專利名稱：作為腎素抑制劑的3-單或3,5-二取代的哌啶衍生物的制作方法
專利說明作為腎素抑制劑的3-單或3，5-二取代的哌啶衍生物 本發(fā)明涉及3，5-哌啶化合物，這些化合物用于診斷和治療溫血動物，特別是用于治療與腎素活性有關的疾病(病癥)；本發(fā)明還涉及此類化合物在制備用于治療與腎素活性有關的疾病的藥物制劑中的用途；涉及此類化合物在治療與腎素活性有關的疾病中的用途；涉及含有3，5-哌啶化合物的藥物制劑，和/或包括給予3，5-哌啶化合物的治療方法，生產3，5-哌啶化合物的方法，以及用于合成它們的新的中間體和部分步驟。
具體而言，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽(優(yōu)選藥學上可接受的鹽)
其中 R1彼此獨立(如果p＞0，則存在該種情況)為選自下列基團的取代基 式-(C0-C7-亞烷基)-(X)r-(C1-C7-亞烷基)-(Y)s-(C0-C7-亞烷基)-H的取代基，其中C0-亞烷基代表存在鍵而不存在亞烷基，r和s彼此獨立為0或1，X和Y如果存在的話彼此獨立為-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V為氫或為如下所定義的未取代的或取代的烷基； C2-C7-鏈烯基、C2-C7-炔基、苯基、萘基、雜環(huán)基、苯基-或萘基-或雜環(huán)基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基、二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、苯甲酰基-或萘甲?；被?C1-C7-烷基、苯基-或萘基磺?；被?C1-C7-烷基(其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、鹵素、羥基、苯基-C1-C7-烷氧基(其中苯基為未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或鹵素取代)、鹵代-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷基氧基、苯甲?；?或萘甲酰基氧基、鹵代-C1-C7-烷硫基、苯基-或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、苯甲?；?或萘甲?；蚧?、硝基、氨基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基-或萘甲?；被?、苯基-或萘基磺?；被?其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被?、羧基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、鹵代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-單或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷基氧基苯基和/或C1-C7-烷基氧基萘基-)氨基羰基、N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、亞硫?；?sulfenyl)、亞磺?；?sulfinyl)、C1-C7-烷基亞磺?；?、苯基-或萘基亞磺?；?其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亞磺?；⒒酋；?、C1-C7-烷基磺?；?、鹵代-C1-C7-烷基磺?；?、羥基-C1-C7-烷基磺?；?、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺?；?、氨基-C1-C7-烷基磺酰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺?；?、C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基磺?；⒈交?或萘基磺?；?其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；?、氨磺?；蚇-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基； R2為氫、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的鏈烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的環(huán)烷基或酰基； R3為氫、未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的芳基、未取代的或取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基-烷基、未取代的或取代的雜環(huán)基-烷基、未取代的或取代的環(huán)烷基-烷基，或者，如果G為氧基(oxy)、硫基(thio)或未取代的或取代的亞氨基，則R3為上述定義之一或為?；? R(如果存在多于1個R，則它們彼此獨立)選自C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、苯氧基、苯基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷?；趸?、氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、烷酰基、苯甲?；?、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷基氧基羰基、苯氧基羰基、苯基-C1-C7-烷基-氧基羰基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、氨磺?；?、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺?；⑾趸颓杌?；如果p為0，則至少一個R(優(yōu)選不多于一個R)可以為如上文所定義的R1； A為NH、CH2、S(O)0-2、O、CH＝CH、CH2CH2、CH2O、CH2S(O)0-2、CH2NH、C(＝O)NH或SO2NH，其中H在任何情況下可以是未取代的或者一個H可以被選自下列基團的Rx取代C1-C7-烷基(特別是甲基、乙基或丙基)、羥基-C1-C7-烷基(例如羥基甲基)、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基(例如甲氧基甲基)、羥基、鹵素(例如氟、氯或溴)、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、鹵代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)、氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C4-烷基)-氨基(例如N-單-或N，N-二甲基氨基)、C1-C4-烷氧基羰基(例如叔-丁氧基羰基)、C3-C7-環(huán)烷基(例如環(huán)丙基或環(huán)丁基)或C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基(例如環(huán)丙基甲基)； D為N、CH、CH＝C、CH2CH、CHO、CHS(O)0-2、CH2N、NHCH、C(＝O)N或SO2N，其中H如果存在，在任何情況下它可以是未取代的，或者如果p為1或2(優(yōu)選1)，則1個或2個H(優(yōu)選1個)可以被如上文所定義的R1所取代； E為羰基(C(＝O))或為未取代的或被(鹵素、羥基、C1-C7-烷基氧基、苯氧基、苯基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷?；趸虮郊柞；趸?-取代的C1-C7-亞烷基； T為羰基或亞甲基； G為氧基(O)、硫基(S)或未取代的(NH)或取代的(NR4)亞氨基、C(＝O)NH(通過其左側的羰基與式I的哌啶環(huán)相連，通過其右側的NH與式I的R3相連)或C(＝O)NR4(通過其左側的羰基與式I的哌啶環(huán)相連，通過其右側的NR4與式I的R3相連)，其中R4為亞氨基取代基(如取代的亞氨基所定義)； 或G-R3一起為氫； m為0-4； n為0-4；并且 p為0、1或2，優(yōu)選0或1。
本發(fā)明化合物對天然腎素酶具有抑制活性。所以，式I化合物可以用于治療(該術語也包括預防)一種或多種病癥或疾病，其中包括高血壓、動脈硬化癥、不穩(wěn)定性冠脈綜合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纖維化、心肌梗塞后心肌病、不穩(wěn)定性冠脈綜合征、舒張功能不全、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導致的并發(fā)癥(例如腎病、血管病變和神經疾病)、冠狀動脈疾病、血管成形術后再狹窄、眼內壓升高、青光眼、血管生長異常和/或高醛甾酮癥、和/或其它認知障礙、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮癥和認知疾病，特別是那些通過腎素抑制可以調節(jié)的那些疾病。
下面給出了用于描述本發(fā)明化合物以及其使用和合成、原料和中間體等的各種術語的定義。通過替換本申請說明書中使用的一種、多種或所有的常規(guī)表述形式或符號，可以得到本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，這些定義優(yōu)選應用于本說明書中采用的術語，除非它們在特定的情況下單獨或作為較大基團的一部分另外加以限定。
術語“低級”或“C1-C7-”代表具有至多并包括最多7個(特別是至多并包括最多4個)碳原子的基團，所述基團可以為支鏈(一個或多個)或直鏈并通過末端或非末端碳相連。低級或C1-C7-烷基例如為正戊基、正己基或正庚基，優(yōu)選C1-C4-烷基，特別為甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
鹵代或鹵素優(yōu)選為氟、氯、溴或碘，最優(yōu)選氟、氯或溴；如果在描述另外一個基團時提及鹵素時，例如鹵代-C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷氧基、鹵代-C1-C7-烷?；螓u代-芳基中，那么如果沒有明確說明的話，則可以意味著存在一個或多個(例如至多3個)鹵素原子；例如具體對于鹵代-C1-C7-烷基而言，可以是三氟甲基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
R1為式-(C0-C7-亞烷基)-(X)r-(C1-C7-亞烷基)-(Y)s-(C0-C7-亞烷基)-H的取代基，其中C0-亞烷基代表存在鍵而存在結合的亞烷基，r和s彼此獨立為0或1，X和Y如果存在時彼此獨立為-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V為氫或為如下所定義的未取代的或取代的烷基，尤其選自C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和鹵代-C1-C7-烷基；優(yōu)選C1-C7-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；趸?C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基(例如氨基甲基)、(N-)單-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、單-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、單-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基氧基、羧基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷氧基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷?；趸?或二-(C1-C7-烷基)-氨基、單-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、N-單-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-烷?；被1-C7-烷基磺?；被?、C1-C7-烷基-羰基、鹵代-C1-C7-烷基羰基、羥基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基、氨基-C1-C7-烷基羰基、(N-)單-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、羥基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基羰基、(N-)單-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷氧基羰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
另外R1也可以選自下列基團C2-C7-鏈烯基、C2-C7-炔基、苯基、萘基、雜環(huán)基，特別是下列定義的雜環(huán)基，優(yōu)選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基(pyrazolidinoyl)、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧雜環(huán)丁基(oxetidinyl)、3-C1-C7-烷基-氧雜環(huán)丁基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃酮基、四氫吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、苯并[1，2，5]_二唑基或2H，3H-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯基-或萘基-或雜環(huán)基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基，其中雜環(huán)基如下所定義，優(yōu)選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧雜環(huán)丁基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃酮基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基-或苯并[1，2，5]_二唑基；例如芐基或萘基甲基或-乙基、鹵代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)、苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、苯甲?；?或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基、苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基(其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷基所取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、鹵素(特別是氟或氯)、羥基、苯基-C1-C7-烷氧基(其中苯基為未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或鹵素所取代)、鹵代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷基氧基、苯甲?；?或萘甲酰基氧基、鹵代-C1-C7-烷硫基(例如三氟甲硫基)、苯基-或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、苯甲?；?或萘甲酰基硫基、硝基、氨基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲?；?或萘甲?；被⒈交?或萘基磺?；被?其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被Ⅳ然?、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、鹵代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；-單或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷基氧基苯基和/或C1-C7-烷基氧基萘基-)氨基羰基、N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亞烷基(它為未取代的或被至多4個C1-C7-烷基取代基取代并與芳基的兩個相鄰環(huán)原子相連)、C2-C7-亞鏈烯基或-亞炔基(它與芳基的兩個相鄰環(huán)原子相連)、亞硫?；喕酋；1-C7-烷基亞磺?；?、苯基-或萘基亞磺酰基(其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亞磺?；?、磺酰基、C1-C7-烷基磺?；Ⅺu代-C1-C7-烷基磺?；?、羥基-C1-C7-烷基磺?；?、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基磺?；?N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺?；?、C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基磺?；⒈交?或萘基磺?；?其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺?；蚇-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺?；?；最優(yōu)選R1為C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、鹵素(特別是氟、氯或溴)、羥基、C1-C7-烷氧基、羥基-C1-C7-烷氧基C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基氧基、氨基甲?；?C1-C7-烷氧基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲?；?C1-C7-烷氧基、嗎啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷?；被?、C1-C7-烷?；?、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲?；?、N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?、吡唑基、吡唑基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、硝基或氰基。
未取代的或取代的烷基優(yōu)選為C1-C20-烷基，更優(yōu)選為C1-C7-烷基，它們可以是直鏈的或支鏈的(具有一個支鏈，或者如果需要并可能的話，具有多個支鏈)，它們也可以是未取代的或被一個或多個(例如至多3個)獨立選自下列的基團取代未取代的或取代的芳基，所述芳基特別為苯基或萘基，它們均可以為未取代的或未取代的，如下面未取代的或取代的芳基中所述；下述未取代的或取代的雜環(huán)基，該雜環(huán)基特別是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧雜環(huán)丁基、3-(C1-C7-烷基)-氧雜環(huán)丁基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃酮基、四氫吡喃基、吲哚基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基和苯并[1，2，5]_二唑基，它們均可以為未取代的或取代的，如下述未取代的或取代的雜環(huán)基中所述；下述未取代的或取代的環(huán)烷基，該環(huán)烷基特別為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，它們均可以為未取代的或取代的，如下述未取代的或取代的環(huán)烷基中所述；鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、鹵代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、羥基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷?；趸?、苯甲?；?或萘甲?；趸1-C7-烷硫基、鹵代-C1-C7-烷硫基(例如三氟甲硫基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯基-或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷酰基硫基、苯甲酰基-或萘甲?；蚧?、硝基、氨基、單-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基、單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷?；被?、苯甲酰基-或萘甲?；被1-C7-烷基磺?；被⒈交?或萘基磺?；被?其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、萘基-和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亞鏈烯基或-亞炔基、C1-C7-亞烷基二氧基、亞硫?；?-S-OH)、亞磺酰基(-S(＝O)-OH)、C1-C7-烷基亞磺?；?C1-C7-烷基-S(＝O)-)、苯基-或萘基亞磺?；?其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亞磺?；?、磺?；?-S(O)2OH)、C1-C7-烷基磺?；?C1-C7-烷基-SO2-)、苯基-或萘基磺?；?其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺?；?br> 未取代的或取代的鏈烯基優(yōu)選具有2-20個碳原子并包括一個或多個雙鍵，更優(yōu)選為C2-C7-鏈烯基，它們?yōu)槲慈〈幕蛉〈?，如上面未取代的或取代的烷基中所述。實例為乙烯基或烯丙基?br> 未取代的或取代的炔基優(yōu)選具有2-20個碳原子并包括一個或多個三鍵，更優(yōu)選為C2-C7-炔基，它們?yōu)槲慈〈幕蛉〈模缟厦嫖慈〈幕蛉〈耐榛兴?。實例為?2-炔基。
未取代的或取代的芳基優(yōu)選為具有6-22個碳原子的單-或多環(huán)(特別是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán))芳基，特別是苯基(非常優(yōu)選)、萘基(非常優(yōu)選)、茚基、芴基、acenapthylenyl、亞苯基或菲基，它們可以為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個優(yōu)選獨立選自下列的基團所取代 式-(C0-C7-亞烷基)-(K)p-(C1-C7-亞烷基)-(L)q-(C0-C7-亞烷基)-H的取代基，其中C0-亞烷基代表存在鍵而不存在亞烷基，p和q彼此獨立為0或1，K和L如果存在的話彼此獨立為-O-、-NM-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NM-CO-、-CO-NM-、-NM-SO2-、-SO2-NM、-NM-CO-NM-、-NM-CO-O-、-O-CO-NM-、-NM-SO2-NM-，其中M為氫或如下所述的未取代的或取代的烷基；特別選自C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和鹵代-C1-C7-烷基；例如C1-C7-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基(例如氨基甲基)、(N-)單-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、單-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、單-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羥基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基氧基、羧基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷氧基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基、單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、單-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、N-單-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基磺?；被?、C1-C7-烷基-羰基、鹵代-C1-C7-烷基羰基、羥基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基、氨基-C1-C7-烷基羰基、(N-)單-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、羥基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基羰基、(N-)單-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷氧基羰基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲?；騈-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺?；?； 選自C2-C7-鏈烯基、C2-C7-炔基、苯基、萘基、雜環(huán)基，特別是如下所定義的雜環(huán)基，優(yōu)選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧雜環(huán)丁基、3-C1-C7-烷基-氧雜環(huán)丁基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃酮基、四氫吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、苯并[1，2，5]_二唑基或2H，3H-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯基-或萘基-或雜環(huán)基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基，其中雜環(huán)基如下所定義，優(yōu)選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧雜環(huán)丁基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃酮基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基-或苯并[1，2，5]_二唑基；例如芐基或萘基甲基、鹵代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)、苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、苯甲?；?或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基、苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基(其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、鹵素(特別是氟或氯)、羥基、苯基-C1-C7-烷氧基(其中苯基為未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或鹵素取代)、鹵代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷基氧基、苯甲酰基-或萘甲?；趸Ⅺu代-C1-C7-烷硫基(例如三氟甲硫基)、苯基-或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、苯甲?；?或萘甲?；蚧?、硝基、氨基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲?；?或萘甲酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基(其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被Ⅳ然?、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、鹵代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-單或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷基氧基苯基和/或C1-C7-烷基氧基萘基-)氨基羰基、N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亞烷基(它為未取代的或被至多4個C1-C7-烷基取代基取代并與芳基的相鄰的兩個環(huán)原子相連)、C2-C7-亞鏈烯基或-亞炔基(它與芳基的相鄰的兩個環(huán)原子相連)、亞硫?；喕酋；?、C1-C7-烷基亞磺?；⒈交?或萘基亞磺?；?其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亞磺?；⒒酋；1-C7-烷基磺?；Ⅺu代-C1-C7-烷基磺?；?、羥基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基磺酰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺?；?、C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基磺酰基(其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；?、氨磺?；蚇-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺?；?。特別優(yōu)選芳基為苯基或萘基，它們均可以為未取代的或被一個或多個例如至多3個獨立選自下列基團的取代基取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、鹵素(特別是氟、氯或溴)、羥基、C1-C7-烷氧基、羥基-C1-C7-烷氧基C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基氧基、氨基甲?；?C1-C7-烷氧基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲?；?C1-C7-烷氧基、嗎啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷?；1-C7-烷氧基-C1-C7-烷?；?、羧基、氨基甲?；?、N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?、吡唑基、吡唑基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、硝基和氰基。
未取代的或取代的雜環(huán)基優(yōu)選為具有優(yōu)選3-22(更優(yōu)選3-14)個環(huán)原子的單-或多環(huán)(優(yōu)選單-或雙-或三環(huán))的不飽和的、部分飽和的或飽和的環(huán)系，該環(huán)系具有1個或多個、優(yōu)選具有1-4個獨立選自氮(＝N-、-NH-或取代的-NH-)、氧、硫(-S-、-S(＝O)-或-S-(＝O)2-)的雜原子，并且可以為未取代的或被一個或多個(例如至多3個)優(yōu)選獨立選自上述芳基的取代基和氧代所取代。優(yōu)選雜環(huán)基(它為未取代的或如上所述取代的)選自下列基團(星號表示與式I分子其它部分連接的鍵的終端)






在存在H并且用星號標記的鍵連接不同的雜環(huán)基基團與分子的其它部分的的情況下，則H可以被所述鍵代替和/或H可以被優(yōu)選如上文所定義的取代基取代。特別優(yōu)選的雜環(huán)基為吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基(＝氧代-吡唑烷基)、三唑基、四唑基、1，3-_唑基、氧雜環(huán)丁基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃酮基(＝氧代-四氫呋喃基)、四氫吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1，2，5]_二唑基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、異喹啉基或1-苯并噻吩基；它們均可以為未取代的或被一個或多個(例如至多3個)上面取代的芳基中所述的取代基所取代，優(yōu)選取代基獨立選自下列基團C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲?；?C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷?；1-C7-烷氧基-C1-C7-烷?；?、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲?；?。在含有NH環(huán)成員的雜環(huán)中，通過碳或氧連接的取代基可以優(yōu)選在氮上連接而非通過H連接。
未取代的或取代的環(huán)烷基優(yōu)選為單-或多環(huán)(更優(yōu)選單環(huán))C3-C10-環(huán)烷基，它可以包括一個或多個雙鍵(例如在環(huán)烯基中)和/或三鍵(例如在環(huán)炔基中)，可以為未取代的或被一個或多個、例如1-3個優(yōu)選獨立選自上面芳基中所述的取代基所取代。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
?；鶅?yōu)選為未取代的或取代的芳基-羰基或-磺?；?、未取代的或取代的雜環(huán)基羰基或-磺酰基、未取代的或取代的環(huán)烷基羰基或-磺?；?、甲?；蛭慈〈幕蛉〈耐榛驶?磺酰基，或者在酰基R3的情況下(特別是當G為氧基或優(yōu)選如果它為NR4、特別是亞氨基(NH)時)，為未取代的或取代的烷基氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代的或取代的芳基-氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代的或取代的雜環(huán)基氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代的或取代的環(huán)烷基氧基羰基或-氧基磺?；?、氨基甲?；?較少優(yōu)選)、N-單-或N，N-二-(未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的環(huán)烷基或未取代的或取代的烷基)-氨基羰基、氨磺?；?較少優(yōu)選)或N-單-或N，N-二-(未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的環(huán)烷基或未取代的或取代的烷基)-氨基-磺?；?；前提是如果與-氧基羰基結合的基團G為NR4時，則優(yōu)選其為NH；其中未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的環(huán)烷基和未取代的或取代的烷基優(yōu)選如上所述。優(yōu)選C1-C7-烷?；?、未取代的或單-、二-或三-(鹵素)-取代的苯甲?；蜉良柞；?、未取代的或苯基-取代的吡咯烷基羰基(特別是苯基-吡咯烷子基羰基)、C1-C7-烷基磺酰基或(未取代的、鹵素-或C1-C7-烷基-取代的)苯基磺酰基、C1-C7-烷氧基羰基或苯基-C1-C7-烷基氧基羰基。
“-氧基羰基-”代表-O-C(＝O)-，“氨基羰基”在單-取代的情況下代表-NH-C(＝O)-，在雙取代的情況下，則代表第二個氫也被相應的基團取代。例如，C1-C7-烷氧基羰基為C1-C7-烷基-O-C(＝O)-，N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基羰基為(C1-C7-烷基)2N-C(＝O)-。
亞烷基優(yōu)選為C1-C7-亞烷基，可以是支鏈或直鏈的；優(yōu)選為亞甲基(CH2)、亞乙基(CH2CH2)、1，3-亞丙基(CH2CH2CH2)或1，2-亞丙基(CH3-CHCH2)。
在未取代的或取代的芳基-烷基、未取代的或取代的雜環(huán)基-烷基或未取代的或取代的環(huán)烷基-烷基中，烷基部分優(yōu)選為C1-C7-烷基，例如在芳基-C1-C7-烷基、雜環(huán)基-C1-C7-烷基或環(huán)烷基-C1-C7-烷基中。
在取代的亞氨基NR4中，亞氨基取代基R4優(yōu)選選自酰基，特別是C1-C7-烷酰基、苯基羰基(＝苯甲?；?、C1-C7-烷基磺?；虮交酋；?，其中苯基為未取代的或被1-3個C1-C7-烷基取代，特別是被1個或2個選自下列的基團取代烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基，它們均可以是未取代的或取代的，并優(yōu)選如上面相應的未取代的或取代的基團所述。優(yōu)選的NR4為C1-C7-烷?；鶃啺被?、單-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-羰基亞氨基(例如4-甲氧基苯甲?；鶃啺被?，或者特別為單-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-亞氨基或單-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-萘基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基-苯基-C1-C7-烷基)-亞氨基。
如果給出基團例如C(＝O)NH或CH2CH2或原子例如N，則它們可以通過式I(或其前體)中指定的鍵連接，則這些鍵不再重復。
表達“在H被取代，或者如果為p為1，H可以被如上文所定義的基團R1取代的情況下”表示在基團A或D中各自的H可以被R1取代。
在基團A和D中，與分子其它部分結合的鍵應使得氮(除了如果以鹽存在時，其中氮也與另外的氫結合)為三價、氧為二價，碳為四價。硫為S時為二價、為S(＝O)時為四價，為S(O)2時為六價。所以，對于A而言，例如，包括式I中所示的鍵，CH2代表-CH2-，S(O)0-2代表-S(O)0-2-，CH＝CH代表-CH＝CH2-、CH2O代表-CH2O-，CH2S(O)0-2代表-CH2S(O)0-2-，CH2NH代表-CH2-NH-，C(＝O)NH代表-C(＝O)NH-、SO2NH代表-SO2NH。對于D而言，包括式I中所示的鍵，N代表具有三個鍵的氮(兩個鍵形成環(huán)，第三個鍵與E結合)；CH代表具有三個另外鍵的CH(兩個鍵形成環(huán)，第三個鍵與E結合)；在CH＝C和CH2-CH中，左側的碳有另一個鍵，用于形成環(huán)，右側的碳具有兩個另外的鍵(一個形成環(huán)，另一個與E相連)；在CHO中，碳具有兩個另外的鍵(一個形成環(huán)，另一個與E相連)，O具有形成環(huán)的一個另外的鍵；在CHS(O)0-2中，碳具有兩個另外的鍵(一個形成環(huán)，另一個與E相連)，S具有形成環(huán)的一個另外的鍵；在CH2N中，碳具有形成環(huán)的一個另外的鍵，N具有兩個另外的鍵(一個形成環(huán)，另一個與E相連)；在NHCH中，氮具有形成環(huán)的一個另外的鍵，碳具有兩個另外的鍵(一個形成環(huán)，另一個與E相連)；在C(＝O)N中，碳具有形成環(huán)的一個另外的鍵，N具有兩個另外的鍵(一個形成環(huán)，另一個與E相連)；在SO2N中，硫具有形成環(huán)的一個另外的鍵，氮具有兩個另外的鍵(一個形成環(huán)，另一個與E相連)。
通常，如果存在取代基，則它們可以取代氫，例如在R和/或R1中的情況。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及所有的前述權利要求的式I化合物或其鹽，其中 R1彼此獨立(如果p＞0)為選自下列基團的取代基 式-(C0-C7-亞烷基)-(X)r-(C1-C7-亞烷基)-(Y)s-(C0-C7-亞烷基)-H的取代基，其中C0-亞烷基代表存在鍵而不存在亞烷基，r和s彼此獨立為0或1，X和Y如果存在的話彼此獨立為-O-、-NV-、-CO-NV-，其中V為氫或如下所述的未取代的或取代的烷基；或者為 苯基-或萘基-或雜環(huán)基-C1-C7-烷基； R2為氫或未取代的或取代的烷基； R3為未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的芳基-烷基、未取代的或取代的雜環(huán)基-烷基、未取代的或取代的環(huán)烷基烷基，或者如果G為未取代的或取代的亞氨基，則R3為上述定義之一或為?；?； A為CH2、O、CH＝CH或CH2CH2，其中存在的H均可以為未取代的，或者如果p為1，則一個或兩個氫可以被如上文所定義的R1取代； D為N、CH或NHCH，其中H均可以為未取代的，或者如果p為1，則一個氫可以被如上文所定義的R1取代； E為未取代的或(鹵代、羥基、C1-C7-烷基氧基、苯氧基、苯基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基或苯甲?；趸?-取代的C1-C7-亞烷基； T為羰基或亞甲基； G為氧基、未取代的或取代的(NR4)亞氨基、C(＝O)NH或C(＝O)NR4；其中R4為亞氨基取代基； 或G-R3一起為氫； m為0；n為0；p為0或1。
下列式I基團和符號的優(yōu)選的實施方案可以彼此獨立應用以代替更通用的定義，因而可以用于定義本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案，其余的其它基團的定義分別如上下文中本發(fā)明實施方案中所定義。
R1優(yōu)選的定義 R1優(yōu)選為不存在(p為0)或者為C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基。如果A或D(沒有R1與之結合)中至少一個可以攜有(＝至少一個)氫時，R1才可能存在。由此R1可以取代氫。
在一個實施方案中，RI不存在。
在第二個實施方案中，R1為式-(C0-C7-亞烷基)-(X)r-(C1-C7-亞烷基)-(Y)s-(C0-C7-亞烷基)-H的取代基，其中C0-亞烷基代表存在鍵而不存在亞烷基，r和s彼此獨立為0或1，X和Y如果存在的話彼此獨立為-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，優(yōu)選為-O-、-NV-和-CO-NV-，其中V為氫或如下所述的未取代的或取代的烷基，優(yōu)選為C1-C7-烷基(例如甲基)。實例包括(a)-C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基或正庚基，優(yōu)選甲基、乙基或正己基，最優(yōu)選甲基或正己基； (b)-(C1-C7-亞烷基)-O-C1-C7-烷基，例如-(C1-C7-亞烷基)-O-C1-C4-烷基，優(yōu)選-(C1-C5-亞烷基)-O-C1-C3-烷基，例如-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3，更優(yōu)選-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2CH2OCH3，最優(yōu)選-CH2CH2CH2OCH3； (c)-(C1-C7-亞烷基)-OH，優(yōu)選-(C1-C5-亞烷基)-OH，例如-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH，最優(yōu)選-CH2CH2CH2OH； (d)-(C1-C7-亞烷基)-O-(C1-C7-亞烷基)-O-C1-C7-烷基，例如-(C1-C4-亞烷基)-O-(C1-C4-亞烷基)-O-C1-C4-烷基，優(yōu)選-(C1-C2-亞烷基)-O-(C1-C3-亞烷基)-O-C1-C2-烷基，例如-CH2OCH2CH2OCH3； (e)-(C1-C7-亞烷基)-C(O)N(C1-C4-烷基)-C1-C7-烷基，例如-(C1-C4-亞烷基)-C(O)N(C1-C2-烷基)-C1-C4-烷基，優(yōu)選-CH2CH2CH2-C(O)N(甲基)-CH3。
最優(yōu)選(a)和(b)的實例。
在第三個實施方案中，R1為苯基-C1-C7-烷基，例如苯基-C1-C4-烷基，優(yōu)選苯基-CH2CH2-或苯基-CH2CH2CH2-，其中苯基為未取代的或被C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、-O-鹵代-C1-C7-烷基、鹵素、羥基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基、氰基或羥基-C1-C7-烷基所取代，優(yōu)選其為未取代的。
在第四個實施方案中，R1為雜環(huán)基-C1-C7-烷基，例如雜環(huán)基-C1-C6-烷基，優(yōu)選雜環(huán)基-CH2CH2CH2CH2-，其中雜環(huán)基優(yōu)選為單-或雙環(huán)，更優(yōu)選為單環(huán)(例如5-或6-元環(huán))，優(yōu)選為芳族或飽和的，更優(yōu)選飽和的并含有1個、2個或3個(例如2個)選自N和O的雜原子。雜環(huán)基的優(yōu)選實例包括嗎啉基、哌啶基和哌嗪基，最優(yōu)選嗎啉基。雜環(huán)環(huán)為未取代的或被下列基團取代C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、-O-鹵代-C1-C7-烷基、鹵素、羥基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基、氰基或羥基-C1-C7-烷基，優(yōu)選為未取代的。
最優(yōu)選R1為(b)項下所定義。
R1優(yōu)選與式I化合物中的D相連，所述化合物如下面式I*所示，它代表了優(yōu)選的一類式I化合物或其鹽(優(yōu)選藥學上可接受的鹽)
其中R1、R2、R3、R、A、D、E、T、G、m和n如上面的式I化合物或優(yōu)選下面式I化合物所定義。
或者，R1可以不存在(當p＝0時)，其中一個基團R如上下文中R1所定義，因而也可以得到式I**化合物
其中R2、R3、R、A、D、E、T、G、m和n如上面的式I化合物或優(yōu)選下面式I化合物所定義，其中除了一個R外，還存在基團R1*，它如上面式I化合物或其藥學上可接受的鹽的R1所定義，或優(yōu)選下面的式I化合物所定義。
R2優(yōu)選的定義 R2優(yōu)選為氫、C1-C7-烷基或未取代的或取代的芳基-C1-C7-烷基，例如氫、C1-C4-烷基或苯基-C1-C4-烷基，其中苯基為未取代的或被鹵素(特別是氯)所取代，更優(yōu)選R2為氫或C1-C4-烷基(例如甲基)。特別優(yōu)選R2為氫。
R3和G的優(yōu)選的定義 R3如權利要求中所定義，在第一實施方案中優(yōu)選R3為本文所定義的酰基，更優(yōu)選為下面實施方案(a)-(g)中列出的?；? (a)在一個實施方案中，R3為未取代的或取代的芳基磺?；?。?；〈姆蓟膬?yōu)選的實例為苯基和萘基，更優(yōu)選苯基。當芳基為被取代的時，優(yōu)選它為單-、二-或三-取代的，更優(yōu)選為單-或二-取代的。芳基的適當?shù)娜〈绫疚乃x，優(yōu)選C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、-O-鹵代-C1-C7-烷基、O-苯基、鹵素、羥基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基、氰基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羥基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷?；趸?C1-C7-烷基、N-C1-C7-二烷基氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷基磺?；?、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷氧基、氨基甲?；?C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基氨基甲?；?C1-C7-烷基、N-C1-C7-鹵代烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲?；?C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲?；?C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷?；?、C1-C7-烷基氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷?；?、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲?；?、C1-C7-烷?；?、C1-C7-烷基雜環(huán)基和雜環(huán)基，其中雜環(huán)基優(yōu)選為5-或6-元環(huán)的單環(huán)基團，它可以是飽和的、部分不飽和的或芳族的，優(yōu)選飽和的或芳族的，并含有優(yōu)選1個或2個選自N和O的雜原子； 更優(yōu)選C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、-O-鹵代-C1-C7-烷基、O-苯基、鹵素、羥基、氰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羥基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-二烷基氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷?；?、C1-C7-烷?；被?、C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷基雜環(huán)基和雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如上文所定義， 更特別優(yōu)選甲基、O-甲基、Cl、F、CN、OCF3、OCHF2、CF3、NH(CO)CH3、OPh、OH、C(O)CH3、OCH2CH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2CH2OCH3、OCH2CH2CH2OH、CH2-嗎啉代、甲基磺?；瓦吝蚧?br> (b)在一個實施方案中，R3為未取代的或取代的雜環(huán)基磺酰基。雜環(huán)基優(yōu)選為單-或雙環(huán)，更優(yōu)選雙環(huán)。優(yōu)選芳族環(huán)系，或部分飽和的環(huán)系，特別是其中所述環(huán)之一為芳族的，另一個環(huán)為飽和的或部分飽和的，最優(yōu)選為部分飽和的。所述雜環(huán)基基團優(yōu)選具有1個、2個或3個(更優(yōu)選1個或2個，最優(yōu)選2個)選自O、N或S(更優(yōu)選O或N)的雜原子。該環(huán)系可以含有氧代基團。部分優(yōu)選的實例包括雙環(huán)9-11(優(yōu)選10)元環(huán)，優(yōu)選含有1個或2個氮或氧原子，特別是2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]_嗪基、3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-二氫-吲哚-2-酮基、苯并[1，2，5]噻二唑基、2，3-二氫-1H-吲哚基、苯并噻吩基和3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜_基；或單環(huán)5-或6-元環(huán)，優(yōu)選含有S或N原子，特別是吡啶基和噻吩基，所述雜環(huán)基為未取代的或被一個或多個(例如至多3個)獨立選自下列基團的取代基取代C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲?；?C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷?；?、C1-C7-烷基氧基-C1-C7-烷?；1-C7-烷氧基-C1-C7-烷?；?、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲?；螂s環(huán)基，其中雜環(huán)基優(yōu)選為5-或6-元環(huán)的單環(huán)，它可以是飽和的、部分不飽和的或芳族的，優(yōu)選芳族的，并含有優(yōu)選1個或2個選自N和O的雜原子；更優(yōu)選C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基或如上文所定義的雜環(huán)基，特別是甲基、CF3、C(O)CH3和_唑基。最優(yōu)選雜環(huán)基為未取代的。
(c)在一個實施方案中，R3為未取代的或取代的烷基磺?；?。烷基的優(yōu)選的實例為支鏈或直鏈C1-C7-烷基，它們可以是取代的或未取代的。優(yōu)選的實例包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更優(yōu)選甲基、乙基或異丙基，最優(yōu)選甲基或乙基。所述烷基可以是取代的。當烷基為取代的時，它優(yōu)選為單-、二-或三-取代的，更優(yōu)選為單-或三-取代的。所述烷基的適當?shù)娜〈绫疚乃x，優(yōu)選為O-C1-C4-烷基、鹵素、羥基、未取代的或取代的(優(yōu)選未取代的)苯基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、N-單-或N，N-羧基和氰基，更優(yōu)選鹵素(例如F)或苯基。
(d)在一個實施方案中，R3為未取代的或取代的環(huán)烷基磺?；Ｋ霏h(huán)烷基的優(yōu)選的實例為C3-C8-烷基，它可以是取代的或未取代的。優(yōu)選的實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基，更優(yōu)選環(huán)丙基。所述環(huán)烷基優(yōu)選為未取代的。
(e)在一個實施方案中，R3為未取代的或取代的烷基羰基。所述烷基的優(yōu)選的實例為支鏈或直鏈C1-C7-烷基，它可以是取代的或未取代的。優(yōu)選的實例包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更優(yōu)選甲基、乙基或仲丁基，最優(yōu)選甲基或仲丁基。所述烷基(特別是甲基)可以是取代的。當烷基為取代的時，它優(yōu)選為單-、二-或三-取代的，更優(yōu)選單-取代的。所述烷基的適當?shù)娜〈绫疚乃x，優(yōu)選為O-C1-C4-烷基、鹵素、羥基、未取代的或取代的(例如被-C1-C4-烷基、鹵素、羥基取代的)苯基、取代的或未取代的(優(yōu)選未取代的)雜環(huán)基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、N-單-或N，N-羧基和氰基，此處所述雜環(huán)基優(yōu)選為單-環(huán)芳族的或飽和的。優(yōu)選為芳族環(huán)系。所述雜環(huán)基優(yōu)選具有1、2或3(更優(yōu)選1或2，最優(yōu)選1)個選自O、N或S(優(yōu)選S或N)的雜原子。特別優(yōu)選的實例包括優(yōu)選含有氮原子的6-元環(huán)，特別是吡啶基。烷基上的更優(yōu)選的取代基為取代的或未取代的苯基或吡啶基。
(f)在一個實施方案中，R3為未取代的或取代的烷基氧基羰基。所述烷基的優(yōu)選的實例為支鏈或直鏈C1-C7-烷基，它可以是取代的或未取代的。優(yōu)選的實例包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更優(yōu)選甲基、乙基或叔丁基，最優(yōu)選甲基或叔丁基。所述烷基(特別是甲基)可以是取代的。當烷基為取代的時，優(yōu)選其為單-、二-或三-取代的，更優(yōu)選單-取代的。烷基適當?shù)娜〈绫疚乃x，優(yōu)選為O-C1-C4-烷基、鹵素、羥基、未取代的或取代的(例如被-C1-C4-烷基、鹵素、羥基取代)苯基、取代的或未取代的(更優(yōu)選未取代的)雜環(huán)基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、N-單-或N，N-羧基和氰基，此處所述雜環(huán)基優(yōu)選為單-環(huán)芳族或飽和的。優(yōu)選為飽和的環(huán)系。所述雜環(huán)基優(yōu)選具有1個、2個或3個(更優(yōu)選1個或2個，最優(yōu)選1個)選自O、N或S(更優(yōu)選O或N)的雜原子。特別優(yōu)選的實例包括5或6-元環(huán)，優(yōu)選其含有氧原子，特別是四氫呋喃基或四氫吡喃基。烷基上更優(yōu)選的取代基為四氫呋喃基或四氫吡喃基。
(g)在一個實施方案中，R3為未取代的或取代的雜環(huán)基氧基羰基。所述雜環(huán)基的優(yōu)選的實例為單-環(huán)芳族或飽和的環(huán)。優(yōu)選為飽和的環(huán)系。所述雜環(huán)基優(yōu)選具有1個、2個或3個(更優(yōu)選1個或2個，最優(yōu)選1個)選自O、N或S(更優(yōu)選O或N)的雜原子。特別優(yōu)選的實例包括5或6-元環(huán)，優(yōu)選其含有氧原子，特別為四氫呋喃基或四氫吡喃基。烷基上更優(yōu)選的取代基為四氫呋喃基或四氫吡喃基。
當R3為?；鶗r，優(yōu)選R1存在并如本文所定義。當R3為?；鶗r，T優(yōu)選為C(O)。當R3為?；鶗r，G優(yōu)選為亞氨基并且R4為H或C1-C7-烷基。
在第二個實施方案中，R3為未取代的或取代的烷基。所述烷基的優(yōu)選的實例為支鏈或直鏈C1-C7-烷基，它可以是取代的或未取代的。優(yōu)選的實例包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或新戊基，更優(yōu)選甲基、乙基或異丙基、仲丁基、新戊基，最優(yōu)選甲基、乙基、仲丁基、新戊基。該烷基可以是取代的。當該烷基為取代的時，優(yōu)選其為單-、二-或三-取代的，更優(yōu)選單-或三-取代的。該烷基的適當?shù)娜〈绫疚乃x，優(yōu)選為O-C1-C4-烷基、鹵素、羥基、未取代的或取代的(優(yōu)選未取代的)苯基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-單-或二烷基氨基-C1-C7-烷基、N-單-或N，N-羧基和氰基。更優(yōu)選為OH或氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-單-或二烷基氨基-C1-C7-烷基，例如CH2N(CH3)2。最優(yōu)選直鏈烷基為未取代的，支鏈烷基為取代的或未取代的。
當R3為烷基時，R1優(yōu)選存在并如本文所定義。當R3為烷基時，T優(yōu)選為C(O)。當R3為烷基時，E優(yōu)選為CH2。當R3為烷基時，G優(yōu)選為亞氨基，R4為H或C1-C7-烷基，更優(yōu)選為乙基?；蛘?，當R3為烷基時，G優(yōu)選為(CO)NR4，并且R4H或C1-C7-烷基。當R3為烷基時，三環(huán)基團優(yōu)選為
在第三個實施方案中，R3為未取代的或取代的環(huán)烷基烷基。實例包括環(huán)烷基C1-C4-烷基，例如環(huán)烷基C1-C2-烷基，優(yōu)選環(huán)烷基-CH2-。該環(huán)烷基的優(yōu)選的實例為單環(huán)環(huán)，優(yōu)選C3-C7-環(huán)烷基，更優(yōu)選C3、C4、C5和C6-環(huán)烷基，最優(yōu)選環(huán)己基。該環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。當環(huán)烷基為取代的時，優(yōu)選其為單-取代的。環(huán)烷基的適當?shù)娜〈绫疚乃x，優(yōu)選為C1-C7-烷基、O-C1-C4-烷基、鹵素、羥基、未取代的或取代的苯基、萘基、未取代的或取代的(優(yōu)選未取代的)苯基-或萘基氧基、未取代的或取代的(優(yōu)選未取代的)苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基和氰基，最優(yōu)選苯基或萘基。最優(yōu)選環(huán)烷基為未取代的。
當R3為環(huán)烷基時，R1優(yōu)選存在并如本文所定義。當R3為環(huán)烷基時，T優(yōu)選為C(O)。當R3為環(huán)烷基時，E優(yōu)選為CH2。當R3為環(huán)烷基時，G優(yōu)選為(CO)NR4，并且R4為H或C1-C7-烷基，例如乙基。當R3為環(huán)烷基時，三環(huán)基團優(yōu)選為
在第四個實施方案中，R3為未取代的或取代的芳基烷基。實例包括芳基C1-C4-烷基，例如芳基C1-C3-烷基，優(yōu)選芳基-CH2-和芳基-CH2-CH2-。芳基的優(yōu)選的實例包括苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。當芳基為取代的時，優(yōu)選其為單-或二-取代的。適當?shù)娜〈绫疚乃x，優(yōu)選為C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、鹵素、氰基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷?；?N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基，特別是甲基、O-甲基、Cl、Br、CN、甲氧基丙氧基、N(甲氧基丙基)-氨基、N(乙酰基)-氨基和N(甲氧基丙基)(乙?；?-氨基。最優(yōu)選芳基為未取代的或被OMe二-取代的。
當R3為芳基烷基時，R1優(yōu)選存在并如本文所定義。當R3為芳基烷基時，T優(yōu)選為C(O)。當R3為芳基烷基時，E優(yōu)選為CH2。當R3為芳基烷基時，G優(yōu)選為(CO)NR4，并且R4為H或C1-C7-烷基，例如甲基或乙基。當R3為芳基烷基時，三環(huán)基團優(yōu)選為
在第五個實施方案中，R3為未取代的或取代的雜環(huán)基烷基。實例包括雜環(huán)基C1-C4-烷基，例如雜環(huán)基C1-C3-烷基，優(yōu)選雜環(huán)基-CH2-和雜環(huán)基-CH2-CH2-。該雜環(huán)基優(yōu)選為單-或雙環(huán)。優(yōu)選為飽和的、芳族的，或為部分飽和的環(huán)系，特別是環(huán)中之一為芳族的，而另一個為飽和的或部分飽和的。雜環(huán)基優(yōu)選具有1個、2個或3個(更優(yōu)選1個或2個)選自O、N或S(更優(yōu)選O或N)的雜原子。特別優(yōu)選的實例包括雙環(huán)，優(yōu)選部分飽和的9-11(優(yōu)選10-)元環(huán)并優(yōu)選其含有氧原子，特別是2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基；或單環(huán)，優(yōu)選芳族或飽和的5-或6-元環(huán)，它含有1個或2個選自N和O的雜原子，特別是吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或[1，3]二氧雜環(huán)戊基，所述雜環(huán)基為未取代的或被一個或多個(例如至多3個)取代基取代。適當?shù)娜〈绫疚乃x，優(yōu)選為C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、鹵素、氰基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷?；?N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基，特別是甲基、O-甲基、Cl、Br、CN、甲氧基丙氧基、N(甲氧基丙基)-氨基、N(乙?；?-氨基和N(甲氧基丙基)(乙?；?-氨基。最優(yōu)選雜環(huán)基為未取代的或被OMe取代。
當R3為雜環(huán)基烷基時，R1優(yōu)選存在并如本文所定義。當R3為雜環(huán)基烷基時，T優(yōu)選為C(O)。當R3為雜環(huán)基烷基時，E優(yōu)選為CH2。當R3為雜環(huán)基烷基時，G優(yōu)選為(CO)NR4，并且R4為H或C1-C7-烷基，例如甲基、乙基或丙基。當R3為雜環(huán)基烷基時，三環(huán)基團優(yōu)選為
在第六實施方案中，R3為未取代的或取代的雜環(huán)基。雜環(huán)基優(yōu)選為單-或雙環(huán)，更優(yōu)選為單環(huán)。優(yōu)選為飽和的、芳族的，或為部分飽和的環(huán)系，特別是其中環(huán)之一為芳族的，而另一個環(huán)為飽和的或部分飽和的的，最優(yōu)選為飽和的。該雜環(huán)基優(yōu)選具有1個、2個或3個(更優(yōu)選1或2，最優(yōu)選1個)選自O、N或S(更優(yōu)選O或N)的雜原子。特別優(yōu)選的實例包括單環(huán)，優(yōu)選含有1個或2個選自N和O的雜原子的飽和的5-或6-元環(huán)，特別是吡咯烷基和哌啶基，所述雜環(huán)基均可以為未取代的或被一個或多個(例如至多3個)取代基取代。適當?shù)娜〈绫疚乃x，優(yōu)選為C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、鹵素、氰基、羥基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；被-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷?；?N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基，特別是羥基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；被?、C1-C7-烷氧基羰基。最優(yōu)選雜環(huán)基為未取代的或被OH、-(CO)NH2、-C(O)OMe或CH2OMe取代。
當R3為雜環(huán)基時，R1優(yōu)選存在并如本文所定義。當R3為雜環(huán)基時，T優(yōu)選為C(O)。當R3為雜環(huán)基時，E優(yōu)選為CH2。當R3為雜環(huán)基時，G優(yōu)選為氧基。當R3為雜環(huán)基，三環(huán)基團優(yōu)選為
在一個實施方案中，G優(yōu)選為亞氨基(NH)、C(＝O)NH或C(＝O)NR4，其中R4優(yōu)選為C1-C4-烷基或C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基。
在第一個實施方案中，G為氧基。當G為氧基時，R1優(yōu)選存在并如本文所定義。當G為氧基時，T優(yōu)選為C(O)。當G為氧基時，E優(yōu)選為CH2。當G為氧基時，R3優(yōu)選為雜環(huán)基。當G為氧基時，三環(huán)基團優(yōu)選為
在第二個實施方案中，G為未取代的亞氨基(NH)。
在第三個實施方案中，G為取代的亞氨基(NR4)，其中R4優(yōu)選為C1-C4-烷基或C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基。當G為取代的亞氨基(NR4)時，R1優(yōu)選存在并如本文所定義。當G為取代的亞氨基(NR4)時，T優(yōu)選為C(O)。當G為取代的亞氨基(NR4)時，E優(yōu)選為H2。當G為取代的亞氨基(NR4)時，R3優(yōu)選為(a)-(g)中特別所述的?；?，更優(yōu)選為(a)、(c)、(e)、(f)和(g)中之一所述的?；蛘邽槲慈〈幕蛉〈腃1-C4-烷基。當G為取代的亞氨基(NR4)時，三環(huán)基團優(yōu)選為
在第四個實施方案中，G為C(＝O)NH或C(＝O)NR4，其中R4優(yōu)選為C1-C4-烷基或C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基。當G為C(＝O)NR4時，R1優(yōu)選存在并如本文所定義。當G為C(＝O)NH或C(＝O)NR4時，T優(yōu)選為C(O)。當G為C(＝O)NH或C(＝O)NR4時，E優(yōu)選為CH2。當G為C(＝O)NH或C(＝O)NR4時，R3優(yōu)選為芳基烷基、雜環(huán)基烷基、C1-C4-烷基。另外，當G為C(＝O)NH時，R3也優(yōu)選為環(huán)烷基C1-C4-烷基。當G為C(＝O)NH或C(＝O)NR4時，三環(huán)基團優(yōu)選為
在一個實施方案中，R3優(yōu)選為未取代的或取代的芳基，特別是苯基；或者如果G為NH或NR4(優(yōu)選NH)時，為未取代的或取代的芳基磺?；?，例如C1-C7-烷基-、鹵素-或(鹵素-C1-C7-烷基)-苯基磺?；?；或者為未取代的或取代的烷基氧基羰基，例如C1-C7-烷氧基羰基；或者如果G為C(＝O)NH或C(＝O)NR4(優(yōu)選C(＝O)NH)時，為C1-C7-烷基或C3-C8-環(huán)烷基-C1-C7-烷基。
G優(yōu)選為亞氨基(NH)、C(＝O)NH或C(＝O)NR4，其中R4優(yōu)選為C1-C4-烷基或C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基。
在另一個可能的優(yōu)選的實施方案中，G-R3為氫。然而，優(yōu)選其中G-R3為本公開中所給出的定義之一而不為氫的式I化合物。
R的優(yōu)選的定義 R選自上面R中所述的基團，或者如果p＝0，則一個或多個(優(yōu)選1個)R可以為上面R1所給出的定義之一。
A和D的優(yōu)選的定義 在A的定義中，CH2O、CH2S(O)0-2、CH2NH、C(＝O)NH或SO2NH包括各自基團的兩種取向，也就是說，也包括反向取向(如OCH2、S(O)0-2CH2、NHCH2、NHC(＝O)或NHSO2)，但是在式I的每一個分子或單一化合物中只能存在這些取向的一種。
在D的定義中，CH＝C*、CH2CH*、*CHS(O)0-2、CH2N*、*CHNH、C(＝O)N*或SO2N*包括各自基團的兩種可能取向，也就是說，也包括反向取向(如*C＝CH、*CHCH2、S(O)0-2C*H、*NCH2、NHCH*、*NC(＝O)或*NSO2)，但是在式I的每一個分子或單一化合物中只能存在這些取向的一種。星號表示鍵與E之間的結合位點。
當A處存在取代基Rx時，則該基團選自C1-C7-烷基#、羥基-C1-C7-烷基#、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基#、羥基(#)、鹵素、C1-C7-烷氧基(#)、鹵代-C1-C7-烷基#、氨基(#)、N-單-或N，N-二-(C1-C4-烷基)-氨基(#)、C1-C4-烷氧基羰基#、C3-C7-環(huán)烷基#或C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基#，其中特別優(yōu)選只有標記有#的基團可以與氮相連，不太優(yōu)選那些標記有(#)的取代基。
A優(yōu)選為O、CH2(亞甲基)或CH2CH2(亞乙基)，最優(yōu)選O。
D優(yōu)選為CH、CR1、N、CH＝C或NHCH，最優(yōu)選為CH或CR1。
非常優(yōu)選在式I的具有A和D的中心環(huán)中存在至少一個選自O、S或N的雜原子，并且中心環(huán)至少為七元環(huán)。
由A和D形成的該環(huán)的優(yōu)選的實例為


更優(yōu)選
E和T的優(yōu)選的定義 E優(yōu)選為亞甲基、亞乙基、羥基-1，3-亞丙基(特別是2-羥基-1，3-亞丙基)或羰基；優(yōu)選如果E為亞甲基、亞乙基或羥基-1，3-亞丙基時，則T為亞甲基或羰基；或者如果T為亞甲基，則E為羰基、亞甲基、亞乙基或羥基-1，3-亞丙基。最優(yōu)選E為亞甲基。
T優(yōu)選為亞甲基或羰基，最優(yōu)選羰基。
m、n和p的優(yōu)選的定義 m、n和p均優(yōu)選為0或1，更優(yōu)選m為0且n為1，或者n為1且m為0。在優(yōu)選的實施方案中，n和m均為0。優(yōu)選p為0或1，更優(yōu)選為1。
在上述所有的定義中，本領域技術人員無需過多實驗或考慮就能夠理解哪些是相關的(例如那些足以穩(wěn)定的可以用于生產藥物，例如半衰期超過30秒或者能夠形成穩(wěn)定的互變異構平衡)，所以優(yōu)選本權利要求所包含的那些，只有化學上可行的鍵和取代基(例如雙鍵、三鍵、攜有氫的氨基或羥基等)以及可能存在的互變異構形式才包含在本發(fā)明中。例如，為了穩(wěn)定性或化學可行性，優(yōu)選在-G-R3中，G以及作為R3一部分的結合的原子不能同時為氧基加氧基、硫基加氧基、氧基加硫基或硫基加硫基。通過作為它們的一部分的O或S結合的取代基優(yōu)選不與氮(例如環(huán)中的)結合。
鹽優(yōu)選為式I化合物的藥學上可接受的鹽。當存在鹽形成基團(例如堿性或酸性基團)時，該基團可以例如在pH范圍為4-10的水溶液中以解離的形式(至少部分解離)存在，可以形成所述鹽，或者可以以固體(特別是結晶)的形式分離。
具有堿性氮原子(例如亞氨基或氨基)的式I化合物優(yōu)選與有機或無機酸可以形成此類鹽(例如酸加成鹽)，特別是藥學上可接受的鹽。適當?shù)臒o機酸為例如鹵酸(例如鹽酸)、硫酸或磷酸。適當?shù)挠袡C酸為例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，如乙酸、丙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、苯甲酸、甲烷-或乙烷-磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或正丙基-氨基磺酸或其它有機質子酸，例如抗壞血酸。
當負電荷基團(例如羧基或硫基)存在時，也可以與堿形成鹽，例如金屬鹽或銨鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者與氨或適當?shù)挠袡C胺形成銨鹽，所述胺例如叔單胺，如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺，或例如雜環(huán)堿，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。
當堿性基團和酸性基團存在于同一分子中時，式I化合物也可以形成內鹽。
為方便分離或純化，也可以采用藥學上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。當在治療中使用時，只能采用藥學上可接受的鹽或游離化合物(當應用于藥物制劑中時)，所以優(yōu)選上述這些鹽。
如果適當并且方便的話并且沒有另外明確說明時，考慮到化合物游離形式與其鹽形式(包括那些用作中間體的鹽，例如在化合物或其鹽的純化或鑒別中使用的鹽)之間的緊密聯(lián)系，在上下文中任何時候提及“化合物”、“原料”和“中間體”時，特別是提及式I化合物時，都可以理解為也是指其一種或多種鹽，或者指相應的游離化合物和其一種或多種鹽的混合物，以上每一種情況也可以包括式I化合物的任何的溶劑化物、代謝前體(例如酯或酰胺)或其一種或多種鹽。可以獲得不同的結晶形式，它們也包含在內。
當化合物、原料、中間體、鹽、藥物制劑、疾病、病癥等采用復數(shù)形式時，它也包括了一種(優(yōu)選)或多種單一的化合物、鹽、藥物制劑、疾病、病癥等，當采用單數(shù)或不定冠詞時，也包括了復數(shù)形式，優(yōu)選單數(shù)。
根據采用的取代基的不同，本發(fā)明化合物可能具有一個或多個不對稱中心，或者如果G-R3不為氫時，具有2個或多個不對稱中心。優(yōu)選的絕對構型在本文中會特別說明。然而，任何可能存在的分離的或純的非對映異構體、對映異構體和幾何異構體及其混合物(例如外消旋體)均包含在本發(fā)明的范圍內。
如上所述，本發(fā)明提供了式I的3，5-取代的哌啶衍生物，這些化合物用于在溫血動物特別是人類中(預防和/或治療)治療疾病(＝病癥、不適)，優(yōu)選與腎素活性(特別是不當?shù)幕钚?有關的疾病；含有式I化合物的藥用組合物；制備所述化合物或藥物制劑的方法；通過給予治療有效量的式I化合物或其藥用組合物治療與腎素活性(特別是不當?shù)幕钚?有關的疾病的方法。
“不當?shù)摹蹦I素活性優(yōu)選是指溫血動物(尤其是人類)的病理狀態(tài)，其中腎素顯示了在特定的病理狀態(tài)中過高的腎素活性(例如，由于一種或多種調節(jié)不當、過度表達(例如由于基因擴增或染色體重排或微生物(如表達異常基因的病毒)感染而導致)、異常活性(例如，導致異常的底物特異性或活性過強的腎素(例如以正常量產生的))、腎素活性產物除去通路的低活性、高底物濃度和/或等)并且和/或導致或增強了上下文中所述的腎素依賴性疾病或病癥，例如腎素活性過高導致的疾病。此類不當腎素活性可以例如包括高于正?；钚缘幕钚曰蛘咴谡；蛏踔恋陀谡７秶幕钚?，然而，由于前面、平行和/或后面的過程(例如信號)對其它過程的調節(jié)作用、較高的底物或產物濃度等，導致疾病或病癥和/或活性(該活性以任何其它方式支持疾病或病癥的發(fā)作和/或存在)直接或間接增強或延續(xù)。腎素的不當?shù)幕钚钥赡芤蕾囈部赡懿灰蕾嚥⑿械钠渌С植“Y或疾病的機制，除了對腎素的抑制外，預防或治療作用可能包括或不包括其它機制。所以“依賴”不得不稱為“特別依賴”，(特別是在其中疾病或病癥確實排他性的僅依賴于腎素)，優(yōu)選稱為“主要依賴于”，更優(yōu)選為“基本上只依賴于”。依賴于腎素活性(特別是不當?shù)幕钚?的疾病也可以定義為對腎素調節(jié)有響應的疾病，特別是在腎素抑制的情況下以有益的方式響應(例如降低血壓和/或改善與一種或多種本文所述的其它疾病有關的癥狀)。
當提及依賴于腎素的不當活性的疾病或病癥時(如在下面段落中“使用”的定義中)，特別是當式I化合物被提及用于診斷或治療時(優(yōu)選治療的疾病或病癥依賴于不當?shù)哪I素活性)，這優(yōu)選指任何一種或多種疾病或病癥，它依賴于天然腎素(特別是人類腎素)的不當活性和/或其一種或多種改變、等位基因或突變形式。
后面或上面提及的術語“使用”(作為動詞或名詞)(是指式I化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，或其使用的方法)時，它(如果沒有指明不同或在上下文中用法不同)包括本發(fā)明下列實施方案的任何一個或多個，分別是指(如果沒有另外說明)在治療依賴于腎素活性(特別是不當活性)的疾病或病癥中的用途；在用于治療依賴于腎素活性(特別是不當活性)的疾病或病癥的藥用組合物的生產中的用途；一個或多個式I化合物在治療依賴于腎素活性(特別是不當活性)的疾病或病癥中使用的方法；含有一個或多個用于治療依賴于腎素活性(特別是不當活性)的疾病或病癥的式I化合物的藥物制劑；一個或多個式I化合物在治療溫血動物(特別是人類)的疾病或病癥中的用途，優(yōu)選該疾病依賴于腎素活性(特別是不當活性)；如果適當和方便的話，并且如果沒有另外說明的話。
術語“治療”是指預防(例如延緩或防止疾病或病癥的發(fā)作)或優(yōu)選治療(包括但不限于預防、延遲疾病的發(fā)作和/或進程、減輕、治愈、癥狀緩解、癥狀減輕、患者狀況改善、腎素調節(jié)和/或腎素抑制)所述疾病或病癥(特別是上下文中所述的一種或多種疾病或病癥)。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案 下面所述的各組本發(fā)明優(yōu)選的實施方案并非是窮盡性的，而是用更具體的定義代替一般性的表達或符號，這些各組化合物中的一部分可以采用上面給出的定義相互改變或交換，或者如果適當?shù)脑捒梢允÷?，并且每一種更具體的定義(獨立于任何其它定義)可以獨立于其它更具體的定義或與其它更具體的定義一起用于其它更一般性的表達或符號。
特別優(yōu)選的式I化合物為具有下列式IA中構型的化合物
其中R1、R2、R3、R、A、D、E、T、G、m、n和p如式I化合物所定義，優(yōu)選具有式I化合物或其藥學上可接受的鹽的優(yōu)選的實施方案中所給出的定義。
優(yōu)選式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R1如果存在時(如果p＝1，則其存在)優(yōu)選為式-(C0-C7-亞烷基)-(X)r-(C1-C7-亞烷基)-(Y)s-(C0-C7-亞烷基)-H的取代基，其中C0-亞烷基表示存在鍵而不存在結合的亞烷基，r和s彼此獨立為0或1，X和Y如果存在的話彼此獨立為-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V為氫、C1-C7-烷基或苯基-或萘基-C1-C7-烷基； 或者為C2-C7-鏈烯基、C2-C7-炔基、苯基、萘基、雜環(huán)基、苯基-或萘基-或雜環(huán)基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基、二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、苯甲?；?或萘甲?；被?C1-C7-烷基、苯基-或萘基磺?；被?C1-C7-烷基(其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、鹵素、羥基、苯基-C1-C7-烷氧基(其中苯基為未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或鹵素取代)、鹵代-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷基氧基、苯甲?；?或萘甲?；趸Ⅺu代-C1-C7-烷硫基、苯基-或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、苯甲?；?或萘甲?；蚧⑾趸?、氨基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲?；?或萘甲?；被⒈交?或萘基磺?；被?其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被Ⅳ然?、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、鹵代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-單或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷基氧基苯基和/或C1-C7-烷基氧基萘基-)氨基羰基、N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、亞硫酰基、亞磺酰基、C1-C7-烷基亞磺?；⒈交?或萘基亞磺?；?其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亞磺酰基、磺?；1-C7-烷基磺?；?、鹵代-C1-C7-烷基磺?；⒘u基-C1-C7-烷基磺?；1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺?；?、氨基-C1-C7-烷基磺?；?、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺?；1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基磺?；?、苯基-或萘基磺酰基(其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺?；蚇-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基； R2為氫、C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基，其中苯基為未取代的或被鹵素取代； R3為未取代的或取代的芳基(特別是苯基)、未取代的或取代的C3-C8-環(huán)烷基-C1-C7-烷基、烷基(特別是C1-C7-烷基)，或者如果G為NH時，R3為未取代的或取代的芳基磺?；?，例如(C1-C7-烷基)-或(鹵代-C1-C7-烷基)-苯基磺?；蛲檠趸驶?，特別是C1-C7-烷基氧基羰基； R為C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C4-烷基和/或烷?；?-氨基、氨基甲?；?、氨磺酰基、氰基，特別是鹵素；或者，如果p為0，則如果存在時，一個R可以為如上文所定義的R1； A為O、CH2或CH2CH2，其中在任何情況下H均可以是未取代的或者可以被一個基團取代，其中在任何情況下H均可以是未取代的(優(yōu)選)或者可以被選自下列的基團Rx取代C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、羥基、鹵代、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷基、氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C4-烷基)-氨基、C1-C4-烷氧基羰基、C3-C7-環(huán)烷基或C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基； D為N、CH、CH＝C或NHCH，其中在任何情況下H均可以是未取代的或者可以被如上文所定義的基團R1取代(如果p為1時)； E為羰基或為未取代的或(羥基或C1-C7-烷氧基)-取代的C1-C7-亞烷基； T為羰基或亞甲基； G為亞氨基(NH)或C(＝O)NH或C(＝O)NR4，其中R4為C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基； 或G-R3一起為氫； m為0或1； n為0或1； 且p為0或1。
更優(yōu)選式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R1如果存在時(如果p＝1，則其存在)為C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基；如果存在時，R1優(yōu)選如上面式I*中所示結合； R2為氫或C1-C7-烷基； R3為C3-C8-環(huán)烷基-C1-C7-烷基(特別是環(huán)己基甲基)、C1-C7-烷基(特別是甲基)，或者，如果G為NH時，則R3為(C1-C7-烷基)-或(鹵代-C1-C7-烷基)-苯基磺酰基或C1-C7-烷氧基羰基； R為鹵素，特別是氯； A為O、CH2或CH2CH2； D為N、CH、CH＝C或NHCH，其中在任何情況下H均可以是未取代的或者可以被如上文所定義的基團R1取代(如果p為1時)； E為羰基或為未取代的或(羥基或C1-C7-烷氧基)-取代的C1-C7-亞烷基； T為羰基或亞甲基； G為亞氨基(NH)或C(＝O)NH； m為0或1； n為0或1； 且p為0或1。
優(yōu)選的不同的各組式I化合物是指在上一章節(jié)中剛剛述及的化合物的類似物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R、A、D、E、T、n、m和p如本文所定義，但G-R3為氫。
在實施例中提供了本發(fā)明特別是式I化合物和/或其鹽的特定的實施方案，因此，在非常優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及選自實施例給出化合物的式I化合物或其鹽及其應用。
生產方法 可以采用本領域用于制備其它化合物的原則上已知的類似的方法制備式I化合物或其鹽，所以對于式I的新化合物，其制備方法是至少新的，與類似方法一樣，特別是與說明性實施例或其變通方案中所述的方法一致或類似，優(yōu)選通用方法為 (A)使式II的羧酸(carbonic acid)或其反應性衍生物
其中R3和G如式I化合物所定義，PG為保護基團，特別是叔-丁氧基羰基或9H-芴-9-基甲氧基羰基， 與式III的胺反應
其中R1、R2、R、A、D、E、n、m和p如式I化合物定義；或者 (B)對于其中T為亞甲基并且R1、R2、R3、R、A、D、E、G、m、n和p如上下文中式I化合物所定義的式I化合物的合成 在還原胺化的條件下，使式IV的醛
其中R3和G如式I化合物所定義，PG為保護基團，特別是叔-丁氧基羰基或9H-芴-9-基甲氧基羰基， 與如上文所定義的式III的氨基化合物反應； 或者 (C)對于其中G為亞氨基、氧代或硫代的式I化合物的合成 使式V化合物
其中R1、R2、R、A、D、E、T、n、m和p如式I化合物所定義，G*為亞氨基、氧基或硫基，PG為保護基團，特別是叔-丁氧基羰基或9H-芴-9-基甲氧基羰基，與式VI化合物反應 R3-LG(VI) 其中R3如式I化合物所定義，LG為離去基團；或者 (D)使式VII化合物
其中R2、R3、G和T如式I化合物所定義，PG為保護基團，與式VIII化合物反應
其中R1、R、A、D、E、m、n和p如式I化合物所定義，LG為離去基團；或者 (E)對于其中G為C(＝O)NR4或C(＝O)NH且T為羧基的式I化合物的合成 使式IX化合物
其中R1、R2、R、A、D、E、T、m、n和p如式I化合物所定義， 與式X的胺反應
其中R4*為氫或為如上下文中式I化合物所定義的R4，R3如上下文中式I化合物所定義； 并且，如果需要，在上述項下任何一個或多個變通流程完成后，可以將得到的式I化合物或其被保護的形式轉化為不同的式I化合物，將得到的式I化合物的鹽轉化為游離化合物或不同的鹽，將得到的游離的式I化合物轉化為它的鹽，和/或將得到的式I化合物的異構體的混合物分離為單一的異構體； 在所有的原料(特別是式II至IV)中，除了上述特殊的保護基團外，也可以存在其它保護基團，并且可以在任何適當?shù)牟襟E除去任何的保護基團以得到相應的式I化合物或其鹽。
優(yōu)選的反應條件 用于上述反應以及轉化和轉換的優(yōu)選的反應條件如下(或與實施例中采用的方法或本文中描述的方法相似) (A)項下式II的酸或其反應性衍生物與式III的氨基化合物之間的反應優(yōu)選在常規(guī)縮合條件下進行，在式II的酸的可能的反應性衍生物中，優(yōu)選反應性酯(例如羥基苯并三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基或N-羥基琥珀酰亞胺酯)、酰鹵(例如酰氯或酰溴)或反應性酸酐(例如低級鏈烷酸或對稱酸酐的混和酸酐)。也可以并優(yōu)選在位形成反應性羧酸衍生物。該反應可以如下進行將式II和III化合物溶于適當?shù)娜軇┲?，所述溶劑例如鹵化烴類(例如二氯甲烷)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或乙腈或兩種或多種此類溶劑的混合物，然后加入適當?shù)膲A，例如三乙胺、二異丙基乙基胺(DIEA)或N-甲基嗎啉，并且，如果在位形成式II的酸的反應性衍生物，則加入適當?shù)呐己显噭瑑?yōu)選在位形成優(yōu)選的式III的羧酸反應性衍生物的偶合試劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺/1-羥基苯并三唑(DCC/HOBT)；二(2-氧代-3-_唑烷基)次磷酰氯(BOPCl)；O-(1，2-二氫-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N‘，N‘-四甲基四氟硼酸脲_(TPTU)；O-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲_(TBTU)；(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸_(PyBOP)、O-(1H-6-氯代苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲_；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/羥基苯并三唑或/1-羥基-7-氮雜苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或只使用HOAt，或與(1-氯代-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺合用。至于其它可能的偶合試劑，參見例如Klauser；Bodansky，Synthesis 1972，453-463。優(yōu)選將反應混合物在溫度為約-20至50℃之間(特別是在0℃至30℃之間，例如在室溫下)進行攪拌。該反應優(yōu)選在惰性氣體(例如氮氣或氬氣)環(huán)境下進行 如果沒有其它需要進行的轉化，為獲得式I化合物，隨后在標準條件下除去保護基團如PG(例如叔-丁氧基羰基、芐基、9H-芴-9-基甲氧基羰基或2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基)，參見下面通用反應條件中所述的文獻。例如，可以于常規(guī)溫度下(例如室溫下)、在適當?shù)娜軇┲?例如醚，如二氧六環(huán)，或醇，如異丙醇)、在酸(例如氫鹵酸，如HCl)存在下除去叔-丁氧基羰基；芐基的除去可以如下進行例如通過與氯代甲酸乙酯在適當?shù)娜軇?例如甲苯)中、于升高的溫度下(例如80-110℃)反應，隨后在堿(例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鉀)存在下、在適當?shù)娜軇┲?例如在乙醇中)、于升高的溫度下(例如80-120℃)通過水解除去生成的乙氧基羰基基團，或者在適當?shù)娜軇?例如鹵代烴類，如二氯甲烷)存在下，在叔氮堿(例如2，6-二甲基吡啶)中采用三甲基甲硅烷基三氟乙酸酯除去；2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基的除去可以如下進行例如，在適當?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔镏?例如鹵化烴類(如二氯甲烷)和/或腈(如乙腈))，優(yōu)選在升高的溫度下(例如在回流條件下)，通過與四-低級烷基氟化銨(例如四乙基氟化銨)反應而完成；9H-芴-9-基甲氧基羰基保護基團的除去可以在仲胺(特別是哌啶)的存在下、在適當?shù)娜軇?例如鹵代烴類，如二氯甲烷)中、于優(yōu)選的0-50℃的溫度下(例如約在室溫下)進行。
(B)項下式IV的醛與式III的氨基化合物之間的反應優(yōu)選在還原胺化的常規(guī)條件下進行，例如在適當?shù)倪€原(例如氫化)試劑(例如在催化劑存在下的氫或復合氫化物如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)存在下，在適當?shù)娜軇?例如鹵化烴類，如二氯甲烷或1，2，-二氯乙烷)和任選的羧酸(例如乙酸)中，在優(yōu)選的-10至50℃之間的溫度下(例如自0℃至室溫)進行；如果沒有其它轉化時，隨后需要除去保護基團，可以例如根據上面(A)項下或者根據下面“通用反應條件”所述進行。
上面(C)項下的反應，如果R3為酰基時，特別是具有羰基或磺酰基基團時，可以在上面(A)項下所述的用于羧酸反應(特別是其中離去基團LG在位引入)的縮合條件下進行，或者如果R3為?；蚓哂惺絀化合物中R3所給出的任何其它定義，并且離去基團LG優(yōu)選選自鹵代(例如氯代)、選自未取代的或取代的芳基-磺?；趸?例如甲苯磺?；趸?、選自未取代的或取代的烷基磺酰基氧基(例如甲基磺?；趸蛉谆酋；趸?和(如果R3為?；?C1-C7-烷酰基氧基(例如乙?；趸?，則反應在堿(例如弱酸的堿金屬鹽，如堿金屬碳酸鹽和/或堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸鈉或鉀和/或碳酸氫鈉或鉀(NaHCO3或KHCO3))存在下、在適當?shù)娜軇?例如二氧六環(huán)和/或H2O)中、于優(yōu)選的-20至50℃的溫度下(例如-5至30℃)進行。
如果E為羰基時，上面(D)項下的反應優(yōu)選可以在上面(A)項下所述的條件下進行，特別是其中離去基團LG為在位引入的，在式VIII的原料中取代存在的OH而非LG；或者在類似于上面(C)項下所述的那些條件下進行。如果E為亞甲基，則LG優(yōu)選選自鹵代(例如氯代)、選自未取代的或取代的芳基-磺酰基氧基(例如甲苯磺?；趸?和未取代的或取代的烷基磺?；趸?例如甲基磺?；趸蛉谆酋；趸?，該反應可以例如在下列條件下進行在堿(例如弱酸的堿金屬鹽，如堿金屬碳酸鹽和/或堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸鈉或鉀和/或碳酸氫鈉或鉀(NaHCO3或KHCO3))存在下、在適當?shù)娜軇?例如二氧六環(huán)和/或H2O)中、于優(yōu)選的-20至50℃的溫度下(例如-5至30℃)進行。
(E)項下的反應優(yōu)選在與上面方法(A)項下所述的條件一致的條件下進行。
任選的反應和轉化 根據前面方法任何一種直接獲得的或者引入新的保護基團后得到的式I化合物或其被保護的形式(包括隨后作為用于轉化的原料以及沒有特別提及的那些)可以根據已知的方法轉化為不同的式I化合物，如果需要可以除去保護基團。
當式I化合物中R2為氫時，通過與式XI化合物反應，它可以轉化為其中R2為式I化合物所給出的除了氫以外的定義的相應的化合物， R2*-Q(XI) 其中R2*如式I化合物中R2所定義，但不為氫，且Q為離去基團(例如，如上面(C)和(D)反應項下LG所定義)，或其中Q為-CHO(則式XI化合物為酸酐)，則R2*為包括亞甲基的基團R2的補充基團(產生式R2*-CH2-的R2基團)，所述反應條件例如如下還原胺化優(yōu)選在還原胺化的常規(guī)條件下進行，例如在適當?shù)臍浠噭┐嬖谙?如在催化劑存在下的氫或在復合氫化物如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下)，在適當?shù)娜軇┲?例如鹵代烴類(如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)和任選的羧酸，如乙酸)，在優(yōu)選的-10℃和50℃的溫度下(例如自0℃至室溫)。
羥基取代基(例如作為被芳基R2、R3取代的烷基中的芳基的取代基，或者作為其它芳基取代基中的取代基)可以轉化為未取代的或取代的烷氧基，該反應例如如下進行在堿(例如碳酸鉀)存在下、在適當?shù)娜軇┲?如N，N-二甲基甲酰胺)、于例如優(yōu)選的0-50℃的溫度下，通過與相應的未取代的或取代的烷基鹵化物如碘化物的烷基化反應。
在例如與反應(A)項下所述的相似縮合反應條件下，通過與相應的醇(例如C1-C7-烷醇)的反應，羧基取代基可以轉化為酯化的羧基，或者通過與相應的胺的反應，羧基取代基也可以轉化為相應的酰胺化的羧基。
例如，在堿(如氫氧化鉀)存在下、在適當?shù)娜軇?如四氫呋喃)中并優(yōu)選在升高的溫度下(例如自50℃至反應混合物的回流溫度)，酯化的羧基取代基可以通過水解轉化為游離羧基。
基團-G-R3(其中G為O且R3為氫)可以轉化為氨基首先，在叔氮堿(例如三乙胺)存在下、在適當?shù)娜軇?例如二氯甲烷)存在下、優(yōu)選在較低的溫度下(例如自-30℃至20℃)，通過例如鹵代反應或者優(yōu)選通過與機磺酰鹵(例如甲基磺酰氯)的反應，將-OH轉化為離去基團；然后，在適當?shù)娜軇?例如二氯甲烷)存在下、在叔氮堿(例如三乙胺)存在下、優(yōu)選在較低的溫度下(例如自-30℃至20℃)，通過與堿金屬疊氮化物(例如疊氮化鈉)反應，得到相應的疊氮基基團，它可以在適當?shù)娜軇?例如含水四氫呋喃)中、優(yōu)選在較低的溫度下(例如自-30℃至20℃)通過與三苯膦反應轉化為氨基基團。
通過烷基化反應或?；磻鶊F-G-R3(其中G為NH且R5為H(則其為氨基))可以轉化為其中G為NH且R3為未取代的或取代的烷基或?；南鄳幕鶊F。例如，?；磻梢圆捎孟鄳孽｛u(如酰氯)在叔氮堿(例如三乙胺)存在下、在適當?shù)娜軇?例如二氯甲烷)中、優(yōu)選在較低的溫度下(例如自-30℃至20℃)進行。
在適當?shù)娜軇?例如醚類，如四氫呋喃)中，在優(yōu)選的自室溫至反應混合物的回流溫度下或者于140℃-150℃，優(yōu)選通過采用復合氫化物例如硼烷二甲基硫醚復合物處理，可以將羰基(例如羰基E、T或G)轉化為相應的亞甲基。
在某些情況下，上述轉化優(yōu)選采用被保護形式的式I化合物進行；然后，可以根據上面反應(A)和下面“通用反應條件”所述，除去保護基團，得到相應的式I化合物。
具有至少一個鹽形成基團的式I化合物的鹽可以根據眾所周知的方法制備，例如，通過采用金屬化合物(例如適當?shù)挠袡C羧酸的堿金屬鹽(如2-乙基己酸鈉))、有機堿金屬或堿土金屬化合物(例如相應的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，相應的鈣化合物)、氨或適當?shù)挠袡C胺處理化合物，可以形成具有酸性基團的式I化合物的鹽，優(yōu)選采用化學計量或略微過量的鹽形成試劑。式I化合物的酸加成鹽可以通過常規(guī)方法獲得，例如采用酸或適當?shù)年庪x子交換試劑處理化合物。通過例如采用弱堿或者通過采用離子交換試劑處理，使鹽(如酸加成鹽)中和至等電點，可以形成含有酸性和堿性鹽形成基團(例如游離羧基和游離氨基)的式I化合物的內鹽。
式I化合物的鹽可以通過常規(guī)方法轉化為游離化合物；例如通過采用適當?shù)乃崽幚砜梢赞D化金屬鹽和銨鹽，例如，通過適當?shù)膲A性試劑處理可以轉化酸加成鹽。在兩種情況下，都可以采用適當?shù)碾x子交換試劑。
通過眾所周知的適當?shù)姆蛛x方法，可以將立體異構混合物(例如非對映異構體或對映異構體的混合物)分離為其相應的異構體。通過分級結晶、色譜、溶劑分配以及相似的方法，可以將非對映異構體混合物分離為其各自的非對映異構體。該分離可以在原料化合物之一的階段進行或在式I化合物自身中進行。對映異構體可以通過非對映異構體鹽的形成進行分離，例如采用對映異構體純的手性酸的鹽形成，或者采用色譜底物與手性配體，通過色譜例如HPLC的方法。
可以根據標準方法，例如采用色譜方法、分配方法、結晶(重結晶)方法等，對中間體和終產物進行處理和/或純化。
原料 在下面原料和中間體及其合成的描述中，如果沒有直接另外說明或在文中說明，則R1、R2、R3、R4、R4*、R、A、D、E、G、G*、T、n、m、p、PG、LG和/或Q具有上面所述的定義或者特別具有用于各個實施例的原料或中間體的定義。如果沒有特別說明，保護基團可以在適當?shù)牟襟E中引入或除去，從而避免官能團在相應的反應步驟中發(fā)生不需要的反應，保護基團的使用、引入或除去它們的方法在上下文中有描述，例如參考“通用反應條件”所述。本領域技術人員能夠很容易地決定是否需要或采用保護基團以及需要或采用哪一種保護基團。
式II化合物(其中G為亞氨基、氧基或硫基，R3為?；?可以如下制備 使式XII化合物
其中G*為亞氨基、氧基或硫基， 與如上文反應(C)項下所定義的式VI的?；衔锓磻磻獥l件如上面(C)項下所述。在標準條件下，例如在上面方法(A)項下或下面“通用反應條件”項下所述的條件下，通過除去保護基團PG*，式XII化合物可以自相應的式XIII化合物制備
其中PG*為保護基團(也可以是基團R3本身，它不需要被除去因為不是保護基團)，例如叔-丁氧基羰基。
如果PG*為不被除去的基團R3本身，則式XIII化合物自身為式II化合物。
在適當?shù)倪€原劑(特別是催化劑存在下的氫，所述催化劑例如Rh和/或Pt氧化物，如Nihismura’s催化劑(氧化銠(III)/氧化鉑(IV)水合物))存在下，在適當?shù)娜軇?例如含有氫氧化銨的水)中，在優(yōu)選的例如自0-50℃的溫度下(如在約室溫下)，式XIII可以例如如下制備 還原式XIV的吡啶化合物
其中G*和PG*如式XIII化合物所定義， 得到式XV化合物或其鹽
然后在常規(guī)條件下(例如“通用反應條件”所述)，例如在堿(如碳酸氫鈉)存在下、在適當?shù)娜軇?例如水和/或四氫呋喃)中，例如通過N-Fmoc-琥珀酰亞胺的反應，引入保護基團PG(例如Fmoc)對其進行保護，從而得到相應的式XIII化合物。
式II化合物(其中G-R3如式I化合物所定義)可以根據式XIII的相似方法制備，自式XIV化合物的類似物開始，其中G*-PG*用式I化合物所定義的基團G-R3代替。
如果需要或為了方便合成，任何式II化合物(或如果存在任何其它用于合成本發(fā)明式I化合物的中間體)中的PG可以采用不同的保護基團代替；例如，根據例如上面反應(A)中所述，可以首先除去作為PG的Fmoc，然后，在堿(如碳酸氫鉀)存在下、在適當?shù)娜軇?例如二氧六環(huán))中、于0-50℃的溫度下(例如約在室溫下)，采用例如碳酸二-叔丁基酯，用Boc代替；或者，在適當?shù)馁F金屬催化劑(例如活性炭上的Pd(OH)2)存在下，在適當?shù)娜軇?例如醇，如乙醇)中，通過氫化反應除去芐基，然后根據剛剛所述的產物的反應用Boc代替。
可以通過例如將羧基基團還原為甲?；鶊F，自式II化合物制備式IV的醛化合物，例如，在適當?shù)娜軇?例如THF)中、于較低的溫度下(例如自-50至10℃)，采用適當?shù)膹秃蠚浠?例如硼烷二甲基硫醚復合物)，首先將其還原為羥甲基基團，然后，在適當?shù)娜軇?例如二氯甲烷)中，于優(yōu)選的0-50℃的溫度下(例如于約室溫下)，采用適當?shù)难趸瘎?例如Dess-Martin氧化劑)將羥甲基基團氧化。
在還原胺化反應條件下，例如上面反應(B)項下所述的相似條件下，通過使式IV化合物與式XVI的胺反應，可以制備式VII化合物 R2-NH2(XVI)。
式III的原料可以例如自式XVII化合物或其反應性衍生物制備
其中R1、R、A、D、m、n和p如式I化合物所定義，在與上面(A)項下相似的縮合反應條件下，其中式XXVII的羧酸反應性衍生物可以是上面反應(A)項下所給出的類型，也可以是上面反應(A)項下所述的在位提供的，使它們與上述式XVI化合物反應；得到其中E為羰基的式III化合物。為了獲得其中E為亞甲基的相應的式III化合物，優(yōu)選在Lewis堿(例如氯化鋁)存在下、在適當?shù)娜軇?例如二氯甲烷)中、于優(yōu)選的-10至60℃的溫度下，通過與還原劑(例如復合氫化物，如氫化鋁鋰)的反應，將羰基還原，或者，在適當?shù)娜軇?例如THF)中、于升高的溫度下(例如100-160℃)，采用硼烷二甲基硫醚復合物進行還原反應，將羰基還原。
當采用其中式XVI的基團R2被保護基團代替的相應的化合物時，該保護基團可以隨后被除去，例如，在貴金屬催化劑(例如鈀炭)存在下、在適當?shù)娜軇?例如醇，如甲醇或乙醇)中、在有或無相應的乙醇化銨存在下、在優(yōu)選的0-80℃的溫度下(例如自室溫至60℃)，進行芐基基團的催化氫化反應，從而得到其中R2為氫的相應的式III化合物。
式XVII化合物(其中D優(yōu)選為CH，E為羰基，并且其中R1在碳原子上與E結合，從而具有式XVIIA的結構)
可以進行反應，得到相應的式XVIII的酯
其中Alk為未取代的或取代的烷基，優(yōu)選C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基，例如，在有或無碳酸銫存在下、在適當?shù)娜軇?例如N，N-二-(甲基)-甲酰胺)中、于優(yōu)選的0-50℃的溫度下(例如于約室溫下)，與相應的未取代的或取代的烷基鹵化物(例如Alk-I或Alk-Br，如C1-C7-烷基碘、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-碘或苯基-C1-C7-烷基-碘)反應。
例如，在強堿(例如二異丙基氨化鋰)存在下、在適當?shù)娜軇?例如四氫呋喃和/或4-甲基磷酰三胺)中、于較低的溫度下(例如自-90至-30℃，如約78℃)，以式XVIII化合物為原料，通過與式XX化合物反應 R1-Hal(XX) 其中Hal為鹵素(例如溴或碘)，可以獲得相應的式XIX化合物
例如在堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉)存在下，在適當?shù)娜軇?例如水)中，于例如20-80℃的溫度下(例如約60℃)，Alk可以自剛剛獲得的式XIX化合物裂解除去。得到屬于化合物XVII的式XVIIB化合物
它可以作為相應的式III化合物的原料。
如果在上述式XVIII化合物和式XX化合物之間的反應中，采用式XXI化合物而不采用式XX化合物 R1a-Hal(XXI) 其中Hal為鹵素(特別是溴或碘)，且R1a為具有雙鍵(優(yōu)選該雙鍵不位于與Hal結合的碳上)的鏈烯基(優(yōu)選C3-C7-鏈烯基)，在與式XX化合物的反應條件下，可以得到式XXII化合物
其中R1a如剛才所定義，Alk如式XX所定義，則優(yōu)選在惰性氣體(如氬氣)中、在適當?shù)娜軇?例如四氫呋喃)中、于-10至60℃的溫度下，通過例如與9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷反應，然后加入H2O2和堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉)，基團R1a可以轉化為相應的羥基烷基基團；然后，如果需要的話，在強堿(例如氫化鈉)存在下、在適當?shù)娜軇?例如N，N-二-(甲基)-甲酰胺)中、于優(yōu)選的-20至30℃的溫度下(例如約0℃)，通過與相應的C1-C7-烷基鹵化物(如碘化物)反應，羥基基團可以轉化為C1-C7-烷基氧基基團。該步驟以及隨后的-COOAlk水解(如上面式XIXB化合物的制備中所述)得到相應的式XVIIB化合物(其中R1為C1-C7-烷氧基-烷基)。
通過例如采用相應的酸酐，將式XVII化合物的羧基官能團轉化(在位或在獨立的反應中)為其中E為羰基的式VIII化合物，可以獲得式VIII的原料，或者，通過還原反應，例如，在適當?shù)娜軇?例如THF)中、于較低的溫度下(例如自-50至10℃)，采用適當?shù)膹秃蠚浠?例如硼烷二甲基硫醚復合物)將其還原為羥基甲基基團，成為相應的羥基甲基化合物，其中羥基基團可以根據已知的方法再用LG取代，得到相應的其中E為亞甲基的式VIII化合物。
式IX(其中T為羰基(C(＝O)))的原料可以例如根據下面流程VI中“實施例”項下所述的方法在各自實施例中給出的反應條件下獲得。式XXIII的酸酐原料可以例如根據實施例流程7中所述的方法以及在合成式XXIII化合物的反應條件下獲得。
其它原料，例如式VI、IX、X或XI的原料，它們的合成或它們合成的類似的方法在本領域中是已知的，它們可以得自商業(yè)，和/或它們可以在實施例中發(fā)現(xiàn)或得到。
通用反應條件 下列反應條件均適用于上下文中所述的各種反應方法，盡管優(yōu)選上下文中所特別指定的反應條件。
在上下文中所述的所有反應中，如果適當?shù)脑捇蛘咝枰脑挘词箾]有特別說明，也可以采用保護基團保護官能團，使其不能參與指定的反應，保護基團可以在適當?shù)幕蛐枰牟襟E引入和/或除去。所以，對于說明書中所述的沒有特別指明保護和/或去保護的反應，應盡可能包括那些使用保護基團的反應。
在本申請的說明書公開的范圍內，除非本文另外說明，則只有那些不是特定的式I目標終產物的構成成分的易于除去的基團被稱為“保護基團”。被此類保護基團保護的官能團的保護、保護基團自身以及適用于其引入和除去的反應均被描述于例如標準參考文獻中，例如J.F.W.McOmie的“Protective Groups in Organic Chemistry(有機化學中的保護基團)”，Plenum出版社，London and New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基團)”，第三版，Wiley，New York 1999；“The Peptides(肽化學)”，第3卷(編者E.Gross和J.Meienhofer)，Academic出版社，London and New York 1981；“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry(有機化學方法))，Houben Weyl，第四版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke and H.Jeschkeit的“Aminos_uren，Peptides，Proteine”(Amino acids，Peptides，Proteins(氨基酸、肽和蛋白質))，VerlagChemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982；Jochen Lehmann，“Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”(Chemistry ofCarbohydratesMonosaccharides and Derivatives(碳水化合物單糖及其衍生物))，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保護基團的特征在于它們可以易于除去(即，沒有不需要的二級反應發(fā)生)，例如通過溶劑分解、還原、光解或者在生理學條件下(例如通過酶裂解)除去。
所有上述反應步驟可以在眾所周知的反應條件下進行，優(yōu)選那些特別提到的條件，可以沒有溶劑，但通常存在溶劑或稀釋劑，優(yōu)選那些對反應物惰性并能夠溶解反應物的溶劑，不存在或存在催化劑、縮合或中和試劑，例如離子交換劑如陽離子交換劑(例如H+形式的)，這需要根據反應和/或反應物的性質決定，反應可以在降低、正?；蛏叩臏囟?例如溫度范圍在約-100℃至約190℃，優(yōu)選自約-80℃至約150℃，例如自-80至-60℃、于室溫下、于-20至40℃或者于回流溫度下)，在大氣壓下或在密閉的容器(適當時加壓)中，和/或在惰性環(huán)境中(例如在氬氣或氮氣環(huán)境中)進行。
除非在方法的描述中另外說明，否則可以選擇那些能夠適用于所有特定反應的溶劑，包括那些特別述及的溶劑，例如水；酯類，例如低級烷基-低級烷酸酯，如乙酸乙酯；醚類，例如脂肪族醚(如乙醚)或環(huán)醚(如四氫呋喃或二氧六環(huán))；液體芳族烴類，例如苯或甲苯；醇類，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈類，例如乙腈；鹵代烴類，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺類，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；堿類，例如雜環(huán)氮堿，如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐類，例如低級烷酸酐，如乙酸酐；環(huán)狀、直鏈或支鏈烴類，例如環(huán)己烷、己烷或異戊烷；或者這些溶劑的混合物，例如水溶液。此類溶劑混合物也可以用于處理過程中，例如色譜或分配法中。
本發(fā)明也涉及這樣一些反應類型，其中在任何反應階段獲得的中間體化合物在下一步驟中用作原料，其余的反應步驟仍然進行，或者其中的原料是在一定的反應條件下形成的或以衍生物的形式(如被保護的形式或鹽的形式)使用，或者根據本發(fā)明方法獲得的化合物在特定的反應條件下產生并進一步在位加工處理。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選那些能夠產生優(yōu)選的式I化合物的原料。新原料，特別是那些能夠產生優(yōu)選的式I化合物的原料也構成本發(fā)明優(yōu)選的實施方案。特別優(yōu)選那些與實施例中所述相同或相似的反應條件。
藥物用途、藥物制劑和方法 如上所述，式I化合物(在下文中有時也稱為“本發(fā)明化合物”)為腎素活性的抑制劑，因而可用于治療高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纖維化、心肌梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能不全、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導致的并發(fā)癥(例如腎病、血管病變和神經病)、冠狀動脈疾病、血管成形術后再狹窄、眼內壓升高、青光眼、血管生長異常和/或高醛甾酮癥，和/或其它認知障礙、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮癥和認知疾病等。
本發(fā)明另外提供含有治療有效量的具有藥理學活性的式I化合物(或其藥學上可接受的鹽)，它可以只含有所述化合物或者還含有一種或多種藥學上可接受的載體。
本發(fā)明的藥用組合物適用于哺乳動物(包括人類)腸內(例如口服或直腸)、透皮和胃腸外給藥，用于抑制腎素活性和治療與腎素活性(特別是不當?shù)哪I素活性)有關的疾病。此類疾病包括高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纖維化、心肌梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能不全、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導致的并發(fā)癥(例如腎病、血管病變和神經病)、冠狀動脈疾病、血管成形術后再狹窄、眼內壓升高、青光眼、血管生長異常和/或高醛甾酮癥，和/或認知障礙、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮癥和認知疾病等。
所以，具有藥理學活性的本發(fā)明化合物可以用于生產適用于腸內或胃腸外給藥的含有治療有效量的本發(fā)明化合物以及與之結合或混和的賦形劑或載體的藥用組合物。優(yōu)選片劑和明膠膠囊，它們含有活性成分以及下列物質 a)稀釋劑，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸； b)潤滑劑，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑，也可以含有 c)粘合劑，例如，硅酸鎂鋁、淀粉漿、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果需要，還可以含有 d)崩解劑，例如，淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或 e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
注射用組合物優(yōu)選等滲水溶液或混懸液，栓劑最好通過脂肪乳或混懸液制備。
所述組合物可以是滅菌的和/或含有輔助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用于調節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們也可以含有其它有治療價值的物質。所述組合物可以分別根據傳統(tǒng)的混和、制?；虬路椒ㄟM行制備，含有約0.1-75％(優(yōu)選約1-50％)的活性成分。
透皮應用的適當?shù)闹苿┌ㄖ委熡行Я康谋景l(fā)明化合物和載體。有益的載體包括能夠吸收的藥理學上可接受的溶劑，它能夠有助于穿透宿主的皮膚。從特性上講，透皮裝置為繃帶的形式，包括被襯、含有藥物以及任選載體的儲庫、任選的在較長的時間內以受控和預定的速度將化合物傳遞通過宿主皮膚的控速屏障、將本裝置固定于皮膚的元件。
因此，本發(fā)明提供如上所述的藥用組合物，用于治療由腎素活性介導的疾病，優(yōu)選高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纖維化、心肌梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能不全、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導致的并發(fā)癥(例如腎病、血管病變和神經病)、冠狀動脈疾病、血管成形術后再狹窄、眼內壓升高、青光眼、血管生長異常和/或高醛甾酮癥，和/或認知障礙、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮癥和認知疾病，也提供其使用的方法。
藥用組合物可以含有治療有效量的如本文所定義的式I化合物，可以單獨含有所述化合物或者同時含有聯(lián)合應用的其它治療藥物，例如，每一種其它治療藥物均為本領域所報道的有效治療量。此類治療藥物包括 a)抗糖尿病藥物，例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌素，例如磺酰脲類，例如格列吡嗪、格列本脲和亞莫利(Amaryl)；促胰島的磺酰脲受體配體，例如格列奈類，，如那格列奈和瑞格列奈；過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)配體；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配體，例如GW-0791和AGN-194204；鈉-依賴型葡萄糖共轉運體抑制劑，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAY R3401；雙胍類，例如二甲雙胍；α-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)，GLP-1類似物，例如Exendin-4和GLP-1模擬物；和DPPIV(二肽酰肽酶IV)抑制劑，例如LAF237； b)降血脂藥物，例如3-羥基-3-甲基-戊二?；o酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和雷伐他?。货徬┖厦敢种苿?；FXR(類法尼醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林； c)減肥藥，例如奧利司他；和 d)抗高血壓藥物，例如，袢利尿藥，如利尿酸、速尿和托拉塞米；血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、perinodopril、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；β-腎上腺素能受體阻斷劑，如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；影響收縮力的藥物，如地高辛、多巴酚丁胺和米力農；鈣通道阻滯劑，如氨氯地平、芐普地爾、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；和醛固酮合酶抑制劑。
其它特殊的抗糖尿病化合物由Patel Mona描述于Expert Opin InvestigDrugs，2003，12(4)，623-633中附

圖1至7，本文在此引入作為參考。本發(fā)明化合物可以與其它活性成分同時給藥或在其之前或之后給藥，分別以相同的途徑或不同的途徑給藥，或者在相同的制劑中一起給藥。
由編碼、通用名或商品名加以識別的治療成分的結構可以得自現(xiàn)行版的“Merck Index”標準目錄，或者得自數(shù)據庫，例如，PatentsInternational(例如IMS World Publications)。其相應的內容在此引入作為參考。
因此，本發(fā)明提供藥用組合物，它可以單獨含有治療有效量的本發(fā)明化合物或者也含有聯(lián)合使用的治療有效量的其它治療藥物，優(yōu)選選自抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物或抗高血壓藥物，最優(yōu)選上述抗糖尿病藥物、抗高血壓藥物或降血脂藥物。
本發(fā)明另外涉及用作藥物的上述藥用組合物。
本發(fā)明另外涉及上述藥用組合物或聯(lián)合產品的用途，用于制備治療由腎素活性(特別是不當活性)介導的疾病的藥物，所述疾病優(yōu)選高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纖維化、心肌梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能不全、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導致的并發(fā)癥(例如腎病、血管病變和神經病)、冠狀動脈疾病、血管成形術后再狹窄、眼內壓升高、青光眼、血管生長異常、和/或高醛甾酮癥和/或認知障礙、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮癥和認知疾病等。
所以，本發(fā)明也涉及式I化合物在用作藥物中的用途，涉及式I化合物在制備用于預防和/或治療由腎素活性(特別是不當活性)介導的疾病的藥用組合物中的用途，涉及用于由腎素活性(特別是不當活性)介導的疾病的藥用組合物，該組合物含有式I化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體物質。
本發(fā)明另外也提供了用于預防和/或治療由腎素活性(特別是不當活性)介導的疾病的方法，它包括給予需要此類治療的溫血動物特別是人類治療有效量的本發(fā)明化合物。
用于體重約50-70kg的哺乳動物的單位劑量可以含有約1mg至1000mg(最好在約5-600mg之間)的活性成分?；钚曰衔锏闹委熡行Я咳Q于溫血動物的種類(特別是哺乳動物，更特別是人類)、體重、年齡和個體情況，也取決于給藥的形式以及所含有的化合物。
根據前述，本發(fā)明也提供治療聯(lián)合產品，例如試劑盒、套盒(kit ofparts)，例如用于本文中所述的任何方法中，它包括式I化合物或其藥學上可接受的鹽，可以與含有至少另外一種治療成分的藥用組合物同時使用或順序使用，所述另一種治療成分優(yōu)選選自抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物或抗高血壓藥物。試劑盒中可以含有用于指導給藥的說明書。
同樣，本發(fā)明提供套盒，它包括(i)含有本發(fā)明式I化合物的藥用組合物；和(ii)含有選自抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物、抗高血壓藥或其藥學上可接受的鹽的化合物的藥用組合物，成分(i)和(ii)分別在不同的單位劑型中。
同樣，本發(fā)明提供如上文所定義的方法，該方法包括將治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種第二種藥物同時或順序共同給藥，例如，同時給藥或按順序給藥，所述第二種藥物優(yōu)選為抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物或抗高血壓藥物，例如上述藥物。
優(yōu)選本發(fā)明化合物給藥于需要的哺乳動物。
優(yōu)選本發(fā)明化合物用于治療對腎素活性(特別是不當活性)的調節(jié)有響應的疾病。
優(yōu)選與腎素活性(特別是不當活性)有關的疾病選自高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纖維化、心肌梗塞后心肌病、不穩(wěn)定型冠脈綜合征、舒張功能不全、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導致的并發(fā)癥(例如腎病、血管病變和神經病)、冠狀動脈疾病、血管成形術后再狹窄、眼內壓升高、青光眼、血管生長異常和/或高醛甾酮癥，和/或其它認知障礙、阿爾茨海默氏病、癡呆、焦慮癥和認知疾病 最后，本發(fā)明提供應用的方法，它包括給予式I化合物以及治療有效量的抗糖尿病藥物、降血脂藥物、減肥藥物或抗高血壓藥物。
最后，本發(fā)明提供應用的方法或用途，該方法或用途包括給予本文中所述的藥用組合物形式的式I化合物。
上述性能可以通過體外和體內實驗證明，實驗最好采用哺乳動物，例如，小鼠、大鼠、兔、犬、猴，或者采用分離的器官、組織及其制品。所述化合物可以在體外以溶液的形式(例如優(yōu)選水溶液)應用，也可以在體內以例如混懸液或水溶液的形式腸內、胃腸外(最好是靜脈內)應用。體外應用的濃度范圍在約10-3摩爾至10-10摩爾濃度之間。體內的治療有效量的范圍取決于給藥的途徑，在約0.001至500mg/kg之間，優(yōu)選在約0.1至100mg/kg之間。
如上所述，本發(fā)明化合物具有酶抑制性質。特別是，它們能夠抑制天然酶腎素的作用。腎素通過腎臟進入血液，它有助于血管緊張素原的裂解，從而釋放十肽血管緊張素I，然后該十肽在肺、腎和其它器官中裂解為八肽血管緊張素II。該八肽能夠通過動脈血管收縮直接升高血壓，也可以通過自腎上腺釋放鈉離子保留激素醛甾酮間接升高血壓，同時伴隨著細胞外液體積的增加，該增加歸于血管緊張素II的作用。腎素酶活性的抑制劑導致血管緊張素I的形成減少，結果血管緊張素產生的量也相應減少。活性肽激素的濃度減少是腎素抑制劑降低血壓的直接原因。
此外，腎素抑制劑的作用可以通過體外實驗的方法進行實驗證明，在多種系統(tǒng)(人血漿、純化的人腎素和合成或天然腎素底物)中測定到血管緊張素I的形成減少。
可以采用下列體外實驗 在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS的0.1MTris-HCl緩沖液(pH7.4)中，將7.5nM濃度的重組人腎素(采用標準方法在中國倉鼠卵巢細胞中表達并純化)與各種濃度的實驗化合物一起于室溫下溫育1小時。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9，使其終濃度為2μM，在微量培養(yǎng)板光譜-熒光儀中，以350nm的激發(fā)波長和500nm的發(fā)射波長測定記錄熒光的增強。以腎素活性的抑制百分率作為實驗化合物濃度的函數(shù)計算IC50值(熒光共振能量轉移分析，F(xiàn)RET分析)。在本分析中，式I化合物優(yōu)選具有1nM-15μM之間的IC50值范圍。
或者，在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS的0.1MTris-HCl緩沖液(pH7.4)中，將0.5nM濃度的重組人腎素(采用標準方法在中國倉鼠卵巢細胞中表達并純化)與各種濃度的實驗化合物一起于37℃溫育2小時。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9，使其終濃度為4μM，在微量培養(yǎng)板光譜-熒光儀中，以340nm的激發(fā)波長和485nm的發(fā)射波長測定記錄熒光的增強。以腎素活性的抑制百分率作為實驗化合物濃度的函數(shù)計算IC50值(熒光共振能量轉移分析，F(xiàn)RET分析)。在本分析中，優(yōu)選式I化合物具有IC50值的范圍在1nM-15μM之間。
在另一種分析中，在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS的0.1M Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中，將0.8nM濃度的重組人腎素(采用標準方法在中國倉鼠卵巢細胞中表達并純化)插入的(spiked)人類血漿與各種濃度的實驗化合物一起于37℃溫育2小時。加入合成的肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]，使其終濃度為2.5μM。通過加入過量的阻斷抑制劑中止酶反應。通過毛細管電泳分離反應產物，通過分光光度法于505nM波長處定量。以腎素活性的抑制百分率作為實驗化合物濃度的函數(shù)計算IC50值。在本分析中，優(yōu)選式I化合物具有IC50值的范圍在1nM-15μM之間。
在另一種分析中，在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS的0.1M Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中，將0.8nM濃度的重組人腎素(采用標準方法在中國倉鼠卵巢細胞中表達并純化)與各種濃度的實驗化合物一起于37℃溫育2小時。加入合成的肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]，使其終濃度為2.5μM。通過加入過量的阻斷抑制劑中止酶反應。通過毛細管電泳分離反應產物，通過分光光度法于505nM波長處定量。以腎素活性的抑制百分率作為實驗化合物濃度的函數(shù)計算IC50值。在本分析中，優(yōu)選式I化合物具有IC50值的范圍在1nM-15μM之間。
在鹽攝入不足的動物中，腎素抑制劑能夠使得血壓降低。人腎素可能與其它物種的腎素不同。為了實驗人腎素抑制劑，可以采用靈長類，例如絨猴(普通絨猴(Callithrix jacchus))，因為人腎素與靈長類腎素的酶活性域基本相同。采用下列體內實驗 化合物可以如文獻中所述在靈長類動物中進行體內實驗(參見，例如Schnell CR等，Measurement of blood pressure and heart rate bytelemetry in conscious，unrestrained marmosets(采用遙測術測定有意識不受拘束的絨猴的血壓和心率).Am J Physiol 264(Heart Circ Physiol 33).19931509-1516；或Schnell CR等Measurement of blood pressure，heartrate，body temperature，ECG and activity by telemetry in conscious，unrestrained marmosets(采用遙測術測定有意識不受拘束的絨猴的血壓、心率、體溫、ECG和活動).Proceedings of fifth FELASA symposiumWelfare and Science.Eds BRIGHTON.1993。
下列實施例用于說明本發(fā)明，并非用于限定其范圍 縮寫 abs. 純的 Ac乙?；? aq. 含水的 Bn芐基 Boc 叔-丁氧基羰基 Bop-Cl雙(2-氧代-3-_唑烷基)膦酰氯 Brine 于室溫下飽和的氯化鈉溶液 NBu 正-丁基 Celite＝Celite_(The Celite Corporation)＝基于硅藻土的助濾材料 c-hexane 環(huán)己烷 DIPEA N，N-二異丙基-N-乙基胺 dist. 蒸餾的 DMP Dess-Martin氧化劑 eq. 當量 Et乙基 Fmoc 9H-芴-9-基甲氧基羰基 h 小時 HCTU O-(1H-6-氯代苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲_ HMPA 六甲基磷酰胺 HPLC 高效液相色譜 LC-MS 液相色譜-質譜 Me甲基 min 分鐘 MS質譜 NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮 Nucleodur＝Nucleodur_，(Macherey & Nagel，Dfüren，F(xiàn)RG；基于高壓和pH抗性硅膠的HPLC柱填料) Nucleosil Nucleosil_(Macherey & Nagel，Düren，F(xiàn)RG；基于硅膠的HPLC-柱填料) PyBOP(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸_ Rf 薄層層析前沿比例 Rp 反相 RT 室溫 sat. 飽和的 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層色譜 tR 保留時間 薄層層析條件在5×10cm薄層層析板(硅膠F254，Merck，Darmstadt，Germany)上測定薄層層析的Rf值。
HPLC條件 條件-A 柱Nucleosil 100-3 C18 HD，125×4.0mm。
流速1.0ml/min 流動相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v) 梯度7min內自20％B至100％B的線性梯度 檢測于254nm處UV檢測 條件-B 柱ACQUITY UPLCTM BEH C18 1.7μm，50×2.1mm. 流速0.5ml/min 流動相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v) 梯度2min內自5％B至100％B的線性梯度，然后1min的100％B 檢測于254nm處UV檢測 溫度以攝氏度測定。除非另外說明，反應于約室溫下進行。
注意(如果化合物的名稱沒有特別說明)中間體和式I化合物的結構式只代表一種對映異構體和外消旋混合物。
原料 中間體15-叔-丁氧基羰基氨基-1-哌啶-3-甲酸銨
將5-叔-丁氧基羰基氨基-煙酸(31.8g，0.133mol)、Nishimura催化劑[氧化銠(III)/氧化鈀(IV)水合物](6.37g)在dist.H2O(445mL)和25％NH4OH溶液(125mL)中的混合物于室溫下、在氫氣環(huán)境中震搖65h。加入第二部分催化劑(6.37g)后繼續(xù)震搖25h。將反應混合物通過Celite過濾并真空蒸發(fā)，得到為白色粉末的目標化合物。
MS245.1[M+H]+ 中間體2(3S*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯和(3R*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯
向5-叔-丁氧基羰基氨基-1-哌啶-3-甲酸銨(31.76g，0.122mol)、NaHCO3(10.22g，0.122mol)、dist.H2O(145mL)和THF(290mL)的攪拌混合物中分次加入N-(9-芴基甲氧基羰基氧基)-琥珀酰亞胺(49.25g，0.146mol)。將反應混合物于室溫下攪拌22h，然后通過加入1M HCl水溶液將pH調節(jié)至6。將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌2次，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物自乙酸乙酯/己烷結晶得到(3S*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯，為白色粉末。tR(HPLC，Nucleosil C18，5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，100％CH3CN+0.1％TFA 2min，流速1.5ml/min)6.64min。對于MS測定，將樣品用TFA/CH2Cl2處理10min。MS367.0[M+H-C5H8O2]+ 濾液含有約1∶1反式和順式異構體的混合物。除了上述(3S*，5R*)-順式異構體外，通過制備HPLC(Nucleodur C18，40-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 36min)分離異構體還得到反式異構體(3R*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯，為白色粉末。tR(HPLC，Nucleosil C18，5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，100％CH3CN+0.1％TFA 2min，流速1.5ml/min)6.58min。
胺的制備 流程A
A1)9H-呫噸-9-甲酸芐基酰胺
向9H-呫噸-9-甲酸(10g，44.2mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(16.4g，66mmol)，30min后加入芐胺(19.3mL，177mmol)。將混合物于室溫下攪拌過夜。將混合物用1N HCl水溶液、飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到固體。將乙酸乙酯加至固體，將懸浮液攪拌30min，乙酸乙酯洗滌，真空干燥過夜得到為白色固體的目標化合物。MS(LC-MS)316[M+H]+；薄層層析Rf(己烷/AcOEt 1/1)＝0.75。
A2)芐基-(9H-呫噸-9-基甲基)-胺
于0℃將三氯化鋁(7.1g，53mmol)分小份加至LiAlH4(6.7g，178mmol)的THF(30mL)溶液中。將混合物于0℃攪拌10min，然后于0℃滴加9H-呫噸-9-甲酸芐基酰胺(5.6g，17.8mmol)的THF(26mL)溶液。將混合物加熱至50℃5小時，然后將其冷卻至室溫，用NaOH水溶液(15％)處理并過濾。濾餅經乙酸乙酯洗滌，溶液用飽和的NaHCO3洗滌。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機相經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。得到的殘留物經硅膠快速色譜純化(流動相CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 98∶2)得到為黃色油狀物的目標化合物。MS(LC-MS)302[M+H]+；薄層層析，Rf(二氯甲烷)＝0.39。
A3)胺AC-(9H-呫噸-9-基)-甲基胺 根據流程A制備目標化合物
將芐基-(9H-呫噸-9-基甲基)-胺(3.8g，12.6mmol)、鈀炭(1g，10％)和乙醇(40ml)于氫氣壓下攪拌過夜。將混合物過濾，蒸發(fā)溶劑得到為黃色油狀物的目標化合物。MS(LC-MS)212[M+H]+；薄層層析，Rf(二氯甲烷/MeOH95/5)＝0.23。
流程B
B1)9H-呫噸-9-甲酸甲酯
于室溫下，向9H-呫噸-9-甲酸(20g，88.4mmol)和Cs2CO3(34.5g，106mmol)在二甲基甲酰胺(300mL)中的懸浮液中滴加甲基碘(8.3mL，133mmol)。將反應物攪拌1h，然后用水淬滅，用乙醚萃取。有機相用鹽水洗滌2次，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到為黃色固體的目標化合物。薄層層析，Rf(己烷/乙酸乙酯2/1)＝0.72。
B2)9-甲基-9H-呫噸-9-甲酸甲酯
將9H-呫噸-9-甲酸甲酯(5g，20.8mmol)的THF(15mL)溶液于-78℃滴加至新鮮配制的二異丙基氨化鋰(22mmol)的THF(103mL)溶液中，將混合物于-78℃攪拌30min。加入六甲替磷酰三胺(7.3mL，41.6mmol)，將反應物于-78℃攪拌30min。于-78℃加入甲基碘，將反應物于-78℃攪拌1h。反應混合物用飽和的NH4Cl水溶液淬滅，乙醚萃取。有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)。得到的殘留物經硅膠快速色譜純化(流動相己烷/乙酸乙酯4∶2)得到為白色結晶的目標化合物。薄層層析，Rf(己烷/乙酸乙酯4/1)＝0.62。
B3)9-甲基-9H-呫噸-9-甲酸
將9-甲基-9H-呫噸-9-甲酸甲酯(500mg，1.97mmol)在二氧六環(huán)(2mL)和氫氧化鈉水溶液(2M，2mL)中的混合物于60℃攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，然后加入二氯甲烷和HCl水溶液(1M)。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到為白色固體的目標化合物，它可以無需定性直接用于下一步驟。
B4)9-甲基-9H-呫噸-9-甲酸芐基酰胺
于0℃，向9-甲基-9H-呫噸-9-甲酸(300mg，1.25mmol)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入PyBOP(975mg，1.87mmol)，5min后加入芐胺(0.27ml，2.5mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液。將反應混合物于室溫下攪拌過夜，用飽和的NaHCO3水溶液處理，二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到固體。得到的殘留物經硅膠快速色譜純化(流動相己烷/乙酸乙酯9/1至4/1)得到為白色固體的目標化合物。MS(LC-MS)330[M+H]+；薄層層析，Rf(己烷/乙酸乙酯9/1)＝0.16。
B5)芐基-(9-甲基-9H-呫噸-9-基甲基)-胺
將9-甲基-9H-呫噸-9-甲酸芐基酰胺(1.6g，4.8mmol)和硼烷二甲基硫醚復合物(2M，6.1mL)的THF(20mL)的溶液在微波器中于150℃加熱15分鐘，然后于室溫下用水淬滅。加入HCl水溶液(1M)，將混合物攪拌過夜，然后用飽和的NaHCO3水溶液中和，乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到固體，將其經硅膠快速色譜純化(流動相二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇98/2)得到目標化合物，為淡黃色油狀物。MS(LC-MS)316[M+H]+；薄層層析，Rf(二氯甲烷/甲醇98/2)＝0.28。
B6)C-(9-甲基-9H-呫噸-9-基)-甲基胺
將芐基-(9-甲基-9H-呫噸-9-基甲基)-胺(200mg，0.63mmol)、鈀炭(10％，68mg)和甲酸銨的甲醇(2.3mL)混合物于60℃攪拌1小時，然后將其過濾并蒸發(fā)，得到為固體的目標化合物。MS(LC-MS)226[M+H]+。
C)胺CC-[9-(3-甲氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺
目標化合物根據C-(9-甲基-9H-呫噸-9-基)-甲基胺所述的相似方法制備，在步驟B2中采用3-甲氧基-1-溴-丙烷代替甲基碘。MS284[M+H]+。
D)胺DC-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺
D1.9-丁-3-烯基-9H-呫噸-9-甲酸甲酯 根據C-(9-甲基-9H-呫噸-9-基)-甲基胺所述的相似方法，在B2項下自9H-呫噸-9-甲酸甲酯和4-溴-1丁烯制備9-丁-3-烯基-9H-呫噸-9-甲酸甲酯。
D2.9-(4-羥基-丁基)-9H-呫噸-9-甲酸甲酯 在氬氣環(huán)境中，將9-丁-3-烯基-9H-呫噸-9-甲酸甲酯(9.96g，33.8mmol)THF(85mL)加至9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷，于40℃攪拌5min直到獲得澄清的溶液。將混合物于室溫下攪拌1h，然后將其冷卻至0℃，滴加水(5mL)。將反應物保存于0℃，同時滴加H2O2水溶液(30％，21.6mL，210mmol)，隨后滴加NaOH水溶液(2M，68mL)。將得到的混合物于室溫下攪拌30min，然后用乙酸乙酯稀釋，用NaHSO4、NaHSO3、NaHCO3和NaCl水溶液洗滌。有機相經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。得到的固體經硅膠快速色譜純化(流動相己烷/乙酸乙酯4/1至己烷/乙酸乙酯1/1)，得到為白色固體的目標化合物。薄層層析，Rf(己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.51.MS(LC-MS)313[M+H]+。
D3.9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-甲酸甲酯 于0℃，將NaH(55％，1.13g，25.9mmol)加至9-(4-羥基-丁基)-9H-呫噸-9-甲酸甲酯(5.4g，17.3mmol)和甲基碘(3.3mL，52mmol)的DMF(50mL)溶液中。將混合物于室溫下攪拌過夜，然后將其用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到為油狀物的目標化合物。薄層層析，Rf(己烷/乙酸乙酯4/1)＝0.5。MS(LC-MS)327[M+H]+ D4.C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺 根據B3至B6項下C-(9-甲基-9H-呫噸-9-基)-甲基胺(胺B)所述的相似方法，自9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-甲酸甲酯制備C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺。薄層層析，Rf(二氯甲烷/甲醇95∶5)＝0.24。MS(LC-MS)298[M+H]+. 流程C
E1.(9-己基-9H-呫噸-9-基)-甲醇
于室溫下，向氫化鋁鋰(222mg，5.86mmol)的無水THF懸浮液中加入9-己基-9H-呫噸-9-甲酸甲酯(1.90g，5.86mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液。攪拌1.5小時小時后，反應混合物于0℃通過加入Na2SO4 10H2O(2g)淬滅。將混合物過濾并用乙酸乙酯洗滌。濾液經減壓濃縮得到為無色油狀物的目標化合物，可以無需定性直接用于下一步驟。
E2.[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基]-甲醇
目標化合物根據(9-己基-9H-呫噸-9-基)-甲醇所述的相似方法制備，但采用9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫噸-9-甲酸甲酯代替9-己基-9H-呫噸-9-甲酸甲酯。HPLC(條件-B)tR＝1.96min；MS281[M+H]+。
E3.9-疊氮基甲基-9-己基-9H-呫噸
于室溫下，向(9-己基-9H-呫噸-9-基)-甲醇(1.60g，5.40mmol)和三苯基-膦(1.70g，6.48mmol)的THF(20mL)混合物中加入偶氮二甲酸二乙基酯(40％的甲苯溶液，2.94mL，6.48mmol)。將混合物攪拌10分鐘后，于室溫下加入二苯基磷?；B氮化物(1.78g，6.48mmol)。將混合物攪拌24小時，然后加入水。產物用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥并過濾后，減壓除去溶劑。得到的殘留物經硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷＝1/1)分離目標化合物，可以無需定性直接用于下一步驟。
E4.C-(9-己基-9H-呫噸-9-基)-甲基胺
向溶解于THF(20mL)中的9-疊氮甲基-9-己基-9H-呫噸(1.10g，3.42mmol)溶液中加入三苯膦(1.80g，6.85mmol)，隨后加入水(0.62mL)。將混合物于室溫下攪拌16小時。加入水后，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。得到的殘留物經硅膠柱色譜層析得到目標化合物。HPLC(條件-B)tR＝1.80min；MS；296[M+H]+。
E5.C-[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺
目標化合物根據C-(9-己基-9H-呫噸-9-基)-甲基胺所述的相似方法制備，在步驟E3中采用[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基]-甲醇代替C-(9-己基-9H-呫噸-9-基)-甲基胺，在步驟E4中采用9-疊氮甲基-9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫噸代替9-疊氮甲基-9-己基-9H-呫噸。HPLC(條件-B)tR＝1.56min，MS；298[M+H]+。
E6.C-[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺
目標化合物根據C-(9-己基-9H-呫噸-9-基)-甲基胺所述的相似方法制備，在步驟E3中采用[9-(3-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫噸-9-基]-甲醇代替C-(9-己基-9H-呫噸-9-基)-甲基胺，在步驟E4中采用9-疊氮甲基-9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫噸代替9-疊氮甲基-9-己基-9H-呫噸。HPLC(條件-B)tR＝1.65min，MS300[M+H]+。
流程1
(Ra，Rb優(yōu)選如下列實施例所述) 實施例1(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸(9H-呫噸-9-基甲基)-酰胺
將(3R*，5S*)-(甲苯-4-磺?；被?-5-[(9H-呫噸-9-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的CH2Cl2/哌啶(14mL)溶液于室溫下攪拌1h。真空蒸發(fā)后，殘留物經快速層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH3 50/6/1)得到為白色固體的目標化合物。MS492[M+H]+，薄層層析Rf(CH2Cl2/MeOH/NH3 50/6/1)＝0.33。
原料制備如下 1.A.(3S*，5R*)-5-氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯鹽酸鹽 向(3S*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(中間體2)(4.7g，10.1mmol)的二氧六環(huán)(25mL)混合物中加入HCl(4M二氧六環(huán)溶液，25mL，100mmol)，將反應混合物于室溫下攪拌16h。加入己烷(50mL)。濾出結晶，用己烷洗滌，真空干燥得到為白色固體的目標化合物。MS367.4[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)4.48min。
1.B.(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基酯 于0-5℃的溫度下，向攪拌并冰冷的(3S*，5R*)-5-氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯鹽酸鹽(9.67g，24mmol)、K2CO3(4.98g，36mmol的50mL的H2O溶液)、KHCO3(3.6g，36mmol的36mL H2O和二氧六環(huán)(85mL))的混合物中分數(shù)次加入4-甲苯磺酰氯(5.03g，26.4mmol)。于此溫度下繼續(xù)攪拌1h。反應混合物用水稀釋，用HCl酸化至pH2。水相用乙酸乙酯萃取3次。鹽水洗滌后，合并的有機萃取液經硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑得到為白色固體的目標化合物。MS521.1[M-H]-；tR(HPLC，WatersSymmetry C18；5-100％CH3CN+0.05％TFA/H2O+0.05％TFA 6min，流速1.5ml/min)4.66min。
1.C.(3R*，5S*)-(甲苯-4-磺酰基氨基)-5-[(9H-呫噸-9-基甲基)-氨基甲?；鵠-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯 向攪拌并冰冷的(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(300mg，0.576mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入DIPEA(49.3mL，0.288mmol)，然后加入HCTU(260mg，0.628mmol)的CH3CN(6mL)溶液。將混合物于0℃攪拌15min。加入C-(9H-呫噸-9-基)-甲基胺(121.7mg，0.576mmol)后，繼續(xù)于0℃攪拌1h，然后于室溫下攪拌14h。過濾懸浮液，濾液蒸發(fā)。將如此獲得的殘留物在飽和的NaHCO3溶液和乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用2N HCl和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。經快速色譜(CH2Cl2/MeOH)得到為米色固體的目標化合物。薄層層析，Rf(CH2Cl2/MeOH 9/1)＝0.35。
實施例2(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸(9-甲基-9H-呫噸-9-基甲基)-酰胺
目標化合物根據實施例1所述的相似方法制備，采用C-(9-甲基-9H-呫噸-9-基)-甲基胺代替C-(9H-呫噸-9-基)-甲基胺。MS506[M+H]+ 薄層層析，Rf(CH2Cl2/MeOH/NH3 50/6/1)＝0.53。
流程2
(Ra、Rb優(yōu)選如下列實施例所述) 通用方法，流程2 向攪拌并冰冷的(3S*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(1eq.)的CH2Cl2混合物中加入N-乙基二異丙基胺(0.5eq.)，然后加入O-(1H-6-氯代苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲_(1.09eq.)的CH3CN溶液。將混合物于0℃攪拌15min。加入相應的胺(1eq.)后，繼續(xù)于0℃攪拌1h，然后于室溫下攪拌14h。將反應混合物在飽和的NaHCO3溶液和乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用2N HCl和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。如此獲得的產物和HCl(4M的二氧六環(huán)液，～30eq.)的混合物于室溫下攪拌1h。將混合物蒸發(fā)至干。將剩余的產物溶于吡啶，在冰浴中冷卻。加入4-二甲基氨基吡啶(0.3eq.)和相應的磺酰氯(4eq.)后，移除冰浴，將混合物于室溫下攪拌14h。反應混合物用水稀釋，用1N HCl酸化至pH2，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到為白色無定形固體的目標化合物。將粗品化合物與新鮮配制的CH2Cl2/哌啶4∶1溶液一起于室溫下攪拌1h。反應混合物真空蒸發(fā)，殘留物經制備HPLC色譜純化(YMC-Pack Pro C18柱，150mm×30mm，5μM；10-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA，20min，流速20ml/min)。
實施例3(3S*，5R*)-5-(3-氯代-苯磺?；被?-哌啶-3-甲酸[9-(3-甲氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基甲基]-酰胺
目標化合物根據“通用方法，流程2”中所述的方法制備，采用C-[9-(3-甲氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺和3-氯代苯磺酰氯為原料。MS585[M+H]+；薄層層析，Rf CH2Cl2/MeOH/NH3 50/6/1)＝0.5。
實施例4(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-酰胺
目標化合物根據“通用方法，流程2”項下所述制備，采用C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺和4-甲苯磺酰氯為原料。MS[M+H]+587；薄層層析，Rf CH2Cl2/MeOH/NH3 50/6/1)＝0.57。
流程3
(Ra、Rb優(yōu)選如下列實施例所述) 通用方法，流程3 向攪拌并冰冷的(3S*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(1eq.)的CH2Cl2混合物中加入DIPEA(0.5eq.)，然后加入HCTU(1.09eq.)的CH3CN溶液。將混合物于0℃攪拌15min。加入相應的胺(1eq.)，于0℃繼續(xù)攪拌1h，然后于室溫下攪拌14h。將反應混合物在飽和的NaHCO3溶液和乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用2N HCl和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將如此獲得的產物于室溫下在CH2Cl2/哌啶4∶1的混合物中攪拌1.5h。蒸發(fā)反應混合物，殘留物經制備HPLC色譜純化(YMC-Pack Pro C18柱，150mm×30mm，5μM；10-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA，20min，流速20ml/min)。
實施例5((3R*，5S*)-5-[(9H-呫噸-9-基甲基)-氨基甲酰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯
目標化合物根據“通用方法，流程3”所述的方法制備，采用C-(9H-呫噸-9-基)-甲基胺為原料。MS438[M+H]+；薄層層析，Rf(CH2Cl2/MeOH/NH3 50/6/1)＝0.38。
實施例6{(3R*，5S*)-5-[(9-苯乙基-9H-呫噸-9-基甲基)-氨基甲?；鵠-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯甲酸鹽
目標化合物根據“通用方法，流程3”所述的方法制備，采用C-(9-苯乙基-9H-呫噸-9-基)-甲基胺為原料。MS[M+H]+543；tR(HPLC，NucleosilC18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)5.3min。
流程4
(Rb為優(yōu)選如下列實施例所述) 實施例7哌啶-3-甲酸(9-苯乙基-9H-呫噸-9-基甲基)-酰胺
目標化合物根據實施例8所述的相似方法制備，采用C-(9-苯乙基-9H-呫噸-9-基)-甲基胺為原料。MS[M+H]+409；tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)5.04min。
實施例8哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-酰胺
向3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(260mg，0.5mmol)的二氧六環(huán)(3mL)混合物中加入HCl(4M的二氧六環(huán)液，1mL)，將反應混合物于室溫下攪拌3h，然后將其用飽和的NaHCO3處理，二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到黃色固體。MS(LC-MS)409[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)3.2min。
原料制備如下 3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 向攪拌并冰冷的哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(Aldrich，Buchs，Switzerland)(231mg，1mmol)的CH2Cl2(1.5mL)混合物中加入O-(1H-6-氯代苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(342mg，0.8mmol)，5min后加入C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺(200mg，0.67mmol)和三乙胺(0.9mL)的CH3CN(1.5mL)溶液。將反應混合物于室溫下攪拌過夜，然后加入飽和的NaHCO3。水層用二氯甲烷萃取，有機層經硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到殘留物，將其經硅膠快速色譜純化(流動相己烷/乙酸乙酯1/1至0/1)得到目標化合物，為無色固體。MS(LC-MS)453[M+H]+；薄層層析，Rf(己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.21。
實施例9(9-苯乙基-9H-呫噸-9-基甲基)-哌啶-3-基甲基-胺
向3-{[9-苯乙基-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(280mg，0.5mmol)的二氧六環(huán)(3mL)混合物中加入HCl(4M的二氧六環(huán)液，2mL)，將反應混合物于60℃攪拌2h，然后將其用飽和的NaHCO3處理，二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮得到無色油狀物。MS(LC-MS)413[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)4.4min。
原料制備如下 A)3-{[9-苯乙基-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將3-甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯(130mg，0.6mmol)(ArchCorperation，New Brunswick，USA)、C-[9-苯乙基-9H-呫噸-9-基]-甲基胺(283mg，0.9mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(330mg，1.5mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物于室溫下攪拌過夜。粗品混合物經硅膠快速色譜純化(流動相環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1至1/1)得到目標化合物，為無色油狀物。MS(LC-MS)514[M+H]+；薄層層析，Rf(己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.5。
B)C-(9-苯乙基-9H-呫噸-9-基)-甲基胺
目標化合物根據C-(9-甲基-9H-呫噸-9-基)-甲基胺所述的相似方法制備，在步驟B2中采用苯乙基溴代替甲基碘。MS316[M+H]+。
流程5
(Rb、Rc優(yōu)選如下列實施例所述) 實施例10(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸(10-甲基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基甲基)-酰胺三氟乙酸鹽
將如下所述獲得的一小份(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(40mg，0.1mmol)溶于吡啶(0.5mL)。將溶液冷卻至2℃，用O-(1H-6-氯代苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲處理，于2℃攪拌1h。將得到的混合物加至預冷的C-(10-甲基-5-H-二苯并[a，a]環(huán)庚烯-5-基)-甲基胺(參見，例如CH478754)(23.5mg，0.1mmol)的吡啶(0.4mL)溶液中。將反應混合物于4℃攪拌14h，氣流中蒸發(fā)，加入CH2Cl2后將殘留物蒸發(fā)2次。將粗品產品溶于CH2Cl2(2mL)并置于用10％K2CO3水溶液(2mL)預處理的3mL Isolute_HM-N柱Argonaut Technologies，Inc.，MidGlamorgan，U.K.)上。將化合物用CH2Cl2(2×6mL)洗脫。蒸發(fā)有機層并于室溫下干燥。向殘留物中加入CH2Cl2/三氟乙酸(1∶1)溶液，將混合物于室溫下震搖1h并蒸發(fā)。殘留物經制備HPLC純化(YMC-Pack Pro C18柱，150mm×30mm，5μM；10-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA，20min，流速20ml/min)得到目標化合物。MS(LC-MS)516.5[M+H]+。tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA8min，流速1.5ml/min)5.51min。
原料制備如下 A)(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯 將(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(11g，21.1mmol)、哌啶(62.6mL，633mmol)和CH2Cl2(170mL)的混合物于室溫下攪拌1h。蒸發(fā)溶液，殘留物在CH2Cl2和10％KHCO3水溶液之間分配。分離后，水層用CH2Cl2洗滌2次。合并的有機層用10％KHCO3溶液萃取。KHCO3溶液的總量為170ml(10％溶液)。合并的水溶液用二氧六環(huán)(170mL)和二碳酸二-叔丁基酯(27.3mL，120mmol)處理，將得到的混合物于室溫下攪拌16h。加入K2CO3溶液(10％，50mL)后，將混合物用叔丁基甲基醚洗滌。水層用10％NaHSO4溶液緩慢酸化至pH2。水層用CH2Cl2萃取3次。合并的有機層用水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到為無定形固體的目標化合物。MS(LC-MS)299[M+H-C5H8O2]，343[M+H-C4H8]；tR(HPLC，Symmetry C18(3×150mm)；5-100％CH3CN+0.05％TFA/H2O+0.05％TFA 6min，流速1.5ml/min)3.99min。
實施例11(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸[2-(3-氯代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜_5-基)-乙基]-酰胺三氟乙酸鹽
目標化合物根據實施例10所述的相似方法制備，采用2-(3-氯代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜_-5-基)-乙基胺(參見，例如Bickel，M.H.，Brodie B.B.，Intern.J.Neuropharmacol.(1964)，3，611-21)代替10-氨基甲基-9，10-二氫-9，10-橋亞乙基-蒽-11-酮。MS(LC-MS)553.5/555.2[M+H]+；tR(HPLC，Symmetry C18；5-100％CH3CN+0.05％TFA/H2O+0.05％TFA 6min，流速1.5ml/min)3.79min。
實施例12(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基甲基)-酰胺三氟乙酸鹽
目標化合物根據實施例10所述的相似方法制備，采用C-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)-甲基胺(參見，例如Humber，L.G.，Davis，M.A.；Fr.(1967)，F(xiàn)R1491687)代替10-氨基甲基-9，10-二氫-9，10-橋亞乙基-蒽-11-酮。MS(LC-MS)504.6[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)5.25min。
實施例13(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸[3-(10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜_5-基)-2-羥基-丙基]-甲基-酰胺三氟乙酸鹽
目標化合物根據實施例10所述的相似方法制備，采用1-(10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜_5-基)-3-甲基氨基-丙-2-醇(參見，例如EP0107134)代替10-氨基甲基-9，10-二氫-9，10-橋亞乙基-蒽-11-酮。MS(LC-MS)563.6[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)5.48和5.53min(非對映異構體)。
實施例14(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜_6-基甲基)-甲基-酰胺三氟乙酸鹽
目標化合物根據實施例10所述的相似方法制備，采用(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜_6-基甲基)-甲基-胺(參見，例如Van der Burg，W.J.，Bonta，I.L.，Delobelle，J.，Ramon，C.，Vargaftig，B.；J.Med.Chem.(1970)，13，35-9)代替10-氨基甲基-9，10-二氫-9，10-橋亞乙基-蒽-11-酮。MS(LC-MS)519.1[M+H]+；tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)5.24和5.34min(非對映異構體)。
流程6
(Ra、Rb優(yōu)選如下列實施例所述) 通用方法，流程6 向攪拌并冰冷的(3S，5R)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(1eq.)的CH2Cl2混合物中加入N-乙基二異丙胺(0.5eq.)，隨后加入O-(1H-6-氯代苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(1.09eq.)的CH3CN溶液。將混合物于0℃攪拌15min。加入相應的胺(1eq.)后，于0℃繼續(xù)攪拌1h，然后于室溫下攪拌14h。將反應混合物在飽和的NaHCO3溶液和乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用2N HCl和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將如此獲得的產品和HCl(4M的二氧六環(huán)液，～30eq.)的混合物于室溫下攪拌1h。將混合物蒸發(fā)至干。將剩余的產物溶于吡啶并在冰浴中冷卻。加入4-二甲基氨基吡啶(0.3eq.)和相應的磺酰氯(4eq.)后，移除冰浴，將混合物于室溫下攪拌14h。將反應混合物用水稀釋，用1N HCl酸化至pH2，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到為白色無定形固體的目標化合物。向粗品化合物的THF溶液中加入N-(2-巰基乙基)氨基甲基-PS樹脂(6.3eq.)和DBU(0.5eq.)。于室溫下攪拌2h后，過濾除去樹脂。濾液真空蒸發(fā)，殘留物經制備HPLC色譜純化(XTerra Prep MS C18柱，100mm×30mm，5μM；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA，32min，流速30ml/min)。
實施例15(3S，5R)-5-(甲苯-3-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸[9-(3-甲氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基甲基]-酰胺
目標化合物根據“通用方法，流程6”項下所述的方法制備，采用C-[9-(3-甲氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺和3-甲基-苯磺酰氯為原料。MS578[M+H]+；HPLC(條件-B)tR＝2.35min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(甲苯-2-磺?；被?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”相似的制備方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和α-甲苯磺酰氯(26μL，0.18mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝800；HPLC(條件-A)tR＝4.84min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-苯基甲磺酰基氨基-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”相似的制備方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和α-甲苯磺酰氯(34mg，0.18mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝800；HPLC(條件-A)tR＝4.72min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(2-三氟甲氧基-苯磺?；被?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”相似的制備方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和2-(三氟甲基)苯磺酰氯(47mg，0.18mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝870；HPLC(條件-A)tR＝4.92min。
(3R，5S)-3-甲磺酰基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”相似的制備方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和甲磺酰氯(14μL，0.18mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝724；HPLC(條件-A)tR＝4.32min。
(3R，5S)-3-環(huán)丙烷磺酰基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”相似的制備方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和環(huán)丙烷磺酰氯(18μL，0.18mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝750；HPLC(條件-A)tR＝4.45min。
(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺?；被?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”相似的制備方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和3，4-二甲氧基苯磺酰氯(43mg，0.18mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝846；HPLC(條件-A)tR＝4.55min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(2，2，2-三氟-乙磺?；被?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”相似的制備方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和2，2，2-三氟乙磺酰氯(20μL，0.18mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝792；HPLC(條件-A)tR＝4.62min。
(3R，5S)-3-(4-氰基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”相似的制備方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和4-氰基苯磺酰氯(36mg，0.18mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝811；HPLC(條件-A)tR＝4.60min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”相似的制備方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和2-均三甲苯基磺酰氯(39mg，0.18mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝828；HPLC(條件-B)tR＝2.46min。
(3R，5S)-3-(4-氟-苯磺?；被?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”相似的制備方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和4-氟苯磺酰氯(35mg，0.18mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝804；HPLC(條件-B)tR＝2.40min。
(3R，5S)-3-(2，5-二甲基-噻吩-3-磺?；被?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”相似的制備方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和2，5-二甲基-3-噻吩磺酰氯(38mg，0.18mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝820；HPLC(條件-B)tR＝2.47min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(吡啶-2-磺?；被?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”相似的制備方法，使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(102mg，0.15mmol)和2-吡啶磺酰氯(39mg，0.18mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝787；HPLC(條件-B)tR＝2.18min。
(3R，5S)-3-(4-羥基-3-甲氧基-苯磺?；被?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于室溫下，向攪拌的4-羥基-3-甲氧基苯磺酰氯(134mg，0.6mmol)的CH2Cl2溶液中加入N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(161μL，0.66mmol)，于氮氣環(huán)境中攪拌0.5小時。將混合物冷卻至0℃后，加入(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(341mg，0.5mmol)和Et3N(139μL，1.0mmol)，將反應物攪拌12小時。將混合物用飽和的NaHCO3溶液稀釋，水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，通過硅膠過濾，蒸發(fā)得到目標化合物。為白色粉末；ES-MSM+H＝832；HPLC(條件-A)tR＝4.35min。
(3R，5S)-3-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯磺?；被鵠-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H芴-9-基甲酯
向(3R，5S)-3-(4-羥基-3-甲氧基-苯磺?；被?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(92mg，0.11mmol)的溶液中加入2-(二甲基氨基)乙醇(14μL，0.13mmol)和PPh3(58mg，0.22mmol)。冷卻至0℃后，加入DEAD(26μL，0.17mmol)。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌2.5小時。將混合物用水稀釋，水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，通過硅膠過濾，蒸發(fā)得到目標化合物；ES-MSM+H＝903；HPLC(條件-A)tR＝3.63min。
(3R，5S)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3-甲氧基-苯磺?；被鵠-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于室溫下，向(3R，5S)-3-(4-羥基-3-甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(92mg，0.11mmol)的DMF(2mL)溶液中加入3-溴丙醇(13μL，0.144mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)。攪拌3.5小時后，將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機相用水洗滌，經硫酸鈉干燥。減壓濃縮并通過硅膠過濾得到目標化合物；ES-MSM+H＝768；HPLC(條件-A)tR＝3.72min。
(3R，5S)-3-(4-甲磺?；趸谆?苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向攪拌并冰冷的(3R，5S)-3-(4-羥基甲基-苯磺?；被?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(230mg，0.33mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Et3N(69μL，0.4mmol)，隨后加入甲磺酰氯(31μL，0.4mmol)。于此溫度下、氮氣環(huán)境中攪拌4小時，將反應混合物用飽和的NaHCO3溶液洗滌，水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到為白色無定形固體的目標化合物。粗品產物無需純化可以直接使用；ES-MSM+H＝772；HPLC(條件-A)tR＝4.00min。
(3R，5S)-3-(4-羥基甲基-苯磺?；被?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向攪拌并冰冷的粗品(3R，5S)-3-(4-羧基-苯磺酰基-氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的MeOH(5mL)溶液中加入NaBH4(19mg，0.5mmol)。攪拌1小時后，將反應混合物用水稀釋，水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到目標化合物。為白色粉末。粗品產物無需純化可直接使用；ES-MSM+H＝694；HPLC(條件-A)tR＝3.72min。
(3R，5S)-3-(4-甲?；?苯磺?；被?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向(3S，5R)-5-(4-甲酰基-苯磺?；被?-哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-酰胺的THF(5mL)溶液中加入Boc2O(19mg，0.5mmol)和Et3N(70μL，0.5mmol)，將得到的反應混合物于室溫下、氮氣環(huán)境中攪拌2h。加入水后，將反應混合物用EtOAc萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓濃縮并經硅膠快速色譜純化得到目標化合物，為無色無定形物；ES-MSM+H＝692；HPLC(條件-A)tR＝4.05min。
(3S，5R)-5-(4-甲酰基-苯磺?；被?-哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-酰胺
根據“通用方法流程Z”的相似制備方法，通過除去(3R，5S)-3-(4-甲?；?苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的Fmoc基團，合成目標化合物；ES-MSM+H＝592；HPLC(條件-A)tR＝2.85min。
(3R，5S)-3-(4-甲?；?苯磺?；被?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據通用方法Z的相似制備方法，通過使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(341mg，0.5mmol)和4-甲?；交酋Ｂ?123mg，0.6mmol)縮合合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝814；HPLC(條件-A)tR＝4.57min。
(3R，5S)-3-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-苯磺?；被鵠-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于室溫下，向(3R，5S)-3-[4-(3-甲磺酰基氧基-丙基)-苯磺酰基氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(110mg，0.14mmol)的溶液中加入2M二甲胺的THF(5mL)溶液。攪拌過夜后，將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。合并的有機殘留物經柱色譜層析純化得到目標化合物；ES-MSM+H＝749；HPLC(條件-A)tR＝3.30min。
(3R，5S)-3-[4-(3-甲磺?；趸?丙基)-苯磺?；被鵠-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據(3R，5S)-3-(4-甲磺酰基氧基甲基-苯磺?；被?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的相似制備方法，通過(3R，5S)-3-[4-(3-羥基-丙基)-苯磺?；被鵠-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(328mg，0.45mmol)的甲磺?；铣赡繕嘶衔?。白色粉末；ES-MSM+H＝800；HPLC(條件-A)tR＝4.09min。
(3R，5S)-3-[4-(3-羥基-丙基)-苯磺?；被鵠-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于0℃，向(3R，5S)-3-[4-(2-羧基-乙基)-苯磺?；被鵠-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.14mmol)的THF(3.0mL)溶液中加入Et3N(0.023mL，0.16mmol)和氯代甲酸異丁基酯(0.02mL，0.15mmol)。于同樣的溫度下攪拌0.5h后，將得到的沉淀物濾出，濾液濃縮。將殘留物溶于THF(3mL)中，于室溫下加入LiBH4(3mg，0.14mmol)。攪拌1.5h后，將反應用水淬滅。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。經硅膠柱色譜層析純化得到目標化合物；M+H＝716；HPLC(條件-A)tR＝4.99min。
(3R，5S)-3-[4-(2-羧基-乙基)-苯磺?；被鵠-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于室溫下，向(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯磺?；被鵠-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的粗品產物的MeOH/H2O/1，4-二氧六環(huán)(4.0mL/4.0mL/2.0mL)溶液中加入LiOH(0.072mg，3.0mmol)。攪拌4.0小時后，將反應混合物用1N HCl水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮。合并的有機殘留物經柱色譜層析純化得到目標化合物；ES-MSM+H＝736；HPLC(條件-A)tR＝3.77min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-[4-(2-甲氧基羧基-乙基)-苯磺?；被鵠-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
采用Boc2O(1.2eq.)和Et3N(2.4eq.)，通過3-[4-((3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-3-基氨磺?；?-苯基]-丙酸甲酯的Boc保護，合成目標化合物，白色無定形物；ES-MSM+H＝750；HPLC(條件-A)tR＝4.17min。
3-[4-((3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-丙酸甲酯
根據“通用方法，流程Z”的相似制備方法，通過除去(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯磺酰基-氨基]-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的Fmoc基團，合成目標化合物。該產物無需純化可以直接用于下一步驟。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-[4-(2-甲氧基-羰基-乙基)-苯磺?；被鵠-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(410mg，0.6mmol)和3-(4-氯代磺?；?苯基丙酸甲酯(174mg，0.66mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝872；HPLC(條件-A)tR＝4.65min。
(3R，5S)-3-(4-異丙基-苯磺?；被?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”的相似制備方法，通過(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(100mg，0.15mmol)和4-異丙基苯磺酰氯(31.5μL，0.18mmol)的磺?；磻铣赡繕嘶衔?。白色無定形物；ES-MSM+H＝828；HPLC(條件-A)tR＝5.14min。
(3R，5S)-3-(4-異丙氧基-苯磺?；被?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”的相似制備方法，通過(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(107.6mg，0.16mmol)和4-異丙氧基苯磺酰氯(37.5mg，0.16mmol)的磺?；磻?，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝844；HPLC(條件-B)tR＝2.32min。
(3R，5S)-3-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Z”的相似制備方法，通過(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(103.5mg，0.15mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(36.3mg，0.18mmol)的磺?；磻?，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝816；HPLC(條件-A)tR＝4.67min。
實施例16 流程Y
通用方法，流程Y 向攪拌并冰冷的(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的CH2Cl2溶液中加入Et3N(2.5eq)，隨后加入相應的酰氯(1.1eq)。于此溫度下、氮氣環(huán)境中攪拌，將反應混合物用飽和的NaHCO3溶液稀釋，水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到為白色無定形固體的目標化合物。粗品產物無需純化可以直接使用。
流程X
通用方法，流程X 向攪拌并冰冷的(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的DMF溶液中加入Et3N(1.1eq)和相應的甲酸(1.1eq)，隨后加入EDCI(1.5eq)和HOAt(1.5eq)。于0℃、氮氣環(huán)境中攪拌過夜后，將反應混合物用飽和的NaHCO3溶液稀釋，水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到目標化合物，為白色無定形物。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙?；被鵠-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Y”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(96mg，0.14mmol)和4-甲氧基苯基乙酰氯(0.024mL，0.15mmol)縮合，合成目標化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝794；HPLC(條件-A)tR＝4.57min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(3-甲基-丁?；被?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Y”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(96mg，0.14mmol)和異戊酰氯(0.019mL，0.15mmol)縮合，合成目標化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝730；HPLC(條件-A)tR＝4.59min。
(3R，5S)-3-(乙基-苯基乙?；?氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Y”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(100mg，0.15mmol)和苯乙酰氯(0.024mL，0.18mmol)縮合，合成目標化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝792；HPLC(條件-A)tR＝4.90min。
(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于室溫下，向(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(205mg，0.3mmol)和氰基硼氫化鈉(20mg，0.3mmol)的THF(3.0mL)混合物中緩慢滴加乙醛(120mL，2.0mmol)。攪拌3小時后，將反應溶液用H2O稀釋，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。經硅膠柱色譜層析純化得到目標化合物；M+H＝674；HPLC(條件-A)tR＝3.70min。
(3R，5S)-3-二乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據上述制備的相似方法，采用氰基硼氫化鈉，通過(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和乙醛的還原胺化，合成目標化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝674；HPLC(條件)tR＝3.79min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(2-p-甲苯基-乙?；被?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(100mg，0.15mmol)和p-甲苯基乙酸(26.4mg，0.18mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝778；HPLC(條件-A)tR＝4.78min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-苯基乙酰基氨基-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程Y”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(100mg，0.15mmol)和苯乙酰氯(21.5μL，0.16mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝764；HPLC(條件-B)tR＝2.34min。
(3R，5S)-3-(乙基-甲磺?；?氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于室溫下，向(3R，5S)-3-甲磺?；被?5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-蒽-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.17mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入EtI(0.08mL，0.97mmol)和K2CO3(134mg，0.97mmol)。于40℃攪拌3小時后，將反應溶液經硅膠柱色譜層析純化得到目標化合物；M+H＝630；HPLC(條件-A)tR＝4.05min。
(3R，5S)-3-(甲基-甲磺酰基-氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-蒽-9-基甲基]-氨基甲?；鶀哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“上述方法”的相似制備方法，通過MeI(0.05mL，0.83mmol)的(3R，5S)-3-甲磺酰基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-蒽-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.17mmol)的甲基化反應，合成目標化合物；M+H＝616；HPLC(條件-A)tR＝3.92min。
(3R，5S)-3-(乙酰基-乙基-氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-蒽-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法-Y”的相似制備方法，通過(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(55mg，0.1mmol)和乙酰氯(0.008mL，0.11mmol)的縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝594；HPLC(條件-A)tR＝3.79min。
(3R，5S)-3-[乙基-(2-吡啶-4-基-乙?；?-氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-蒽-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據通用方法-Y的相似制備方法，采用Et3N(0.017mL，0.12mmol)，通過使(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(55mg，0.1mmol)和4-吡啶基乙酸鹽酸鹽(21mg，0.12mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝671；HPLC(條件-A)tR＝3.20min。
(3R，5S)-3-[乙基-(四氫-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-蒽-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據通用方法-Y的相似制備方法，通過使(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(90mg，0.17mmol)和氯代甲酸四氫吡喃-4-基酯(41mg，0.25mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝680；HPLC(條件-A)tR＝4.24min。
(3R，5S)-3-{乙基-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基-羰基]-氨基}-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和(3R，5S)-3-{乙基-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲氧基羰基]-氨基}-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的等份混合物
根據通用方法-Y的相似制備方法，通過使(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(90mg，0.17mmol)和四氫糠基氯代甲酸酯(41mg，0.25mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝680；HPLC(條件-A)tR＝4.30min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-[丙基-(2-吡啶-4-基-乙?；?-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據通用方法-Y的相似制備方法，通過使(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-丙基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(80mg，0.14mmol)和4-吡啶基乙酸鹽酸鹽(30mg，0.17mmol)縮合，合成目標化合物。粗品產物無需純化可直接使用。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-丙基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于室溫下，向(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.14mmol)的DMF(2mL)溶液中加入1-溴丙烷(13μL，0.21mmol)和K2CO3(58mg，0.42mmol)。于50℃攪拌過夜，將反應混合物用水稀釋，EtOAc萃取。合并的有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥。減壓濃縮并通過硅膠過濾得到粗品產物。于室溫下，向粗品產物的DMF(2mL)溶液中加入巰基乙酸(20μL，0.28mmol)和LiOH(14mg，0.56mmol)。攪拌4小時后，將反應混合物用水稀釋，EtOAc萃取。合并的有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，經硅膠純化得到目標化合物。ES-MSM+H＝566；HPLC(條件-A)tR＝3.38min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(2-硝基-苯-磺?；被?-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
于室溫下，向(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(1.2g，1.46mmol)的DMF(10mL)溶液中加入KF(420mg，7.3mmol)、Et3N(0.41mL，2.9mmol)和Boc2O(410mg，1.9mmol)。攪拌2.5小時后，將反應混合物用水稀釋，EtOAc萃取。合并的有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥。經柱色譜層析純化得到目標化合物；ES-MSM+H＝709；HPLC(條件-A)tR＝4.18min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(2-硝基-苯磺?；被?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于室溫下，向(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(1.0g，1.5mmol)的CH2Cl2/H2O(5mL/5mL)溶液中加入2-硝基苯磺酰氯(400mg，1.8mmol)、碳酸氫鈉(380mg，3.6mmol)。于此溫度下攪拌3小時后，將反應混合物用水稀釋，EtOAc萃取。合并的有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥。經柱色譜層析純化得到目標化合物；ES-MSM+H＝831；HPLC(條件-A)tR＝4.72min。
(3R，5S)-3-[環(huán)丙基甲基-(2-吡啶-4-基-乙?；?-氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據通用方法-Y的相似制備方法，通過使(3R，5S)-3-(環(huán)丙基甲基-氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(80mg，0.14mmol)和4-吡啶基乙酸鹽酸鹽(30mg，0.17mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝697；HPLC(條件-A)tR＝3.35，3.42min。(存在兩種旋轉異構體) (3R，5S)-3-(環(huán)丙基甲基-氨基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-丙基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的相似制備方法，通過(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.14mmol)的烷基化反應，隨后采用溴代環(huán)-丙烷(0.02mL，0.21mmol)進行脫硝基化(de-nosylation)反應，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝578；HPLC(條件-A)tR＝3.43min。
(3R，5S)-3-[乙基-(3-甲基-丁?；?-氨基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據通用方法-Y的相似制備方法，通過使(3R，5S)-3-乙基氨基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(92mg，0.16mmol)和4-吡啶基乙酸鹽酸鹽(0.02mL，0.18mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝636；HPLC(條件-A)tR＝5.39min。
實施例17至79 在表1中列出的下列實施例通過Boc或Fmoc基團的去保護而合成，方法與上下文中實施例15的方法相似。那些無法得自商業(yè)的原料可以根據相似的方法或在上文這所述的方法合成。星號(*)代表鍵的末端，各個基團通過該鍵與下式分子的其它部分連接
表1






流程9
F1.(3R，5S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-5-({9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫噸-9-基甲基}-氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于氮氣環(huán)境中、室溫下，向(3S，5R)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(1g，2mmol)的DMF(5mL)溶液中加入EDCI.HCl(456mg，2mmol)和HOAT(272mg，2mmmol)。將反應混合物于室溫下攪拌數(shù)分鐘。然后，加入C-{9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫噸-9-基}-甲基胺(795mg，2mmol)。于室溫下攪拌2小時后，加入H2O。反應混合物用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，減壓濃縮并經硅膠色譜純化得到為白色無定形物的目標化合物。MS(M+H)＝846；HPLC(條件-A)tR＝6.17min。
F2.(3R，5S)-3-氨基-5-({9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫噸-9-基甲基}-氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
在氮氣環(huán)境中、于0℃，向(3R，5S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-5-({9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫噸-9-基甲基}-氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(1.14g，1.3mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.98mL，8.4mmol)和TMSOTf(0.78mL，4.2mmol)。將得到的溶液溫熱至室溫，攪拌4小時。然后加入飽和的NaHCO3水溶液和MeOH，減壓濃縮得到目標化合物。MS(M+H)＝746；HPLC(條件-A)tR＝4.77min。
F3.(3S，5R)-3-({9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫噸-9-基甲基}-氨基甲?；?-5-(3，4-二甲氧基-苯磺?；被?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于氮氣環(huán)境中、室溫下，向(3R，5S)-3-氨基-5-({9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫噸-9-基甲基}-氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的CH2Cl2(5mL)溶液中加入3，4-二甲氧基苯磺酰氯(555mg，2.3mmol)和cat.DMAP。將得到的溶液于室溫下攪拌1小時，加入H2O。反應混合物用CH2Cl2萃取，硫酸鈉干燥，減壓濃縮并經反相色譜純化得到目標化合物(1.05g，1.1mmol)，為白色無定形物。MS(M+H)＝946；HPLC(條件-A)tR＝5.75min。
F4.(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-羥基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于室溫下，向(3S，5R)-3-({9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫噸-9-基甲基}-氨基甲?；?-5-(3，4-二甲氧基-苯磺?；被?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(1.05g，1.1mmol)的二氧六環(huán)(5mL)溶液中加入1N HClaq.(4mL)。于室溫下攪拌3小時后，加入5N HCl aq.(1mL)。將得到的混合物于室溫下攪拌數(shù)分鐘。加入NaHCO3aq.，反應混合物用CH2Cl2萃取，Na2SO4干燥，減壓濃縮并經硅膠色譜純化得到定量目標化合物，為白色無定形物。MS(M+H)＝832；HPLC(條件-A)tR＝3.98min。
F5.(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-氧代-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于氮氣環(huán)境中、室溫下，向(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(4-羥基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(132.1mg，0.16mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Dess-Martin氧化劑(periodinane)(94.6mg，0.22mmol。將反應混合物于室溫下攪拌30min，采用硅膠過濾得到目標化合物(151.7mg，0.155mmol)。MS(M+H)＝830；HPLC(條件-A)tR＝4.24min。
F6.(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺?；被?-5-{[9-(4-嗎啉-4-基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于0℃、氮氣環(huán)境中，向(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺?；被?-5-{[9-(4-氧代-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(151.7mg，0.155mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入乙酸(20μL，0.35mmol)和嗎啉(19.9μL，0.23mmol)。于室溫下攪拌數(shù)分鐘后，向反應混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(62.5mg，0.29mmol)。將得到的溶液溫熱至室溫，攪拌50min。加入NaHCO3aq.后，反應混合物用CH2Cl2萃取，硫酸鈉干燥并減壓濃縮得到目標化合物。ES-MS(M+H)＝901；HPLC(條件-A)tR＝3.37min。
流程10
G1.(3S，5R)-3-{[9-(3-羧基-丙基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(3，4-二甲氧基-苯磺?；被?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于氮氣環(huán)境中、室溫下，向(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺?；被?-5-{[9-(4-羥基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(699.2mg，0.84mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Dess-Martin氧化劑(534.6mg，1.26mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌1.5小時，通過硅膠墊過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。然后，于室溫下向得到的殘留物(346.2mg)、2-甲基-2-丁烯(0.44ml，4.1mmol)和NaH2PO4(250mg，2.1mmol)在叔-BuOH和H2O(5/1)的混合物中加入NaClO2(235mg，2.1mmol，純度80％)。于室溫下攪拌1.5小時后，加入鹽水。反應混合物用CH2Cl2萃取，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到目標化合物(172.8mg)，為白色無定形物。MS(M+H)＝846；HPLC(條件-A)tR＝3.95min。
G2.(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-5-{[9-(3-二甲基氨基甲?；?丙基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
于室溫下、氮氣環(huán)境中，向(3S，5R)-3-{[9-(3-羧基-丙基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的CH2Cl2(5mL)溶液中加入EDCI.HCl(54.7mg，0.24mmol)、HOAT(32.6mg，0.24mmmol)和三乙胺(160μL，1.16mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌數(shù)分鐘。然后加入二甲胺鹽酸鹽(160mg，1.96mmol)。于室溫下攪拌過夜后，加入H2O。反應混合物用CH2Cl2萃取，硫酸鈉干燥并減壓濃縮得到目標化合物，為白色無定形物。MS M+H＝873；HPLC(條件-A)tR＝4.05min。
G3.(3R，5S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-5-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據F1中(3R，5S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-5-({9-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁基]-9H-呫噸-9-基甲基}-氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯的相似制備方法，通過使(3S，5R)-5-叔-丁氧基羰基-氨基哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(202.9mg，0.43mmol)和C-[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺(133.2mg，0.44mmol)縮合，合成目標化合物，為白色無定形物。ES-MSM+H＝748；HPLC(條件-A)tR＝4.68min。
G4.(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程6”的相似方法，通過使(3R，5S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-5-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯去保護，合成目標化合物，為白色無定形物。ES-MSM+H＝648；HPLC(條件-A)tR＝3.35min。
(3S，5R)-3-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程6”的相似方法，通過使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(336.8mg，0.52mmol)和p-甲苯磺酰氯(118mg，0.62mmol)進行磺?；磻铣赡繕嘶衔?。白色無定形物；ES-MSM+H＝802；HPLC(條件-A)tR＝4.70min。
(3R，5S)-3-(4-氟-苯磺?；被?-5-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程6”的相似方法，通過使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(100mg，0.15mmol)和4-氟苯磺酰氯(40mg，0.21mmol)進行磺?；磻铣赡繕嘶衔?。白色無定形物；ES-MSM+H＝806；HPLC(條件-A)tR＝4.47min。
(3S，5R)-3-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(4-三氟-甲基-苯磺?；被?-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程6”的相似方法，通過使(3R，5S)-3-氨基-5-{[9-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(104.7mg，0.15mmol)和4-三氟甲基苯磺酰氯(69.5mg，0.28mmol)進行磺酰化反應，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝856；HPLC(條件-A)tR＝4.74min。
(3S，5R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-5-{[9-(2-乙氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程6”的相似方法，通過使(3S，5R)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(376.8mg，0.807mmol)和C-[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺(240.2mg，0.807mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝746；HPLC(條件-B)tR＝2.36min。
(3S，5R)-3-氨基-5-{[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程6”的相似方法，通過使(3S，5R)-3-叔-丁氧基羰基氨基-5-{[9-(2-乙氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(448.7mg，0.60mmol)去保護，合成目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝646；HPLC(條件-B)tR＝1.96min。
(3R，5S)-3-(3，4-二甲氧基-苯磺?；被?-5-{[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程6”的相似方法，通過使(3S，5R)-3-氨基-5-{[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基-甲酯(190.3mg，0.28mmol)和3，4-二甲氧基磺酰氯(72.6mg，0.31mmol)進行磺酰化反應，合成目標化合物。白色無定形物；白色固體；ES-MSM+H＝846；HPLC(條件-B)tR＝2.24min。
(3S，5R)-3-{[9-(3-乙氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
根據“通用方法，流程6”的相似方法，通過使中間體TAI699.2(262.1mg，0.38mmol)和4-氟磺酰氯(74.8mg，0.38mmol)進行磺?；磻?，合成中間體TAI701.1。白色無定形物；白色固體；ES-MSM+H＝804；HPLC(條件-B)tR＝2.28min。
實施例80至92 在表2中列出的下列實施例通過Fmoc基團的去保護而合成，方法與上下文中實施例15所述的方法相似。那些無法得自商業(yè)的原料可以根據相似的方法或在上文這所述的方法合成。星號(*)代表鍵的末端，各個基團通過該鍵與下式分子的其它部分連接
表2


流程6
R3和R4*如原料中所述，優(yōu)選它們根據下列實施例推斷，如為Rx 實施例93(通用方法，流程6)(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-甲基酰胺5-[(9H-呫噸-9-基甲基)-酰胺]
將HCl的二氧六環(huán)(4M，0.1mL)液于室溫下加至(3R*，5S*)-3-甲基氨基甲酰基-5-[(9H-呫噸-9-基甲基)-氨基甲?；鵠-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的二氧六環(huán)溶液中，將得到的溶液于室溫下攪拌3小時。此時，將其冷凍干燥得到白色粉末。MS[M+H]+380。tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)3.0min。
原料制備如下 A)(3R*，5S*)-5-[(9H-呫噸-9-基甲基)-氨基甲?；鵠-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯 于0℃，向2，4-二氧代-3-氧雜-7-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(1.45g，5.7mmol)(參見下面流程7)、二甲基-4-氨基吡啶(70mg)和三乙胺(1.6mL，11mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加C-(9H-呫噸-9-基)-甲基胺的二氯甲烷(5mL)溶液。將反應混合物溫熱至室溫，于室溫下攪拌1小時，然后將其用二氯甲烷稀釋，用1M aq.HCl萃取。有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到殘留物，將其經硅膠快速色譜純化(流動相CH2Cl2/MeOH 95∶5至9∶1)得到目標化合物，為黃色固體。
MS(LC-MS)410[M+H-C(CH3)3]+ 薄層層析，Rf(CH2Cl2/MeOH 9∶1)＝0.48。
B)(3R*，5S*)-3-甲基氨基甲酰基-5-[(9H-呫噸-9-基甲基)-氨基甲?；鵠-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將(3R*，5S*)-5-[(9H-呫噸-9-基甲基)-氨基甲?；鵠-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(380mg，0.8mmol)、O-(1H-6-氯代苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(425mg，1mmol)和N-乙基二異丙胺(0.28mL，1.6mmol)在CH2Cl2和乙腈中的溶液于室溫下攪拌10min。然后加入甲胺鹽酸鹽(55mg，0.8mmol)。將反應物于室溫下攪拌過夜。過濾懸浮液，蒸發(fā)溶劑得到殘留物，將其在乙酸乙酯和飽和的NaHCO3水溶液之間分配。水相再用乙酸乙酯萃取，然后合并的有機相用2N aq.HCl和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到殘留物，將其經硅膠快速色譜純化(流動相CH2Cl2/MeOH 95∶5)得到目標化合物，為黃色固體。(LC-MS)480[M+H]+薄層層析，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.25。
實施例94(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-環(huán)己基甲基-酰胺5-[(9H-呫噸-9-基甲基)-酰胺]
根據實施例15所述的相似方法，采用環(huán)己基-甲胺制備目標化合物。MS[M+H]+462。tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)3.5min。
實施例95(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-酰胺}5-甲基酰胺
根據實施例X所述的相似方法，采用C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺制備目標化合物。MS[M+H]+466。tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)4.5min。
實施例96(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-環(huán)己基甲基-酰胺5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-酰胺}
根據實施例15所述的相似方法，采用C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺和環(huán)己基-甲胺制備目標化合物。MS[M+H]+548。tR(HPLC，Nucleosil C18；5-100％CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA 8min，流速1.5ml/min)5.2min。
流程6所示的環(huán)狀酸酐XXIII中間體制備如下 流程7
A吡啶-3，5-二甲酸二甲酯
將3，5-吡啶二甲酸(1.5g，63mmol)和conc.H2SO4(0.9mL)的MeOH(15mL)溶液在微波器于120℃加熱2h。蒸發(fā)溶劑得到殘留物，將其在乙酸乙酯和飽和的aq.NaHCO3之間分配。有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到淡黃色固體。
MS(LC-MS)196[M+H]+。薄層層析，Rf(乙酸乙酯/己烷1∶1)＝0.56。
B哌啶-3，5-二甲酸二甲酯
吡啶-3，5-二甲酸二甲酯(5.3g，27mmol)和Rh/PtO2(0.5g)的MeOH(200mL)溶液于氫氣環(huán)境中攪拌過夜。將得到的混合物過濾，蒸發(fā)溶劑得到棕色油狀物。MS(LC-MS)202[M+H]+ C哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3，5-二甲酯
將哌啶-3，5-二甲酸二甲酯(5.4g，26.8mmol)的CH2Cl2(55mL)溶液采用Boc2O(6.4g，29.5mmol)處理，將反應物于室溫下攪拌過夜。反應采用0.1N aq.HCl淬滅，有機相用0.1N aq HCl洗滌。合并的水相用CH2Cl2/MeOH(9/1)萃取2次，然后將合并的有機相經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。得到的殘留物經硅膠快速色譜純化(流動相CH2Cl2/MeOH 95∶5)得到目標化合物，為黃色固體。MS(LC-MS)302[M+H]+。薄層層析，Rf(CH2Cl2/MeOH 95∶5)＝0.5。
D哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯
向哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3，5-二甲酯(6.8g，22.5mmol)的MeOH/水(4∶1，120mL)溶液中加入K2CO3(9.4g，68mmol)。將反應物于回流下攪拌過夜。蒸發(fā)除去MeOH，殘留物用二氯甲烷和1N aq.HCl萃取。有機相經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到淡黃色固體。MS(LC-MS)274[M+H]+。
E2，4-二氧代-3-氧雜-7-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯
將哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯(1g，3.6mmol)的乙酸酐(20mL)懸浮液于回流下加熱2h。將反應混合物用甲苯蒸發(fā)3次，然后將其于室溫下高真空干燥過夜，得到黃色固體。MS(LC-MS)278[M+Na]+。
不對稱合成 流程8
R5和R6如原料中定義，優(yōu)選它們如實施例中所述，為Rx 不對稱去對稱化反應(desymmetrization) i)3S，5R)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3-甲酯
于氮氣環(huán)境中、-40℃，向溶解于Et2O(60mL)和THF(20mL)中的2，4-二氧代-3-氧雜-7-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁基酯(401.5mg，1.57mmol)和得自商業(yè)的(DHQD)2AQN(423.6mg，0.47mmol，95％純度)a的溶液加入MeOH(0.64mL，15.67mmol)。于此溫度下攪拌24hr后，加入飽和的檸檬酸水溶液。反應混合物用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，經硅膠色譜純化得到目標化合物(404.3mg)，收率為89％，98％ee。白色無定形物ES-MSM+H-tBu＝232；HPLCtR＝2.73min。手性HPLC(柱CHIRALPAH AD-H(0.46cm×25cm)，流動相己烷/i-PrOH＝95/5，流速0.5mL/min，檢測UV 210nm，溫度RT)(3R，5S)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3-甲酯的tR＝33.25min，(3S，5R)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3-甲酯為35.56min， a Chen，Y.；Tian，S-K.；Deng，Li.J.Am.Chem.Soc.2000，122，9542-9543. ii)(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3S，5R)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3-甲酯(2.13g，7.4mmol)和C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺(2.20g，7.4mmol)縮合，制備目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝567；HPLC(條件-B)tR＝2.07min。
iii)(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯
于0℃、氮氣環(huán)境中，向(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲酯(4.00g，7.10mmol)的二氧六環(huán)(30mL)溶液中加入1N NaOH aq.(10mL)。于此溫度下攪拌3hr后，向溶液中加入1N HCl aq.(10mL)和sat.KHSO4 aq.。反應混合物用CH2Cl2萃取，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到目標化合物(3.90g，7.1mmol)。白色無定形物。ES-MSM+H＝553；HPLC(條件-B)tR＝1.94min。
iv)(3R，5S)-3-異丁基氨基甲?；?5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，流程8-ii)”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和異丁基胺(17.9μL，0.18mmol)縮合，制備目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝608；HPLC(條件-B)tR＝3.97min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(3-甲基-丁基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，流程8-ii)”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和3-甲基-丁基胺(25μL，0.21mmol)縮合，制備目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝622；HPLC(條件-B)tR＝2.10min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-苯乙基氨基甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，流程8-ii)”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和苯乙胺(26.3μL，0.21mmol)縮合，制備目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝656；HPLC(條件-B)tR＝2.08min。
(3R，5S)-3-(3-羥基-丙基氨基甲?；?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，流程8-ii)”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和3-氨基-丙-1-醇(16.1μL，0.21mmol)縮合，制備目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝610；HPLC(條件-B)tR＝1.83min。
(3R，5S)-3-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和(3R，5S)-3-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基甲?；?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的等份混合物
根據“通用方法，流程8-ii)”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和DL-2-氨基-丙-1-醇(16.3μL，0.21mmol)縮合，制備目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝610；HPLC(條件-B)tR＝1.85min。
(3R，5S)-3-(3，3-二甲基-丁基氨基甲?；?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，流程8-ii)”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和3，3-二甲基-丁基胺(28.2μL，0.21mmol)縮合，制備目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝636；HPLC(條件-B)tR＝2.14min。
(3R，5S)-3-((R)-3-羥基-丁基氨基甲酰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和(3R，5S)-3-((S)-3-羥基-丁基氨基甲?；?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的等份混合物
根據“通用方法，流程8-ii)”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和DL-1-氨基-丙-2-醇(16.2μL，0.21mmol)縮合，制備目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝610；HPLC(條件-B)tR＝1.84min。
(3R，5S)-3-((S)-1-羥基甲基-3-甲基-丁基氨基甲?；?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，流程8-ii)”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和(S)-亮氨醇(Leucinol)(26.8μL，0.21mmol)縮合，制備目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝652；HPLC(條件-B)tR＝1.99min。
(3R，5S)-3-((R)-1-羥基甲基-3-甲基-丁基氨基甲?；?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，流程8-ii)”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和(R)-亮氨醇(26.8μL，0.21mmol)縮合，制備目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝652；HPLC(條件-B)tR＝1.96min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基甲?；鵠-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，流程8-ii)”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-胺2HCl鹽(45mg，0.22mmol)縮合，制備目標化合物。黃色無定形物。ES-MSM+H＝671；HPLC(條件-A)tR＝3.09min。
(3R，5S)-3-[乙基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基甲?；鵠-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，流程8-ii)”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和乙基-(2-吡啶-4-基-乙基)-胺2HCl鹽(91.3mg，0.41mmol)縮合，制備目標化合物。黃色無定形物ES-MSM+H＝685；HPLC(條件-A)tR＝3.17min。
(3R，5S)-3-芐基氨基甲酰基-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(83mg，0.15mmol)和芐基胺(20μL，0.18mmol)縮合，制備目標化合物。無色無定形物；ES-MSM+H＝642；HPLC(條件-A)tR＝4.03min。
(3S*，5R*)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-苯乙基-氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(83mg，0.15mmol)和苯乙基胺(23μL，0.18mmol)縮合，制備目標化合物。無色無定形物；ES-MSM+H＝656；HPLC(條件-A)tR＝4.15min。
(3S*，5R*)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-(甲基-苯乙基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(83mg，0.15mmol)和N-甲基苯乙基胺(26μL，0.18mmol)縮合，制備目標化合物。無色無定形物；ES-MSM+H＝670；HPLC(條件-A)tR＝4.32min。
(3R，5S)-3-(芐基-甲基-氨基甲?；?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和N-甲基芐基胺(0.026mL，0.2mmol)縮合，制備目標化合物。無色無定形物；ES-MSM+H＝656；HPLC(條件-A)tR＝4.24min。
(3R，5S)-3-(芐基-乙基-氨基甲?；?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和得自商業(yè)的N-乙基芐基胺(0.03mL，0.2mmol)縮合，制備目標化合物。無色無定形物；ES-MSM+H＝670；HPLC(條件-A)tR＝4.39min。
(3R，5S)-3-(異丁基-甲基-氨基甲?；?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和已知物N-異丁基甲基胺鹽酸鹽(25mg，0.2mmol)縮合，制備目標化合物。無色無定形物；ES-MSM+H＝622；HPLC(條件-A)tR＝4.17min。
(3R，5S)-3-(乙基-異丁基-氨基甲?；?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和已知物N-異丁基乙基胺(27mg，0.2mmol)縮合，制備目標化合物。無色無定形物；ES-MSM+H＝636；HPLC(條件-A)tR＝4.34min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(甲基-吡啶-2-基甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和得自商業(yè)的N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)胺(32mg，0.20mmol)縮合，制備目標化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝657；HPLC(條件-A)tR＝3.15min。
(3R，5S)-3-(乙基-吡啶-2-基甲基-氨基甲?；?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和得自商業(yè)的N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)胺(40mg，0.20mmol)縮合，制備目標化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝671；HPLC(化合物-A)tR＝3.22min。
(3R，5S)-3-[乙基-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和乙基-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺(61mg，0.37mmol)縮合，制備目標化合物。白色無定形物。ES-MSM＝701；HPLC(條件-B)tR＝2.11min。
乙基-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺
根據實施例A的相似制備方法，通過2-氯代甲基-6-甲氧基-吡啶(126mg，0.80mmol)和2M乙胺在THF(8mL，16.0mmol)中的胺化，合成目標化合物。黃色油狀物；ES-MSM+H＝167；HPLC(條件-B)tR＝1.16min。
2-氯代甲基-6-甲氧基-吡啶
于0℃，向(6-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇(334mg，2.40mmol)和Et3N(0.50ml，3.60mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中滴加MsCl(0.22mL，2.88mmol)。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌18h，然后將其用CH2Cl2稀釋，用水萃取。合并的有機相經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到殘留物，將其經硅膠快速色譜純化(流動相EtOAc∶己烷3∶7)得到目標化合物，為黃色油狀物；ES-MSM+H＝167；HPLC(條件-B)tR＝1.16min。
(3R，5S)-3-[乙基-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和乙基-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺(33mg，0.20mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM＝701；HPLC(條件-B)tR＝1.83min。
乙基-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺
根據實施例A的相似制備方法，通過2-氯代甲基-5-甲氧基-吡啶(Inorganic Chemistry，42(8)，2639-2653；2003)(215mg，1.31mmol)和2M乙基胺在THF(3.4mL，6.65mmol)中的胺化，合成乙基-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-胺。棕色油狀物；ES-MSM+H＝167；HPLC(條件-B)tR＝1.19min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和N-甲基(3-甲基丁基)胺鹽酸鹽(27mg，0.2mmol)縮合，合成目標化合物。無色無定形物；ES-MSM+H＝636；HPLC(條件-A)tR＝4.39min。
(3R，5S)-3-[乙基-(3-甲基-丁基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和N-乙基(3-甲基丁基)胺鹽酸鹽(34mg，0.22mmol)縮合，合成目標化合物。無色無定形物；ES-MSM+H＝650；HPLC(條件-A)tR＝4.55min。
(3R，5S)-3-[異丙基-(3-甲基-丁基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(90mg，0.16mmol)和已知物N-異丙基(3-甲基丁基)胺鹽酸鹽(27mg，0.16mmol)縮合，合成目標化合物。無色無定形物；ES-MSM+H＝664；HPLC(條件-A)tR＝4.75min。
(3R，5S)-3-[環(huán)丙基-(3-甲基-丁基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和環(huán)丙基-(3-甲基-丁基)-胺(65mg，0.5mmol)縮合，合成目標化合物。無色無定形物；ES-MSM+H＝662；HPLC(條件-A)tR＝4.67min。
實施例A環(huán)丙基-(3-甲基-丁基)-胺
于0℃，向環(huán)丙基胺(0.7mL，10mmol)的DMF(40mL)溶液中加入1-溴-3-甲基丁烷(0.4mL，3.3mmol)。攪拌7小時后，將反應混合物用水稀釋，用n-己烷萃取。合并的有機相用水洗滌，經硫酸鈉干燥。減壓濃縮并過濾得到目標化合物；ES-MSM+H＝127；Rf＝0.18(MeOH∶CH2Cl2＝1∶4)。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(118mg，0.21mmol)和得自商業(yè)的N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)胺(40mg，0.32mmol)縮合，制備目標化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝657；HPLC(條件-A)tR＝3.09min。
(3R，5S)-3-(環(huán)丙基-吡啶-2-基甲基-氨基甲?；?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(138mg，0.25mmol)和得自商業(yè)的N-(吡啶-2-基甲基)環(huán)丙胺(41mg，0.33mmol)縮合，制備目標化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝683；HPLC(條件-A)tR＝3.27min。
(3R，5S)-3-[乙基-(2-羥基-2-甲基-丙基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(118mg，0.21mmol)和已知物1-乙基氨基-2-甲基-丙-2-醇(50mg，0.33mmol)縮合，制備目標化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝652；HPLC(條件-A)tR＝3.72min。
(3R，5S)-3-[乙基-(3-羥基-3-甲基-丁基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(129mg，0.23mmol)和已知物4-乙基氨基-2-甲基-丁-2-醇(50mg，0.28mmol)縮合，制備目標化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝666；HPLC(條件-A)tR＝3.72min。
4-乙基氨基-2-甲基-丁-2-醇
于室溫下，將乙基-(3-羥基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(65mg，0.28mmol)采用4N HCl的1，4-二氧六環(huán)(3mL)溶液處理1h。反應混合物經減壓濃縮得到目標化合物。產物無需進一步純化可以直接用于下一步驟。
乙基-(3-羥基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯
于室溫下，將2-乙基-戊二酸1-叔丁基酯5-乙基酯(200mg，0.82mmol)的Et2O(1mL)溶液采用MeMgBr(2.7mL，2.5mmol)處理1h。將反應混合物倒入含有冰的aq.HCl中，水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。合并的有機殘留物經柱色譜層析純化得到目標化合物，為無色油狀物；ES-MSM+H＝232；HPLC(條件-A)tR＝2.95min。
(3R，5S)-3-(環(huán)丙基-吡啶-4-基甲基-氨基甲?；?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(110mg，0.20mmol)和得自商業(yè)的N-(吡啶-4-基甲基)環(huán)丙胺(50mg，0.33mmol)縮合，制備目標化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝683；HPLC(條件-A)tR＝3.27min。
(3R，5S)-3-[環(huán)丙基-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(110mg，0.20mmol)和環(huán)丙基-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-胺(50mg，0.3mmol)縮合，制備目標化合物。白色粉末；ES-MSM+H＝713；HPLC(條件-A)tR＝3.70min。
環(huán)丙基-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-胺
根據實施例A的相似制備方法，采用已知物4-氯代甲基-2-甲氧基-吡啶(265mg，1.4mmol)，通過環(huán)丙基胺(0.54mL，6.9mmol)的烷基化反應制備目標化合物。粗品產物無需純化可以直接使用。
(3R，5S)-3-(環(huán)己基甲基-乙基-氨基甲?；?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和環(huán)己烷甲基胺(51mg，0.36mmol)(參見，例如J.Am.Chem.Soc.1939，61，91.)縮合，制備目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝676；HPLC(條件-B)tR＝2.29min。
(3R，5S)-3-[乙基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基甲?；鵠-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和乙基-(四氫-吡喃-4-基甲基)胺鹽酸鹽(52mg，0.36mmol)縮合，制備目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝678；HPLC(條件-B)tR＝2.08min。
乙基-(四氫-吡喃-4-基甲基)胺鹽酸鹽
將N-乙基-N-(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯在4N鹽酸的1，4-二氧六環(huán)(10mL)中的溶液于室溫下攪拌1h。減壓除去二氧六環(huán)得到目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝144；HPLC(條件-B)tR＝1.41min。
N-乙基-N-(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
于室溫下、氮氣環(huán)境中，向N-(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(175mg，0.80mmol)(參見，例如WO2004018433)的THF溶液中加入1.0M NHMDS的THF溶液(1.62ml，1.62mmol)。將該溶液于室溫下攪拌0.5h，然后加入乙基碘(623mg，4.0mmol)。于室溫下攪拌過夜后，將反應用水淬滅。得到的混合物用AcOEt萃取，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到N-乙基-N-(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯。白色無定形物；ES-MSM+H＝244；HPLC(條件-B)tR＝2.08min。
(3R，5S)-3-{乙基-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-氨基甲?；鶀-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(100mg，0.18mmol)和乙基-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-胺鹽酸鹽(60mg，0.27mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝664；HPLC(條件-B)tRt＝2.13min。
乙基-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-胺鹽酸鹽
根據乙基-(四氫-吡喃-4-基甲基)胺鹽酸鹽的相似制備方法，通過[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(455mg，0.79mmol)的去保護合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝130；HPLC(條件-A)tR＝1.41min。
乙基-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
根據N-乙基-N-(四氫-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯的相似制備方法，通過[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(455mg，0.79mmol)的烷基化反應合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM+H＝230；HPLC(條件-B)tR＝2.10min。
[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
于0℃，向C-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)]-甲基胺(1.0g，9.9mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(1.58mL，11.9mmol)，然后加入二碳酸二-叔丁基酯(2.16g，9.9mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。于室溫下攪拌1h后，將反應用水淬滅。得到的混合物用飽和的KHSO4(aq.)(20mL)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酸叔丁基酯。無色油狀物；ES-MSM+H＝202；HPLC(條件-B)tR＝1.90min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-5-[(3-甲基-丁基)-丙基-氨基甲?；鵠-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(121.6mg，0.22mmol)和正丙基異戊基胺鹽酸鹽(0.22mmol)(J.Am.Chem.Soc.1944，66，82)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM＝663；HPLC(條件-B)tR＝2.28min。
(3R，5S)-3-[(3，4-二甲氧基-芐基)-乙基-氨基甲?；鵠-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(176.9mg，0.32mmol)和N-乙基-3，4-二甲氧基苯甲胺(0.32mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM＝729；HPLC(條件-B)tR＝2.07min。
(3R，5S)-3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)-乙基-氨基甲?；鵠-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(117.8mg，0.21mmol)和(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)-乙基-胺(0.43mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM＝727；HPLC(條件-B)tR＝2.11min。
實施例B(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)-乙基-胺
于室溫下、氮氣環(huán)境中，將3，4-亞乙二氧基苯甲醛(514.7mg，3.14mmol)、乙胺2M的THF溶液(1.56mL，3.14mmol)在THF(16mL)中的混合物攪5h，然后于0℃加入NaBH4(731mg，3.45mmol)。于室溫下攪拌18h后，將反應混合物于真空中、0℃加入1N HCl，用Et2O萃取。合并的無機相于0℃加入1N NaOH，用Et2O萃取并干燥(Na2SO4)。減壓濃縮，加入4N HCl-二氧六環(huán)，真空中得到目標化合物，為白色無定形物；ES-MSM＝193；HPLC(條件-B)tR＝1.20min。
(3R，5S)-3-[(2-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-乙基)-乙基-氨基甲?；鵠-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(175.6mg，0.32mmol)和N-乙基-1，3-二氧戊環(huán)-2-乙胺(0.32mmol)(參見，例如US1989/0905)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM＝679；HPLC(條件-B)tR＝2.00min。
(3R，5S)-3-[環(huán)丙基甲基-(3-甲基-丁基)-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(143.7mg，0.26mmol)和環(huán)丙基甲基-(3-甲基-丁基)-胺(46.2mg，0.26mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM＝675；HPLC(條件-B)tR＝2.29min。
環(huán)丙基甲基-(3-甲基-丁基)-胺
根據實施例B的相似制備方法，通過使異戊胺(500mg，5.74mmol)、環(huán)丙烷甲醛(428μL，5.74mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM＝679；HPLC(條件-B)tR＝2.00min。
(3R，5S)-3-[(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-乙基-氨基甲酰基]-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(126.3mg，0.23mmol)和N’-乙基-2，2，N，N-四甲基-丙烷-1，3-二胺(44.5mg，0.23mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM＝692；HPLC(條件-B)tR＝1.83min。
N’-乙基-2，2，N，N-四甲基-丙烷-1，3-二胺
根據實施例B的相似制備方法，通過使N，N，2，2-四甲基-1，3-丙烷-二胺(500mg，3.84mmol)、乙醛(215μL，3.84mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM＝679；HPLC(條件-B)tR＝2.00min 實施例97至127 根據上下文中實施例8的相似方法，通過Boc基團的去保護，合成表3中列出的下列實施例。如果無法得自商業(yè)，可以根據上文中所述方法或相似的方法進行合成。星號(*)表示鍵的末端，各個基團通過該鍵與具有下式的分子的其它部分連接
表3

(3R，5S)-3-((R)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(102.3mg，0.19mmol)和(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(22.9μL，0.19mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM＝649；HPLC(條件-B)tR＝2.03min。
(3S，5R)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；?5-((R)-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，無三乙胺的流程X”的相似制備方法，通過使(3R，5S)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(102.3mg，0.19mmol)和H-D-PRO-OME HCL(30.7mg，0.19mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物；ES-MSM＝663；HPLC(條件-B)tR＝2.00min。
實施例128至131 根據上下文中實施例8的相似方法，通過Boc基團的去保護，合成表4中列出的下列實施例。如果無法得自商業(yè)，可以根據上文中所述方法或相似的方法進行合成。星號(*)表示鍵的末端，各個基團通過該鍵與具有下式的分子的其它部分連接
表4
反式-酰胺的制備 (3R*，5R*)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3，5-二甲酯
于0℃、氮氣環(huán)境中，向(3R*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸二甲酯和(3R*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸二甲酯(4.97g，25mmol；得自流程7-c)的混合物的CH2Cl2(70mL)溶液中加入三乙胺(5.2mL，37.5mmol)、Boc2O(5.7g，26.1mmol)和DMAP(116.6mg，0.95mmol)。將得到的溶液于室溫下攪拌過夜，然后加入飽和的NH4Cl水溶液。反應混合物用CH2Cl2萃取，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，經過硅膠色譜得到目標化合物(2.16g，7.1mmol)，為白色漿狀物。ES-MSM+H-tBu＝246；HPLC(條件-A)反式異構體tR＝3.17min，順式異構體為3.30min。(Ref.TetrahedronAsymmetry 2003，14，1541-1545.) (3S*，5S*)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3-甲酯
于氮氣環(huán)境中、室溫下，向(3R*，5R*)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3，5-二甲酯(702.3mg，2.33mmol)的MeOH(4.8mL)-H2O(1.2mL)溶液中加入Ba(OH)2.8H2O(367mg，1.16mmol)。于此溫度下攪拌50min后，加入H2O和飽和的KHSO4水溶液。反應混合物用CH2Cl2萃取，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，經過硅膠色譜得到目標化合物(411.5mg，1.43mmol)，收率為61％，為白色漿狀物。ES-MSM+H-tBu＝232；HPLC(條件-A)反式異構體tR＝2.50min。(Ref.Aust，.J.Chem.1986，39，2061.) (3S*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲酯
根據“通用方法，流程6”的相似制備方法，通過使(3S*，5S*)-哌啶-1，3，5-三甲酸1-叔丁基酯3-甲酯(411.5mg，1.43mmol)和C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺(425mg，1.43mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝567；HPLC(條件-A)tR＝4.05min。
(3S*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯
根據“通用方法，流程8-iii)”的相似制備方法，通過(3S*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲酯(589.7mg，1.04mmol)的水解，合成目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝553；HPLC(條件-A)tR＝3.60min。
(3S*，5S*)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-(3-甲基-丁基氨基甲?；?-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，流程8-iii)”的相似制備方法，通過使(3S*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(152.8mg，0.28mmol)和3-甲基-丁基胺(32μL，0.28mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝622；HPLC(條件-A)tR＝4.39min。
(3S*，5S*)-3-異丁基氨基甲?；?5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，流程8-iii)”的相似制備方法，通過(3S*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(107.1mg，0.19mmol)和異丁基胺(24.7μL，0.25mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝608；HPLC(條件-A)tR＝4.17min。
(3S*，5S*)-3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-5-苯乙基氨基甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，流程8-iii)”的相似制備方法，通過(3S*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(166.9mg，0.30mmol)和苯乙基胺(44.6μL，0.36mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝656；HPLC(條件-A)tR＝4.32min。
(3S*，5S*)-3-(3-羥基-丙基氨基甲?；?-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲酰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
根據“通用方法，流程8-iii)”的相似制備方法，通過(3S*，5S*)-5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-氨基甲?；鶀-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(109.3mg，0.20mmol)和3-氨基-丙-1-醇(15.1μL，0.20mmol)縮合，合成目標化合物。白色無定形物。ES-MSM+H＝610；HPLC(條件-A)tR＝3.37min。
實施例132至135 根據上下文中實施例8的相似方法，通過Boc基團的去保護，合成表5中列出的下列實施例。如果無法得自商業(yè)，可以根據上文中所述方法或相似的方法進行合成。星號(*)表示鍵的末端，各個基團通過該鍵與具有下式的分子的其它部分連接
表5
實施例136(3S，5R)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-酰胺
(注意如果沒有特別說明，上面的結構式代表純對映異構體，而不僅僅是如上述其它示例中的兩種可能的對映異構體之一) 根據“通用方法，流程2”所述的方法，采用對映體純的(3S，5R)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯、C-[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基]-甲基胺和4-甲苯磺酰氯，制備對映體純的目標化合物。MS[M+H]+587；薄層層析，Rf CH2Cl2/MeOH/NH3 50/6/1)＝0.57。
原料制備如下 A)(3S，5R)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯
通過手性制備性HPLC(HPLC，Chiralcel OJ，10um，n-己烷/乙醇4∶1+0.1％TFA)分離外消旋的(3S*，5R*)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯的兩種對映體，得到目標化合物((3S，5R)-對映體)，為白色粉末tR(HPLC，Chiralcel OJ，10um，250-4.6mm，(Nr 1064)，n-己烷/乙醇4∶1+0.1％TFA，流速1ml/min)8.67min(峰1)；MS[M+H]+465.3。也可以分離得到另一種對映體(3R，5S)-5-叔-丁氧基羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯，為白色粉末tR(HPLC，Chiralcel OJ，10um，250-4.6mm，(Nr 1064)，n-己烷/乙醇4∶1+0.1％TFA，流速1ml/min)19.8min(峰2)；MS[M+H]+465.3。
實施例137軟胺囊 5000粒軟明膠膠囊，每一粒含有0.05g作為活性成分的前面任一實施例中所述的任一種式I化合物，該膠囊制備如下 組成 活性成分 250g Lauroglycol2升 制備方法將細粉化的活性成分懸浮于Lauroglykol_(月桂酸丙二醇酯，Gattefossé S.A.，Saint Priest，F(xiàn)rance)，在濕的粉碎機中研磨以得到約1-3μm的粒子。然后，使用膠囊填充機，將0.419g/份的混合物填充到軟明膠膠囊中。
實施例138含有式I化合物的片劑 根據標準方法，采用下列配方制備片劑，每一片含有100mg作為活性成分的前面任一實施例中所述的任一種式I化合物 組成 活性成分100mg 結晶乳糖240mg Avicel 80mg PVPPXL 20mg Aerosil 2mg 硬脂酸鎂5mg -------------------- 447mg 生產方法將活性成分與載體物質混合，通過壓片機壓制成形(KorschEKO，沖模直徑10mm)。
Avicel_為微晶纖維素(FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(BASF，Germany)。Aerosil_為二氧化硅(Degussa，Germany)。
權利要求
1.式I化合物或其鹽
其中
R1彼此獨立(如果p＞0，則存在該種情況)為選自下列基團的取代基
式-(C0-C7-亞烷基)-(X)r-(C1-C7-亞烷基)-(Y)s-(C0-C7-亞烷基)-H的取代基，其中C0-亞烷基代表存在鍵而不存在結合的亞烷基，r和s彼此獨立為0或1，X和Y如果存在的話彼此獨立為-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V為氫或為如下所定義的未取代的或取代的烷基；
C2-C7-鏈烯基；C2-C7-炔基；苯基；萘基；雜環(huán)基；苯基-或萘基-或雜環(huán)基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基；二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；苯甲?；?或萘甲?；被?C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺?；被?C1-C7-烷基，其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；鹵素；羥基；苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基為未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或鹵素取代；鹵代-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷基氧基；苯甲?；?或萘甲酰基氧基；鹵代-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；苯甲?；?或萘甲?；蚧?；硝基；氨基；二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；苯甲?；?或萘甲?；被?；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被霍然?；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；鹵代-C1-C7-烷氧基羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲?；?；N-單或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷基氧基苯基和/或C1-C7-烷基氧基萘基-)氨基羰基；N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；亞硫?；?；亞磺?；籆1-C7-烷基亞磺?；?；苯基-或萘基亞磺?；?，其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亞磺?；换酋；籆1-C7-烷基磺?；畸u代-C1-C7-烷基磺?；涣u基-C1-C7-烷基磺?；?；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺?；?；氨基-C1-C7-烷基磺酰基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺?；?；C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基磺?；槐交?或萘基磺?；?，其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基和N-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
R2為氫、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的鏈烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的環(huán)烷基或?；?br> R3為氫、未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的芳基、未取代的或取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的環(huán)烷基、未取代的或取代的芳基-烷基、未取代的或取代的雜環(huán)基-烷基、未取代的或取代的環(huán)烷基-烷基，或者，如果G為氧基、硫基或未取代的或取代的亞氨基，則其為上述定義之一或為?；?；
R(如果多于1個R存在，則它們彼此獨立)選自C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、苯氧基、苯基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷?；趸?、氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、烷?；?、苯甲?；⒈交?或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷基氧基羰基、苯氧基羰基、苯基-C1-C7-烷基-氧基羰基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、氨磺?；?、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺?；?、硝基和氰基；如果p為0，則至少一個R也可以選自如上文所定義的R1中所述的基團；
A為NH、CH2、S(O)0-2、O、CH＝CH、CH2CH2、CH2O、CH2S(O)0-2、CH2NH、C(＝O)NH或SO2NH，其中H在任何情況下可以是未取代的，或者，如果p為1或2，則1個或2個H可以被如上文所定義的R1所取代；
D為N、CH、CH＝C、CH2CH、CHO、CHS(O)0-2、CH2N、NHCH、C(＝O)N或SO2N，其中H如果存在，在任何情況下它可以是未取代的，或者，如果p為1，則1個H可以被如上文所定義的R1所取代；
E為羰基或者為未取代的或被(鹵素、羥基、C1-C7-烷基氧基、苯氧基、苯基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基或苯甲?；趸?-取代的C1-C7-亞烷基；
T為羰基或亞甲基；
G為氧基、硫基或為未取代的或取代的(NR4)亞氨基、C(＝O)NH或C(＝O)NR4，其中R4為亞氨基取代基；
或G-R3一起為氫；
m為0-4；
n為0-4；并且
p為0或1。
2.權利要求1的式I化合物，其中權利要求1中給出的通用表達具有下列意義
鹵代或鹵素為氟、氯、溴或碘，最優(yōu)選氟、氯或溴；
式-(C0-C7-亞烷基)-(X)r-(C1-C7-亞烷基)-(Y)s-(C0-C7-亞烷基)-H的取代基，其中C0-亞烷基表示存在鍵而不存在結合的亞烷基，r和s彼此獨立為0或1，X和Y如果存在的話彼此獨立為-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V為氫或為下面所定義的未取代的或取代的烷基，特別選自C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和鹵代-C1-C7-烷基；優(yōu)選為C1-C7-烷基；例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；羥基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷?；趸?C1-C7-烷基；C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；(N-)單-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；單-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；單-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基；羥基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基氧基；羧基-C1-C7-烷基氧基；C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷氧基；單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷基氧基；C1-C7-烷?；趸?；單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基；單-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；N-單-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷基-羰基；鹵代-C1-C7-烷基羰基；羥基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基；氨基-C1-C7-烷基羰基；(N-)單-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷氧基-羰基；羥基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基-C1-C7-烷氧基羰基；(N-)單-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷氧基羰基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲?；騈-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺?；?；
未取代的或取代的烷基為C1-C20-烷基，更優(yōu)選C1-C7-烷基，它為直鏈或支鏈，為一個支鏈，或者如果需要并可能的話，為多個支鏈，它為未取代的或被一個或多個、例如至多3個獨立選自下面的取代基所取代未取代的或取代的芳基，所述芳基特別是苯基或萘基，它們?yōu)槲慈〈幕蛉缦旅嫖慈〈幕蛉〈姆蓟兴霰蝗〈晃慈〈幕蛉〈碾s環(huán)基，特別是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧雜環(huán)丁基、3-(C1-C7-烷基)-氧雜環(huán)丁基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃酮基、四氫吡喃基、吲哚基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基和苯并[1，2，5]_二唑基，它們均為未取代的或如下面未取代的或取代的雜環(huán)基中所述被取代；未取代的或取代的環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，它們均為未取代的或如下面未取代的或取代的環(huán)烷基中所述被取代；鹵素；羥基；C1-C7-烷氧基；鹵代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羥基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；C1-C7-烷?；趸槐郊柞；?或萘甲?；趸籆1-C7-烷硫基；鹵代-C1-C7-烷硫基，例如三氟甲硫基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷?；蚧?；苯甲?；?或萘甲?；蚧幌趸?；氨基；單-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基；單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷?；被槐郊柞；?或萘甲?；被籆1-C7-烷基磺?；被?；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被?；羧基；C1-C7-烷基-羰基；C1-C7-烷氧基-羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、萘基-和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；C1-C7-亞鏈烯基或-亞炔基；C1-C7-亞烷基二氧基；亞硫酰基；亞磺酰基；C1-C7-烷基亞磺酰基；苯基-或萘基亞磺酰基，其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亞磺?；?；磺?；?；C1-C7-烷基磺?；?；苯基-或萘基磺?；?，其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基和N-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺?；?；
未取代的或取代的鏈烯基優(yōu)選具有2-20個碳原子并包括一個或多個雙鍵，更優(yōu)選為C2-C7-鏈烯基，它們?yōu)槲慈〈幕驗槿缟厦嫖慈〈幕蛉〈耐榛兴鋈〈?，?yōu)選為乙烯基或烯丙基；
未取代的或取代的炔基優(yōu)選具有2-20個碳原子并包括一個或多個三鍵，更優(yōu)選為C2-C7-炔基，它們?yōu)槲慈〈幕驗槿缟厦嫖慈〈幕蛉〈耐榛兴鋈〈模瑑?yōu)選為丙-2-炔基；
未取代的或取代的芳基優(yōu)選為具有6-22個碳原子的單-或多環(huán)特別是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳基，特別是苯基、萘基、茚基、芴基、acenapthylenyl、亞苯基或菲基，它們可以為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個優(yōu)選獨立選自下列的基團所取代
式-(C0-C7-亞烷基)-(K)p-(C1-C7-亞烷基)-(L)q-(C0-C7-亞烷基)-H的取代基，其中C0-亞烷基代表存在鍵而不存在結合的亞烷基，p和q彼此獨立為0或1，K和L如果存在的話彼此獨立為-O-、-NM-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NM-CO-、-CO-NM-、-NM-SO2-、-SO2-NM、-NM-CO-NM-、-NM-CO-O-、-O-CO-NM-、-NM-SO2-NM-，其中M為氫或為下面所述的未取代的或取代的烷基；特別選自C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和鹵代-C1-C7-烷基；例如C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；羥基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷?；趸?C1-C7-烷基；C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；(N-)單-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；單-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；單-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基；羥基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基氧基；羧基-C1-C7-烷基氧基；C1-C7-烷基氧基羰基-C1-C7-烷氧基；單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷基氧基；C1-C7-烷?；趸?；單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基；單-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；N-單-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基；C1-C7-烷?；被?；C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷基-羰基；鹵代-C1-C7-烷基羰基；羥基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基；氨基-C1-C7-烷基羰基；(N-)單-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷氧基-羰基；羥基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基-C1-C7-烷氧基羰基；(N-)單-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷氧基羰基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺?；?；
選自C2-C7-鏈烯基、C2-C7-炔基、苯基、萘基、雜環(huán)基，特別是如下所定義的雜環(huán)基，優(yōu)選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧雜環(huán)丁基、3-C1-C7-烷基-氧雜環(huán)丁基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃酮基、四氫吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、苯并[1，2，5]_二唑基或2H，3H-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯基-或萘基-或雜環(huán)基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基，其中所述雜環(huán)基如下所定義，優(yōu)選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧雜環(huán)丁基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃酮基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基-或苯并[1，2，5]_二唑基；例如芐基或萘基甲基；鹵代-C1-C7-烷基，例如三氟甲基；苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；苯甲?；?或萘甲?；被?C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺?；被?C1-C7-烷基，其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被?C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；鹵素，特別是氟或氯；羥基；苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基為未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或鹵素取代；鹵代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷基氧基；苯甲?；?或萘甲?；趸?；鹵代-C1-C7-烷硫基，例如三氟甲硫基；苯基-或萘硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；苯甲?；?或萘甲酰基硫基；硝基；氨基；二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；苯甲?；?或萘甲?；被?；苯基-或萘基磺?；被渲斜交蜉粱鶠槲慈〈幕虮灰粋€或多個、特別是1-3個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；羧基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；鹵代-C1-C7-烷氧基羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲?；?；N-單或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷基氧基苯基和/或C1-C7-烷基氧基萘基-)氨基羰基；N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；C1-C7-亞烷基，它為未取代的或被至多4個C1-C7-烷基取代基取代并與芳基上的兩個相鄰的環(huán)原子相連；C2-C7-亞鏈烯基或-亞炔基，它與芳基上的兩個相鄰的環(huán)原子相連；亞硫?；?；亞磺酰基；C1-C7-烷基亞磺?；槐交?或萘基亞磺?；渲斜交蜉粱鶠槲慈〈幕虮灰粋€或多個、特別是1-3個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亞磺?；?；磺酰基；C1-C7-烷基磺酰基；鹵代-C1-C7-烷基磺?；涣u基-C1-C7-烷基磺?；?；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基；氨基-C1-C7-烷基磺酰基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺?；?；C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺?；?，其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺?；蚇-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；其中所述芳基特別為苯基或萘基，它們均為未取代的或被一個或多個、例如至多3個獨立選自下列基團的取代基取代C1-C7-烷基；羥基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基；鹵素，特別是氟、氯或溴；羥基；C1-C7-烷氧基；羥基-C1-C7-烷氧基C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷氧基；羧基-C1-C7-烷基氧基；C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基氧基；氨基甲?；?C1-C7-烷氧基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基；嗎啉代-C1-C7-烷氧基；吡啶基-C1-C7-烷氧基；氨基；C1-C7-烷?；被籆1-C7-烷?；籆1-C7-烷氧基-C1-C7-烷?；?；羧基；氨基甲?；?；N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?；吡唑基；吡唑基-C1-C7-烷氧基；4-C1-C7-烷基哌啶-1-基；硝基和氰基；
未取代的或取代的雜環(huán)基優(yōu)選為具有優(yōu)選3-22(更優(yōu)選3-14)個環(huán)原子的單-或多環(huán)、優(yōu)選單-或雙-或三環(huán)不飽和的、部分飽和的或飽和的環(huán)系，該環(huán)系具有一個或多個優(yōu)選具有1-4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，并且可以為未取代的或被一個或多個、例如至多3個優(yōu)選獨立選自上述芳基的取代基和氧代所取代；未取代的或如上所述取代的雜環(huán)基優(yōu)選選自下列基團，其中星號表示與式I分子其它部分連接的鍵的末端
如果連接是通過碳連接不同的雜環(huán)基基團與分子的其它部分或者在NH存在的情況下，用星號標記的鍵連接不同的雜環(huán)基基團與分子的其它部分，則H可以被所述鍵代替和/或H可以被優(yōu)選如上文所定義的取代基取代；特別優(yōu)選的雜環(huán)基為吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、1，3-_唑基、氧雜環(huán)丁基、吡啶基、嘧啶基、嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃酮基(＝氧代-四氫呋喃基)、四氫吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并[1，2，5]_二唑基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、異喹啉基或1-苯并噻吩基；它們均為未取代的或被一個或多個、例如至多3個上面取代的芳基中所述的取代基所取代，優(yōu)選取代基獨立選自下列基團C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、鹵素、羥基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷氧基、氨基甲?；?C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲?；?C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷?；1-C7-烷氧基-C1-C7-烷?；?、羧基、氨基甲?；蚇-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；在含有NH環(huán)成員的雜環(huán)中，通過碳或氧連接的取代基可以優(yōu)選在氮上連接而非通過H連接；
未取代的或取代的環(huán)烷基為單-或多環(huán)、更優(yōu)選為單環(huán)C3-C10-環(huán)烷基，它可以包括一個或多個雙鍵和/或三鍵，可以為未取代的或被一個或多個、例如1-3個優(yōu)選獨立選自上面芳基中所述的取代基所取代；其中特別優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；
?；鶠槲慈〈幕蛉〈姆蓟?羰基或-磺?；?、未取代的或取代的雜環(huán)基羰基或-磺酰基、未取代的或取代的環(huán)烷基羰基或-磺?；?、甲?；蛭慈〈幕蛉〈耐榛驶?磺酰基，或者在?；鵕3的情況下(特別是當G為氧基或優(yōu)選如果它為NR4特別是亞氨基(NH)時)，為未取代的或取代的烷基氧基羰基或-氧基磺?；⑽慈〈娜〈姆蓟?氧基羰基或-氧基磺?；?、未取代的或取代的雜環(huán)基氧基羰基或-氧基磺?；?、未取代的或取代的環(huán)烷基氧基羰基或-氧基磺?；?、氨基甲酰基(不太優(yōu)選)、N-單-或N，N-二-(未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的環(huán)烷基或未取代的或取代的烷基)-氨基羰基、氨磺?；騈-單-或N，N-二-(未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的環(huán)烷基或未取代的或取代的烷基)-氨基-磺酰基；前提是如果與-氧基羰基結合的基團G為NR4時，則優(yōu)選其為NH；其中未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的環(huán)烷基和未取代的或取代的烷基如上所述；優(yōu)選的酰基為C1-C7-烷?；⑽慈〈幕騿?、二-或三-(鹵素)-取代的苯甲?；蜉良柞；⑽慈〈幕虮交?取代的吡咯烷基羰基，特別是苯基-吡咯烷子基羰基、C1-C7-烷基磺酰基或(未取代的、鹵素-或C1-C7-烷基-取代的)苯基磺?；1-C7-烷氧基羰基或苯基-C1-C7-烷基氧基羰基；
亞烷基優(yōu)選為C1-C7-亞烷基，可以是支鏈或直鏈的；優(yōu)選為亞甲基(CH2)、亞乙基(CH2CH2)、1，3-亞丙基(CH2CH2CH2)或1，2-亞丙基(CH3-CHCH2)；
在未取代的或取代的芳基-烷基、未取代的或取代的雜環(huán)基-烷基或未取代的或取代的環(huán)烷基-烷基中，烷基部分優(yōu)選為C1-C7-烷基，例如在芳基-C1-C7-烷基、雜環(huán)基-C1-C7-烷基或環(huán)烷基-C1-C7-烷基中；并且
在取代的亞氨基NR4中，亞氨基取代基R4優(yōu)選選自?；?，特別是C1-C7-烷?；⒈交驶?、C1-C7-烷基磺?；虮交酋；?，其中苯基為未取代的或被1-3個C1-C7-烷基取代，被1個或2個選自下列的基團取代烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基，它們均可以是未取代的或取代的，并優(yōu)選如上面相應的未取代的或取代的基團所述；其中優(yōu)選C1-C7-烷酰基亞氨基、單-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-羰基亞氨基，或者特別是單-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-亞氨基或單-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-萘基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基-苯基-C1-C7-烷基)-亞氨基。
3.權利要求1的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R1如果存在的話，優(yōu)選為式-(C0-C7-亞烷基)-(X)r-(C1-C7-亞烷基)-(Y)s-(C0-C7-亞烷基)-H的取代基，其中C0-亞烷基代表存在鍵而不存在結合的亞烷基，r和s彼此獨立為0或1，X和Y如果存在的話彼此獨立為-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V為氫、C1-C7-烷基或苯基-或萘基-C1-C7-烷基；
或者為C2-C7-鏈烯基；C2-C7-炔基；苯基；萘基；雜環(huán)基；苯基-或萘基-或雜環(huán)基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷基氧基；二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；苯甲?；?或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；鹵素；羥基；苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基為未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或鹵素取代；鹵代-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷基氧基；苯甲酰基-或萘甲?；趸畸u代-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；苯甲?；?或萘甲?；蚧幌趸?；氨基；二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；苯甲酰基-或萘甲?；被?；苯基-或萘基磺?；被渲斜交蜉粱鶠槲慈〈幕虮灰粋€或多個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被霍然?；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；鹵代-C1-C7-烷氧基羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲?；籒-單或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷基氧基苯基和/或C1-C7-烷基氧基萘基-)氨基羰基；N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；亞硫酰基；亞磺?；籆1-C7-烷基亞磺?；槐交?或萘基亞磺?；?，其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亞磺酰基；磺?；?；C1-C7-烷基磺?；?；鹵代-C1-C7-烷基磺酰基；羥基-C1-C7-烷基磺?；籆1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺?；话被?C1-C7-烷基磺?；?；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺?；槐交?或萘基磺?；?，其中苯基或萘基為未取代的或被一個或多個C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；?；氨磺?；蚇-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
R2為氫、C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基，其中苯基為未取代的或被鹵素取代；
R3為未取代的，或者為取代的芳基，特別是苯基；未取代的或取代的C3-C8-環(huán)烷基-C1-C7-烷基；烷基，特別是C1-C7-烷基；或者如果G為NH時，則為未取代的或取代的芳基磺酰基，特別是(C1-C7-烷基)-、鹵代-或(鹵代-C1-C7-烷基)-苯基磺?；蛲檠趸驶?，特別是C1-C7-烷基氧基羰基；
R為C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C4-烷基和/或烷?；?-氨基、氨基甲?；?、氨磺?；?、氰基或特別是鹵素；或者如果p為0，則如果存在的話一個R可以是如上文所定義R1；
R為或最優(yōu)選為鹵素；或者如果p為0，則至少一個R，優(yōu)選不多于一個R，可以是如上文所定義的R1；
A為O、CH2或CH2CH2，其中在任何情況下H均為未取代的或者一個H可以被選自下列基團的Rx取代C1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、羥基、鹵素、C1-C4-烷氧基、鹵代-C1-C4-烷基、氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C4-烷基)-氨基、C1-C4-烷氧基羰基、C3-C7-環(huán)烷基或C3-C7-環(huán)烷基-C1-C4-烷基；
D為N、CH、CH＝C或NHCH，其中在任何情況下H均為未取代的，或者如果p為1時，則H可以被如上文所定義的基團R1取代；
E為羰基或未取代的或(羥基或C1-C7-烷氧基)-取代的C1-C7-亞烷基；
T為羰基或亞甲基；
G為亞氨基(NH)或C(＝O)NH或C(＝O)NR4，其中R4為C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基；
或者G-R3一起為氫；
m為0或1；
n為0或1；
并且p為0或1。
4.權利要求1-3中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R1如果存在的話(如果p＝1，則存在該基團)為C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基；其中如果存在的話，R1優(yōu)選如上面式I*中所示結合；
R2為氫或C1-C7-烷基；
R3為C3-C8-環(huán)烷基-C1-C7-烷基，特別是環(huán)己基甲基；C1-C7-烷基，特別是甲基；或者如果G為NH時，為(C1-C7-烷基)-、鹵素-或(鹵代-C1-C7-烷基)-苯基磺?；駽1-C7-烷氧基羰基；
R為鹵素，特別是氯；
A為O、CH2或CH2CH2；
D為N、CH、CH＝C或NHCH，其中在任何情況下H均為未取代的，或者如果p為1時，則H可以被如上文所定義的基團R1取代；
E為羰基或未取代的或(羥基或C1-C7-烷氧基)-取代的C1-C7-亞烷基；
T為羰基或亞甲基；
G為亞氨基(NH)或C(＝O)NH；
m為0或1；
n為0或1；
并且p為0或1。
5.前面權利要求任一項的式I化合物或其鹽，其中
每一個R1彼此獨立(如果p＞0，則存在該種情況)為選自下列基團的取代基
式-(C0-C7-亞烷基)-(X)r-(C1-C7-亞烷基)-(Y)s-(C0-C7-亞烷基)-H的取代基，其中C0-亞烷基代表存在鍵而不存在結合的亞烷基，r和s彼此獨立為0或1，X和Y如果存在的話彼此獨立為-O-、-NV-、-CO-NV-，其中V為氫或為如下所定義的未取代的或取代的烷基；或者
苯基-或萘基-或雜環(huán)基-C1-C7-烷基；
R2為氫或未取代的或取代的烷基；
R3為未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的芳基-烷基、未取代的或取代的雜環(huán)基-烷基、未取代的或取代的環(huán)烷基烷基，或者如果G為未取代的或取代的亞氨基時，R3為上述定義之一或為?；?；
A為CH2、O、CH＝CH或CH2CH2，其中在任何情況下H均為未取代的，或者如果p為1時，則一或兩個H可以被如上文所定義的基團R1取代；
D為N、CH或NHCH，其中在任何情況下H均為未取代的，或者如果p為1時，則一個H可以被如上文所定義的基團R1取代；
E為未取代的或(鹵素、羥基、C1-C7-烷基氧基、苯氧基、苯基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷?；趸虮郊柞；趸?-取代的C1-C7-亞烷基；
T為羰基或亞甲基；
G為氧基、未取代的或取代的(NR4)亞氨基、C(＝O)NH或C(＝O)NR4，其中R4為亞氨基取代基；
或者G-R3一起為氫；
m為0；n為0；并且p為0或1。
6.前面權利要求任一項的式I化合物，其中R3為下列定義之一
下列實施方案(a)至(g)中所定義的?；鶊F
(a)未取代的或取代的芳基磺酰基；
(b)未取代的或取代的雜環(huán)基磺?；?；
(c)未取代的或取代的烷基磺?；?br> (d)未取代的或取代的環(huán)烷基磺?；?；
(e)未取代的或取代的烷基羰基；
(f)未取代的或取代的烷基氧基羰基；
(g)未取代的或取代的雜環(huán)基氧基羰基；
未取代的或取代的烷基；未取代的或取代的環(huán)烷基烷基；未取代的或取代的芳基烷基；未取代的或取代的雜環(huán)基烷基或未取代的或取代的雜環(huán)基。
7.權利要求1-6中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自具有下列名稱的化合物
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸(9H-呫噸-9-基甲基)-酰胺；
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸(9-甲基-9H-呫噸-9-基甲基)-酰胺；
(3S*，5R*)-5-(3-氯代-苯磺?；被?-哌啶-3-甲酸[9-(3-甲氧基-丙基)-9H-呫噸-9-基甲基]-酰胺；
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-酰胺；
((3R*，5S*)-5-[(9H-呫噸-9-基甲基)-氨基甲?；鵠-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯；
{(3R*，5S*)-5-[(9-苯乙基-9H-呫噸-9-基甲基)-氨基甲?；鵠-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯；
哌啶-3-甲酸(9-苯乙基-9H-呫噸-9-基甲基)-酰胺；
哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-酰胺；
(9-苯乙基-9H-呫噸-9-基甲基)-哌啶-3-基甲基-胺；
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸(10-甲基-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基甲基)-酰胺；
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸[2-(3-氯代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜_-5-基)-乙基]-酰胺；
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基甲基)-酰胺；
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-3-甲酸[3-(10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜_-5-基)-2-羥基-丙基]-甲基-酰胺；
(3S*，5R*)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜_-6-基甲基)-甲基-酰胺；
(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-甲基酰胺5-[(9H-呫噸-9-基甲基)-酰胺]；
(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-環(huán)己基甲基-酰胺5-[(9H-呫噸-9-基甲基)-酰胺]；
(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-酰胺}-5-甲基酰胺；
(3S*，5R*)-哌啶-3，5-二甲酸3-環(huán)己基甲基-酰胺5-{[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-酰胺}；和
(3S，5R)-5-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-3-甲酸[9-(4-甲氧基-丁基)-9H-呫噸-9-基甲基]-酰胺。
8.權利要求1-7中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，具有下列構型
其中R1、R2、R3、R、A、D、E、T、G、m、n和p如權利要求1-4中任一項的式I化合物所定義，或者自權利要求7中命名的式I化合物的名稱推斷。
9.權利要求1-8中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，用于溫血動物的診斷或治療。
10.用于權利要求9中所述的用途的權利要求1-8中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，用于治療與腎素活性有關的疾病。
11.權利要求1-8中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在生產用于治療與腎素活性有關的疾病的藥用組合物中的用途。
12.權利要求1-8中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在治療與腎素活性有關的疾病中的用途。
13.藥用組合物，該藥用組合物包括權利要求1-8中任一項或權利要求9的式I化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體物質。
14.治療與腎素活性有關的疾病的方法，該方法包括給予需要此類治療的溫血動物、特別是人類治療有效量的權利要求1-10中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
15.生產權利要求1-8中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括
(A)使式II的羧酸或其反應性衍生物
其中R3和G如式I化合物所定義，且PG為保護基團，
與式III的胺反應
其中R1、R2、R、A、D、E、n、m和p如式I化合物所定義；或者
(B)對于其中T為亞甲基并且R1、R2、R3、R、A、D、E、G、m、n和p如上下文中式I化合物所定義的式I化合物的合成
在還原胺化的條件下，使式IV的醛
其中R3和G如式I化合物所定義，PG為保護基團，特別是叔-丁氧基羰基或9H-芴-9-基甲氧基羰基，
與如上文所定義的式III的氨基化合物反應；
或者
(C)對于其中G為亞氨基、氧代或硫代的式I化合物的合成
使式V化合物
其中R1、R2、R、A、D、E、T、n、m和p如式I化合物所定義，G*為亞氨基、氧基或硫基，PG為保護基團，
與式VI化合物反應
R3-LG(VI)
其中R3如式I化合物所定義，LG為離去基團；或者
(D)使式VII化合物
其中R2、R3、G和T如式I化合物所定義，PG為保護基團，
與式VIII化合物反應
其中R1、R、A、D、E、m、n和p如式I化合物所定義，LG為離去基團；或者
(E)對于其中G為C(＝O)NR4或C(＝O)NH且T為羧基的式I化合物的合成
使式IX化合物
其中R1、R2、R、A、D、E、T、m、n和p如式I化合物所定義，
與式X的胺反應
其中R4*為氫或為如式I化合物所定義的R4，R3如式I化合物所定義；
并且，如果需要，在上述項下任何一個或多個變通方法完成后，可以將得到的式I化合物或其被保護的形式轉化為不同的式I化合物，將得到的式I化合物的鹽轉化為游離化合物或不同的鹽，將得到的游離的式I化合物轉化為它的鹽，和/或將得到的式I化合物的異構體的混合物分離為單一的異構體；
在所有的原料(特別是式II至IV)中，除了上述特殊的保護基團外，也可以存在其它保護基團，并且可以在任何適當?shù)牟襟E除去任何的保護基團以得到相應的式I化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及3，5-哌啶化合物，這些化合物用于診斷和治療溫血動物，特別是用于治療與腎素活性有關的疾病(病癥)；涉及此類化合物在制備用于治療與腎素活性有關的疾病的藥物制劑中的用途；涉及此類化合物在治療與腎素活性有關的疾病中的用途；涉及含有3，5-哌啶化合物的藥物制劑，和/或包括給予3，5-哌啶化合物的治療方法，生產3，5-哌啶化合物的方法，以及用于合成它們的新的中間體和部分步驟。本發(fā)明特別涉及具有式I結構式的3，5-哌啶化合物，在該式中各符號具有如說明書中所述的定義。
文檔編號C07D405/12GK101171248SQ200680015248
公開日2008年4月30日 申請日期2006年5月2日 優(yōu)先權日2005年5月3日
發(fā)明者D·K·貝施林, W·布賴滕施泰因, C·埃爾哈特, J·K·麥鮑姆, N·奧斯特曼, J·齊默爾曼, S·盧迪塞, E·范格萊維靈格, 橫川文昭, 二本柳厚子, 入江統(tǒng), 梅村一郎, 鈴木雅貴, 茂樹宗登, 金輪孝則 申請人:諾瓦提斯公司