā)明還提供包含所述化合物的醫(yī)藥組合物、使用所述化合物治療與5HT4受體活性有關(guān)的疾病的方法、及用于制備所述化合物的方法及中間體。
文檔編號(hào)C07D451/04GK101163701SQ200680013188
公開(kāi)日2008年4月16日 申請(qǐng)日期2006年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月2日
發(fā)明者亞當(dāng)·戈德布盧姆, 崔錫基, 保羅·R·法瑟雷, 羅蘭·根德龍, 嵐 姜, 丹尼爾·朗, 丹尼爾·馬凱斯, 德里克·S·特納 申請(qǐng)人:施萬(wàn)制藥
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