專利名稱：：雙[(2s)-3-[3-(2s)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-異丙氧基丙酸]鈣及...的制作方法雙[(2S)-3國3-(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)國2-氟丙氧基苯基]-2畫異丙氧基丙酸l鈣及其中間體
技術領域：
J本發(fā)明涉及可用作藥物的式(I)表示的雙[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基苯基i-2-異丙氧基丙酸鈣[式l]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其水合物、式(I)化合物的晶體和式(I)化合物的水合物的晶體并涉及生產它們的方法和由此的中間體及其生產方法。背景纟支術式(I)化合物、其7K合物、式(I)化合物的晶體和式(I)化合物的水合物的晶體為新的化合物，并且生產這些化合物的方法由此為新的生產方法。式(V)表示的化合物或其鹽l式2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(其中W表示[式3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>和"表示氫原子或羥基保護基)和式(VI)表示的化合物:[式4R4aC02R2(VI)(其中112表示氫原子或|^保護基和114表示氫原子或羥基保護基)、或其鹽，它們?yōu)樯鲜龌衔锏闹匾虚g體，是新的化合物并且生產它們的方法由此為新的生產方法。作為式(i)化合物的前體的式(n)化合物為公知的化合物并且已知它們可用作胰島素增敏劑、糖尿病的預防或治療劑、x綜合征的預防或治療劑、糖尿病并發(fā)癥的預防或治療劑、高脂血癥的預防或治療劑、降血脂劑、月巴胖癥的預防或治療劑、骨質疏松癥治療劑、抗炎劑或消化系統(tǒng)疾病的預防或治療劑(例如，參見專利參考文獻i)。[專利參考文獻l]WO02/100812式(II)化合物相當于WO02/100812的實施例329中所述的化合物，但該合物、'式(i)化合物的晶體和式(i)^:合物的水合物的晶、體,、[本發(fā)明披露的內容][本發(fā)明解決的技術問題]式(II)化合物具有作為胰島素增敏劑、糖尿病的預防或治療劑、x綜合征的預防或治療劑、糖尿病并發(fā)癥的預防或治療劑、高脂血癥的預防或治療劑、降血脂劑、肥胖癥的預防或治療劑、代謝綜合征的預防或治療劑、骨質疏松癥治療劑、抗炎劑或消化系統(tǒng)疾病的預防或治療劑的良好效果，但在其生產方法中存在問題，包括(l)反應溶劑殘留在其純化過程中；(2)作為制劑化的藥物物質形式使得其規(guī)格均一是困難的；和(3)該藥物物質的加工性因其物質本身的特性而不是有利的，因為該化合物為具有極高粘度的油性物質。因此，需要以藥物物質形式被純化以最大限度地減少殘留溶劑并且具有均一規(guī)格和有利加工性的式(II)化合物及其生產方法。[解決問題的方式J作為深入研究的結果，本發(fā)明者已經發(fā)現通過使用式(I)化合物解決了上述問題，該化合物為式(II)化合物的鉀鹽、其7jC合物、式(I)化合物的晶體和式(I)化合物的水合物的晶體，并且還發(fā)現了用于生產它們的方法和式(V)化合物、式(V1)化合物及其生產方法，由此完成了本發(fā)明。本發(fā)明涉及1)式(I)表示的雙[(2S)-3-3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-異丙氧基丙酸j鈣[式5]5)4)中所述的晶體，其粉末X-射線衍射圖案具有在例如6.6、8.2、21.1和23.0衍射角(20土O.2。)處的峰；6)4)中所述的晶體，其紅外吸收光語具有在例如1573和2237波數(±2cm")處的峰；7)4)中所述的晶體，其固態(tài)核磁共振譜(下文稱作NMR)具有在例如185.1、2)水合物形式的l)中所述的化合物；3)晶體形式的l)中所述的化合物；4)式(l-a)表示的2)或3)中所述的化合物:f式6]180.5和158.7"C化學位移(土1ppm)處的峰;8)生產式(I)表示的化合物的方法[式9]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其特征在于使式(II)表示的化合物:[式7]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>與式(IV)表示的化合物任選地在堿存在下反應[式8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>CaX2(IV)(其中X2表示鹵原子或OR、其中W表示氫原子或Cw烷基));9)生產式(I)表示的化合物的方法[式15]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其特征在于使式(V-III)表示的化合物:[式IO]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(其中L!表示氫原子或離去基)與式(VI-I)表示的化合物在堿存在下反應:〖式ll<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(其中R"表示絲保護基)以制備式(III)表示的化合物[式12]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(III)(其中R^表示與上述相同的含義)，和然后除去式(III)表示的化合物的保護基以制備式(II)表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(II)，和進一步使式(II)化合物與式(IV)表示的化合物任選地在堿存在下反應:式14]CaX2(IV)(其中X2表示鹵原子或OR、其中Ri表示氫原子或Cw烷基))；10)式(V)表示的化合物[式16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(V)(其中rS表示:[式17]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>和L表示氫原子或羥基保護基或離去基);11)生產式(V)表示的化合物的方法[式21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(其中113表示[式22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>r或，L表示氫原子或羥基保護基或離去基)，其特征在于使5-氯-2-羥基芐腈與式(VII)表示的化合物反應[式18]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(VII)(其中L2表示氫原子或羥基保護基)以制備式(V-I)表示的化合物[式191(其中L2表示與上述相同的含義)，然后任選地使式(V-I)化合物與氟化試劑反應以制備式(V-II)表示的化合物[式20]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(V-II)(其中L2表示與上述相同的含義)，進一步任選地除去式(V-I)表示的化合物或式(V-II)化合物的羥基保護基，和進一步任選地將式(V-I1)表示的化合物的羥基轉化成離去基。l2)生產式(V-III)表示的化合物的方法:〖式25](其中1^表示氫原子或離去基)，其特征在于使式(V-I)表示的化合物式23]CNgn(其中L2表示氫原子或羥基保護基)與氟化試劑反應以制備式(V-II)表示的化合物[式24](其中L2表示與上述相同的含義)和然后將式(V-II)化合物的羥基保護基轉化成離去基。13)式(VI)表示的化合物或其鹽〖式26](其中W表示氫原子或J^保護基和R"表示氫原子或羥基保護基)；14)生產式(VI)表示的化合物或其鹽的方法[式29]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>意旨其中鈣離子和來自式(II)化合物的羧基的陰離子彼此結合并且可以是結晶或無定形的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(其中ie和RA表示與上述相同的含義)，其特征在于使式(vm)表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(其中R2表示氫原子或羧基保護基和W表示氫原子或羥基保護基)與式(IX)表示的化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>和任選地除去所迷保護基；15)藥物組合物，其特征在于包含l)中所述的化合物；和16)15)中所述的藥物組合物，其為胰島素增敏劑、糖尿病的預防或治療劑、X綜合征的預防或治療劑、糖尿病并發(fā)癥的預防或治療劑、高脂血癥的預防或治療劑、降血脂劑、肥胖癥的預防或治療劑、代謝綜合征的預防或治療劑、骨質疏+>癥治療劑、抗炎劑或消化系統(tǒng)疾病的預防或治療劑。以下說明本文所述的各種術語、符號等。式(I)表示的，，雙[(2S)-3-3-[(2S)-:H4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基笨基]-2-異丙氧基丙酸]鈣[式30J"式(I)化合物的水合物"意旨其中式(I)化合物的無水分子與水分子水合的化合物。對水合水分子的數量沒有特別的限制，但優(yōu)選其中一無水分子的所述化合物與3分子的水7jC合的三水合物，即式(I-a):[式31式(I)化合物的水合物可以是結晶或無定形的，但從生產藥物的觀點來看，就化合物的穩(wěn)定性和純化而言優(yōu)選其結晶形式。在式(I)化合物的實例中，一種優(yōu)選的化合物為代表式(I-a)化合物的三水合物晶體，其具有下列物理化學特性(1)在其粉末X-射線衍射圖案中，例如在6.6、8.2、21.1和23.O衍射角(20±0.2。)處存在峰；(2)在其紅外吸收光譜中，例如在1573和2237波數(士2cm")處存在峰；和(3)在其固態(tài)NMR中，例如，在185丄180.5和158.7"C化學位移(土1ppm)處存在峰。隨后解釋本文使用的術語、符號等的定義。術語"囟原子"意旨氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；其中優(yōu)選氯原子、溴原子或碘原子，特別是氯原子。術語"C^烷基"意旨具有13個碳原子數的烷基并且其實例包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。其中優(yōu)選曱基或乙基，特別是乙基。堿的實例包括常用的有枳"喊和無機堿。術語"有枳減"意旨芳族堿，諸如，例如咪唑、4-(N，N-二甲^J0吡啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶或三甲基吡啶；叔胺，諸如，例如N-甲基哌咬、N-甲基吡咯烷、三乙胺、三甲胺、二異丙基乙基胺、環(huán)己基二甲基胺、N-甲基嗎啉或l，8-雙(二甲氨基)萘；仲胺，諸如，例如二異丁基胺、二環(huán)己基胺、二乙醇胺或葡甲胺；堿性氨基酸，諸如，例如精氨酸或組氨酸；烷基鋰，諸如，例如甲基鋰或丁基鋰；或金屬醇鹽，諸如，例如曱醇鈉、乙醇鈉、曱醇鈣或乙醇釣。術語"無機減"意旨堿金屬氬化物，諸如，例如氫化鈉或氫化鉀；堿土金屬氫化物，諸如，例如氫化鈣；堿金屬氫氧化物，諸如，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，諸如，例如氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽，諸如，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；或堿金屬碳酸氫鹽，諸如，例如碳酸氬鈉。酸的實例包括常見的有機酸和無機酸。術語"有機酸"意旨一元羧酸，諸如，例如乙酸、丙酸或苯甲酸；二元羧酸諸如，例如草酸；或有機磺酸，諸如，例如甲磺酸、對-曱苯磺酸或三氟甲磺酸。術語"無機酸"意旨，例如磷酸、鹽酸、硫酸或硝酸。離去基的實例包括三氟乙?；⒓谆酋；⑷鷷趸酋；?、對-曱M?；?-硝基M?；投窖趸柞；?；其中優(yōu)選甲磺酰基。羧基保護基的實例包括低級烷基，諸如，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或井又丁基；卣素-取代的低級烷基，諸如，例如2，2，2-三氯乙基或2，2，2-三氟乙基；低級烷酰氧基烷基，諸如，例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基曱基、l-乙酰氧基乙基或l-丙酰氧基乙基；低級烷氧羰基氧基烷基，諸如，例如1-(甲氧氧基)乙基、l-(乙氧羰基氧基)乙基或l-(異丙氧羰基氧基)乙基；低級鏈烯基，諸如，例如2-丙烯基、2-氯-2-丙烯基、3-甲氧羰基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基或肉桂基；芳烷基，諸如，例如芐基、對-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、二苯甲基或雙(對-甲氧基苯基)甲基；(5-取代的-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，諸如，例如(5-曱基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基；低級烷基甲硅烷基，諸如，例如三甲基曱硅烷基或叔丁基二甲基曱硅烷基；和茚滿基、2-苯并[C]呋喃酮基、甲氧基甲基等。特別優(yōu)選甲基和乙基。羥基保護基的實例包括低級烷基甲硅烷基，諸如，例如三甲基曱硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；低級烷氧基曱基，諸如，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙氧基曱基；四氫吡喃基；芳烷基，諸如，例如芐基、對-甲氧基爺基、2，4-二甲氧基千基、鄰-硝基千基、對-硝基芐基或三苯曱基；酰基，諸如，例如曱?；?、乙酰基或新戊?；坏图壨檠趸驶?，諸如，例如叔丁氧基羰基、2-硪乙lLi^l基或2，2，2-三氯乙氧基羰基；鏈烯lL&叛基，諸如，例如2-丙烯氧基羰基、2-氯-2-丙烯氧基氣基、3-甲氧羰基-2-丙烯氧基羰基、2-曱基-2-丙烯氧基羰基、2-丁烯氧基羰基或肉桂氧基羰基；和芳烷氧基羰基，諸如，例如爺氧基羰基、對-曱氧基芐氧基羰基、鄰-硝基千氧基羰基或對-硝基芐氧基羰基。特別優(yōu)選三苯甲基、新戊酰基和芐基。氟化試劑的實例包括例如PBSF(全氟丁基磺酰氟)、全氟辛基磺酰氟、DAST(三氟化二乙基M硫)；堿金屬氟化物，諸如氟化鉀和四氟化硫。其中優(yōu)選PBSF。隨后詳細描述本發(fā)明生產式(I)化合物的方法。通過下列生產方法A或B生產式(I)化合物。生產方法A可以通過以下方式生產式(I)化合物使式(II)表示的化合物[式32(其中乂2表示卣原子或OR、其中W表示氫原子或Q-3烷基))。制，但優(yōu)選不易與所述原料物質反應的惰性溶劑，包括醇類，諸如，例如甲醇、乙醇、異丙醇和#又丁醇；醚類，諸如，例如四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二噁垸和二甲氧基乙烷；卣代烴類，諸如，例如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳和l,2-二氯乙烷；烴類，諸如，例如己烷、苯和曱苯；酮類，諸如，例如丙酮和甲基乙基酮；腈類，諸如，例如乙腈；酰胺類，諸如，例如N，N-二曱基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-曱基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；亞砜類，諸如，例如二甲亞砜；水；及其混合溶劑。優(yōu)選醇、酮或水；例與式(IV)表示的化合物任選地在堿存在下反應:[式33CaX2(IV)如，其中特別優(yōu)選曱醇、乙醇、丙酮、水或其混合溶劑。任選地使用的堿的實例包括如上所述的常見有M和無枳減；例如優(yōu)選金屬醇鹽和堿金屬氫氧化物。其具體實例包括堿金屬氬化物，諸如氬化鈉或氫化鉀；和堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。然而，當式(IV)化合物例如為氫氧化鈣或Cw醇鈣時，該反應可以在不另外添加堿的情況下進行，因為式(IV)化合物起到堿的作用。如戶斤述反應中使用的，式(iv)化合物和所逸喊可以以與式(n)化合物的量相等的量或相對于其過量的量使用，但就反應的平穩(wěn)進行、純化處理等而言，優(yōu)選該用量分別為0.41.0當量和0.52.0當量，和特別是該用量分別為0.45-0.55當量和0.9~1.1當量。反應時間為148小時，優(yōu)選318小時。反應溫度為090。C，優(yōu)選540。C。生產方法B可以通過以下方式生產式(I)化合物使式(V-III)表示的化合物(其中[表示氫原子或離去基)與式(VI-I)表示的化合物在堿存在下反應:[式3411式33](其中R"表示g保護基)以制備式(III)表示的化合物:[式35](其中R"表示與上勤目同的含義)，和然后除去式(III)表示的化合物的g保護基以制備式(II)表示的化合物[式36和進一步使式(II)表示的化合物與式(IV)表示的化合物任選地在堿存在下反應[式37CaX2(IV)(其中X2表示離原子或-ORi(其中W表示氫原子或d-3烷基))。該生產方法的第一步驟是使式(V-III)化合物與式(VI-I)化合物反應而產生式(III)化合物。對該步驟中使用的溶劑沒有特別的限制，但優(yōu)選是不易與所述原料物質反應的惰性溶劑，包括醇類，諸如，例如甲醇、乙醇、異丙醇和4又丁醇；醚類，諸如，例如四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二噁烷和二甲氧基乙烷；卣代烴類，諸如，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；經類，諸如，例如己烷、苯和甲苯；酮類，諸如，例如丙酮和曱基乙基酮；腈類，諸如，例如乙腈；酰胺類，諸如，例如N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-曱基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；亞砜類，諸如，例如二甲亞砜；水；及其混合溶劑。其中優(yōu)選酰胺類，諸如N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；或亞砜，諸如二甲亞砜。該步驟中使用的堿的實例包括如上所述的常見有機堿和無機堿。其具體實例包括碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；醇鹽，諸如甲醇鈉或叔丁醇鉀；和金屬磷酸鹽，諸如磷酸鉀。其中優(yōu)選碳酸鹽，諸如碳酸鉀。如所述步驟中使用的，式(VI-I)化合物和所il^可以以與式(V-III)化合物的量相等的量或相對于其過量的量使用，但就反應的平穩(wěn)進行、純化處理等而言，優(yōu)選該用量分別為1.03.0當量和1.03.0當量，和特別是該用量分別為1.01.5當量和1.01.5當量。^^應時間為1048小時，優(yōu)選1530小時。反應溫度為50150。C，優(yōu)選70100°C。該生產方法的第二步驟是除去式(III)化合物的羧基保護基以產生式(II)化合物的步驟。除去g保護基的方法根據其類型和化合物穩(wěn)定性而改變，但可以按照文獻中所述的方法(參見ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Greene,JohnWiley&SonsLtd.(1981))或基于其的方法，通過使用例如采用酸或堿的溶劑分解、例如采用氫化金屬^物的化學還原或例如采用把-碳催化劑或阮內鎳催化劑的催化還原進行。所M優(yōu)選為堿金屬氫氧化物，諸如，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。對該步驟中使用的溶劑沒有特別的限制，但優(yōu)選是不易與所述原料物質反應的惰性溶劑，包括例如水；醇類，諸如，例如曱醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇；醚類，諸如，例如四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二噁烷和二甲氧基乙烷；鹵代烴類，諸如，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；烴類，諸如，例如己烷、苯和甲苯；酮類，諸如，例如丙酮和甲基乙基酮；腈類，諸如，例如乙腈；酰胺類，諸如，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷?；０?；亞砜類，諸如，例如二甲亞砜；及其混合物。其中優(yōu)選醚，諸如四氫呋喃或二甲氧基乙烷。反應溫度為0100。C,優(yōu)選1030。C。該反應可以進行1.020小時，優(yōu)選310小時。該生產方法的第三步驟是使式(II)化合物與式(IV)化合物反應而產生式(I)化合物的步驟。該步驟可以按照與生產方法A相同的方式進行。隨后描述可用作式(I)化合物的中間體原料的式(V)化合物。式(V)表示的化合物[式38〗(其中RS表示:[式39]和L表示氬原子、羥基保護基或離去基)是尚未在所述文獻中描述的新化合物并包括式(V-1)表示的化合物f式40CNQH(其中L2表示氳原子或羥基保護基)、式(V-II)表示的化合物:[式41](其中L2表示與上述相同的含義)、或式(V-III)化合物:[式42(其中L!表示氫原子或離去基)。在L、L!和L2中，可以適當選擇羥基保護基或離去基，并且具體地，其實例包括上文所述的羥基保護基或離去基。其中優(yōu)選的羥基保護基為例如芳烷基，諸如三苯甲基和千基、四氫吡喃基、三甲基曱硅烷基和叔丁基甲基曱硅烷基，和優(yōu)選的離去基為例如甲磺?；?、曱^t?；腿谆酋；Ｌ貏e優(yōu)選所述羥基保護基為例如三苯曱基或千基，和所述離去基為例如甲磺?；?。式(V)、式(V-I)、式(V-II)或式(V-III)化合物的具體實例包括5-氯-2-[(2R)-2-氟-3-(三苯甲基氧基)丙基氧基節(jié)腈、5-氯-2-[[(2S)-2-氟-3-(芐氧基)丙基]氧基芐腈、5-氯-2-[(2R)-2-氟-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基氧基]芐腈、5-氯-2-[[(2R)-2-氟-3-(叔丁基二甲基甲珪烷氧基)丙基氧基]芐腈、5-氯-2-[[(2S)-2-羥基-3-(三苯甲基氧基)丙基l氧基]千腈、5-氯-2-[[(2R)-2-羥基-3-(千氧基)丙基氧基]爺腈、5-氯-2-[(2S)-2-羥基-3-(四氫-2H-吡喃-2誦基氧基)丙基氧基芐腈、5-氯-2-[[(2S)-2-羥基-3-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)丙基]氧基芐腈、(2R)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙基曱磺酸酯、(2R)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙基甲苯磺酸酯和(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-羥基丙基三氟甲磺酸酯。其中優(yōu)選例如5-氯-2-[[(2R)-2-氟-3-(三苯曱基氧基)丙基]氧基芐腈、5-氯-2-[[(2S)-2-羥基-3-(三苯甲基氧基)丙基氧基l芐腈和(2議)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙基甲磺酸酯。隨后詳細描述生產本發(fā)明式(V)化合物的方法。式(V-III)化合物。生產方法C可以通過以下方式生產式(V)化合物使5-氯-2-羥基芐腈與式(VII)化合物反應[式43]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>)(其中L2表示氫原子或羥基保護基)以制備式(V-I)表示的化合物[式44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(其中L2表示與上述相同的含義)，然后任選地使式(V-I)化合物與氟化試劑反應以制備式(V-II)表示的化合物式45j<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(V-II)(其中L2表示與上述相同的含義)，和進一步任選地除去式(V-I)化合物或式(V-II)化合物的羥基保護基。該生產方法的第一步驟是使5-氯-2-羥基節(jié)腈與式(vn)化合物在堿存在下反應而產生式(V-I)化合物。對該步驟中使用的溶劑沒有特別的限制，但優(yōu)選是不易與所述原料物質反應的惰性溶劑，包括醇類，諸如甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇；醚類，諸如四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷和二甘醇二甲醚；卣代烴類，諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；烴類，諸如己烷、苯和甲苯；酮類，諸如丙酮或甲基乙基酮；腈類，諸如乙腈；酰胺類，諸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-曱基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；和亞砜類，諸如二甲亞砜。其中優(yōu)選醚類；特別優(yōu)選例如二甘醇二曱醚、二乙氧基乙烷、二甲氧基乙烷或其混合溶劑。該步驟中使用的堿的實例包括如上所述的常見有機堿和無積減。其具體實例包括堿金屬醇鹽，諸如甲醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉；和堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀。其中優(yōu)選堿金屬醇鹽，諸如叔丁醇鉀。如該步驟中使用的，5-氯-2-羥基爺腈可以以與式(VII)化合物的量相等的量或相對于其過量的量使用，M反應的平穩(wěn)進行、純化處理等的觀點來看，優(yōu)選該用量為1.03.0當量和特別是1.01.5當量。另一方面，所ii^可以以相對于式(VII)化合物的催化量至(L)過量的量使用，^反應的平穩(wěn)進行、純化處理等的觀點來看，優(yōu)選該用量為0.012.0當量和特別是0.10.5當量。反應時間為1064小時，優(yōu)選1530小時。反應溫度為40200。C，優(yōu)選90~140°C。盡管5-氯-2-羥基千腈和式(VII)化合物為公知的化合物，但是也可以使用MarielE.Zwaagstra等在JournalofMedicinalChemistry,40:1075-1089，1997中所述的方法獲得它們。該生產方法的第二步驟是使式(V-I)化合物與氟化試劑反應以制備式(V-II)化合物的步驟。對該步驟中使用的溶劑沒有特別的限制，但優(yōu)選是不易與所述原料物質反應的惰性溶劑，包括例如，醚類，諸如四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二噁烷和二甲氡基乙烷；囟代烴類，諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；烴類，諸如己烷、苯和甲苯；乙酸酯類，諸如乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸異丙酯；酮類，諸如丙酮和曱基乙基酮；腈類，諸如乙腈；酰胺類，諸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；亞砜類，諸如二甲亞砜；及其混合溶劑。其中優(yōu)選烴溶劑；例如，特別優(yōu)選甲苯。該步驟中使用的氟化試劑和堿的實例包括如上文所述的那些；優(yōu)選磺酰氟，諸如，例如全氟丁基磺酰氟或全氟辛基磺酰氟，或環(huán)脒，諸如，例如l，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0I壬-5-烯或l，8-二氮雜雙環(huán)5.4.0]十一-7-烯。所述氟化試劑和堿可以以與式(V-I)化合物的量相等的量或相對于其過量的量使用，但從反應的平穩(wěn)進行、純化處理等的觀點來看，優(yōu)選該用量分別為1.04.0當量和1.0~4.0當量，特別是分別為1.32.0當量和1.52.5當量。反應時間為124小時，優(yōu)選14小時。反應溫度為-20100。C，優(yōu)選050°C。該生產方法的第三步驟是適當地除去式(V-II)化合物的羥基保護基和任選地將式(v-n)化合物的羥基轉化成離去基以產生式(v)化合物。可以按照上文對氣基所述的文獻中描述的方法除去所述羥基保護基。例如，其可以使用釆用酸或堿的溶劑分解、例如采用氬化金屬^物的化學還原或例如采用鈀-碳催化劑或阮內鎳催化劑的催化還原進行。特別地，優(yōu)選使用無機酸、有機磺酸或有機羧酸進行該步驟，所述無機酸諸如硫酸、鹽酸或磷酸；所述有機磺酸諸如甲磺酸或甲苯磺酸，所述有機羧酸諸如三氟乙酸或曱酸。其中最優(yōu)選石克酸。所述酸可以以相對于式(v-n)化合物的催化量至(&。l)過量的量、優(yōu)選相對于其催化量的量使用，M反應的平穩(wěn)進行、純化處理等的^見點來看，優(yōu)選該用量為0.011.0當量和特別是0.020.10當量。反應時間為148小時，優(yōu)選324小時。反應溫度為-20100。c，優(yōu)選1(k30。c。在該方面中，幾基保護基可以通過上面文獻中所述的常規(guī)方法被取代。生產方法d可以通過以下方式生產式(v-iii)化合物使式(v-i)表示的化合物[式46(其中l(wèi)表示氫原子或羥基保護基)與氟化試劑反應以制備式(v-n)表示的化合物[式47(其中l(wèi)表示與上勤目同的含義)和然后將式(v-ii)化合物的羥基保護基轉化成離去基。該生產方法的第一步驟是適當地使式(v-i)化合物與氟化試劑反應以制備式(v-ii)化合物的步驟，并且其可以以與生產方法c的第二步驟相同的方式進行。該生產方法的第二步驟是適當地將式(v-ii)化合物的羥基或被保護的羥基轉化成離去基而產生式(v-iii)化合物的步驟?？梢园凑粘Ｒ?guī)方法將羥基或被保護的羥基轉化成離去基。特別地，優(yōu)選通過下列方法進行。在適當地除去保護基后，使式(v-ii)化合物與酸酐或酰基卣在M在下反應。該步驟中使用的酸酐或?；u的實例包括甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、對-甲苯磺酸酐、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯和對-曱苯磺酰氯。堿的實例包括有機堿，諸如三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶；和無機堿，諸如堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉)、碳酸氫鹽(例如碳酸氫鉀)和磷酸鹽(例如磷酸鉀或砩酸鈉)。優(yōu)選使用叔胺，諸如三乙胺。對該步驟中使用的溶劑沒有特別的限制，但優(yōu)選是不易與所述原料物質反應的惰性溶劑，包括例如，醚類，諸如四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二噁烷和二曱氧基乙烷；卣代烴類，諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷；烴類，諸如己烷、苯和甲苯；乙酸酯類，諸如乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸異丙酯；酮類，諸如丙酮和甲基乙基酮；腈類，諸如乙腈；酰胺類，諸如N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-曱基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；亞砜類，諸如二甲亞砜；及其混合溶劑。其中優(yōu)選醚溶劑；例如，特別優(yōu)選二曱氧基乙烷。如該步驟中使用的，所迷酸酐或?；蘸退鵬i^可以以與式(VII)化合物的量相等的量或過量的量使用，M反應的平穩(wěn)進行、純化處理等的觀點來看，優(yōu)選該用量分別為1.0~3.0當量和1.03.0當量，特別是分別為1.01.5當量和1.01.6當量。反應時間為30分鐘24小時，優(yōu)選13小時。反應溫度為-2070。C，優(yōu)選-1020。C。隨后描述可用作式(I)化合物的中間體原料的式(VI)化合物。式(VI)表示的化合物或其鹽(其中議2表示氫原子或保護基和1^表示氫原子或羥基保護基)為文獻中尚未描述的新化合物。在式(VI)中，可以適當選擇RS的g保護基和R"的輕基保護基，其實例可以包括上文所述的g保護基和羥基保護基。其中優(yōu)選的保護基為例如曱基、乙基、異丙基、叔丁基、千基和三甲基節(jié)基和優(yōu)選的羥基保護基例如為乙酰氧基、丙?；⑿挛祯；?、苯甲?；?、三苯甲基、千基和乙氧羰基。特別優(yōu)選所述g保護基為例如甲基或乙基，和所述羥基保護基為例如乙酰氧基或新戊酰基。[式48]式(VI)化合物的具體實例包括(2S)-3-(3-新戊酰氧基苯基)-2-異丙M丙酸甲酯、(2S)-3-(3-乙酰lL^苯基)-2-異丙氧基丙酸甲酯和(2S)-3-(3-新戊酰氧基苯基)-2-異丙氧基丙酸乙酯；例如特別優(yōu)選(2S)-3-(3-新戊酰氧基苯基)-2-異丙氧基丙酸甲酯。在式(VI)化合物的鹽中有在其羥基中的鹽和在其羧基中的鹽，其特別地包括例如其與堿金屬，諸如鈉和鉀形成的鹽；其與堿土金屬，諸如鈞和鎂形成的鹽；和其與有機堿，諸如叔丁胺和環(huán)己胺形成的鹽。其中優(yōu)選其與叔丁胺形成的鹽。隨后詳細描述生產式(VI)化合物的方法?？梢酝ㄟ^生產方法E制備式(VI)化合物。生產方法E可以通過以下方式生產式(VI)化合物使式(VIII)化合物[式49(其中議2表示氫原子或羧基保護基和W表示氫原子或羥基保護基)與式(IX)表示的化合物在酸存在下反應[式50]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(IX)和任選地通過常用的保護或脫保護羧基的方法和/或保護或脫保護羥基的方法將所得化合物的羥基和/或羧基的氫原子,g保護基和/或羥基保護基轉化成選自氫原子、保護基和羥基保護基的所需取代基。對式(VIII)化合物與式(IX)化合物的反應中使用的溶劑沒有特別的限制，但優(yōu)選是不易與所述原料物質反應的惰性溶劑，包括例如，醚類，諸如四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二噁烷和二甲氧基乙烷；閨代烴類，諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；烴類，諸如己烷、庚烷、苯和甲苯；酮類，諸如丙酮和甲基乙基酮；腈類，諸如乙腈；酰胺類，諸如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；亞砜類，諸如二甲亞砜；及其混合溶劑。其中優(yōu)選醚或烴；例如，特別優(yōu)選l，2-二甲氧基乙烷、庚烷、己烷或其混合溶劑。該步驟中使用的酸的實例包括上文所述的那些；無機酸，諸如硫酸或磷酸；有機磺酸，諸如三氟甲磺酸、曱磺酸或苯磺酸；或羧酸，諸如三氟乙酸或曱酸。其中優(yōu)選有才;i^酸，諸如三氟曱磺酸。如該反應中使用的，式(IX)化合物和所述酸可以以與式(VII)化合物的量相等的量或相對于其過量的量或者催化量使用，反應的平穩(wěn)進行、純化處理等的觀點來看，優(yōu)選該用量分別為1.54.0當量和0.11.0當量，特別是分別為2.53.5當量和0.3~0.7當量。反應時間為648小時，優(yōu)選1524小時。反應溫度為-2070。C，優(yōu)選025。C。可以按照KennethN.F.等在Jo訓alofOrganicChemistry,21:1149，1956中所述的方法生產式(VIII)化合物和可以通過應用AlanArmstrong等在TetrahedronLetters,29:2483，1988中所述的方法由商購三氯乙腈和異丙醇生產式(IX)化合物。為了證實式(I)化合物的有用性，隨后從式(I-a)化合物中選擇式(I)化合物的三水合物的晶體作為典型化合物以進行通過HPLC確定下列特性和雜質量的測試，其中使用式(II)化合物作為對照?！睹枋觥?1)測試方法按照JapanesePharmacopoeia第14版中的一toSL程進行目視觀察。結果如表l中所示。(2)結果[表l_<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><<1^1^雜質(除立體異構體夕卜)>>(1)測試方法稱重各約1.5mg式(I-a)化合物和式(II)化合物。加入乙腈/7jC/70。/o高氯酸(v/v/v=468:532:1)用于溶解和將濃度調節(jié)至約為1.5mg/mL。在下列HPLC條件下從獲得的峰面積計算雜質含量(。/。)。(2)測試條件使用下表2中所示的柱和流動相進行測定。特別地，以46:54(v/v)的比例將流動相A和流動相B供入20分鐘，隨后在改變流動相A與流動相B的比例的同時供入它們，從而在(51^的20分鐘內達到0:100(v/v)。[表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>(3)結果表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>這些結果表明以式(I-a)化合物為典型代表的式(I)化合物作為白色固體和具有有利特性的包含相對于式(II)化合物雜質較少的化合物出現。作為式(I)化合物的典型實例，對實施例1中制得的式(I-a)化合物進行X-射線粉末衍射、紅外吸收光譜和固態(tài)核磁共振譜測定。結果如下。(X-射線粉末衍射)(1)測試方法使用瑪瑙研缽粉碎所述樣品并在下列條件下^f吏用X-射線粉末衍射計進行測試。(2)測試條件靶、管電流和管電壓Cu，200mA和40kV過濾器單色器掃描速率2°/min測量范圍540。(29)發(fā)散狹縫0.5°接收狹縫0.3mm散射狹縫0.5°(3)X-射線粉末衍射圖案如附圖l中所示。(4)典型衍射角(20土O.2。)例如6.6、8.2、21.1和23.0。(紅外光i普)(1)測試方法和條件以JapanesePharmacopoeia第M版中的一般測試規(guī)程的紅外吸收光鐠測試按照溴化鉀片法進行測定。(2)紅外吸收光{普如附圖2中所示。(3)典型波數(士2cm"):例如1573和2237。(固態(tài)NMR鐠)(1)測定方法使用固態(tài)NMR光譜儀在下列條件下進行"C固態(tài)NMR測定。(2)測定條件溫度:室溫(約22。C)參比物六曱基苯(夕卜標17.35ppm)測試核13C(75.497791MHz)脈沖延遲時間4秒脈沖模式TOSS測試(3)NMR諳如附圖3中所示。(4)典型化學位移(土lppm):例如185'1、180.5和158.7。本發(fā)明式(I)化合物通過對PPAR的激動劑作用改善了胰島素抵抗性，但其應用并不限于胰島素增敏劑，因為它對PPAR(a、P和Y)具有激動劑作用(例如，可以基于對PPARa和Y的雙重-激動劑作用或對PPARsoc，(3和Y的三重-激動劑作用)。因此，該化合物可用作胰島素增敏劑、糖尿病的預防或治療劑、X綜合征的預防或治療劑、糖尿病并發(fā)癥的預防或治療劑、高脂血癥的預防或治療劑、降血脂劑、肥胖癥的預防或治療劑、代謝綜合征的預防或治療劑、骨質疏松癥治療劑、抗炎劑或消化系統(tǒng)疾病的預防或治療劑。當用作上述試劑中任一種時本發(fā)明化合物的劑型可以選自多種劑型，包括例如口服制劑，諸如片劑、膠嚢、粉末、顆粒和溶液和無菌液體非腸道用制劑，諸如溶液和懸浮液。固體制劑可以由其直接生產，以片劑、膠嚢、顆粒或粉末的形式，或也可以使用合適的添加劑制備。這類添加劑包括例如糖類，諸如乳糖和葡萄糖；淀粉，諸如玉米、小麥和稻米；脂肪酸類，諸如硬脂酸；無機鹽，諸如偏硅酸鈉、鋁酸鎂和無水磷酸4丐；合成聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮和聚亞烷基二醇；脂肪酸鹽，諸如硬脂酸鉤和硬脂酸鎂；醇類，諸如十八烷醇和節(jié)醇；合成纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素和其它常用的添加劑，諸如水、明膠、滑石粉、植物油和阿拉伯膠。這些固體制劑諸如片劑、膠嚢、顆粒和粉末一般可以包含0.1~100%重量、優(yōu)選0.120%重量的活性成分?？梢允褂贸Ｓ糜谝后w制劑的合適的添加劑生產以懸浮液、糖漿劑或注射劑形式的液體制劑，所迷合適的添加劑包括水、醇類或植物衍生油，諸如大豆油、花生油和芝麻油。特別用于通過肌內注射、靜脈內注射或皮下注射的非腸道給藥的合適溶劑包括例如注射用蒸餾水、鹽酸利多卡因水溶液(用于肌內注射)、生理鹽水、葡萄糖水溶液、乙醇、靜脈內注射用液體(例如水溶液，諸如檸檬酸或檸檬酸鈉)、電解質溶液(例如用于靜脈滴注或靜脈注射)或其混合物。除了預先被溶解的之外，這些可注射用制劑也可以釆取原有的粉末形式或者采取具有添加于其中的在使用前被溶解的合適添加劑的粉末形式。這些注射溶液一般可以包含0.001~10%重量、優(yōu)選0.0055%重量的活性成分?？诜o藥用的諸如懸浮液或糖漿劑的流體可以包含0.005~5%重量的活性成分。本發(fā)明化合物的實際優(yōu)選的劑量可以根據所用化合物的類型、被混合的組合物的類型、給藥頻率、所治療的具體部位和患者的疾病狀態(tài)的不同而改變。例如，每個成年人的每日劑量為100pg10g。在這方面，給藥頻率根據給藥方法和癥狀而改變，但可以每天以單劑量或以2份至數份被分配的劑量給藥。按照本發(fā)明，本發(fā)明式(I)化合物具有對PPARa、P和Y的激動劑作用(例如其可以基于對PPARa和y的雙重-激動劑作用或對PPARa、卩和y的三重激動劑作用)，并由此可用作胰島素增敏劑、糖尿病的預防或治療劑、X綜合征的預防或治療劑、糖尿病并發(fā)癥的預防或治療劑、高脂血癥的預防或治療劑、降血脂劑、肥胖癥的預防或治療劑、代3射綜合征的預防或治療劑、骨質疏+〉癥治療劑、抗炎劑或消化系統(tǒng)疾病的預防或治療劑。[實施例]下文參照實施例進一步具體描述本發(fā)明。不過，可以理解本發(fā)明并不僅限于這些實施例。就NMR測試目的而言，縮寫的含義如下。s:單峰d:雙峰dd:雙雙峰ddd:雙雙雙峰t:三重峰dt:雙三重峰dtt:雙三三重峰q:四重峰m:多重峰br:寬峰,J:偶合常數Hz:赫茲CDC13:氖化氯仿CD3OD:氖化甲醇D20:氧化氛，DMSO-d6:氖化二甲亞砜為了反應式等，縮寫含義如下t-Bu:叔丁基Et:乙基Me:甲基Ms:甲磺酰基Piv:新戊?；鵗f:三氟甲磺酰基Tr:三苯甲基KTB:叔丁醇鐘PBSF:全氟丁基磺酰氟DBU:1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯實施例l雙[(28)-3-[3-[(28)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基苯基-2-異丙氧基丙酸鉀三^C合物實施例l-(l)(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-羥基丙酸(S)-苯乙胺鹽[式51<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在室溫下將(S)-苯乙胺(16.6g，0.137mol)的乙醇(125mL)溶液加入到3-(3-羥基苯基)-2-羥基丙酸(25g，0.137mol)的乙醇(250mL)溶液中，(^在相同溫度下將該反應混合物攪拌17小時。過濾沉淀的晶體和用乙醇洗滌，隨后在40。C下風干30小時而得到17.9g標題化合物(產率43%,光學純度:95%ee)。^-NMR(CD;3OD)S:l.59(3H，d，J=6.8Hz)，2.68(1H,dd，J=13.9，8.6Hz)，3.03(1H,dd，J=13.9，3.4Hz)，4.08(1H，dd，J=8.3，3.4Hz)，4.40(1H，q，JN6.8Hz)，6.57(1H，ddd,J=7.1，1.5，1.5Hz)，6.73(1H,s)，6.74(1H,d，J=7.8Hz)，7.05(1H，dd，J=7.8，7.1Hz)，7.35~7.45(5H，m)。實施例1-(2)(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-羥基丙酸曱酉旨[式52]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在冷卻下向硫酸(3,88L，72mol)和甲醇(32L)的溶液中加入(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-羥基丙酸(S)-苯乙胺鹽(17kg,56mol)。在將該反應混合物在M。C下加熱1小時后，向該反應混合物中加入叔丁基曱基醚(163L)和氯化鈉溶液(55L)，隨后攪拌和然后分離該混合物。向水層中加入叔丁基甲基醚(51L)用于分離。然后合并所述有機層。用1N鹽酸水溶液(28L)和然后用7%碳酸氫鈉水溶液(28L)洗滌所得有機層。對分離的有機層進行真空濃縮而得到8.93kg標題化合物，為黃色油狀物形式(產率81%)。'H-NMR(CD30D)3:2.82(1H，dd，J=13.7，7.8Hz)，2.96(1H，dd，J=13.7，4.9Hz)，3.68(3H，s)，4.33(1H，dd，J=7.8，4.9Hz)，6.11(1H，dd，J=8.1,2.4Hz),6.67(1H，s)，6.67(1H，d，J=8.1Hz)，7.07(1H，dd，J=8.1，8.1Hz)。實施例1-(3)(2S)-3-(3-新戊酰氧基苯基)-2-羥基丙酸甲酯|式53將(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-羥基丙酸甲酯(8.93kg，45.1mol)溶于叔丁基甲基醚(133L)并且在室溫下向該反應混合物中加入三乙胺(12.7L，91mol)，隨后冷卻。在2。C的內部溫度下向該反應混合物中滴加新戊酰氯(5.89L，48mo1)。在滴加結束后，將該反應混合物在10。C下攪拌17小時。在攪拌之前向該反應混合物中加入43L的1N鹽酸水溶液，隨后使其放置和然后分離該混合物。分別用0.25N氫氧化鈉水溶液(45L)和水(45L)將有機層洗潦兩次和進一步用42L的5。/。氯化鈉溶液洗滌和然后在50。C下對有機層進行真空濃縮。此后將l，2-二甲氧基乙烷(45L)加入到殘余物中和然后再次進行真空濃縮而得到ll.Okg標題化合物(產率86%)。'H-醒R(CDCl3)S:1.35(9H，s)，2.812.86(1H，m)，2.96(1H，dd，J=14.5，8.2Hz)，3.13(1H,dd，J=14.5，4.2Hz)，3,78(3H，s)，4.43~4.48(1H,m),6-926.96(2H，m)，7.07(1H，d，J=7.6Hz)，7.30(1H，dd，J=7.6，7.6Hz)'實施例1-(4)(2S)-3-(3-新戊酰氧基苯基)-2-異丙氧基丙酸曱酯[式54]混合并攪拌(2S)-3-(3-新戊酰氧基苯基)-2-羥基丙酸甲酯(11kg)、2，2，2-三氯-1-異丙氧基乙亞胺(20kg,98mol)、1,2-二甲氧基乙烷(10L)和庚烷(44L)，并將所得溶液冷卻至7。C。在36分鐘內向該反應混合物中滴加三氟甲磺酸(2.36kg,15.7mol)，隨后在25。C下將該反應混合物攪拌19小時。將該反應混合物冷卻至7。C，然后向其中加入庚烷(66L)。然后將該反應混合物攪拌45分鐘，隨后過濾出三氯乙酰胺的白色晶體。向濾液中加入水(55L)用于分離。然后用5%碳酸氫鈉水溶液(52L)將有^f凡層洗滌兩次并用水(55L)洗滌，隨后進行真空濃縮而得到12.1kg標題化合物(產率％%)。4l-NMR(CDCl3)S:0.95(3H，d，J=6.5Hz)，1.14(3H，d,J=6.5Hz)，1.35(9H，s)，2.93(1H，dd,J-14.5,8.2Hz)，3.01(1H，dd，J=14.5，4.2Hz)，3.443.54(1H，m)，3.72(3H,s)，4.06(1H，dd，J-8.2,4.2Hz)，6.92(1H，d，J=7.6Hz)，6.95(1H,s)，7.10(1H，d,J二7.6Hz)，7.28(1H，dd，J=7.6，7.6Hz)。實施例1-(5)(2S)—3-(3-羥基苯基)-2-異丙驗丙酸甲酯1式55〗將(2S)-3-(3-新戊酰氧基苯基)-2-異丙氧基丙酸甲酯(12.1kg，37.5mol)溶于甲醇(49L)中和然后冷卻，隨后在8.8。C的內部溫度下向該反應混合物NH中滴加濃硫酸(3L)。在60。C下將該反應混合物攪拌19小時后，向該混合物中加入甲苯(121L)和水(61L)用于分離。用甲苯(121L)再次萃取水層。然后合并所述有機層。用5%碳酸氬鈉水溶液(57L)和水(61L)洗滌所得有機層和然后用無水硫酸鎂干燥，隨后進行真空濃縮而得到8.81kg標題化合物，為油狀物形式(產率99%)。rH-NMR(CDCI3)3:0.97(3H，d，J=6.5Hz)，1.14(3H，d，J=6.5Hz)，2.89(1H,dd，J=14.5，8.2Hz)，2'97(1H，dd，J=14.5，4.2Hz)，3.46~3.56(1H，m)，3'73(3H，s)，4'10(1H,dd，J=8.2，4.2Hz)，5.75(1H，brs)，6.72(1H，d，J=7.6Hz)，6.77(1H,s)，6.80(1H，d，J=7.6Hz)，7.14(1H，dd，J=7.6，7.6Hz)。實施例1-(6)(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-異丙氧基丙酸[式56]將(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-異丙氧基丙酸甲酯(8，5kg,36mol)溶于曱醇(24L)中，并在10分鐘內向該反應混合物中滴加2N氫氧化鈉水溶液(41L),隨后在26。C下將該混合物攪拌3.5小時。向該反應混合物中加入叔丁基甲基醚(85L)以分離水層。向所得水層中加入叔丁基曱基醚(85L)并加入j^5充酸(9L)用于酸化，隨后分離該溶液。對所述有機層進行真空濃縮而得到7.61kg標題化合物，為油狀物形式(產率95%)。，H-醒R(CDCl3)3:1.03(3H，d，J=6.5Hz),1.17(3H，d，J=6.5Hz)，2"0(1H,dd，J=14.5,8.2Hz),3.06(1H，dd，J=14.5,4.2Hz)，3.52~3.62(1H，m)，4.14(1H，dd，J=8.2，4.2Hz)，6.73(1H，d，J=7.6Hz)，6.75(1H，s)，6.80(1H，d,J=7.6Hz)，7.15(1H，dd，JN7.6，7.6Hz)。實施例1-(7)(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-異丙氧基丙酸叔丁胺鹽[式57H0mC02H畫hzh。xtX,-國，將(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-異丙氧基丙酸(7.6kg，34mol)溶于l，2-二甲氧基乙烷(131L)，然后在20。C下和15分鐘內向該反應混合物中滴加叔丁胺(3.9L，37mol)。將該反應混合物在75。C下攪拌2小時并且冷卻，隨后通過過濾分離產生的晶體。在40。C下對所述晶體進行真空干燥23小時而得到9.04kg標題化合物(產率90%)。^-NMR(D2O)5:0.86(3H，d，J=6.5Hz)，0.97(3H，d，J=6.5Hz)，1.22(9H，s)，2.64(1H，dd,J=14.5，8.2Hz)，2.79(1H，dd，J=14.5，4.2Hz)，3.36~3.46(1H，m)，3.92(1H,dd，J=8.2，4.2Hz)，6.62(1H，d，J=7.6Hz)，6.67(1H，s)，6.74(1H，d，J二7.6Hz)，7.09(1H，dd，J=7.6，7.6Hz)。實施例1-(8)(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-異丙氧基丙酸甲酯[式58〗C02HQ、^t-BuNH2c-H2S04MeOHC02Me將(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-異丙氧基丙酸叔丁胺鹽(8.2kg,28mol)溶于曱醇(41L)中，和然后將該反應混合物冷卻至10。C。在1020。C下和5分鐘內向該反應混合物中加入、;^^危酸(1.9L，36mol)。將該反應混合物在60。C下攪拌3小時，隨后加入叔丁基甲基醚(164L)和10Vo氯化鈉溶液(41L)以分離有機層。然后依次用10%氯化鈉溶液(41L)、7%碳酸氫鈉水溶液(16L)和水(41L)洗滌有機層，隨后進行真空濃縮而得到6.62kg標題化合物(產率:100%)。其'H-NMR數據與實施例l-(5)的化合物一致。實施例1-(9)5-氯-2-[[(2S)-2-羥基-3-(三苯甲基氧基)丙基j氧基芐腈[式59<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在室溫下向5-氯-2-羥基千腈(參比例l的化合物；270g，1.8mol)和(2S)-2-[(三苯甲基氧基)甲基環(huán)氧乙烷(465g，1.47mol)的二甘醇二甲醚(l.lL)溶液中加入叔丁醇鉀(33g，0.29mol)，隨后將該反應混合物在105。C下攪拌23小時。用水冷卻該反應混合物，然后向其中加入曱苯(2L)和1N氫氧化鈉水溶液(1.35L)以分離有機層。分別依次用1N氫氧化鈉水溶液(1.35L)和溫水(3L)將有機層洗滌3次，隨后進行真空濃縮。向該濃縮物中加入曱苯(3L)以溶解它，隨后進行冷卻并過濾沉淀的晶體而得到590g標題化合物(產率85%)。^-NMR(CDCl3)3:2.50(lH，d，J=6.1Hz)，3.353.45(2H，m)，4.054.20(3H，m),6.91(1H,d，J-9.0Hz)，7.227.33(8H，m)，7.387.53(9H，m)。實施例I-(IO)5-氯-2-[[(2R)-2-氟-3-(三苯甲基氧基)丙基氧基芐腈[式60]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在相同溫度下和氮氣環(huán)境中將全氟丁基磺酰氟(594g，2.0加01)和1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(282g，1.85mol)加入到5-氯-2-[[(2S)-2-羥基-3-(三苯甲基氧基)丙基氧基]芐腈(580g，1.23mol)的水冷卻的曱苯(14.5L)溶液中，隨后在35。C下攪拌該反應混合物。向該反應混合物中加入甲苯(2.0L)和1N氫氧化鈉水溶液(1.7L)以分離有機層，然后分別依次用1N氬氧化鈉水溶液(1.7L)和水(l.lL)洗涂有機層，(^進行真空濃縮。向所得粗制晶體中加入甲醇(3.3L)，隨后將該反應混合物加熱至44。C，此后冷卻至室溫。過濾沉淀的晶體和然后用甲醇(0.75L)洗滌，隨后在50。C下干燥18小時而得到470g標題化合物(產率81%)。!H-醒R(CDCl3)3:3.353.62(2H，m)，4'214.41(2H，m)，4.91(1H，brd，JN47.4Hz)，6.92(1H，d，J=9.1Hz)，7.20~7.55(17H，m).實施例l-(ll)5-氯-2-[((28)-2-氟-3-羥基丙基)氧基]芐腈[式62在室溫下將5-氯-2-[[(2R)-2-氟-3-(三苯甲基氧基)丙基氧基芐腈(460g，0.97mol)懸浮于甲苯-甲醇混合物(4.8L/3.22L)和然后將濃硫酸(3.1mL，0.06mol)加入到該反應混合物中，隨后在相同溫度下將該反應混合物撹拌18.5小時。在室溫下將1N氫氧化鈉水溶液加入到該反應混合物中以將pH調節(jié)至14或14以上，隨后對該反應混合物進行真空濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯(2.1L)和水(1.2L)以分離有機層，隨后用水(1.2L)洗滌該有機層，此后進行真空濃縮。向所得粗制晶體中加入乙酸乙酯(0.7L)，然后加熱至60。C用于完全溶解。然后向該反應混合物中加入庚烷(3.8L)，隨后冷卻和過濾沉淀的晶體而得到196g標題化合物(產率88%)。^-NMR(CDCl3)3:1.99(lH，t，J=6.1Hz)，3.914.09(2H，m)，4.35(2H，dd，J=19.3,4.6Hz)，4.96(1H，dtt，J=47，l，4.6，4.6Hz),6'96(1H，d，J=8.8Hz)，7.52(1H，dd，J=8.8，2.6Hz)，7'54(1H，d，J=2.6Hz)。實施例1-(12)(2議)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙基甲磺酸酯[式63]在室溫下將三乙胺(87g，0.86mol)加入到5-氯-2-[((2S)-2-氟-3-羥基丙基)氧基節(jié)腈(124g，0.538mol)的二甲氧基乙烷(494mL)溶液中和然后用冰冷卻，隨后向該反應混合物中添加甲磺酰氯(86g，0.75mo1)。在相同溫度下將該反應混合物攪拌l小時，然后向其中加入叔丁基甲基醚(lL)和水(1.5L)以分離有機層。用5°/。氯化鈉溶液(0.74L)洗滌有機層和然后用無水硫酸鎂干燥，隨后進行真空濃縮而得到168g標題化合物(產率95%)。'H-NMR(CDCl3)3:3.10(3H，s)，4'304.43(2H，m)，4.554.67(2H，m)，5.14(1H，dtt，J=46.1，4.6，4.6Hz)，6.96(1H，d，J=8.8Hz)，7.53(1H，dd,J=8.8，2.7Hz)，7.59(1H，d，J=2.7Hz)。實施例1-(13)(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基I苯基-2-異丙氧基丙酸甲酯[式64在室溫下將(2R)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙基甲磺酸酯(156g，0.51mol)、(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-異丙氧基丙酸甲酯(121g，0,51mol)和碳酸鉀(73.7g,0.53mol)懸浮于N，N-二曱基曱酰胺(624mL)中，隨后在80。C下將該反應混合物攪拌28小時。在用冰冷卻該反應混合物后，加入叔丁基甲基醚(1.56L)和水(2.34L)以分離有機層。依次用1N氫氧化鈉水溶液(1.56L)、氯化鈉溶液(1.56L)、1N鹽酸水溶液(1.56L)和水(1.56L)洗滌有機層，并進行真空濃縮而得到212g標題化合物(橙色油狀物，產率82%)。，H-匪R(CDCl3)&:0.95(3H，d，J=6.1Hz)，1.14(3H，d，J=6.1Hz)2.823.01(2H，m)，3.45~3.55(1H,m)，3.73(3H，s)，4.07(1H，dd，J=8.8，4.9Hz)4.27~4.50(4H，m)，5.20(1H，dtt，J=46.7，4.7，4.7Hz)，6'82(1H，dd，J=8.11.8Hz)，6.84(1H，d，J=1.8Hz),6.87(1H，d，J=8.1Hz)，6.98(1H，d，J=8.8Hz)7.21(1H，dd，J=8.1，8.1Hz)，7.51(1H，dd，J=8.8，2.1Hz)，7.57(1H，dJ=2.1Hz)。實施例1-(14)(28)-3-[3-[(28)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基苯基-2-異丙氧基丙酸[式65<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將(28)-3-[3-[(28)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基1苯基-2-異丙氧基丙酸曱酯(186g，0.41mol)懸浮于四氫呋喃(928mL)和水(928mL)中，隨后在室溫下向該反應混合物中滴加2NNaOH水溶液(309mL，0.62mmol)并將該混合物攪拌3.5小時。向該反應混合物中加入叔丁基甲基醚(1，856mL)和水(928mL)以分離水層。向所述水層中加入叔丁基甲基醚(l,8S6mL)，隨后在室溫下滴加2N鹽酸水溶液(371mL，0.74mol)以分離有才幾層。用水(928mL)洗滌有機層和然后進行真空濃縮而得到185g標題化合物(產率90%)。^-醒R(CDCl3)5:1.05(3H，d，J=6.1Hz)，1.15(3H，d，J=6.1Hz)，2.95(1H,dd，J=14.0，7.6Hz)，3.11(1H，dd，J=14.0，4.4Hz)，3.52~3.63(1H，m)，4.13(1H，dd，J=7.6，4.4Hz)，4.284.50(4H，m)，5.20(1H，dtt，J=46.7，4.6，4.6Hz)，6.83(1H，d，J=5.9Hz)，6.84(1H，s),6.88(1H，d，J=7.3Hz)，6.99(1H，d，J=8.8Hz)，7.23(1H，dd，J=7.3，5.9Hz)，7.51(1H，dd，J=8.8，2.4Hz)，7.54(1H，d，J=2.4Hz)。實施例1-(15)雙ps)各p-[ps)各(^氯-:2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基卜2-異丙氧基丙酸4丐三水合物[式66j在40。C下將氯化鈣二7JC合物(23.8g，0.16mol)的甲醇溶液(500mL)加入到(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基苯基-2-異丙氧基丙酸(140g，0.32mol)的丙酮(1750mL)溶液中。在證實溶解后，向該反應混合物中加入甲醇(l,250mL)。將該反應混合物加熱至40。C，然后在8分鐘內向其中滴加5N氫氧化鈉水溶液(64mL，0.32mol)和然后在29分鐘內滴加水(134ml)。將該反應混合物冷卻至15。C，隨后過濾沉淀的晶體，此后在40。C下進行真空干燥而得到136.5g標題化合物(產率93%)。iH-NMR(DMSO-d6)5:0.81(3H，d，J=6.0Hz)，1.02(3H，d，J=6.0Hz)，2.62(1H，dd，J=9.6，14.4Hz),2.95(1H，d，J=13.2Hz)，3.57(1H，Quint,J=6.0Hz),3'77(1H，brs)，4.27-4.61(4H，m)，5.25(1H，dt，J=2.8，48.8Hz)，6.77(1H,dd,JN2.0，8.0Hz)6.84-6.88(2H,m),7'16(1H，t，J=8.0Hz)，7'36(1H，dJ二8.8Hz)，7.75(1H，dd，J=2.8，9.2Hz)，7'95(1H,d，J=3.2Hz)實施例2雙[(28)-3-[3-[(28)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基I苯基-2-異丙氧基丙酸l鈣三水合物實施例2-(1)(4S)-4-千基畫3-(2-異丙氧基乙?；?-l,3-噁唑烷誦2畫酮〖式67]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>將140g2-異丙氧基乙酸和540mL三乙胺的四氫咬喃(6L)溶液冷卻至-20。C，向其中滴加145g2，2-二甲基丙酰氯的四氫呋喃(100mL)溶液，隨后在-10-20°<^下將該反應混合物攪拌3小時。將該反應混合物冷卻至-30。C，向其中加入80g無水氯化鋰和然后加入225g(4S)-4-千基-l，3-噁唑烷-2-酮，隨后在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。過濾該反應混合物并且進行真空濃縮。將殘余物溶于3L乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5L)洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。在降低的壓力下蒸餾出溶劑，并使用硅膠柱色譜法純化殘余物而從己烷-乙酸乙酯(5:1—2:l)-洗脫級分得到196g標題化合物，為無色油狀物形式。iH畫NMR(CDCl;j)3:1.17(6H,d，J-6.0Hz)，2.81(1H，dd，J-9.5,13.4Hz)，3.35(1H,dd，J=3.2，13.4Hz)，3.74(1H，sept,J=6.0Hz)，4.24(1H，dd，J二3.5，9.3Hz)，4.29(m，t，J=9.3Hz)，4.65(1H，d，J=19.5Hz)，4.69(1H，m)，4.70(1H，d，J=19.5Hz),7'22(2H，d，J=7.2Hz)，7.30-7.45(3H，m)。實施例2-(2)(4S)-4-爺基-3-[(2S，3R)-3-(3-芐氧基苯基)-3-羥基-2-異丙氧基丙?；?l，3-噁唑烷-2-酮[式68]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>將150g(4S)-4-節(jié)基-3-(2-異丙氧基乙酰基)噁唑烷-2-酮和90mL三乙胺的甲苯(2.4L)溶液冷卻至,0。C，在-70。C或-70tl以下的內部溫度下向其中滴加SSOmL二丁基硼三氟甲磺酸酯(lM二氯甲烷溶液)。在滴加后，使內部溫度升高至0。C并且在0。C下將該反應混合物攪拌30分鐘，隨后再次冷卻至-70。C。使用套管將121g3-節(jié)氧基苯甲醛的二氯曱烷(300mL)溶液加入到該反應混合物中，隨后在40分鐘內將內部溫度升高至0。C。將該反應混合物在0。C下攪拌1.5小時，向其中加入1L甲醇、1.5L的pH7緩沖液(磷酸二氫鈉-檸檬酸)和250mL過氧化氫(30。/。水溶液)，隨后在室溫下將該溶液攪拌30分鐘。隨后用乙酸乙酯(3L)萃取該反應混合物。用飽和氯化鈉溶液(1.5L)洗滌有機層，和然后用無水硫酸鎂干燥，隨后在降低的壓力下蒸餾出溶劑。使用硅膠柱色語法純化殘余物而從己烷-乙酸乙酯(2:l—3:2)-洗脫級分得到274.3g標題4匕合物，為無色油狀物形式。'H-NMR(CDCl3)3:l.ll(3H，d，J=6.0Hz)，1.19(3H，d，J=6.0Hz)，2.75(1H，dd,,1=9.6，13.2Hz)，3.08(1H，d，J=5.6Hz)，3.26(1H，dd，J=3.2,13.2Hz),3.60-3.69(2H，m)，3.99(1H，dd，J=1.6，8.8Hz),4.27畫4.33(1H，m)，4.84(1H，t，J二5.6Hz)，5.07(2H，s)，5.44(1H，d,J=5.2Hz),6.88-6.90(lH,m)，7.00(1H，d，JM7.6Hz)，7,09(1H，t，J=2.0Hz),7.16-7.24(3H,m)，7.28-7.35(6H,m)，7.39-7.43(2H，m)。實施例2-(3)(4S)-4-節(jié)基-3-[(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-異丙氧基丙?；?l，3-噁唑烷-2-酮[式69]將274.3g(4S)-4-千基-3-[(2S，3R)-3-(3-千氧基苯基)-3-羥基-2-異丙氧基丙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮溶于700mL吡啶并在用冰冷卻下滴加60.7mL甲磺酰氯。將該反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，隨后在降低的壓力下蒸餾出吡啶。向殘余物中加入3L乙酸乙酯，然后依次用IN鹽酸(IL)和飽和氯化鈉溶液(1.5L)洗滌，隨后用無水硫酸鎂干燥所述有機層。在降低的壓力下蒸餾出溶劑而得到(lR，2S)-3-((4S)-4-千基-2-氧代-l，3-噁喳烷-3-基)-1-(3-芐氧基苯基)-2-異丙氧基-3-氧代丙基甲磺酸酯。將該化合物溶于3.6L乙醇和400mL四氫吹喃的混合物，向其中加入60gl0。/。鈀-碳，隨后在室溫下和氫氣環(huán)境中將該反應混合物攪拌過夜。過濾該反應混合物，并濃縮所述濾液。用乙酸乙酯(3L)稀釋殘余物，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(L5L)洗滌，隨后用無水石克酸鎂干燥有機層，此后在降低的壓力下蒸餾出所述溶劑。使用硅膠柱色譜法純化所得殘余物而從己烷-乙酸乙酯(2:l)-洗脫級分得到129.9g標題化合物，為無色油狀物形式。'H-NMR(CDCl3)5:1.04(3H，d，J=6.0Hz)，1.16(3H，d，J=6.0Hz),2.78(1H，dd,J=9.6，13.2Hz)，2.86隱2.96(2H，m)，3.31(1H，dd，J=2.4，13.6Hz)，3.53(1H，Sept,J=6.0Hz)，4.01(1H，t，J=8.0Hz)，4.13(1H，dd，J=2.4，9.2Hz)，4.50-4.55(lH，m)，5.22(1H，s)，5.39(1H,dd，J=5.2，8.4Hz)，6.71(1H，dd，J=2.4，8.0Hz)，6.82(1H，t，J=2.0Hz)，6.87(1H，d，J=7.6Hz)，7.14(1H，t，JN8.0Hz),7.18-7.23(2H，m)，7.27-7.35(3H,m)實施例2-(4)(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-異丙氧基丙酸乙酉旨[式70將129.9g(4S)-4-芐基-3-[(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-異丙氧基丙?；?l，3-噁唑烷-2-酮溶于2L四氫呋喃，向其中加入140mL30%的過氧化氫溶液。在用水冷卻下，滴加700mL1N氫氧化鋰溶液，隨后在0。C下攪拌1小時。向該反應混合物中加入1N鹽酸(500mL),然后緩慢加入亞硫酸鈉水溶液(10%，500mL)。將該混合物傾入分液漏斗以分離四氫呋喃層，隨后用1N鹽酸在pH2下形成水層，此后用乙酸乙酯(lL)萃取3次。合并所述有4幾層并用飽和氯化鈉溶液(1.5L)洗滌，此后用無水硫酸鎂干燥所述有機層，隨后在降低的壓力下蒸餾出溶劑而得到130g(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-異丙lL^丙酸。將該化合物溶于lLN，N-二甲基甲酰胺，在用水冷卻下向其中依次加入67.8g碳酸氫鉀和100mL乙基碘，隨后在室溫下將該反應混合物攪拌3天。用乙酸乙酯稀釋該反應混合物并依次用1N鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗滌。用無水碌u酸鎂干燥有機層，隨后在降低的壓力下蒸餾出所述溶劑。使用硅膠柱色譜法純化殘余物而從己烷-乙酸乙酯(3:l)-洗脫級分得到61.8g標題化合物，為無色油狀物形式。，H-NMR(CDCl3)S:0.98(3H，d，J=6.4Hz)，1.16(3H，d，J=6.4Hz)，1.24(3H,t，,J二7.2Hz)，2.89(1H，dd，J=8.8，14.0Hz)，2.97(1H，dd，J=4.8，13.6Hz)，3.52(1H，Sept,J=6.0Hz)，4.05(1H，dd，J=4.8,8.8Hz)，4.12-4.19(2H，m)，5.01(1H,br),6.09-6.72(lH，m)，6.81-6.83(1H，m)，6.75(1H，t，J=1.6Hz)，7.15(1H，t,J=7.6Hz)。實施例2-(5)(2S)-2-異丙氧基-3-[3-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]苯基丙酸乙酯[式71〗將60.8g(2S)-3-(3-羥基苯基)-2-異丙氧基丙酸乙酯溶于600mLN，N-二甲基甲酰胺，然后向其中加入46.6g碳酸鉀、7.3g氟化銫和81.3g(S)-間硝基笨璜酸縮水甘油酯，隨后在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。向該反應混合物中再加入1.3g氟化銫，然后在室溫下攪拌過夜。向該反應混合物中分別加入500ml的水、飽和氯化銨水溶液和1N鹽酸，隨后用乙酸乙酯(2.5L)萃取。用飽和氯化鈉溶液(1L)洗滌有機層并用無水硫酸鎂干燥，隨后在降低的壓力下蒸餾出所述溶劑。使用硅膠柱色譜法純化殘余物而從己烷-乙酸乙酯(4:l)-洗脫級分得到69.2g標題化合物，為無色油狀物形式。'H曙NMR(CDCl3)3:0.96(3H，d，J=6.0Hz)，1.15(3H,d，J=6.0Hz)，1.24(3H，t，J二7.2Hz)，2.76(1H，dd，J=2.8，4.8Hz)，2.87-2.98(3H，m)，3.33-3.37(lH，m)，3.50(1H，Sept,J=6.0Hz)，3.95(1H，dd，J=6.0，11.2Hz)，4.04(1H，dd，J=4.8，9.2Hz)，4.14-4.22(3H，m)，6.78(1H，dd，J=2.8，8.4Hz)，6.83(1H，d，J=2.0Hz)，6.86(1H，d，J=7.6Hz)，7.19(1H，t，J=8.4Hz)。實施例2-(6)(2S)-3-(3-[(2R)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-羥基丙氧基]苯基}-2-異丙氧基丙酸乙酯[式72]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將51g(2S)-2-異丙氧基-3-[3-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷-2-基曱氧基I苯基I丙酸乙酯溶于400mL乙醇，然后向其中加入45.6g4-氯-2-氰基苯酚和6.85g碳酸鉀，隨后在50。C下攪拌2天。將該反應混合物冷卻至室溫，然后向其中加入水(500mL)和lN鹽酸(500mL)，隨后用乙酸乙酯(2L)萃取。用飽和氯化鈉溶液(700mL)洗滌有機層并用無水硫酸鎂干燥，隨后在降低的壓力下蒸餾出所述溶劑。使用硅膠柱色譜法純化殘余物而從己烷-乙酸乙酯(2:l)-洗脫級分得到65,3g標題化合物，為無色油狀物形式。!H-NMR(CDCl3)S:0.96(3H，d，J=6.0Hz)，1.14(3H，d，J=6.0Hz)，1.25(3H，t，J二6.0Hz),2.79(1H，d，J=6.0Hz)，2.87隱3.01(2H,m)，3.51(1H，Sept，J=6.0Hz)，4.04(1H,dd，J=4.8，9.2Hz)，4.16畫4.30(6H，m)，4.43(1H，Sept，J=5.2Hz)，6.80(1H，dd,J=2.0,8.0Hz),6.84(1H，s)，6.88(1H，d，J=8.0Hz)，6.98(1H，d，J二8.0Hz)，7.20(1H，t，J=8.0Hz)，7.50(1H，dd，J=2.0,8.0Hz)，7.54(1H，d，J:2.0Hz)。實施例2-(7)(2S)-3-[3-(28)-3-(4-氯-2-総苯氧基)-2-氟丙氧基苯基-2-異丙氧基丙酸[式73<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將65.3g(28)-3-{3-[(2議)-3-(4-氯-2-絲苯氧基)-2-羥基丙氧基]苯基}-2-異丙氧基丙酸乙酯溶于1,3L二氯甲烷，然后將該體系冷卻至-68。C。然后加入54mL三氟化二乙基氨基琉，隨后在室溫下攪拌4天。用冰冷卻該反應混合物，然后向其中加入水(lL)和飽和氯化鈉溶液(lL),隨后用乙酸乙酯(4L)萃取。用飽和氯化鈉溶液(mL)洗滌有機層并用無水辟u酸鎂干燥，隨后在降低的壓力下蒸餾出所述溶劑。使用硅膠柱色譜法純化殘余物而從己烷-乙酸乙酯(7:l—5:l)-洗脫級分得到33g(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基j苯基I-2-異丙氧基丙酸乙酯。將該化合物溶于400mL乙醇，然后向其中加入107mL2N氫氧化鈉水溶液，隨后在室溫下將該反應混合物攪拌2小時。用冰冷卻該反應混合物，然后向其中加入水(500mL)和5N鹽酸水溶液(50mL)，此后再加入水(lL)，隨后用乙酸乙酯(2.5L)萃取。用飽和氯化鈉溶液(lL)洗滌有機層并用無水硫酸鎂干燥，隨后在降低的壓力下蒸餾出溶劑。使用硅膠柱色鐠法純化殘余物而從己烷-乙酸乙酯(3:1—l:l)-洗脫級分得到27.6g標題化合物，為無色油狀物形式。iH-醒R(CDCl;j)5:1.04(3H，d，J=6.4Hz)，1.17(3H，d，J=6.0Hz),2.94(1H，dd，J=8.0，13.6Hz)，3.10(m，dd，J=3.6，13.2Hz)，3.57(1H，Sept，J=4.0Hz)，4.15(1H，brs)，4.29-4.50(4H，m)，5.20(1H，dsept，J=4.4，46.4Hz)，6.81-6.85(2H，m)，6.88(1H,d,J=7.6Hz)，6.98(1H，d，J=8.8Hz)，7.22(1H，dt,J=8.0，9.2Hz)，7.50-7.54(2H，m)實施例2-(8)雙[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基苯基-2-異丙氧基丙<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>將4.6g二乙醇鈣溶于500mL曱醇，然后向其中加入30.8g(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基苯基-2-異丙氧基丙酸的甲醇(300mL)溶液，隨后在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。過濾該反應混合物中的不溶性物質，并在降低的壓力下蒸餾出所述溶劑。向殘余物中加入250mL甲醇和60mL水，隨后將該反應混合物加熱至回流。然后冷卻該反應混合物，隨后過濾沉淀的固體而得到32g標題化合物作為粗產物。向該化合物中加入1.5L乙醇，并將該反應混合物加熱至回流。將不溶性物質進行熱過濾，并再次將該溶液加熱至回流。向該反應混合物中加入20ml水以緩慢冷卻該混合物，并在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。過濾沉淀的固體，用乙醇:水=9:1洗滌，并在40。C下強制風干18小時。獲得29g標題化合物，為白色晶體形式。其^-NMR數據與實施例l-(15)的化合物的一致。制劑實施例混合實施例1-(15)的化合物、甘露糖醇、玉米淀粉和低取代的羥丙基纖維素和然后使用溶于適量純化水的羥丙基纖維素進行濕造粒。干燥成粒的物質和然后將分級的和低取代的羥丙基纖維素和硬脂酸鎂加入到所得的顆粒中用于混合，隨后制片。每片中各原料的用量如下表中所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>參比例l5-氯-2-羥基芐腈[式75]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在室溫下將5-氯-2-羥基苯甲醛(300g，1,92mol)和羥基胺-0-磺酸(260g，2.30mol)懸浮于水(4.5L)中，然后在60。C下攪拌7小時。向該反應混合物中加入水(3L)，然后用冰冷卻，隨后過濾晶體，此后再用水(1.5L)洗滌。將沉淀的晶體懸浮于水(1.5L)中，過濾，用水洗滌，并在50。C下進行托盤式干燥22小時而得到272g標題化合物(白色晶體，產率93%)。'H-醒R(CDC6.94(1H，d,J=8.8Hz),7.42(1H，dd，J=8.8，2.9Hz)，7.47(m，d,J=2.9Hz)[工業(yè)實用性]純化本發(fā)明藥物形式的式(I)化合物以最大限度地減少殘留溶劑的含量和具有均一的規(guī)格和高度有利的加工性，并且由此可以在工業(yè)上生產包含式(I)化合物作為活性成分的藥物。[附圖簡述]附圖l為式(I-a)化合物的X射線粉末衍射圖案。附圖2為式(I-a)化合物的紅外吸收光譜。附圖3為式(l-a)化合物的13C固態(tài)NMR光譜。權利要求1.式(I)表示的雙[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-異丙氧基丙酸]鈣[式1]2.權利要求l所述的化合物，其中該化合物為水合物。3.權利要求l所述的化合物，其中該化合物為晶體。4.權利要求2或3所述的化合物，其中該化合物由式(I-a)表示:[式2j<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>5.權利要求4所述的晶體，其中該晶體的粉末X-射線衍射圖案具有在6.6、8.2、21.1和23.0衍射角(29士0.2。)處的峰。6.權利要求4所述的晶體，其中該晶體的紅外吸收光i普具有在1573和2237波數(±2cm")處的峰。7.權利要求4所述的晶體，其中該晶體的固態(tài)核磁共振語具有在185.1、180.5和158.7"C化學位移(土1ppm)處的峰。8.生產式(I)表示的化合物的方法[式5j<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其特征在于使式(II)表示的化合物[式3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(其中R"表示g保護基)以制備式(in)表示的化合物:[式8]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(II)與式(IV)表示的化合物任選地在堿存在下反應[式4]CaX2(IV)(其中X表示表示鹵原子或OR、其中W表示氫原子或Cw烷基)),9.生產式(I)表示的化合物的方法[式ll<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(I)其特征在于使式(V-III)表示的化合物[式6]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>力匕1(V-III)(其中"表示氫原子或離去基)與式(VI-I)表示的化合物在堿存在下反應:[式7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(其中r"表示與上勤目同的含義)，然后除去式(ni)化合物的g保護基以制備式(II)表示的化合物[式9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>，和進一步使式(II)化合物與式(IV)表示的化合物任選地在堿存在下反應:[式IOCaX2(IV)(其中X表示鹵原子或-OR、其中Ri表示氫原子或Cw烷基))。10.式(V)表示的化合物[式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(其中rS表示[式13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>和L表示氫原子或羥基保護基或離去基)。11.生產式(V)表示的化合物的方法[式17和L表示氫原子或羥基保護基或離去基)，其特征在于使5-氯-2-羥基節(jié)腈與式(VII)表示的化合物反應[式14〗<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(其中L2表示氫原子或羥基保護基)以制備式(V-I)表示的化合物[式15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(其中L2表示與上述相同的含義)，然后任選地使式(V-I)化合物與氟化試劑反應以制備式(V-II)表示的化合物[式16]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(其中L2表示與上述相同的含義)，進一步任選地除去式(V-I)表示的化合物或式(V-II)化合物的羥基保護基，和進一步任選地將式(V-II)表示的化合物的羥基轉化成離去基。12.生產式(V-III)表示的化合物的方法[式21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(其中"表示氫原子或離去基)，其特征在于使式(V-I)表示的化合物:[式19]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(其中"表示氫原子或羥基保護基)與氟化試劑反應以制備式(v-n)表示的化合物[式20]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(其中"表示與上勤目同的含義)和然后將式(V-II)化合物的羥基保護基轉化成離去基。13.式(VI)表示的化合物或其鹽式22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(VI)(其中I^表示氫原子或菱基保護基和I^表示氫原子或羥基保護基)。14，生產式(VI)表示的化合物或其鹽的方法[式25]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(其中112表示氫原子或皿保護基和議4表示氫原子或羥基保護基)，其特征在于使式(VIII)表示的化合物[式23]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(vin)(其中R"和R"表示與上述相同的含義)與式(IX)表示的化合物反應:[式24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>、(IX)和任選地除去所述保護基。15.藥物組合物，其特征在于包含權利要求l所述的化合物。16.權利要求15所述的藥物組合物，其為胰島素增敏劑、糖尿病的預防或治療劑、X綜合征的預防或治療劑、糖尿病并發(fā)癥的預防或治療劑、高脂血癥的預防或治療劑、降血脂劑、肥胖癥的預防或治療劑、代謝綜合征的預防或治療劑、骨質疏;f^癥治療劑、抗炎劑或消化系統(tǒng)疾病的預防或治療劑。全文摘要式(I)的雙[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-氯-2-氰基苯氧基)-2-氟丙氧基]苯基]-2-異丙氧基丙酸]鈣。文檔編號C07C255/00GK101163668SQ20068001322公開日2008年4月16日申請日期2006年4月18日優(yōu)先權日2005年4月19日發(fā)明者久武義彥,井上晉,佐生學,后藤田正晴,宮澤守,尾關直樹,村田薰,松山惠介,松浦史義,林憲司,根木茂人,瀧川悌二,筱田昌信,西浦克智申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司