專(zhuān)利名稱(chēng)：：6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-α]咪唑-3-磺酸的衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明主要涉及6,7-二氫-5/f-咪唑并[l,2-a]咪唑-3-磺酸的一類(lèi)衍生物，這些化合物的合成方法，其在治療炎性疾病中的用途，以及含有這些化合物的藥物組合物。背景信息最近十年期間的研究有助于說(shuō)明體內(nèi)參與細(xì)胞-細(xì)胞相互作用的分子現(xiàn)象，尤其是那些涉及免疫系統(tǒng)中細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)及活化。參見(jiàn)Springer,T.淑臟,1990,346,425-434。細(xì)胞表面蛋白和尤其細(xì)胞粘附分子("CAM")及"白細(xì)胞整合素"，包括LFA-1、MAC-l及p150,95(在WHO命名中分別稱(chēng)為CD18/CDlla、CD18/CDllb及CD18/CDllc),已相應(yīng)地成為醫(yī)藥研發(fā)的主題，其將干擾白細(xì)胞外滲至受傷部位和白細(xì)胞運(yùn)動(dòng)至不同靶點(diǎn)的過(guò)程作為其目標(biāo)。舉例而言，目前認(rèn)為在白細(xì)胞外滲(其為炎性反應(yīng)的強(qiáng)制性部分)之前，結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)于白細(xì)胞上的整合素發(fā)生活化，且隨后為整合素(例如LFA-1)與表現(xiàn)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上及其他白細(xì)胞上之一或若干種不同細(xì)胞內(nèi)粘附分子(ICAMs)(命名為ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3或ICAM-4)之間的緊密配體/受體相互作用。CAM與白細(xì)胞整合素的相互作用為免疫系統(tǒng)的正常功能運(yùn)作中的關(guān)^t步驟。例如抗原呈現(xiàn)、T-細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性及白細(xì)胞外滲的免疫過(guò)程都需要ICAMs與白細(xì)胞整合素相互作用所介導(dǎo)的細(xì)胞粘附。參見(jiàn)Kishimoto,T.K.;Rothlein;R.R.爿A.尸/2armac0/.1994,25,117-138及Diamond,M.;Springer,T.Q/r固f腺ogy,1994,4,506-517。缺乏白細(xì)胞的適當(dāng)表達(dá)的一群個(gè)人被稱(chēng)為得了一種名為"白細(xì)胞粘附缺失癥，，的病癥(Anderson，D.C,;等人，M1985,44，2671-2677及Anderson,D.C,;等人,《//"/e".1985,152,668-689)。這些個(gè)人由于其細(xì)胞不能粘附至細(xì)胞基質(zhì)而無(wú)法進(jìn)行正常的炎性和/或免疫反應(yīng)。這些資料顯示，當(dāng)淋巴細(xì)胞由于缺乏CD18家族的功能粘附分子而無(wú)法以正常方式粘附時(shí)，免疫反應(yīng)減弱。由于缺乏CD18的LAD患者確實(shí)無(wú)法進(jìn)行炎性反應(yīng)，因此認(rèn)為CD18、CD11/ICAM相互作用的拮抗性亦會(huì)抑制炎性反應(yīng)。現(xiàn)已證明，CAM與白細(xì)胞整合素之間相互作用的拮抗性可利用針對(duì)其任一組^分的試劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。具體而言，阻斷例如ICAM-1的CAM或例如LFA-1的白細(xì)胞整合素(利用針對(duì)這些分子中的任一個(gè)或兩者的抗體)可有效地抑制炎性反應(yīng)。利用CAM或白細(xì)胞整合素的抗體所抑制的炎癥及免疫反應(yīng)的體外模型包括抗原或有絲分裂促進(jìn)劑誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖，淋巴細(xì)胞的同型聚合，T-細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解及抗原特異性誘導(dǎo)的耐受性。體外研究的相關(guān)性可由針對(duì)ICAM-1或LFA-1的抗體的體內(nèi)研究來(lái)支持。舉例而言，針對(duì)LFA-1的抗體在小鼠體內(nèi)可防止曱狀腺移植排斥反應(yīng)并且延長(zhǎng)心臟同種異體移植的存活(Gorski，A.;/mmw"o/ogy7b^y，1994,15,251-255)。更重要的是，針對(duì)ICAM-1的抗體在人類(lèi)疾病(例如腎同種異體移植排斥反應(yīng)及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)中顯示出了如同抗炎性制劑的體內(nèi)功效(Rothlein，R.R.;Scharschmidt，L.，in:^ci/zew'o"Mo/ecw/es,股gwer，C.D,等人，1994,1-8;Cosimi,C.B.，等人，乂/mm，o/.1990,J",4604-4612及Kavanaugh,A.,等人，爿W/zn'fei/^wm.1994，37,992-1004)且已證明了針對(duì)LFA-1的抗體在骨髓移植中及在防止腎同種異體移植的早期排斥反應(yīng)中的免疫抑制效應(yīng)(Fischer,A.;等人，1989，2,1058-1060及LeMauff,B.;等人，7hmsp/a"加/o",1991,52,291-295)。同時(shí)也已證明，ICAM-1的重組可溶形式可充當(dāng)ICAM-1與LFA-1相互作用的抑制劑?？扇躀CAM-1充當(dāng)細(xì)胞上CD18、CD11/ICAM-1相互作用的直接拮抗劑，且在免疫反應(yīng)的體外模型中顯示出了抑制活性，該免疫反應(yīng)例如人類(lèi)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)及糖尿病患者對(duì)胰島細(xì)胞反應(yīng)的T細(xì)胞增殖(Becker，J.C.;等人，J1993，75厶7224及Roep:B.O.;等人，丄眞",1994,鳳1590)。因此，現(xiàn)有技術(shù)已證明，拮抗CAM結(jié)合至白細(xì)胞整合素的大蛋白質(zhì)分反應(yīng)中具有治療潛力。然而，蛋白質(zhì)作為治療劑具有顯著的缺陷，包括不能口服給藥及潛在免疫反應(yīng)性，其限制了這些分子用于長(zhǎng)期給藥。此外，基于蛋白質(zhì)的治療劑通常制造成本昂貴。胞整合素的相似能力的小分子可制成較佳的治療劑。在文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了若干種小分子影響CAM與白細(xì)胞整合素的相互作用。舉例而言，美國(guó)專(zhuān)利6,355,664及其相應(yīng)的WO98/39303公開(kāi)一類(lèi)具有乙內(nèi)酰脲核心的小分子，其為L(zhǎng)FA-1與ICAM-1的相互作用的抑制劑。與本發(fā)明最相關(guān)的為美國(guó)專(zhuān)利6,492，408,其公開(kāi)具有6,7-二氫-5樂(lè)咪唑并[1,2-a]咪唑核心的化合物。雖然對(duì)于CAM與白細(xì)胞整合素的相互作用，美國(guó)專(zhuān)利6,492,408特定描述的化合物4交之美國(guó)專(zhuān)利6,355,664及相應(yīng)的WO9839303的乙內(nèi)酰脲具有更有效的抑制作用，但由于其代謝速率不合需要地高，因此其并非理想治療劑。LFA-1與ICAM-1的相互作用的具有6,7-二氫-5//-咪唑并[1，2-^]咪唑核心結(jié)構(gòu)的其它抑制劑在美國(guó)專(zhuān)利6,844,360與6，852，748中也有描述。本發(fā)明所要解決的問(wèn)題在于發(fā)現(xiàn)對(duì)CAMs與白細(xì)胞整合素的相互作用具有良好抑制效果并同時(shí)亦具有可接受的代謝情況的其它小分子。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明的化合物是由美國(guó)專(zhuān)利6,492,408—般性而非特定性描述的6,7-二氫-5/f-咪唑并[l,2w]咪唑的子集或者選才奪。本發(fā)明的化合物為L(zhǎng)FA-1與ICAM-1的相互作用的有效抑制劑，且因此適用于治療炎性疾病。另外，本發(fā)明的代表性化合物已經(jīng)顯示出了具有或期望具有改良的代謝情況，例如改良的代謝穩(wěn)定性。本發(fā)明的特定實(shí)施例包括式(I)化合物及其可藥用鹽；藥物組合物，其包含該式(I)化合物或其可藥用鹽，及一種或多種可藥用載體或助劑；及治療如本文所述的炎性病癥的方法，其包含向需要其的患者給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽。發(fā)明詳述本發(fā)明包含式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R1為0H或NH2:R2為(A)選自吡啶基與嘧啶基的芳基，其中所述芳基的一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立地被選自下列的基團(tuán)所取代(i)氰基，(ii)鹵素，及(iii)式-NR!3R"的基團(tuán)，其中R"與R"各自獨(dú)立為氫或1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(B)三氟曱氧基，或(C)氰基；R3為1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；R"為面素或被一或多個(gè)卣素原子取代的1至2個(gè)碳原子的烷基；R"為卣素或被一或多個(gè)卣素原子取代的1至2個(gè)碳原子的烷基；X為-CH-或-N-;且Y為氧或^L原子；或其可藥用鹽。以下為式(I)化合物中的各種可變基團(tuán)的一些優(yōu)選實(shí)施方案(A)W的定義(Ai)R1為OH(Aii)R1為NH2(B)R2的定義(Bi)R2為(A)選自3-吡啶基與5-嘧啶基的芳基，其中所述芳基被以下各基團(tuán)單、二或三取代(i)氰基；(ii)鹵素；或(iii)NH2;(B)三氟曱氧基；或(C)氰基；(Bii)R2為(A)選自3-吡啶基與5-嘧啶基的芳基，其中所述芳基被以下各基團(tuán)單取代(i)氰基，或(ii)麗2，(B)三氟甲氧基，或(C)氰基；(Biii)R2為(A)被NH2單取代的5_嘧咬基；(B)三氟曱氧基，或(C)氰基；(C)R3的定義(Ci)F^為曱基或乙基；(Cii)R3為曱基。(D)R"的定義(Di)R"為C1或CF3;卿1143為CI;(Diii)R4a為CF3(E)R"的定義(Ei)R仆為Cl或CF3;(Eii)R仆為Cl;(Eiii)R4b為CF3(F)X的定義(Fi)X為-CH-;(Fii)X為-N、(G)Y的定義(Gi)Y為氧；(Gii)Y為硫。以上定義(Ai)至(Gii)中的任意一項(xiàng)以及每一項(xiàng)可以以任意組合方式互相組合，以獲得式(I)化合物的特定亞類(lèi)定義。下表列出了式(I)化合物的其他亞類(lèi)實(shí)施方案I-1至1-45,其中表中的可變基團(tuán)是根據(jù)上述定義(Ai)至(Gii)加以定義<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(I*)特別優(yōu)選的式I化合物為選自下表I中的化合物表I<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>22O-"ONH2丫N(R)-5-[4-(4-氨基-嘧啶-5-基)-芐基]-7-(2,6-二氯-吡啶-4-基)-5-曱基-6-氧代-6，7-二氫-5/^咪唑并[1,2-"]咪唑-3-磺酰胺23丫N(11)-5-[4-(4-氨基-嘧啶-5-基)-芐基]-7-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-5-曱基-6-氧代-6,7-二氫-5仏咪唑并[l，2-a]咪唑-3-磺酸240=甲=0^f^]NH2丫N(義)_5-[4-(4-氨基-嘧啶-5-基)-芐基]-7-(3,5-雙-三氟曱基-苯基)-5-曱基-6-氧代-6,7-二氫-5i7-咪唑并[1,2-"]咪唑-3-磺酰胺本發(fā)明也包括式I化合物的所有可藥用鹽。如本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員所知，這些可藥用鹽包括任何可藥用酸加成鹽以及可藥用堿加成鹽。因此，本發(fā)明的化合物包括其游離堿或酸、其可藥用鹽，且亦可在其結(jié)構(gòu)中包括氧化的硫原子或季銨化的氮原子(盡管未明確闡述或說(shuō)明)，尤其為其可藥用形式。本發(fā)明包含這些這些形式，尤其是可藥用形式。本發(fā)明的某些化合物可以一種以上的互變異構(gòu)形式存在，且因此本發(fā)明包括所有這些互變異構(gòu)體。一般而言，除非在化合物名稱(chēng)或結(jié)構(gòu)中具體指出特定立體化學(xué)或異構(gòu)形式，否則化學(xué)結(jié)構(gòu)或化合物包含全部互變異構(gòu)形式以及異構(gòu)形式及混合物，單一幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體或異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物。亦包括在本發(fā)明的范疇內(nèi)的為基本上純形式的式(I)化合物，包括其亞屬及其特定實(shí)施例。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"基本上純"意謂著分離形式的式(I)化合物含有少于約5%、優(yōu)選少于約1%的其他化合物或雜質(zhì)。一旦根據(jù)本文所述合成方法獲得式(I)的粗產(chǎn)物，即可使用在本領(lǐng)域中已知的分離及純化技術(shù)很容易的獲得這些分離形式。這些已知分離及純化技術(shù)包括(例如)重結(jié)晶、過(guò)濾、洗滌、硅膠層析法、HPLC等。通用合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物可利用下述通用方法來(lái)制備。各單獨(dú)步驟的最佳反應(yīng)條件及反應(yīng)時(shí)間可視所使用的特定反應(yīng)物而定。除非另有說(shuō)明，否則本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員可易于選擇溶劑、溫度及其他反應(yīng)條件。具體的步驟是在合成實(shí)施例部分中提供。通常，若需要，反應(yīng)進(jìn)度可利用薄層層析法(TLC)來(lái)監(jiān)測(cè)。若需要，中間產(chǎn)物及產(chǎn)物可利用硅膠層析法和/或重結(jié)晶來(lái)純化，且利用以下技術(shù)中的一種或多種加以表征NMR、質(zhì)鐠分析及熔點(diǎn)。起始原料及試劑是市售可得的或可由本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員利用化學(xué)文獻(xiàn)中描述的方法由市售物質(zhì)制備的。式I化合物可利用下文所述步驟由中間產(chǎn)物II制備。II制備中間產(chǎn)物II的方法中間產(chǎn)物n可利用以下流程圖i中所示的步驟制備，該步驟在美國(guó)專(zhuān)利6,844,360亦出現(xiàn)。流程圖I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>如上所示，在約-20。C至-30。C下以例如雙(三甲基^f圭烷基)酰胺鋰的適宜堿使中間產(chǎn)物III去質(zhì)子化，并接著以取代的卣化千、優(yōu)選溴千(IV)加以烷基化以產(chǎn)生V。通過(guò)V的三氟乙酰氨基的水解(例如利用40%的含水千基三甲基氫氧化銨的二哺烷/50%NaOH處理，接著以例如HC1的酸處理)得到VI。在例如4-(N,N-二甲基氨基)吡啶的堿存在下以硫羰基二咪唑處理VI得到VII。以氨基乙醛二曱縮醛及^k丁基過(guò)氧化氫溶液處理VII,接著以例如對(duì)甲笨磺酸的酸處理中間產(chǎn)物縮醛，得到VIII。利用例如N-石典代琥珀酰亞胺的卣化劑卣化VIII得到II。中間產(chǎn)物III的制備、以三氟乙酸處理由N-Boc-D-丙胺酸及3，5-二氯丙胺所形成的酰胺以除去Boc-基團(tuán)、接著以特戊醛處理且以三氟乙酸酐酰化所得咪唑酮的方法是在U.S.6,414,161(以上所引用)及化學(xué)文獻(xiàn)(N.Yee，Org.Lett.,2000,2,2781-2783)中予以描述。制備中間產(chǎn)物II的其它方法Wu等人的美國(guó)專(zhuān)利6,492,408、Frutos等人的美國(guó)專(zhuān)利6,414,161及Wang等人的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2006/0025447Al中也報(bào)道了中間產(chǎn)物II的合成。式I化合物(其中R1為NH。的合成流程圖II中列出了由中間產(chǎn)物II合成式I化合物(其中R為NH2)。流程圖III(R1是,如上所示，以式RdMgY的格氏試劑，(其中Rd為Cw烷基或C3-6環(huán)烷基，且Y為卣化物)處理II,接著以S02且以及接著以N-氯代琥珀酰亞胺處理所得鎂鹽，得到磺酰氯IX。于適宜溶劑中在適宜堿的存在下以氨處理IX(例如利用加入氫氧化銨)，得到所需的式I產(chǎn)物。或者，此兩步法可以以一鍋法有效地進(jìn)行，而不用分離中間產(chǎn)物IX。此一鍋法包含使式II化合物與式RdMgY化合物(其中Rd與Y如上文所定義)、二氧化硫及N-氯代琥珀酰亞胺反應(yīng)，接著于適宜溶劑中在適宜的堿下與氨(例如利用加入氫氧化銨)反應(yīng)，以形成式I化合物而不用分離中間產(chǎn)物。合適的RdMgY包括例如異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、環(huán)戊基氯化鎂及環(huán)戊基溴化鎂。當(dāng)W基團(tuán)為5-嘧啶基時(shí)，必需在RdMgY與式II化合物反應(yīng)之前將例如N，N,N，，N，-四曱基乙二胺的有機(jī)堿與RdMgY預(yù)混合，以防止RdMgY與5-嘧咬基加成。用于該反應(yīng)的適宜的溶劑包括非質(zhì)子有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃。用于該反應(yīng)的第二步驟中的適宜的堿包括例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸銫及碳酸鈉。RdMgY的添加是在約-40。C至約-15匸、優(yōu)選約-25。C至約-15。C的溫度下進(jìn)行。二氧化硫及N-氯代琥珀酰亞胺的添加是在約-40。C至約-5。C、優(yōu)選約-15。C至約-5。C的溫度下進(jìn)行。式I化合物(其中R1為OH)的合成流程圖III中列出了由中間產(chǎn)物IX(如流程圖II中所制備)合成式I化合物(其中W為OH)。流程圖III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在例如DMSO或二嗜烷的適宜溶劑中使式IX化合物與水反應(yīng)，并接著加熱以獲得式I的磺酸化合物。流程圖in，中列出了制備式I化合物(其中R'為OH)的替代方法流程圖III，在例如THF的適宜溶劑中，使式VIII化合物(流程圖I)與例如S03吡啶復(fù)合物的合適磺化劑反應(yīng)并接著加熱以獲得式I的磺化化合物。W基團(tuán)變化式I化合物上的所需R2可利用在流程圖I中選擇經(jīng)適宜的取代的中間產(chǎn)物IV而獲得?；蛘撸筛鶕?jù)流程圖I的步驟制備中間產(chǎn)物VIII,其R2為Br(VIIIa),其接著可(例如)利用流程圖IV中所示步驟轉(zhuǎn)化為R2為CN或經(jīng)取代的5-嘧咬基的中間產(chǎn)物。流程圖IVVIlibZ=~CH=;如上所示，以氰化物鹽(優(yōu)選為CuCN)處理芳基溴化物VIIIa，并在例如DMF的合適溶劑中加熱以得到氰基-中間產(chǎn)物VIIIb。在合適溶劑(例如二曱氧基乙烷)中，在例如[U，-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II).CH2Cl2(PdCl2(dppf).CH2Cl2)的鈀催化劑及例如碳酸鉀的堿存在下，以例如5-(4,4,5，5-四曱基-[l,3,2]二氧雜戊硼烷-2-基)-嘧，定的嘧啶硼酸酯處理VIIIa(Suzuki反應(yīng))，得到嘧啶中間產(chǎn)物VIIIc。接著可利用上面描述的步驟使中間產(chǎn)物Vlllb及VIIIc轉(zhuǎn)化為所需的式I化合物。亦可對(duì)式I化合物(其中R^Br)(化合物Ia)進(jìn)行Suzuki反應(yīng)以將R2=Br轉(zhuǎn)化為112=任選取代的嘧啶。Suzuki反應(yīng)亦可逆向進(jìn)行。溴化物VIIIa(或具有R2=Br的式I化合物)可例如利用在例如PdCl2(dppf)的鈀催化劑存在下以聯(lián)硼酸頻哪醇酯處理而轉(zhuǎn)化為硼酸酯并接著與所需嘧啶基溴化物反應(yīng)。式I的初始產(chǎn)物可利用本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)一步加以修飾以得到本發(fā)明的其它化合物。舉例而言，本發(fā)明的其他特征及優(yōu)點(diǎn)將通過(guò)闡述本發(fā)明原理的詳細(xì)實(shí)施例而更加清楚。Pd催化劑K2C03DME合成實(shí)施例實(shí)施例1:(R)-5-[4-(4-氨基-嘧啶-5-基)-芐基]-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氫-5//-咪唑并[1,2《]咪唑-3-磺酸(1)的合成Wu等人的U.S.6,492，408及Wang等人的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2006/0025447Al報(bào)道了化合物(25)的合成，兩者皆以引用的方式并入本文中。用N-硤代琥珀酰亞胺(1.05當(dāng)量)與對(duì)曱苯磺酸吡錠(O.l當(dāng)量)處理(R)-3-(4-溴-千基)-l-(3,5-二氯-苯基)-3-曱基-l界咪唑并[l,2-"]咪唑-2-酮(25)于THF(0.12M)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌17小時(shí)，接著以EtOAc稀釋且以io%Na2S203溶液及水洗滌。以EtOAc萃取合并的水層。合并有機(jī)相并用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾且濃縮。利用硅膠層析法純化粗產(chǎn)物油以得到所需碘化物(26)。將以上碘化物(26)于THF(0.12M)中的溶液在-40。C下冷卻，同時(shí)在10分鐘內(nèi)滴加環(huán)戊基氯化鎂(1.05當(dāng)量)。在-40。C下攪拌1小時(shí)后，利用將一入口針剛好置放于反應(yīng)混合物的表面上來(lái)添加S02(g)歷時(shí)1.5分鐘。在1小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?20。C并接著在室溫下攪拌1小時(shí)。用N2(g)通過(guò)混合物鼓泡20分鐘，接著濃縮且在高真空下抽12小時(shí)。將所得發(fā)泡體溶解于THF(0.1M)中并在-20。C下冷卻，同時(shí)在5分鐘內(nèi)滴加N-氯代琥珀酰亞胺(1.2當(dāng)量)于THF(0.3M)中的溶液。在-20。C下攪拌1小時(shí)后，將混合物傾倒在水上并用兩份EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相用水冷鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾且濃縮。利用硅膠層析法純化，得到固體狀的磺酰氯(27)。將磺酰氯(27)(727mg)添加至DMSO(4.4mL)與水(0.7mL)的混合物中，并接著在80。C下加熱3小時(shí)。將所得均一化反應(yīng)物冷卻至室溫并以15mL水稀釋?zhuān)纬沙恋?。?jīng)真.空過(guò)濾收集固體并在空氣下干燥過(guò)夜，得到定量的磺酸(28)。將磺酸(28)(826mg)溶解于無(wú)水二p惡烷(15.6mL)中且用N2通過(guò)溶液鼓泡20分鐘。一起添加聯(lián)硼酸頻哪醇酯(474mg)、PdCl2(dppf)■CH2Cl2(127mg)及KOAc(610mg)的固體混合物。將反應(yīng)物以N2淹沒(méi)且在N2氣氛下在80°C下加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后，以水稀釋反應(yīng)物并以10。/。EtOAc/己烷萃取以除去少量極性物質(zhì)。接著用EtOAc萃取水相。用MgS04干燥合并的EtOAc層并濃縮，得到953mg深色發(fā)泡體狀的四曱基乙二醇硼酸酯且不用進(jìn)一步純化便可使用。用N2將四曱基乙二醇硼酸酯(pinacolboronate,頻哪醇硼酸酯，29)(506mg)、4-氨基-5-溴嘧啶(189mg)及Na2C03(123mg)于二噹烷(5.2mL)水(2.6mL)混合物中的懸浮液脫氣20分鐘。添加PdCl2(dppf)CH2Cl2(59mg)并以N2淹沒(méi)反應(yīng)混合物。將反應(yīng)加熱至80°C15小時(shí)，接著冷卻至室溫，以水(10mL)及鹽水(10mL)稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮。用反相HPLC純化所獲得的物質(zhì)。經(jīng)由凍干法除去溶劑，得到120mg白色固體狀的標(biāo)題化合物(l)。(MS544.95M+l)實(shí)施例2:(R)-5-[4-(4-氨基-嘧啶-5-基)-芐基]-7-(3，5-二氯-苯基)-5-曱基-6-氧代-6,7-二氫-5//-咪唑并[1,2-0]咪唑-3-磺酰胺(2)的合成在室溫下將磺酰氯(27)("0mg)溶解于THF(15mL)與DMF(0.5mL)的混合物中。添加一份CsC03(667mg),接著添加濃NH4OH(0.6mL)。在室溫下將所得溶液攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)物以水稀釋并以EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層濃縮并用層析法純化，得到495mg石黃酰胺(30)。將磺酰胺(30)(495mg)溶解于螺旋蓋小瓶中的無(wú)水二嗜、烷(9.3mL)中。將該溶液冷凍并接著在真空下放置25分鐘，同時(shí)其部分融化。將溶液放置于N2下且一起添加聯(lián)硼酸頻哪醇酯(284mg)、Pd催化劑(38mg)及KOAc(275mg)的固體混合物。將反應(yīng)物以N2淹沒(méi)并以蓋及封口蠟?zāi)?parafilm)密封，且在8(TC下加熱20小時(shí)。凍干溶劑且用快速層析法純化殘余物，得到407mg發(fā)泡體狀的四甲基乙二醇硼酸酯(31)。將四曱基乙二醇硼酸酯(31)、4-氨基-5-溴嘧啶(92mg)及Na2C03(52mg)懸浮于小瓶中的二嚅烷(2.2mL)與水(l.lmL)中。用N2通過(guò)混合物鼓泡20分鐘。添加Pd催化劑(2.9mg)且將該小瓶以N2淹沒(méi)，加蓋且以封口蠟?zāi)っ芊?。將反?yīng)物加熱至8CTC18小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，以水(18mL)稀釋且用EtOAc萃取。用MgS04干燥合并的有機(jī)層且濃縮。用層析法純化殘余物，得到49.0mg標(biāo)題化合物。利用反相HPLC進(jìn)一步純化該物質(zhì)。利用凍干法除去溶劑，得到44.3mg白色粉末狀的所需氨基嘧啶(2)的三氟乙酸鹽。(MS544.23M+l)方法來(lái)制備。方法使用必要的試劑來(lái)制備。Q':'''實(shí)施例3:(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-5-(4-三氟曱氧基-芐基)-6,7-二氫-57/"咪唑并[l,2-fl]咪唑-3-磺酸(17)的合成化合物(32)是用化合物(25)所述的類(lèi)似的方法來(lái)制備的。以N-碘代琥珀酰亞胺(0.846g)與對(duì)曱苯石黃酸吡It(0.086g)處理(R)-l-(3,5-二氯-笨基)-3-曱基-3-(4-三氟曱氧基-芐基)-lH-咪唑并[l,2-a]咪唑-2-酮(32)(1.54g)于THF(30mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌17小時(shí)，接著以EtOAc稀釋并用10%的Na2S203溶液及水洗滌。用EtOAc萃取合并的水層。將合并的有機(jī)相用鹽水洗涂，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾且濃縮。用硅膠層析法純化粗產(chǎn)物油，得到1.27g油狀化合物(33)。(MS582.0，M+l)在-40。C下冷卻碘化物(33)(1.24g)于THF(16mL)中的溶液，同時(shí)在10分鐘內(nèi)滴加環(huán)戊基氯化鎂(1.17mL,2M于二乙醚中)。在-40。C下攪拌l小時(shí)后，利用將一入口針剛好置放于反應(yīng)混合物的表面上來(lái)添加SCb(g)歷時(shí)1.5分鐘。在1小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?20。C并接著在室溫下攪拌1小時(shí)。用N2(g)通過(guò)混合物鼓泡20分鐘，接著濃縮并在高真空下抽12小時(shí)。將所得發(fā)泡體溶解于THF(16mL)并在-20。C下冷卻，同時(shí)經(jīng)5分鐘滴加N-氯代琥珀酰亞胺(0.341g)于THF(8mL)中的溶液。在-20。C下攪拌1小時(shí)后，將混合物傾倒于水上并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相用冰冷鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾且濃縮。用硅膠層析法純化，得到0.975g粘稠油狀化合物(34)。(MS554.2，M+l)將磺酰氯(34)(500mg)添加至DMSO(4.4mL)與水(0.7mL)的混合物中，并接著在80。C下加熱3小時(shí)。將所得均一化反應(yīng)物冷卻至室溫并以15mL水稀釋?zhuān)纬沙恋?。?jīng)由真空過(guò)濾收集固體并在空氣下干燥過(guò)夜，得到462mg磺酸(17)。(MS535.9M+l)實(shí)施例4:(11)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-曱基-6-氧代-5-(4-三氟曱氧基-千基)-6,7-二氫-5//-咪唑并[1,2-]咪唑-3-磺酰胺(18)的合成在室溫下，將Cs2CO3(0.89g)添加至磺酰氯(34)(1.0g)于THF與DMF(4.0ml，體積比5:1)的混合溶液中，接著添加氳氧化銨(0.9ml，28%水溶液)。30分鐘后，以水處理混合物并用EtOAc萃取。濃縮萃取物，且利用硅膠層析法純化殘余物，得到647mg磺酰胺(18)。(MS534M+1)實(shí)施例5:(R)-5-(4-氰基-芐基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氫-5/7-咪唑并[l,2-a]咪唑-3-磺酸(19)將Zn(CN2)(1.58g)添加至(R)-3-(4-溴-芐基)-l-(3,5-二氯-苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[l,2-a]咪唑-2-S同(25)(10.0g)于DMF(200mL)中的溶液中。用N2氣流使所得溶液脫氣2小時(shí)。添加Pd2dba3(1.02g)及dppf(1.48g),且將反應(yīng)混合物加熱至12(TC2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)且將殘余物溶解于EtOAc中，接著用水及鹽水洗滌，接著干燥并過(guò)濾且用Florisil純化殘余物，得到7.0g化合物(35)。在30分鐘內(nèi)將對(duì)曱苯磺酸吡錠(0.25g)與N-石輿代琥珀酰亞胺(2.9g)逐份添加至化合物(3"(《0g)于CH2Cl2(S0mL)中的經(jīng)攪拌的冷(-;3(rC)溶液中。將浴溫度緩慢升高至室溫并攪拌過(guò)夜。以10%的NaHS03及水洗滌反應(yīng)混合物。經(jīng)Na2S04干燥有機(jī)相并濃縮。用層析法純化所得粗產(chǎn)物，得到3.5g碘化物(36)。在10分鐘內(nèi)將環(huán)戊基氯化鎂(1.5mL,2M于Et20中)滴加至碘化物(S6)(1.0g)于THF(10mL)中的冷(^0。C)溶液中。將混合物在-WC下攪拌1小時(shí)，接著利用將一入口針剛好置放于反應(yīng)混合物的表面上來(lái)添加SO"g)歷時(shí)1分鐘。在1小時(shí)內(nèi)將所得溶液溫?zé)嶂?20。C，并接著在室溫下再攪拌1小時(shí)。用N2(g)通過(guò)混合物鼓泡20分鐘，接著濃縮并在高真空下抽12小時(shí)。將所得發(fā)泡體溶解于THF(10mL)并在-20。C下冷卻，同時(shí)在1分鐘內(nèi)添加N-氯代琥珀酰亞胺(0.3g)于THF(10mL)中的溶液。將混合物在-20。C下攪拌1小時(shí)后，接著將其傾于冰/水上并以EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾且濃縮。用層析法純化粗產(chǎn)物，得到0.65g磺酰氯(37)。將磺酰氯(37)(70mg)添加至DMSO(lmL)與水(0.2mL)的混合物中，并接著在80。C下加熱3小時(shí)。將所得均一化反應(yīng)物冷卻至室溫并以水稀釋且用EtOAc萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO,干燥，過(guò)濾且濃縮。用層析法純化殘余物，得到58mg^黃酸(19)。(MS477M+1)實(shí)施例6:(R)-5-(4-氰基-千基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氯-5/7-咪唑并[l,2-a]咪唑-3-磺酰胺(20)將CsCO3(0.24g)添加至磺酰氯(37)(495mg)于THF(lmL)與DMF(0.2mL)的混合溶液中，接著添加NH4OH(0.24mL)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘并接著以水處理。用Et20萃取水層，且將有機(jī)相用水及鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。用層析法純化粗產(chǎn)物，得到100mg標(biāo)題化合物。(MS475.9M+l)生物學(xué)性質(zhì)說(shuō)明可利用下述實(shí)驗(yàn)方案研究式I化合物的生物學(xué)性質(zhì)。測(cè)定LFA-1結(jié)合至ICAM-1的抑制實(shí)驗(yàn)實(shí)—驗(yàn)的目的設(shè)計(jì)該實(shí)驗(yàn)方案以利用測(cè)試化合物來(lái)研究CAM、ICAM-1與白細(xì)胞整合素CD18/CDlla(LFA-l)的相互作用的直接拮抗性。實(shí)驗(yàn)方案描述:利用前述方案(Dustin，M.J.;等人，J/附mimo/.1992,〃S,2654-2600),使用來(lái)自20g人類(lèi)JY或SKW3細(xì)胞沉淀的TS2/4抗體免疫純化LFA-1。利用TS2/4LFA-1mAb瓊脂糖免疫親和層析法從SKW3溶胞物中純化LFA-1,并在2mMMgCl2及1%辛基糖苷存在下pH11.5下進(jìn)行洗脫。收集并中和來(lái)自TS2/4柱的級(jí)份后，將試樣混合且以蛋白質(zhì)G瓊脂糖預(yù)澄清。ICAM-1的可溶形式的構(gòu)建、表現(xiàn)、純化且表征如前所述(Marlin，S.;等人，淑臟，1990,3",70-72,且參見(jiàn)Arruda,A.;等人，勘"7m'cra6.C7^moAw.1992,36，1186-1192)。簡(jiǎn)而言之，使用標(biāo)準(zhǔn)寡核苦酸引導(dǎo)的突變，將位于胞外域的域5與跨膜區(qū)域之間的推斷界限處的異亮氨酸454變?yōu)榻K止密碼子。此建構(gòu)體產(chǎn)生與膜結(jié)合ICAM-1的第一個(gè)453氨基酸相同的分子。以倉(cāng)鼠二氫葉酸還原酶基因、抗新霉素標(biāo)記及上述sICAM-l結(jié)構(gòu)的編碼區(qū)，與SV40早期區(qū)域的啟動(dòng)子、剪切信號(hào)及多聚腺嘌呤信號(hào)一起形成表達(dá)載體。使用標(biāo)準(zhǔn)磷酸鈣方法將重組的質(zhì)體轉(zhuǎn)染至CHODUX細(xì)胞內(nèi)。將細(xì)胞在選擇性培養(yǎng)基(G418)中傳代且使用曱胺喋呤擴(kuò)增分泌的sICAM-l克隆。使用已知的非親和層析技術(shù)(包括離子交換及尺寸排阻層析法)從無(wú)血清培養(yǎng)基中純化sICAM-l。利用室溫下在96孔培養(yǎng)板中，將40嗎/mL的sICAM-l先在具有鈣及鎂的杜爾貝科磷酸鹽緩沖生理食鹽水(Dulbecco，sphosphatebufferedsaline)中、再在2mMMgCl2與0.1mMPMSF(稀釋緩沖劑)中培養(yǎng)30分鐘，來(lái)監(jiān)測(cè)LFA-1對(duì)ICAM-1的結(jié)合。接著在37。C下利用將2。/。(w/v)牛血清白蛋白添加至稀釋緩沖劑中而使培養(yǎng)板阻斷1小時(shí)。將阻斷溶液自孔中除去，且稀釋并接著添加測(cè)試化合物，接著添加約25ng的免疫親和性純化的LFA-1。在測(cè)試化合物及ICAM-1的存在下，將LFA-1在37。C下培養(yǎng)1小時(shí)。以稀釋緩沖劑將孔洗滌3次。利用將多克隆抗體(針對(duì)對(duì)應(yīng)于CD18細(xì)胞質(zhì)尾的肽)添加至具有稀釋緩沖劑與1%BSA的1:100稀釋液中且在37。C下培養(yǎng)45分鐘來(lái)檢測(cè)結(jié)合的LFA-1。以稀釋緩沖劑將孔洗滌3次，且利用添加偶聯(lián)兔免疫球蛋白的辣根過(guò)氧化物酶(結(jié)合至山羊免疫球蛋白)的1:4000稀釋液來(lái)檢測(cè)結(jié)合的多克隆抗體。將該試劑在37。C下培養(yǎng)20分鐘，如上洗滌孔，且將辣根過(guò)氧化物酶的底物添加至各孔中，得到與結(jié)合至sICAM-l的LFA-1的量成比例的定量比色信號(hào)。將可溶的ICAM-l(60(ig/mL)用作抑制LFA-1/ICAM-1相互作用的陽(yáng)性對(duì)照。將結(jié)合實(shí)驗(yàn)中不添加LFA-1用作全部試樣的背景對(duì)照。得到全部測(cè)試化合物的劑量-反應(yīng)曲線。在該實(shí)驗(yàn)中測(cè)試選自上表I中的代表性的式I化合物，且發(fā)現(xiàn)每種化合物均具有小于10pM的Kd。治療用途說(shuō)明本發(fā)明所提供的式I的新穎小分子抑制人類(lèi)淋巴細(xì)胞的ICAM-1/LFA-1依賴(lài)性同型聚合及人類(lèi)淋巴細(xì)胞與ICAM-1的粘附。這些化合物在免疫細(xì)胞活化/增殖的調(diào)節(jié)中具有治療作用，例如作為涉及CAM與白細(xì)胞整合素的細(xì)胞內(nèi)配體/受體結(jié)合反應(yīng)的竟?fàn)幮砸种苿?。更具體而言，本發(fā)明的化合物可用于治療某些炎性病癥，包括由哺乳動(dòng)物中非特異性免疫系統(tǒng)的反應(yīng)引起的病癥(例如成人呼吸窘迫綜合癥、休克、氧中毒、敗血癥繼發(fā)性多器官損傷綜合癥、外傷繼發(fā)性多器官損傷綜合癥、歸因于心肺分流術(shù)的組織再灌注損傷、心肌梗塞或使用溶血栓劑、急性腎小球腎炎、脈管炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、具有急性炎性成份的皮膚病、中風(fēng)、熱損傷、血液透析、白細(xì)胞去除術(shù)、潰瘍性結(jié)膜炎、壞死性小腸結(jié)腸炎及粒細(xì)胞輸液相關(guān)綜合癥)及由哺乳動(dòng)物中特異性免疫系統(tǒng)的反應(yīng)引起的病癥c例如牛皮癬、器官/組織移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主反應(yīng)及包括雷諾綜合癥(Raynaud'ssyndrome)的自體免疫疾病、自體免疫甲狀腺炎、皮炎、多發(fā)性硬化癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴(lài)性糖尿病、葡萄膜炎、包括節(jié)段性回腸炎(Crohn，sdisease)及潰瘍性結(jié)腸炎的炎性腸病、及全身性紅斑狼^)。本發(fā)明的化合物亦可用于治療哞喘或在癌癥治療中作為助劑以將細(xì)胞因子療法的毒性減至最小。一般而言，這些化合物可用于治療那些目前可由類(lèi)固醇療法治療的疾病。因此，本發(fā)明的另一方面是提供一種給藥治療量或預(yù)防量的一種或多種式I化合物來(lái)治療或預(yù)防上述病癥的方法。根據(jù)本發(fā)明所提供的方法，式I的新穎化合物可單獨(dú)或與其他免疫抑制劑或消炎劑一起給藥以用于預(yù)防或治療目的。當(dāng)預(yù)防性給藥時(shí)，免疫抑制性化合物在任何炎性反應(yīng)或癥狀之前給藥(例如在器官或組織移植之前、期間或之后不久，但應(yīng)在器官排斥反應(yīng)的任何癥狀出現(xiàn)之前)。式I化合物的預(yù)防性給藥可用于預(yù)防或減弱任何并發(fā)性炎性反應(yīng)(例如移植器官或組織的排斥反應(yīng)等)。式I化合物的治療性給藥可用于減弱任何實(shí)際炎癥(例如移植器官或組織的排斥反應(yīng))。因此，根據(jù)本發(fā)明，式I化合物可在炎癥發(fā)作之前給藥(以便抑制預(yù)炎性癥)或在炎癥發(fā)作之后給藥。根據(jù)本發(fā)明，可利用口服、腸胃外或局部途徑以單次或分次劑量給藥式I的新穎化合物。式I化合物的合適口服劑量為每天約O.lmg至10g的范圍。在腸胃外制劑中，合適的劑量單位可含有0.1至250mg此類(lèi)化合物，而對(duì)于局部給藥而言，優(yōu)選含有0.01至1%活性成份的制劑。然而，應(yīng)了解不同患者的給藥劑量會(huì)不同，且用于任何特定患者的劑量將取決于臨床醫(yī)師的判斷，其根據(jù)患者的大小及病癥以及患者對(duì)藥物的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)調(diào)整合適的劑量。式I化合物通常以其含有至少一種可藥用載體或助劑的藥物組合物形式給藥。當(dāng)本發(fā)明的化合物利用口服途徑給藥時(shí)，其可以含有自身與至少一種相容性醫(yī)藥載體物質(zhì)的藥物組合物形式的藥物給藥。該載體物質(zhì)可為適于口服給藥的惰性的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體物質(zhì)。這些載體物質(zhì)的實(shí)例為水、明膠、滑石粉、淀粉、硬脂酸鎂、阿拉伯膠、植物油、聚亞烷二醇、石油膏及其類(lèi)似物。該藥物組合物可以利用已知的方法制備，且成品劑型可為固體劑型，例如片劑、糖衣藥丸、膠囊等，或液體劑型，例如溶液、懸浮液、乳液等?？墒乖撍幬锝M合物經(jīng)受例如滅菌的已知醫(yī)藥操作。此外，該藥物組合物可含有一中或多種已知助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、味道改良劑、濕潤(rùn)劑、緩沖劑、用于改變滲透壓的鹽等助劑。可使用的固體載體物質(zhì)包括(例如)淀粉、乳糖、甘露醇、曱基纖維素、微晶纖維素、滑石粉、硅石、磷酸氫二鈣及高分子量聚合物(例如聚乙二醇)。對(duì)于腸胃外使用而言，式I化合物可以水溶液或非水溶液、可藥用油中的懸浮液或乳液或液體混合物給藥，這些液體可含有抑菌劑、抗氧化劑、防腐劑、緩沖劑或其他使溶液與血液等張的溶質(zhì)、增裯劑、懸浮劑或其他可藥用添加劑。此類(lèi)型的添加劑包括(例如)酒石酸鹽、檸檬酸鹽及乙酸鹽緩沖劑，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，復(fù)合物形成劑(例如EDTA)，抗氧化劑(例如亞硫酸氬鈉、偏亞硫酸鈉及抗壞血酸)，用于粘度調(diào)節(jié)的高分子量聚合物(例如液體環(huán)氧乙烷)，及山梨糖醇酐的聚乙烯衍生物。若需要，則亦可添加防腐劑，例如苯曱酸、對(duì)羥基苯曱酸甲酯或?qū)αu基苯曱酸丙酯、氯化苯曱烴銨及其他季銨鹽化合物。本發(fā)明的化合物亦可以用于鼻施藥的溶液給藥，且在水性媒劑中除可含有本發(fā)明的化合物外，亦可含有合適的緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑、微生物防腐劑、抗氧化劑及增粘劑。用于增強(qiáng)粘性的試劑的實(shí)例為聚乙烯醇、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯或甘油。所添加的微生物防腐劑包括氯化苯曱烴銨、硫柳汞、氯丁醇或笨乙醇。另外，本發(fā)明所提供的化合物可以局部方式或利用栓劑給藥。制劑式I化合物可以諸多方式配制以用于治療性給藥。以下給出若干種例示性制劑的說(shuō)明。實(shí)施例A膠嚢或片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>混合這些賦形劑物質(zhì)并接著加至式I化合物中之一的溶解所必需的體積的溶液中。繼續(xù)混合直至溶液澄清為止。接著將溶液過(guò)濾至合適小瓶或安瓿內(nèi)且利用在高壓釜中處理來(lái)滅菌。實(shí)施例c懸浮液成份數(shù)量式I化合物lOOmg檸檬酸l,92g笨扎氯銨0.025重量％EDTA0.1重量％聚乙烯醇10重量％水適量至100mL將這些賦形劑物質(zhì)與水混合并且隨后添加式I化合物中之一，且繼續(xù)混合直至懸浮液均勻?yàn)橹?。接著將懸浮液移至合適小瓶或安瓿中。實(shí)施例D局部給藥制劑成份數(shù)量式I化合物5重量％Tefose6313重量％LabrafUM1944CS3重量％石蠟油8重量％對(duì)羥基苯曱酸曱酯(MP)0.15重量％對(duì)羥基苯曱酸丙酯(PP)0.05重量％去離子水適量至100mL將適量Tefose63、LabrafilM1944CS、石蠟油與水混合，并在75。C下加熱直至所有組份融化為止。接著在連續(xù)攪拌下將混合物冷卻至5CTC。在混合下添加對(duì)羥基笨曱酸曱酯與對(duì)羥基苯曱酸丙酯，且將該混合物冷卻至周?chē)鷾囟?。將式I化合物添加至混合物中并充分混合。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽其中R1為OH或NH2R2為(A)選自吡啶基和嘧啶基的芳基，其中所述芳基的一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立地被下列的基團(tuán)所取代(i)氰基，(ii)鹵素，及(iii)式-NR13R14的基團(tuán)，其中R13與R14各自獨(dú)立地為氫或1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(B)三氟甲氧基，或(C)氰基；R3為1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；R4a為鹵素或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的1至2個(gè)碳原子的烷基；R4b為鹵素或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的1至2個(gè)碳原子的烷基；X為-CH＝或-N＝；且Y為氧或硫原子。2.如權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽，其中R'為OH。3.如權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽，其中R'為NH2。4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，其中R為(A)選自3-吡咬基與5-嘧啶基的芳基，其中所述芳基被以下各基團(tuán)單、二或三取代(iv)氰基；(v)鹵素；或(vi)腿2;(B)三氟曱氧基；或(C)氰基。5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，其中W為(A)被NH2單取代的5-嘧啶基；(B)三氟曱氧基，或(C)氰基。6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，其中R為曱基或乙基。7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，其中W為曱基。8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，其中R"與R4b各自選自C1或CF3。9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，其中X為-CH-。10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物或其可藥用鹽，其中X為-N=。11.如權(quán)利要求1的式I化合物，其選自以下化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>12.如權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I化合物，其用作藥物。13.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物及至少一種可藥用載體或助劑。14.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的式I化合物在制備治療炎癥或炎性病癥的藥物中的用途。15.如權(quán)利要求14的用途，其中治療的病癥為成人呼吸窘迫綜合癥、休克、氧中毒、敗血癥繼發(fā)性多器官損傷綜合癥、外傷繼發(fā)性多器官損傷綜合癥、歸因于心肺分流術(shù)的組織再灌注損傷、心肌梗塞或使用溶血栓劑、急性腎小球腎炎、脈管炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、具有急性炎性成份的皮膚病、中風(fēng)、熱損傷、血液透析、白細(xì)胞去除術(shù)、潰瘍性結(jié)膜炎、壞死性小腸結(jié)腸炎及粒細(xì)胞輸液相關(guān)綜合癥、牛皮癬、器官/組織移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主反應(yīng)、自體免疫疾病、雷諾綜合癥、自體免疫曱狀腺炎、皮炎、多發(fā)性硬化癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰島素依賴(lài)性糖尿病、葡萄膜炎、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或全身性紅斑狼瘡、哞喘或細(xì)胞因子療法的毒性效應(yīng)。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了6，7-二氫-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-磺酸的衍生物，其顯示出了對(duì)CAM與白細(xì)胞整合素的相互作用的良好抑制效果，并因此適用于治療炎性疾病。文檔編號(hào)C07D487/04GK101166743SQ200680014552公開(kāi)日2008年4月23日申請(qǐng)日期2006年5月3日優(yōu)先權(quán)日2005年5月19日發(fā)明者勒內(nèi)·M·萊米克斯,戴維·P·約瑟夫,王曉軍,約翰·P·巴里,馬格努斯·C·埃里克森申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司