專利名稱：：具有哌啶環(huán)的吲哚衍生物的晶體和其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有5-HTiA受體拮抗作用和結(jié)合作用的1-{1-2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌咬-4-基}-#-甲基-lH-吲咮-6-甲酰胺的晶形，其可用作下泌尿道癥狀、特別是儲尿癥狀的預(yù)防劑或治療劑。本發(fā)明還涉及制備所述晶體的方法。
背景技術(shù)：
：5-HTiA受體是一種血清素受體。預(yù)期具有5-HT"受體拮抗作用和結(jié)合親和性的化合物可作為用于抑郁、焦慮障礙、認(rèn)知功能損害和排尿障礙的預(yù)防劑或治療劑。這類化合物的實(shí)例包括多種以前報道的具有哌啶環(huán)的化合物(見專利文獻(xiàn)l、專利文獻(xiàn)2和專利文獻(xiàn)3)。專利文獻(xiàn)l:WO99/06384專利文獻(xiàn)2:JP-A-2002-114684專利文獻(xiàn)3:W098/4395
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了下面通式(I)所示的化合物，其是新的具有5-HT1A受體拮抗作用和結(jié)合親和性的含有哌啶環(huán)的吲咮衍生物，哌啶-4-基}-爪甲基-1好-吲哚-6-甲酰胺具有優(yōu)良的作用。式2另一方面，在作為藥物使用具有結(jié)晶性多晶型物的化合物的情況下，必需穩(wěn)定地提供具有一致晶形的化合物以確保作為藥物所需的一致的品質(zhì)和恒定的作用效力。此外，還需要在儲存和藥物配制過程如混合和制粒過程中能保持相同品質(zhì)的晶形。因此，當(dāng)藥物的活性成分以結(jié)晶性物質(zhì)的形式被獲得時，優(yōu)選的是該物質(zhì)是單一晶形組成、穩(wěn)定、具有良好的物理性質(zhì)且不含雜質(zhì)如金屬。此外，還需要開發(fā)一種能在工業(yè)規(guī)模上穩(wěn)定制備該結(jié)晶的方法。因此，本發(fā)明的一個目的是提供上述式(i)所示的化合物(i)的富馬酸鹽或酒石酸鹽的晶形以及其制備方法。作為連續(xù)動態(tài)研究的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了化合物(i)的富馬酸鹽或酒石酸鹽的晶形以及其制備方法，從而獲得了本發(fā)明。具體而言，本發(fā)明涉及(1)1-{1-[2-(7-曱氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基l旅咬-4-基)-A^甲基-lH-吲咮-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形；(2)1-{1-2-(7-曱氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基)-7V-曱基-l/^引哚-6-曱酰胺富馬酸鹽的晶形(A型)，其在13C固體NMR光鐠中在約l24.0ppm和約26.8ppm的化學(xué)位移處具有峰；(3)1-{1-2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基l哌咬-4-基卜A^曱基-l仏吲哚-6-曱酰胺富馬酸鹽的晶形(B型)，其在13C固體NMR光譜中在約143.8ppm和約32.8ppm的化學(xué)位移處具有峰；(4)1國{1畫[2陽(7-甲氧基-2，2國二甲基-4-氧代色滿-8-基)畫乙基哌咬陽4-基}-^畫甲基-l樂吲咮-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形(D型)，其在13C固體NMR光譜中在約190.5ppm和約l38.0卯m的化學(xué)位移處具有峰；(5)1-{1-[2_(7_甲氧基-2，2_二曱基-4-氧代色滿-8-基)-乙基]哌11定-4-基}-^-甲基-lW-。引咮-6-曱酰胺富馬酸鹽的晶形(A型)，其在X-射線粉末衍射中在18.2。和30.9。的衍射角(29±0.2。)處具有衍射峰；(6)1-{1-[2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌咬-4-基}-7\^-甲基-l及-吲咮-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形(B型)，其在X-射線粉末衍射中在27.6。和32.7。的衍射角(29土0.2。)處具有衍射峰；(7)1-{1-[2-(7-曱氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基]哌咬-4-基}-^-甲基-l及-丐l味-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形(C型)，其在X-射線粉末衍射中在9,8°和19.7。的衍射角(29±0.2。)處具有衍射峰；(8)1-{1-[2-(7-曱氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌梵-4-基}-^-甲基-1好-弓1咮-6-曱酰胺富馬酸鹽的晶形(D型)，其在X-射線粉末衍射中在8.3°和14.0°的衍射角(29±0.2°)處具有衍射峰；(9)制備上述p)或(5)所述的晶形(A型)的方法，其包括將1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基}-〃-甲基-l樂丐l哚-6-甲酰胺富馬酸鹽在丙酮和水的混合溶劑中加熱以使其溶解，然后將該溶液冷卻以沉淀出晶體并濾出晶體；(10)制備上述(3)或(6)所述的晶形(B型)的方法，其包括將1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二曱基-4-氧>(戈色滿-8-基)-乙基<艮咬-4-基}-^-甲基-1好-丐|咮-6-曱酰胺富馬酸鹽在正-丙醇和水的混合溶劑中加熱以使其溶解，然后將該溶液冷卻以沉淀出晶體并濾出晶體；(11)制備上述(7)所述的晶形(C型)的方法，其包括將1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基]哌咬-4-基)-7V-曱基-l好-丐l咮-6-甲酰胺富馬酸鹽在甲醇和水的混合溶劑中加熱以^使其溶解，然后將該溶液冷卻以沉淀出晶體并濾出結(jié)晶；(12)制備上述(4)或(8)所述的晶形(D型)的方法，其包括將1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基)-7V-甲基-lJfir-吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽在醇溶劑、酰胺溶劑、酯溶劑或其混合溶劑中加熱以使其溶解，然后將該溶液冷卻以沉淀出晶體并濾出晶體；(13)1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基)-iV-甲基-lH-丐l哚-6-甲酰胺酒石酸鹽的晶形；(14)制備上述(14)所述的晶形的方法，其包括將1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基]哌啶-4-基V7V-曱基-l丑-吲哚-6-甲酰胺酒石酸鹽溶解于甲醇和水的混合溶劑中，然后通過蒸餾除去該混合溶劑；(15)包含上述(1)至(8)和(13)中任意一項(xiàng)所述的晶形作為活性成分的藥物組合物；(16)包含上述(1)至(8)和(13)中任意一項(xiàng)所述的晶體作為活性成分的用于下泌尿道癥狀的預(yù)防劑或治療劑；(17)上述(16)所述的活性劑，其是用于儲尿癥狀的預(yù)防劑或治療劑；(18)上述(16)所述的活性劑，其是用于尿頻或尿失禁的預(yù)防劑或治療劑；(19)用于與阿爾茨海默病或老年性癡呆有關(guān)的i人知功能損害、學(xué)習(xí)或記憶障礙或焦慮障礙的預(yù)防劑或治療劑，其包含上述(1)至(8)和(13)中任意一項(xiàng)所述的晶形作為活性成分；(20)用于精神分裂癥、情緒障礙、酒精和/或可卡因依賴、尼古丁成癮或與停止吸煙有關(guān)的癥狀或視覺注意障礙的預(yù)防劑或治療劑，其包含上述(1)至(8)和(13)中任意一項(xiàng)所述的晶形作為活性成分；和(21)用于睡眠障礙、偏頭痛、體溫不穩(wěn)、進(jìn)食障礙、嘔吐、胃腸障礙或性功能障礙的預(yù)防劑或治療劑，其包含上述(1)至(8)和(13)中任意一項(xiàng)所述的晶形作為活性成分。根據(jù)本發(fā)明，可以在工業(yè)規(guī)模上容易地制備不含金屬或其它該類雜質(zhì)且為單一晶形的化合物(i)。本發(fā)明的晶體表現(xiàn)出良好的物理性質(zhì)，適合用怍用于下泌尿道癥狀的預(yù)防劑或治療劑中的活性成分。附圖簡要說明圖1是l-{l-[2-(7-甲氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基}_^L曱基-liy_吲哚_6-甲酰胺富馬酸鹽(A型)的固體NMR光譜；圖2是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶畫4-基WV-甲基-lH-吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽(B型)的固體NMR光譜；圖3是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基1哌啶-4-基)-7V-曱基-l/T-吲咮-6-甲酰胺富馬酸鹽(D型)的固體NMR光譜；圖4是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4畫基)-iV-曱基-lH-吲哚-6-甲酰胺酒石酸鹽的固體NMR光譜；圖5是1誦{1國2-(7-曱氧基-2,2-二曱基-4國氧代色滿-8誦基)-乙基哌啶畫4匪基WV"-甲基-l樂吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽(A型)的X-射線粉末衍射圖6是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基WV-曱基-l好-吲哚-6-曱酰胺富馬酸鹽(B型)的X-射線粉末衍射圖7是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基WV-甲基-l仏吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽(C型)的X-射線粉末衍射圖8是1-{1-[2國(7-曱氧基-2，2-二甲基-4曙氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4畫基HV-甲基-ljy-吲咮-6-甲酰胺富馬酸鹽(D型)的X-射線粉末衍射圖9是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基]哌淀-4-基HV-曱基-l樂吲哚-6-甲酰胺酒石酸鹽的X-射線粉末衍射圖10是1-{1-[2-(7-曱氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)-乙基1哌啶-4-基}-^-曱基-l好-吲哚-6-曱酰胺富馬酸鹽的晶形(A型)的紅外光譜；圖11是1-{1-[2-(7-曱氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基LN-曱基-lH-丐l咮-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形(B型)的紅外光鐠；圖12是1-{1-[2-(7-曱氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-^-曱基-l好-丐l哚-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形(C型)的紅外光譜；圖13是1-{1-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基1哌梵-4-基卜iV-曱基-l仏吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形(D型)的紅外光鐠；圖14是1-{1-2-(7-甲氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基卜M曱基-l好-丐l哚-6-甲酰胺酒石酸鹽的晶形的紅外光鐠；圖15是1-{1-2-(7-甲氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶畫4畫基卜W-曱基-1哚-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形(A型)的熱分析圖16是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基1哌啶-4-基卜TV-曱基-l及-吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形(B型)的熱分析圖17是1-{1-[2-(7-曱氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基)-iV-曱基-1好-p引哚-6-曱酰胺富馬酸鹽的晶形(C型)的熱分析圖18是l-U-[2-(7-甲氧基-2，2畫二甲基-4-氧代色滿-8國基)-乙基]哌啶畫4畫基)-V-甲基-1及-p引哚-6-曱酰胺富馬酸鹽晶體(D型)的熱分析圖；和圖19是1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基]哌啶-4-基)-iV-曱基-l好-吲哚-6-曱酰胺酒石酸鹽的晶形的熱分析圖。本發(fā)明的最佳實(shí)施方式現(xiàn)在將更詳細(xì)地描述本發(fā)明?；衔?i)的富馬酸鹽的A至D型晶形和化合物(i)的酒石酸鹽的晶形的物理性質(zhì)數(shù)據(jù)、具體的固體NMR光鐠、X-射線粉末衍射圖、紅外吸收光鐠和熱分析圖如下所示。固體NMR測量條件裝置AVANCE400MHz(Bruker，瑞士)探頭7mm-CP/MAS(Bruker)匪R池直徑7mm旋轉(zhuǎn)頻率6,000轉(zhuǎn)/秒積分頻率富馬酸鹽A型2,048次，B型1,954次，D型2，048次，酒石酸鹽1,024次等待時間10秒接觸時間5,000微秒外標(biāo)將甘氨酸的羰基-碳的化學(xué)位移設(shè)定為n6.03ppm富馬酸鹽的A、B和D型晶形和酒石酸鹽結(jié)晶的固體NMR測量結(jié)果分別如圖1至4所示。其富馬酸鹽的A、B和D型晶形和酒石酸鹽的晶形在固體NMR中的峰如表1中所示。I表1A型(ppm)~~193.0170.4168.7163.6157.8140.8134.6131.8130.2125,9124.0120.1118.6115.8113.4110.3107.1105.799.878.957.654.349.046.929,426.824.921.8B型(卯m)"194.1171.1169.5167.1164.2158.5143.8134.7130.1126.8126.0118.7113.5110.7107.1103.078.656.955.454.149.132.829.425.021.717.9D型(ppm)190171170167166163157138135131128126119114110106105102.78.455.850.547.229.525.122.718.3酒石酸鹽(ppm)193.7~178.1170.9169.6167.8164.6158.7134.1131.2126.9125.7119.4113.3110.9108.3104.7101.078.974.456.654.049.546.830.228.426.622.817.4對于富馬酸鹽的A、B和D型晶形而言，上迷峰中的特征峰(ppm)如下,A型124.0,26.8B型143.8,32.8D型190.5，138.0在本說明書中，措詞"在約1210ppm的化學(xué)位移處具有峰"例如意指"在正常測量條件或與本說明書中的條件基本上相同的條件下在13C固體NMR光譜中測得具有基本上等于124.0ppm化學(xué)位移的峰"。粉末x-射線晶體衍射將樣品用瑪瑙研缽進(jìn)行研磨，然后放到x-射線粉末衍射臺上并在下面的條件下進(jìn)行分析。測量條件測量條件如表2中所示。[表2__<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>富馬酸鹽的A至D型晶形和酒石酸鹽的結(jié)晶的X-射線衍射圖如表5至9所示，并且峰搜索的結(jié)果如表3至7所示。此外，各富馬酸鹽晶體的恃征峰的列表如下。A型29:18.22，30.92B型26:27.61，32.70C型29:9.84,19.71D型29:8.32,14.06一般而言，因?yàn)樵赬-射線粉末衍射中可能存在衍射角(29)的±0.2°內(nèi)的誤差，因此需要將上面的衍射角值理解為包括在其約土0.2。范圍內(nèi)的值。因此，本發(fā)明不僅包括在x-射線粉末衍射中其峰衍射角恰好匹配的晶體，而且還包括其峰^f射角在約土0.2。的誤差內(nèi)匹配的晶體。富馬酸鹽A型晶體的X-射線粉末衍射峰搜索的結(jié)果如表3中所示。表3-1<table>complextableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>酒石酸鹽晶體的紅外光譜峰如表12中所示。[表12<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>熱分析測量各實(shí)施例中獲得的晶體的熱分析測量是在氮?dú)饬飨乱?0。C/min的溫度增加速率在25至300。C的測量范圍中用Mettler-ToledoK.K制造的具有Al樣品盤的熱分析系統(tǒng)TGA/SDTA85ie進(jìn)行的。晶體的熱分析結(jié)果(TG-DTA曲線)如圖15至19所示。此外，各富馬酸鹽晶體的特征吸熱峰的列表如下。A型46。C，112。C,143。CB型54。C,105°C，143。CC型1210CD型200。C一般制備方法下文舉例說明了制備本發(fā)明通式(i)所示的化合物(i)的晶體的方法。本發(fā)明的晶體可以通過以下方法在工業(yè)規(guī)模上穩(wěn)定地制備根據(jù)下面制備例中所述的方法制備化合物(i)，將化合物(i)和富馬酸或酒石酸在特定溶劑中加熱以使其溶解，然后在攪拌的同時冷卻所得溶液以進(jìn)行結(jié)晶或者對所得的化合物(i)的富馬酸鹽或酒石酸鹽進(jìn)行重結(jié)晶。結(jié)晶中所用的化合物(i)可以是任何形式，包括水合物、酸酐、無定形、晶體(包括由多種晶形組成的物質(zhì))，或者可以是這些形式的混合物。用于結(jié)晶的溶劑的實(shí)例包括選自下組的單一溶劑或含有兩種或兩種以上選自下組的溶劑的混合溶劑醇溶劑如甲醇、乙醇、2-丙醇和jE-丙醇、酰胺溶劑如乙腈和Ayv-二曱基甲酰胺、酯溶劑如乙酸乙酯和水。用于獲得富馬酸鹽A型晶體的溶劑優(yōu)選地是丙酮和水的混合溶劑。該溶劑更優(yōu)選地是混合比為5:1至1:5的丙酮和水的混合溶劑，并且最優(yōu)選地是混合比為1:3的丙酮和水的混合溶劑。用于獲得富馬酸鹽的B型晶形的溶劑優(yōu)選地是正-丙醇和水的混合溶劑。該溶劑更優(yōu)選地是混合比為5:l至l:5的正-丙醇和水的混合溶劑，并且最優(yōu)選地是混合比為1:3的正-丙醇和水的混合溶劑。用于獲得富馬酸鹽的C型晶形的溶劑優(yōu)選地是甲醇和水的混合溶劑。該溶劑更優(yōu)選地是混合比為5:1至1:5的甲醇和水的混合溶劑，并且最優(yōu)選地是混合比為3:5的曱醇和水的混合溶劑。雖然用于獲得富馬酸鹽的D型晶形的溶劑是醇溶劑、酰胺溶劑、酯溶劑或其混合溶劑，但是優(yōu)選醇溶劑。該溶劑更優(yōu)選地是乙醇或乙醇和2-丙醇的混合溶劑。該溶劑還更優(yōu)選地是乙醇和2-丙醇的混合溶劑，并且最優(yōu)選地是混合比為2:3的乙醇和2-丙醇的混合溶劑。用于獲得酒石酸鹽晶體的溶劑優(yōu)選地是甲醇和水的混合溶劑。該溶劑更優(yōu)選地是混合比為5:1至1:5的甲醇和水的混合溶劑，并且最優(yōu)選地是混合比為4:1的甲醇和水的混合溶劑?？梢赃m宜地選擇所用溶劑的量，其下限被設(shè)定為通過加熱可以溶解化合物(i)的量并且其上限被設(shè)定為基本不會降低晶體產(chǎn)量的量。通過上述方法獲得的晶體由單一晶形組成，該單一晶形是穩(wěn)定的，不容易轉(zhuǎn)化成其它晶形或者轉(zhuǎn)換成無定形物質(zhì)。此外，這些晶體具有良好的物理性質(zhì)如不吸濕，并且適合用于藥物制劑。雖然可以根據(jù)溶劑來適宜地選自用于加熱化合物(i)以使其溶解的溫度以便使化合物(i)溶解，但是該溫度優(yōu)選地為重結(jié)晶溶劑的回流溫度至50。C，并且該溫度更優(yōu)選地為65至55。C。如果迅速進(jìn)行冷卻，則獲得具有不同形式的晶體或者特定地獲得含有多種形式的產(chǎn)品。因此，結(jié)晶期間的冷卻優(yōu)選地是在考慮對晶體的品質(zhì)、粒徑等的影響的情況下通過適宜地調(diào)整冷卻溫度來進(jìn)行的。優(yōu)選緩慢冷卻，具體而言，例如優(yōu)選以每小時30至5。C的速率冷卻。更優(yōu)選的冷卻溫度是每小時30至20。C。此外，雖然可以根據(jù)晶體產(chǎn)量、品質(zhì)等適宜地選擇最終的結(jié)晶溫度，但是優(yōu)選室溫至60。C。通過通常的過濾操作分離結(jié)晶出來的晶體，任選地用溶劑對其進(jìn)行洗滌，然后進(jìn)行干燥以獲得所需的晶體。對晶體進(jìn)行洗滌時所用的溶劑中許多與結(jié)晶溶劑相同。晶體干燥方法通過過濾操作分離出來的晶體可以視情況而定通過放置在空氣中或放置在氮?dú)饬飨禄蛘咄ㄟ^加熱來干燥。就干燥時間而言，可以根據(jù)制備量、干燥裝置、干燥溫度等適宜地選擇使殘余溶劑低于某一水平的時間。也可以在通風(fēng)下或在減壓下進(jìn)行干燥?？梢愿鶕?jù)制備量、干燥裝置、干燥溫度等適宜地選擇減壓的程度。在干燥后，可以任選地將所得晶體留在空氣中。在將本發(fā)明的1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基I哌咬-4-基}-7\^-甲基-l樂吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽晶體或酒石酸鹽晶體溶解在溶劑中后，可以用已知方法如冷凍干燥獲得化合物的無定形產(chǎn)物。本發(fā)明的化合物(i)的富馬酸鹽的晶形或酒石酸鹽的晶形(在下文有時被稱為"晶體")表現(xiàn)出優(yōu)良的作為藥物的作用和功效，可有效預(yù)防或治療下泌尿道癥狀、與阿爾茨海默病或老年性癡呆有關(guān)的i人知功能損害、學(xué)習(xí)或記憶障礙或者焦慮障礙、精神分裂癥、情緒障礙、酒精和/或可卡因依賴、尼古丁成癮或與停止吸煙有關(guān)的癥狀或者視覺注意障礙等。本發(fā)明的化合物(i)的富馬酸鹽晶體或酒石酸鹽結(jié)晶尤其是可有效預(yù)防或治療下泌尿道癥狀如儲尿癥狀、尿頻或尿失禁。本發(fā)明的預(yù)防劑或治療劑可以通過普通方法來配制。優(yōu)選的劑型包括片劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、包衣片、膠嚢劑、糖漿劑、錠劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟骨劑、滴眼劑、眼骨劑、滴鼻劑、滴耳劑、泥罨劑和洗劑。就配制而言，可以使用常用的添加劑。該類添加劑的實(shí)例包括賦形劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑，如果需要，以及穩(wěn)定劑、乳化劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑和抗氧化劑?？梢酝ㄟ^根據(jù)常規(guī)方法混合藥物配制中常用作原料的成分來對這些物質(zhì)進(jìn)行配制。該類成分的實(shí)例包括動物或植物油如豆油、牛油或合成甘油酯；烴類如液體石蠟、角簠烷或固體石蠟；酯油類如肉豆蔻酸辛基十二烷基酯或肉豆蔻酸異丙酯；高級醇如十六醇十八醇混合物或山脊醇；有機(jī)硅樹脂；硅油、表面活性劑如聚氧化乙烯脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、氛基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纖維素；低級醇如乙醇或異丙醇；多價醇如甘油、丙二醇、一縮二丙二醇或山梨醇；糖如葡萄糖或蔗糖；無機(jī)粉末如硅酸酐、硅酸鎂鋁或硅酸鋁；和純水。賦形劑的實(shí)例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、結(jié)晶纖維素和二氧化硅。粘合劑的實(shí)例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇-聚氧乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。崩解劑的實(shí)例包括淀粉、瓊脂、明膠粉末、結(jié)晶纖維素、碳酸鉤、碳酸氫鈉、檸檬酸锏、糊精、果膠和羧甲基纖維素鉤。潤滑劑的實(shí)例包括石更脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和氬化植物油。著色劑的實(shí)例包括可以添加到藥物中的產(chǎn)品。矯味劑的實(shí)例包括可可粉、薄荷醇、芳香粉末、薄荷油、冰片和肉桂粉。在口服制劑的情況中，例如，加入活性成分晶體和賦形劑，并任選地加入粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑等，然后根據(jù)常規(guī)方法將所得的混合物配制成例如散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、片劑、包衣片、膠嚢劑等。在片劑或顆粒劑的情況中，顯然可以適宜地用糖或所需的一些其它材料對這些制劑進(jìn)行包衣。在糖漿劑或注射用制劑的情況中，例如加入pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑或等張化劑，并且如果需要，還可以加入溶解助劑、穩(wěn)定劑等，然后用常規(guī)方法對所得的混合物進(jìn)行配制。在外用制劑的情況中，對制備方法沒有限制，因此可以用常規(guī)方法來進(jìn)行制備。在本文中可以用常用于藥物、類藥品、化妝品等各種物質(zhì)作為基質(zhì)材料。該類材料的實(shí)例可包括動物和植物油、礦物油、酯油、蠟類、高級醇、脂肪酸、硅油、表面活性劑、磷脂、醇、多價醇、水溶性聚合物、粘土礦物和純水。此外，還可以任選地加入pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐劑和抗真菌劑、著色劑、香料等。此外，還可以任選地混入具有分化-誘導(dǎo)作用的成分，如血流促進(jìn)劑、抗細(xì)菌劑、消炎劑、細(xì)胞活化劑、維生素、氬基酸、增濕劑或角質(zhì)層分離藥。本發(fā)明的預(yù)防劑或治療劑的劑量隨著癥狀的程度、年齡、性別、體重、劑型、鹽的類型、疾病的具體類型等而不同。對于成人而言，一般活性劑以本發(fā)明化合物(i)的富馬酸鹽或酒石酸鹽的晶體的形式以約30嗎至10g、優(yōu)選100嗎至5g并且更優(yōu)選100pg至100mg的劑量被口服施用、以約30pg至1g、優(yōu)選100jig至500mg并且更優(yōu)選100|ig至30mg的劑量,皮注射施用，每天施用一次或者被每天分幾次施用?，F(xiàn)在將更詳細(xì)地、具體而言用下面的制備例、實(shí)施例、參考例、試驗(yàn)例和制劑例對本發(fā)明進(jìn)行描述。但是，本發(fā)明并不受這些制備例、實(shí)施例、參考例和制劑例的限制。制備例1氧基羰基哌咬-4-基)-lH-吲哚-6-甲酸曱酯的合成將44.3g根據(jù)公開物(TetrahedronLetters,第37巻，第34期，第6045-6048頁)合成的3-氨基-4-(2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯和64.9g4-氧代-l-哌啶曱酸爺酯溶解于485mL乙酸中，然后將所得的反應(yīng)溶液在室溫下進(jìn)行攪拌。約20分鐘后，向反應(yīng)溶液中加入58.9g三乙酰氧基硼氫化鈉。將反應(yīng)溶液再攪拌2小時，然后向其中加入485mL水。然后將反應(yīng)溶液加熱至100至115。C。約3小時后，將反應(yīng)溶液冷卻，然后減壓濃縮。向其中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。將所得的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水進(jìn)行洗滌，用無7JO克酸鎂干燥。在通過過濾除去干燥劑后，將有機(jī)層減壓濃縮，然后將所得的殘余物用NH硅膠柱色鐠法(己烷/乙酸乙酉旨)進(jìn)行純化。將所得的固體混懸于己烷和炎-丁基甲基醚的混合溶劑中，然后通過過濾進(jìn)行收集，得到64.6g標(biāo)題化合物。^-醒R(400MHz，CDC13)5(ppm):1.80-2.05(m,2H)，2.05-2.23(m，2H),2.92-3.15(m，2H)，3.96(s，3H)，4.30-4.60(m,3H)，5.18(s，2H)，6.58(dd，J=0,4,2.8Hz，1H),7.30-7.45(m，6H)，7.64(dd，J=0.4，8.4Hz，1H)，7,80(dd，J=1.6，8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)。制備例2!l-a-芐氧基羰基哌咬-4-基)-l仏吲哚-6-甲酸的合成將90.0gl-(l-節(jié)氧基羰基哌啶-4-基)-l仏吲哚-6-甲酸甲酯溶解于由760mL甲醇和200mL四氫呋喃組成的混合溶液中。然后向該反應(yīng)溶液中加入92mL5N氫氧化鈉水溶液并將反應(yīng)混合物加熱至60至70。C。在反應(yīng)完全后，將反應(yīng)溶液冷卻，加入65.0g氯化銨，然后減壓濃縮。向所得的殘余物中加入5%硫酸鉀水溶液以將混合物的pH調(diào)節(jié)至5至6，然后將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。在通過過濾除去干燥劑后，將有機(jī)層減壓濃縮。將所得的殘余物用己烷和炎-丁基甲基醚的混合溶劑固化，然后通過過濾收集，得到75.6g標(biāo)題化合物。iH-NMR(400MHz,CDC13)5(ppm):1.80-2.04(m，2H)，2.06-2.21(m，2H)，2.94-3.16(m，2H)，4.30-4.58(m,3H)，5.19(s，2H)，6.60(dd,J=0.8,3.6Hz，1H)，7.30-7.44(m，6H),7.68(dd，J=0.8，8.4Hz，1H)，7.88(dd,J=1.6，8.4Hz，1H)，8.22(s，1H)。制備例37V-甲基-l-a-芐氣基羰基哌啶-4-基)-l樂吲哚-6-甲酰胺的合成將2.00gl-(l-節(jié)氧基羰基哌咬-4-基)-lH-吲咮-6-甲酸溶解于20mL四氫呋喃中并向該反應(yīng)溶液中加入1.03gl，l'-羰基二-ljy-咪唑。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1.5小時，然后向其中加入4.11mL40。/。甲胺水溶液。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氬鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌。然后將有機(jī)層用無7K硫酸鎂干燥。在通過過濾除去干燥劑后，將有機(jī)層減壓濃縮，然后將所得的殘余物用NH硅膠柱色語法(乙酸乙酯)和硅膠柱色鐠法(己烷/乙酸乙S旨)純化，得到1.77g標(biāo)題化合物。iH國NMR(400MHz，CDC13)S(ppm):1.80-2.00(m，2H)，2.03-2.17(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.06(d，J=4,8Hz，3H)，4.30-4.58(m，3H)，5.16(s，2H)，6.21(brs，1H)，6.55(dd,J=0.8，3.2Hz，1H)，7.27(d，J=3.6Hz，1H)，7.28-7.40(m，6H)，7.61(dd,J=0.8，8.0Hz，1H)，8.03(s，1H)。制備例4/V-甲基-l-(哌啶-4-基)-lff-吲哚-6-甲酰胺的合成將1.77giV-曱基-l-(l-節(jié)氧基羰基哌啶-4-基)-l好-吲哚-6-甲酰胺溶解于30mL甲醇中并向該溶液中加入200mg10%鈀-碳。將該反應(yīng)系統(tǒng)用氫氣凈化，然后將反應(yīng)溶液在室溫下進(jìn)行攪拌。在反應(yīng)完全后，通過過濾從反應(yīng)溶液中除去所述10%鈀-碳，然后將反應(yīng)溶液減壓濃縮。將所得的殘余物用NH硅膠柱色語法(乙酸乙S旨/甲醇)進(jìn)行純化，然后用由乙酸乙酯、農(nóng)-丁基曱基醚和甲醇組成的混合溶液固化，得到973mg標(biāo)題化合物。iH曙NMR(400MHz，CDC13)S(ppm):1.86-1.99(m，2H),2.06-2.14(m，2H),2.84(dt,J=2.4，12.4Hz，2H)，3.06(d，J=4.8Hz，3H)，3.22-3.30(m,2H),4.44(tt，J=4.0，12.0Hz，1H)，6.24(brs,1H)，6.54(dd，J=0.8，3.2Hz，1H)，7.32-7.36(m，2H)，7.61(dd，J=0.4，8.4Hz，1H)，8.04(s，1H)。制備例57-烯丙氧基-2,2-二甲基色滿-4-酮將9.74g7-羥基-2，2-二甲基色滿-4-酮(CAS弁17771-33-4)溶解于150mLAr，AL二甲基曱酰胺中。向該反應(yīng)溶液中加入10.5g碳酸鉀和7.36g烯丙基溴，然后將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，然后用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。然后將所得的殘余物用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到ll.Og標(biāo)題化合物。iH-醒R(400MHz,CDC13)S(ppm):1.45(s，6H)，2.67(s，2H)，4.53-4.58(m，2H)，5.28-5.35(m，1H)，5.37-5.46(m，1H)，5.98-6.09(m，1H)，6.38(d,J=2.4Hz，1H),6.56(dd，J=2.4，8.8Hz，1H)，7.80(d，J=8.8Hz，1H)。制備例68-烯丙基-7-羥基-2,2-二甲基色滿-4-酮在氮?dú)夥障?，?.97g7-烯丙氧基-2，2-二甲基色滿-4-酮溶解于5mLAyV-二甲基苯胺中并將所得的反應(yīng)溶液加熱至回流達(dá)6小時。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后用硅膠柱色鐠法(己烷-乙酸乙S旨)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。用高效液相色語法(ODS-AM;乙腈-水)進(jìn)一步對所得的化合物進(jìn)行純化，得到1.05g標(biāo)題化合物。iH-醒R(400MHz,CDC13)S(ppm):1.44(s，6H)，2.66(s，2H)，3.40-3.46(m，2H)，5.03-5.17(m，2H)，5.55(s，1H)，5.86-6.00(m，1H),6.47(d,J=8.8Hz，IH)，7.71(d，J=8.8Hz，1H)。制備例78-烯丙基-7-曱氧基-2，2-二曱基色滿-4-酮將567mg8-烯丙基-7-羥基-2，2-二甲基色滿-4-酮溶解于15mL7V，iV-二甲基曱酰胺中。向該反應(yīng)溶液中加入0.51g碳酸鉀和0.42g碘甲烷，然后將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，然后用飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將所得的殘余物用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到582mg標(biāo)題化合物。力國NMR(400MHz,CDC13)5(ppm):1.44(s,6H)，2.67(s，2H)，3.36-3.40(m，2H)，3.88(s,3H)，4.92-5.04(m，2H),5.84-5.95(m,1H),6.58(d，J=8.8Hz，1H)，7.80(d，J=8.8Hz，1H)。制備例8l-U-『2-(7-甲氧基-2,2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)乙基1哌啶-4-基}-7\^甲基-lH-。引哚-6-甲酰胺的制備在氮?dú)夥障拢瑢?26mg8-烯丙基-7-甲氧基-2，2-二甲基色滿-4-酮溶解于12mL農(nóng)-丁醇-水(l:l)中。向所得的反應(yīng)溶液中加入0.72gAD-mix-P,然后將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。在冰冷卻下，向反應(yīng)溶液中加入0.77g亞硫酸鈉，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂千燥，過濾，然后減壓濃縮，得到145mg8-(2,3-二羥基丙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色滿-4-酮。將該化合物不經(jīng)任何進(jìn)一步純化地用于下面的反應(yīng)中。將145mg8-(2，3-二羥基丙基)-7-曱氧基-2,2-二曱基色滿-4-酮溶解于3mL四氫呋喃和4mL曱醇中。在冰冷卻下，向所得的反應(yīng)溶液中加入0.22g偏高碘酸鈉在7mL水中的溶液，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到120mg(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)乙醛。將該化合物不經(jīng)任何進(jìn)一步純化地用于下面的反應(yīng)中。將120mgiV-甲基-l-(哌啶-4-基)-:L&J引咮-6-甲酰胺和120mg(7-曱氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)乙醛溶解于8mL二氯甲烷中。向所得的反應(yīng)溶液中加入0.05mL乙酸和0.15g三乙酰氧基硼氬化鈉，然后將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氬鈉水溶液，然后將該混合物用二氯曱炕萃取。將萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。將所得的殘余物用硅膠柱色鐠法(曱醇-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到210mg標(biāo)題化合物。力腸匪R(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):1.40(s，6H)，1.92-2.10(m，4H)，2.22-2.33(m，2H)，2.40-2.50(m，2H),2.72(s，2H),2.74-2.83(m，2H)，2.82(d，J=4.4Hz，3H),3.08-3.17(m,2H)，3.87(s，3H)，4.35-4.47(m，1H)，6.50(d，J=3.2Hz，1H),6.75(d，J=9.2Hz,1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.62-7.69(m，2H),8.06(s，1H)，8.29-8.37(m，1H)。制備例9l-U-『2-(7-甲氧基-2,2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)乙基1哌咬-4-基}-^-甲基-1」7-巧|哚-6-甲酰胺富馬酸鹽的制備在60°C下，將l.OOg1-{1-[2_(7-甲氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)乙基哌啶-4-基》-7V-甲基-lH-吲哚-6-曱酰胺和0.249g富馬酸溶解于5mL丙酮和15mL水的混合溶劑中。然后將所得的反應(yīng)溶液在室溫下放置1小時。通過過濾收集沉淀出來的固體，然后用2.5mL丙酮和7.5mL水的混合溶劑進(jìn)行洗滌，得到1.09g標(biāo)題化合物。^曙匪R(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):1.40(s，6H)，1.94-2.11(m，4H)，2.27-2.37(m，2H)，2.45-2.56(m，2H)，2.72(s，2H)，2.75-2.84(m，5H)，3.12-3.20(m，2H)，3.87(s，3H)，4.38-4.47(m，1H)，6.48-6.51(m，1H)，6.60(s，1.5H),6.75(d，J=9.6Hz，1H)，7.50-7.58(m,2H)，7.63-7.67(m，2H)，8.05(brs，1H)，8.29-8.35(m，1H)。制備例10141-2-(7-甲氧基-2,2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)乙基1哌啶-4-基}-^-曱基-1好-丐1咮-6-甲酰胺L-(+)-酒石酸鹽的合成將100mg1-{1-[2-(7-曱氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)乙基哌啶-4-基)-A^-曱基-lH-吲哚-6-甲酰胺溶解于lmL四氫呋喃和25mL乙醚的混合溶劑中。在室溫下向所得的反應(yīng)溶液中加入在lmL四氬吹喃和25mL乙醚的混合溶劑中的31mgL-(+)-酒石酸。通過過濾收集沉淀出來的固體，然后用乙醚洗滌，得到110g標(biāo)題化合物。iH匪NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):1.40(s,6H)，1.97-2.14(m，4H)，2.40-2.60(m，4H)，2.72(s，2H)，2.78-2.84(m，5H)，3.20-3.30(m，2H)，3.87(s，3H),4,20(s，2H)，4.43-4.53(m，1H)，6.50(d，J=3.2Hz,1H)，6.75(d，J=8.4Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H),7.63-7.67(m，2H),8.05(brs，1H)，8.28-8.34(m，1H)。實(shí)施例1l-(l-2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)乙基l哌咬-4-基WV-甲基-lff-p引哚-6-甲酰胺富馬酸鹽(A型晶體)的合成在60°C下，將l.OOg1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)乙基派咬-4-基l-7V-甲基-l好-吲哚-6-甲酰胺和0.249g富馬酸溶解于5mL丙酮和15mL水的混合溶劑中，然后將所得的反應(yīng)溶液在室溫下放置1小時。通過過濾收集沉淀出來的固體，用2.5mL丙酮和7.5mL水的混合溶劑洗滌，得到1.09g標(biāo)題化合物。實(shí)施例2l-U-2-(7-曱氧基-2,2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)乙基l哌啶-4-基n曱基-l好-吲哚-6-曱酰胺富馬酸鹽(B型晶體)的合成在60°C下，將2.05g1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)乙基哌啶-4-基}-^-甲基-1^-吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽溶解于6mLjE-丙醇和18mL水的混合溶劑中，將所得的反應(yīng)溶液放置在室溫下，然后放置在0°C下。通過過濾收集沉淀出來的晶體，然后在室溫下減壓干燥30分鐘，得到2.02g標(biāo)題化合物.實(shí)施例31"1_『2"7-甲氧基-2,2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)乙基1哌啶-4-基卜〃-曱基-Iff-丐i哚-6-曱酰胺富馬酸鹽(C型晶體)的合成稱量100mg1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)乙基]哌啶-4-基}^-曱基-l仏吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽并將其放置到一個圓底燒瓶中。在加熱條件下，將該化合物一次性溶解于lmL水和0.6mL甲醇的混合溶劑中，然后將所得的反應(yīng)溶液放置在室溫下。通過過濾收集沉淀出來的晶體，然后在60。C下干燥，得到68mg標(biāo)題化合物。實(shí)施例4l一U-『2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)乙基l哌啶-4-基l-iV-曱基-1仏吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽(0型晶體)的合成稱量100mg1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)乙基]哌啶-4-基}-^>甲基-liy--引咪-6-甲酰胺富馬酸鹽并將其放置到一個圓底燒瓶中。在加熱條件下將該化合物一次性溶解于lmL2-丙醇中，然后將所得的反應(yīng)溶液放置在室溫下。通過過濾收集沉淀出來的晶體，然后在60。C下干燥，得到80mg標(biāo)題化合物。實(shí)施例5l-U-〖2-f7-曱氧基-2,2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)乙基1哌啶-4-基}-^-甲基-l樂吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽(D型晶體)的合成(單獨(dú)的方法)通過加入427.2mL乙醇和500mL2-丙醇使1，322.8g棕色油狀的1-{1-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)乙基哌啶-4-基}_/>/-甲基-1開-巧1咮-6-甲酰胺(含量為500.0g)溶解。將該溶液用濾紙過濾并用570mL乙醇沖洗濾紙，制得1-{1-[2-(7-曱氧基-2，2_二曱基-4-氧代色滿-8-基)乙基哌啶-4-基}-^-甲基-lH-吲咮-6-甲酰胺在乙醇/2-丙醇中的溶液。將一個10L的四頸圓底燒瓶方文置在氮?dú)饬飨?，向其中加?27.0g富馬酸(1.05摩爾當(dāng)量，98%的含量百分比)、l，OOOmL乙醇和1，500mL2-丙醇。通過加熱至外部溫度為75°C而將溶液溶解。歷經(jīng)約1小時向該富馬酸溶液中滴加1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)乙基]哌咬-4-基WV-甲基-l仏吲哚-6-甲酰胺在乙醇/2-丙醇中的溶液。將含有1-{1-2-(7-曱氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)乙基哌咬-4-基}-^-甲基-1仏吲哚-6-曱酰胺在乙醇/2-丙醇中的溶液的容器和滴加漏斗用250mL乙醇洗滌。降低熱浴的溫度，在50至55。C下向該溶液中加入500mg晶種，然后在緩慢冷卻下(溫度降低至21.6。C)將該溶液攪拌過夜。通過過濾收集沉淀出來的晶體并用乙醇/2-丙醇(500mL/500mL)的混合溶液洗滌。然后將晶體在40。C下減壓干燥直至達(dá)到恒重，得到519.8g淡黃-白色晶體形式的標(biāo)題化合物(收率為84,0%)。實(shí)施例61-{1-2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)乙基1哌啶-4-基}-7\^-甲基-lH-吲哚-6-甲酰胺酒石酸鹽結(jié)晶的合成向65化1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)乙基哌啶-4-基卜V-甲基-l好-丐l哚-6-甲酰胺和201mg酒石酸中加入4mL2-丙醇和10mL曱醇，通過加熱至約50。C使所得的混合物溶解。將該溶液減壓濃縮，得到酒石酸鹽。向80mg該酒石酸鹽中加入40mL80。/。的甲醇水溶液，從而制得濃度為2mg/mL的溶液。在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)掉溶劑，得到70mg酒石酸鹽結(jié)晶。實(shí)施例71一{1-2-(7-甲氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)乙基1哌啶-4-基卜^-曱基-1好-吲哚-6-甲酰胺1/2L-(+)-酒石酸鹽結(jié)晶的合成向3.15g1-{1-[2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)乙基哌啶畫4-基)-iV-曱基-l/T-吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽中加入30mL甲醇、130mL乙酸乙酯、25mL2N氫氧化鈉和60mL鹽水，對所得的混合物進(jìn)行分離。將有機(jī)層用60mL鹽水洗滌，然后用6g無水硫酸鎂干燥。在通過過濾除去無水硫酸鎂后，將濾液減壓濃縮，得到2.61g黃-白色無定形形式的游離物質(zhì)。向2.61該游離物質(zhì)中加入555mgL-(+)-酒石酸鹽和35mL甲醇，通過在約50。C下加熱使所得的混合物溶解。將該反應(yīng)溶液減壓濃縮，得到無定形形式的酒石酸鹽。向該酒石酸鹽中加入20mL曱醇和20mL水并對所得的溶液進(jìn)行加熱。將沉淀物從反應(yīng)溶液中濾出。將濾液減壓濃縮，得到殘余物。向該殘余物中加入18mL甲醇和20mL水并通過在60。C下加熱4吏所得的混合物溶解。然后在緩慢冷卻下對所得的反應(yīng)溶液進(jìn)行攪拌。向反應(yīng)溶液中加入2mL水并繼續(xù)進(jìn)行攪拌。在觀察到晶體沉淀后，停止攪拌并將反應(yīng)溶液靜置。通過過濾收集沉淀出來的固體并將其在60。C下千燥3小時，得到2.17g標(biāo)題化合物。還根據(jù)下面的參考例1至7制備了在制備例8中以中間體形式獲得的(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)乙醛。參考例2-(1-乙氧基乙氧基)-6-曱氧基苯基l乙酸乙酯的合成[式3在氮?dú)饬飨拢瑢?54.0gl-(l-乙氧基乙氧基)-3-甲氧基苯(含量717.4g，3.656mol)放置到一個20L的反應(yīng)器中，用7,174mL四氫呔喃沖洗，然后對所得的溶液進(jìn)行攪拌。在反應(yīng)器夾套中循環(huán)被設(shè)定為4。C的冷卻劑。歷經(jīng)41分鐘向反應(yīng)溶液中滴加1，156gjH-丁基鋰(4.414mo1,2.71M，jE-己烷溶液)。然后將反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌約1.5小時。將冷卻劑溫度設(shè)定為-20°C,在證實(shí)內(nèi)部溫度已達(dá)到-10。C或更低的溫度后，歷經(jīng)三個階段向反應(yīng)溶液中加入417.8g(2.194mol)碘化亞銅(1)。然后將反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌約14小時。將冷卻劑的設(shè)定溫度變?yōu)?90。C并歷經(jīng)26分鐘向反應(yīng)溶液中滴加702.:^(4.20411101)溴乙酸乙酯。然后將所得的溶液用10mL四氫呋喃洗滌。在完成滴加后，將反應(yīng)溶液攪拌44分鐘。將冷卻劑的設(shè)定溫度變?yōu)?35。C并將反應(yīng)溶液再攪拌約1.8小時。將冷卻劑的設(shè)定溫度變?yōu)?20。C,在內(nèi)部溫度超過-20。C后，將溶液攪拌l小時。用HPLC對反應(yīng)進(jìn)程進(jìn)行確證。歷經(jīng)約30分鐘在相同溫度下向反應(yīng)溶液中加入1，435mL28%的氨水，將冷卻劑溫度變?yōu)?5°C。向反應(yīng)溶液中加入7，174mL甲苯以進(jìn)衧萃取，將有機(jī)層順序用1，440mL28%的氨水和自來水(3次1,435mLx3)洗滌。向所得的有機(jī)層中加入127mL(0.731mol)N，N-二異丙基乙基胺，將所得的混合物減壓濃縮，得到含有標(biāo)題化合物的淡橙色油狀物。產(chǎn)量1,122.3g;含量9卯.7g;百分比收率96.0%;HPLC純度:70.6%iH曙醒R(400MHz，CDC13)S(ppm):1.19(t,J=7.2Hz，3H)，1.24(d，J=7.2Hz，3H)，1.47(d,J-5.2Hz,3H)，3.46-3.56(m,1H)，3.66-3.82(m，3H)，3.80(s，3H)，4.14(q，J=7.2Hz，2H)，5.39(q，J=5.2Hz，1H)，6.57(d，J=8.4Hz，1H)，6.70(d，J=8.8Hz，1H)，7.17(dd，J=8.8，8.4Hz，1H)。在下面的參考例2至4中對下面反應(yīng)流程圖所示的合成方法進(jìn)行了舉例說明。[式4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>參考例22-2-(1-乙氧基乙氧基)-6-曱氧基苯基l乙醇的合成在氮?dú)夥障?，?48.8g[2-(l-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基乙酸乙酯(含量213.0g，0.754mol)、561.6g該化合物(含量495.7g，1.756mol)、8，504mL甲苯和2，126mL1,2-二甲氧基乙烷順序加入到一個15L的四頸圓底燒瓶中，開始進(jìn)行攪拌并將反應(yīng)容器用冰冷卻。歷經(jīng)50分鐘向該反應(yīng)溶液中滴加l，403.7g氫化二(2-曱氧基乙氧基)鋁鈉(65%曱苯溶液，1.8摩爾當(dāng)量)。在滴加結(jié)束后立即將冰-水浴換成水浴并將反應(yīng)溶液攪拌2.5小時。將水浴換成冰-水浴并歷經(jīng)約47分鐘向反應(yīng)溶液中滴加約1.5L8。/。(w/w)氫氧化鈉水溶液(通過向430g93.0%氫氧化鈉中加入4，570mL水制備)。然后將反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到一個20L的分液漏斗中。向該漏斗中加入所有剩余的制得的氫氧化鈉水溶液并棄去水層。將有機(jī)層用自來水洗滌三次(l,417mLx2，709mLxl)，然后減壓濃縮(40。C)。對濃縮殘余物中所含有的標(biāo)題化合物進(jìn)行分析。濃縮殘余物的重量1,042.0g;含量563.3giH-NMR(400MHz,CDC13)5(ppm):1.20(t，J=7.2Hz,3H),1.50(d，J=5.6Hz，3H)，3.00(t，J=6.8Hz,2H)，3.48-3.58(m，1H)，3.68畫3.卯(m，3H)，3.82(s,3H)，5.42(q，J=5.6Hz，1H)，6.58(d，J=8.0Hz,1H)，6.70(d,J=8.4Hz，1H)，7.13(dd,J=8.4，8.0Hz，1H)。參考例3苯甲酸2-〖2-(1-乙氧基乙氧基)-6-曱氧基笨基l乙酯的合成在氮?dú)夥障?，?，042.0g在參考例2中獲得的有機(jī)層的濃縮殘余物轉(zhuǎn)移到一個15L的四頸圓底燒瓶中，向其中順序加入8，102mL甲苯、2，025mLDME、304.8g三乙胺和29.2g7V，7V,AyV-四甲基亞乙基胺。在水冷卻下進(jìn)行攪拌的同時，歷經(jīng)40分鐘向該溶液中滴加388.1g(2.761mol)苯甲酰氯。將反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌10分鐘，然后將冰浴換成水浴并將該溶液再攪拌2.8小時。將反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到一個20L的分液漏斗中并用3，544mL和709mL自來水洗滌兩次。對10.84L所得有機(jī)層中所含有的標(biāo)題化合物進(jìn)行分析。含量745.0giH-NMR(400MHz,CDC13)S(ppm):1.18(t，J=7.2Hz，3H)，1.48(d，J=5.2Hz，3H)，3.17(t，J=7.2Hz，2H)，3.45-3.56(m，1H)，3.66-3.80(m，1H)，3.76(s，3H),4.45(t，J=7.2Hz，2H)，5.41(q，J=5.2Hz,1H)，6.55(d，J=8.4Hz，1H)，6.71(d，J=8.0Hz，1H),7.13(dd，J=8.4，8.0Hz，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.50-7.56(m，1H)，7.98-8.06(m，2H)。參考例4苯曱酸2-(2-羥基-6-曱氣基苯基)乙酯的合成將在參考例3中獲得的有機(jī)層轉(zhuǎn)移到一個15L的四頸圓底燒瓶中，向其中加入2，126mL四氬呔喃。在用水-水浴冷卻的同時對所得溶液進(jìn)行攪拌。歷經(jīng)23分鐘向該溶液中滴加1，417mL5N鹽酸。將該溶液在相同溫度下攪拌約1小時，然后除去浴中的冷卻水并繼續(xù)攪拌2.5小時。將反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到一個20L的分液漏斗中并棄去水層。將有機(jī)層用8%碳酸氫鈉水溶液(通過將1，956mL水加入到170g碳酸氫鈉中制備)和用水(709mLx2)進(jìn)行洗滌。將所得的有機(jī)層在40。C的浴溫下減壓濃縮，得到1，463.0g漿液。在一個10L的四頸圓底燒瓶中，將所得的漿液用709mL四氫呋喃洗滌。在攪拌的同時，歷經(jīng)約2.5小時滴加5，670mL曱苯-庚烷混合溶液(l:8)并將所得的溶液在室溫下再攪拌約14小時。通過過濾收集沉淀出來的晶體，用708mL甲苯-庚烷混合溶液(l:8)洗滌，在40。C的浴溫下減壓干燥約4.5小時，得到白色晶體形式的標(biāo)題化合物。產(chǎn)量535.9g;百分比收率78.4%iH曙NMR(400MHz，CDC13)5(ppm):3.15(t，J=7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.45(t，J=7.2Hz，2H)，5.86(s，1H)，6.48(d，J=8.4Hz，1H)，6.53(d，J=8.4Hz，1H)，7.09(dd，J=8.4，8.4Hz,1H)，7.44(dd,J=7.6，7.6Hz，2H)，7.56(dd,J=7.6，7.6Hz,1H)，8.04(d，J=7.6Hz，1H)。參考例5苯甲酸2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)乙酯的合成[式5將202.2g(2.020mol)3-甲基巴豆酸和2L甲磺酸放置到一個10L的四頸圓底燒瓶中，將所得的溶液在氮?dú)饬飨略跍囟葹?0。C的水浴上進(jìn)行攪拌。向該溶液中加入500.0g(1.836mol)在參考例4中獲得的苯甲酸2-(2-羥基-6-甲氧基苯基)乙酯。將所得的反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌1.8小時，然后用冰進(jìn)行冷卻。向反應(yīng)溶液中加入2.5L曱苯，然后歷經(jīng)約l小時滴加5L自來水。將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到一個20L的分液漏斗中并棄去水層。將有機(jī)層用自來水洗滌三次(5Lx3),然后減壓濃縮(浴溫40°C),得到846.1g棕色油狀物形式的標(biāo)題化合物。iH-NMR(400MHz,CDC13)5(ppm):1.39(s，6H)，2.62(s，2H)，3.13(t，J=6.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，4.45(t，J=6.8Hz，2H)，6.57(d，J=8.8Hz,1H),7.38-7.45(m，2H)，7.51-7.57(m，1H),7,82(d,J=8.8Hz，1H)，7.98-8.04(m,2H)。參考例68-(2-羥基乙基V7-曱氣基-2,2-二甲基色滿-4-酮的合成用2.5L四氫呋喃將844.9g在參考例5中獲得的油狀物轉(zhuǎn)移到一個20L的四頸圓底燒瓶中。向該在四氫呋喃中的溶液中加入2.5L甲醇，將所得的溶液用水(水溫22。C)冷卻。在攪拌下，歷經(jīng)18分鐘向該溶液中滴加8。/。(w/w)氫氧化鈉水溶液(通過將1,678mL水加入到158g氫氧化鈉(93.0%)中制備)。在滴加完成后，除去水浴并將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌約3.5小時。歷經(jīng)約1小時向反應(yīng)溶液中滴加10L自來水。將反應(yīng)容器用冰冷卻并將反應(yīng)溶液在10。C或更低的內(nèi)部溫度下攪拌約1小時。通過過濾收集沉淀出來的晶體并順序用2L自來水和2L甲醇-自來水混合物(l:4)洗滌。然后將所得的晶體在40。C下減壓干燥直至恒重，得到374.7g淡黃-白色固體形式的標(biāo)題化合物粗品。產(chǎn)量374.7g;含量305.8g;百分比收率66.6%;HPLC純度84.5%向一個15L的四頸圓底燒瓶中加入374.7g(含量為305.8g)標(biāo)題化合物粗品和2L乙酸乙酯，在用加熱至80°C的水浴進(jìn)^f亍加熱的同時開始進(jìn)4亍攪拌。向該混懸液中加入另外4.1L乙酸乙酯，將浴溫i殳定變?yōu)?5°C。在證實(shí)晶體溶解后，緩慢降低水浴溫度，在45,3。C的內(nèi)部溫度下加入晶種。在加入晶種后6分鐘觀察到晶體沉淀。進(jìn)一步降低水浴溫度并在30°C或更低的內(nèi)部溫度下歷經(jīng)約1小時向該混懸液中加入6.116L庚烷。將反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌約13小時。將混懸液用冰冷卻并攪拌約4小時。然后通過用布氏漏斗過濾來收集晶體，用918mL乙酸乙酉旨-庚烷(l:2)的混合溶液洗滌。將所得的晶體在溫度為40。C的水浴上減壓干燥約3小時，然后在室溫下減壓干燥約14小時，得到微灰白色固體形式的標(biāo)題化合物。產(chǎn)量294.5g;含量275.4g;百分比收率HPLC純度98.7%iH畫醒R(400MHz,CDC13)5(ppm):1.45(s，6H),2.68(s，2H)，2.96(t，J=6.8Hz，2H)，3.73-3.80(m，2H)，3.89(s，3H)，6.59(d，J=8.8Hz,1H)，7.81(d，J=8.8Hz,1H)。參考例7(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)乙醛的合成l式6將248.3g(含量為232.7g，0.930mol)8-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基色滿-4-酮、294.0g(含量為274.9，1.098mol)該化合物和7，614mL乙酸乙酯放置到一個15L的四頸圓底燒瓶中并對所得的溶液進(jìn)行攪拌。用溫度被沒定為-4。C的冷卻浴開始對該混懸液進(jìn)行冷卻，向混懸液中順序加入161.9g(1，574mol)溴化鈉、508mL自來水和3.17g(20.28mmo1)2，2,6，6-四甲基哌啶氧化物。在內(nèi)部溫度達(dá)到0。C后，歷經(jīng)約2小時向燒瓶中加入5.536mol次氯酸鈉溶液和2，538g7。/。(w/w)碳酸氫鈉水溶液的混合溶液。在滴加完成后，將冷卻浴的溫度變成0。C并將反應(yīng)溶液再攪拌45分鐘。將反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到一個20L的分液漏斗中并棄去水層。將有機(jī)層順序用2，030g10。/。氯化鈉水溶液和2，030mL自來水進(jìn)行洗滌。將所得的有機(jī)層減壓濃縮(40。C)，得到743.7g漿液。向所得的漿液中加入500mLDME從而形成溶液。將該溶液再次減壓濃縮(40。C)，再次向沉淀出的晶體重加入500mLDME以使其溶解。將該溶液轉(zhuǎn)移到一個5L的四頸圓底燒瓶中，然后用溫度為40。C的水浴進(jìn)行加熱。再向反應(yīng)溶液中加入515mLDME并在183rpm下進(jìn)行攪拌。向該溶液中加入500mL自來水并在4分鐘后用冰-水溶液開始進(jìn)行冷卻。向反應(yīng)溶液中加入晶種，然后攪拌約l小時。歷經(jīng)約30分鐘再向反應(yīng)溶液中加入515mL自來水，將該混合物再攪拌1，3小時。然后，歷經(jīng)約1小時向反應(yīng)溶液中加入l，523mL庚烷并將其在相同溫度下攪拌約1小時或更長時間。通過過濾收集沉淀出來的晶體，用DME/自來水/庚烷的混合溶液(使用約600mL將DME/自來水/庚烷以1/1/1.5的比例混合的溶液)進(jìn)行洗滌并減壓干燥(浴溫為40。C)直至其質(zhì)量幾乎恒定，得到微黃白色固體形式的標(biāo)題化合物。產(chǎn)量478.0g;含量413.9g;百分比收率82.2%;HPLC純度98.5%iH-NMR(400MHz,CDC13)S(ppm):1.43(s，6H)，2.69(s，2H)，3.71(s，2H)，3.89(s,3H)，6.63(d，J-8.8Hz，1H)，7.89(d，J=8.8Hz，1H)，9.64(s，1H)。試驗(yàn)例進(jìn)行下面的試驗(yàn)來對本發(fā)明通式(I)所示的化合物的有用性進(jìn)行說明。試驗(yàn)例1對大鼠血清素^受體親合性的試驗(yàn)(1)方法用與5-HT1A受體選擇性結(jié)合的MPPF大鼠海馬膜級分來測試供試物對大鼠5-HT^受體的親合性。將大鼠海馬樣品在50mM已經(jīng)用水進(jìn)行了冷卻的Tris-HCl緩沖液(pH7.4;在下文被稱為"緩沖液A")中進(jìn)行勻化。將該混懸液在50，000xg下離心20分鐘。將所得的沉淀混懸于緩沖液A中，然后將所得的溶液在50,000xg下離心20分鐘。將所得的沉淀混懸于緩沖液中，得到大鼠海馬膜級分。用于進(jìn)行孵育的混合物含有適宜量的膜級分、所需濃度的供試物、卩HMPPF、二曱基亞砜和緩沖液A。通過加入膜級分開始反應(yīng)，將混合物在25。C下孵育60分鐘。孵育后，用細(xì)胞捕獲器使該混合物通過玻璃濾器進(jìn)行真空過濾。將該濾器用緩沖液A洗滌3次，然后用液體閃爍計數(shù)器測量與受體結(jié)合的放射性。非特異性結(jié)合被定義為在存在l(HiM血清素的情況下檢測到的結(jié)合。親合性數(shù)據(jù)在下面表13中以Ki值的形式給出，該Ki值是用由抑制曲線測定的IC50值、所用示蹤物的濃度和由Scatchard分析測定的Kd值計算得到的。(2)結(jié)果正如可以從表13的結(jié)果所看出的那樣，本發(fā)明的富馬酸鹽化合物表現(xiàn)出優(yōu)良的受體結(jié)合活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>在本試驗(yàn)中，使用Sprague-Dawley雌性大鼠(200-350g)。在麻醉下將大鼠在腹部中部切開。在膀胱的頂端做一個直徑較小的孔，在其中放置一根用于測量膀胱內(nèi)壓力的導(dǎo)管。在股靜脈中放置一根用于施用供試物的導(dǎo)管。穿過皮下組織將這些導(dǎo)管固定在大鼠的枕骨區(qū)。一天后，用膀胱內(nèi)壓圖來測量大鼠的排尿反射。其后，在麻醉下將大鼠固定在腦立體定向裝置上，然后在頭皮中部切開。其后，根據(jù)腦圖的坐標(biāo)用牙鉆在頭蓋骨中在上丘的上部鉆一個洞。然后將一個legiongenerator微電極(直徑0.7mm;長度1.5mm)通過該孔插入到上丘中。然后施加電流(65。C，4分鐘)以損害其腦組織。在該操作完成后，當(dāng)大鼠從麻醉中醒過來時，再次記錄膀胱內(nèi)壓圖以證實(shí)排尿反射的增加狀態(tài)。通過放置在股靜脈中的導(dǎo)管施用供試物，評價供試物對排尿反射的作用。此外，用最大反應(yīng)(Emax)對多種供試物的作用進(jìn)行比較。結(jié)果如表14中所示。(2)結(jié)果正如可以從圖14的結(jié)果所看出的那樣，本發(fā)明的富馬酸鹽化合物表現(xiàn)出良好的藥理學(xué)作用。[表14[表1司對排尿反射的作用供試物化合物施用量(mg/kg，i.v.)排尿間隔Emax(%)富馬酸鹽的D型晶體175制劑例下文描述了本發(fā)明的化合物的晶體的制劑例。但是，本發(fā)明的化合物的晶體的制劑并不限于這些制劑例。制劑例1將45重量份的實(shí)施例1中合成的化合物的晶體、15重量份的重質(zhì)氧化鎂和75重量份的乳糖均勻混合在一起，得到粒度為350pm或更低的粉末或細(xì)顆粒粉末。將該粉末包封在膠嚢容器中從而制得膠嚢劑。制劑例2將45重量份的實(shí)施例5中合成的化合物的晶體、15重量份的淀粉、16重量份的乳糖、21重量份的結(jié)晶纖維素、3重量份的聚乙烯醇和30重量份的蒸餾水均勻混合在一起。通過擠壓將所得的混合物制粒，然后進(jìn)行千燥。其后，通過篩分對所得的產(chǎn)品進(jìn)行分離，得到粒度為1,410至177pm的顆粒。制劑例3以與制劑例2相同的方式制備顆粒。然后，向96重量份的這些顆粒中加入4重量份的硬脂酸鉤。將所得的顆粒壓縮模塑，從而制得直徑為10mm的片劑。制劑例4將10重量份的結(jié)晶纖維素和3重量份的硬脂酸鈣加入到卯重量份的通過制劑例2所迷的方法獲得的顆粒中。將所得的混合物壓縮模塑，從而制得直徑為8mm的片劑。然后，向該片劑中加入含有明膠糖漿和沉淀碳酸4丐的混合混懸液，從而制得糖衣片。制劑例5將0.6重量份的實(shí)施例2中合成的化合物晶體、2.4重量份的非離子表面活性劑和97重量份的生理鹽水溶液混合在一起并進(jìn)行加熱。然后，將所得的混合物放置到一個安瓿中，將其滅菌，從而制得注射劑。制劑例6將實(shí)施例1中合成的化合物晶體、乳糖、玉米淀粉和低取代的羥丙基纖維素混合在一起，用溶解在適宜量的純水中的羥丙基纖維素對所得的混合物進(jìn)行濕法制粒。將由此制粒的產(chǎn)品干燥，然后整粒。其后，向所得的顆粒中加入低取代的羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，然后將這些成分混合并成型為片劑。用含有包衣基質(zhì)(歐巴代黃)的水溶液對所得片劑進(jìn)行包衣。每片片劑所用的原料的量如表15中所示。[表15<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基LiV-甲基-l好-吲哚-6-甲酰胺的晶體可以在工業(yè)規(guī)模上容易地被制備，其不含金屬或其它該類雜質(zhì)并且是單一晶形。權(quán)利要求1.1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基]哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形。2.1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌梵-4-基}-N甲基-lH吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形，其在13C固體NMR光鐠中在約124.0ppm和約26.8ppm的化學(xué)位移處具有峰。3.1-{1-[2-(7-曱氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基}-N-甲基-lH-吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形，其在13C固體NMR光譜中在約143.8ppm和約32.8ppm的化學(xué)位移處具有峰。4.1-{1-[2-(7-甲氧基-2,2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基1哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形，其在13C固體NMR光譜中在約190.5ppm和約138.0ppm的化學(xué)位移處具有峰。5.1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)-乙基1哌啶-4-基}-N-甲基-lH吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形，其在X-射線粉末衍射中在18.2°和30.9°的衍射角(2Theta±0.2°)處具有衍射峰。6.1-{1-[2-(7-曱氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基}-N-甲基-lH吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形，其在X-射線粉末衍射中在27.6°和32.7°的衍射角(2Theta士0.2°)處具有衍射峰。7.1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌咬-4-基}-N-甲基-lH吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶形，其在X-射線粉末衍射中在9.8°和19.7°的衍射角(29±0.2°)處具有衍射峰。8.1-{1-[2-(7-曱氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基}-N-甲基-lH吲哚-6-曱酰胺富馬酸鹽的晶形，其在X-射線粉末衍射中在8.3°和14.0°的衍射角(2Theta±0.2°)處具有衍射峰。9.制備權(quán)利要求2或5所述的晶形的方法，其包括將1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二曱基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基}-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽在丙酮和水的混合溶劑中加熱以使其溶解，然后將該溶液冷卻以沉淀出晶體并濾出晶體。10.制備權(quán)利要求3或6所述的晶形的方法，其包括將1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基]哌咬-4-基}-N-甲基-lH-吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽在正-丙醇和水的混合溶劑中加熱以使其溶解，然后將該溶液冷卻以沉淀出晶體并濾出晶體。11.制備權(quán)利要求7所述的晶形的方法，其包括將1-{1-2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌咬-4-基}-N-甲基-lH-吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽在甲醇和水的混合溶劑中加熱以使其溶解，然后將該溶液冷卻以沉淀出晶體并濾出結(jié)晶。12.制備權(quán)利要求4或8所述的晶形的方法，其包括將1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基}-N-甲基-lH-吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽在醇溶劑、酰胺溶劑、酯溶劑或其混合溶劑中加熱以使其溶解，然后將該溶液冷卻以沉淀出晶體并濾出晶體。13.1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基}-N-甲基-lH-吲哚-6-甲酰胺酒石酸鹽的晶形。14.制備權(quán)利要求13所述的晶形的方法，其包括將1-{1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基哌啶-4-基}-N-甲基-lH吲哚-6-甲酰胺酒石酸鹽溶解于甲醇和水的混合溶劑中，然后蒸餾除去該混合溶劑。15.包含權(quán)利要求1至8和13中任意一項(xiàng)所述的晶形作為活性成分的藥物組合物。16.包含權(quán)利要求1至8和13中任意一項(xiàng)所述的晶形作為活性成分的用于下泌尿道癥狀的預(yù)防劑或治療劑。17.權(quán)利要求16所述的活性劑，其是用于儲尿癥狀的預(yù)防劑或治療劑。18.權(quán)利要求16所述的活性劑，其是用于尿頻或尿失禁的預(yù)防劑或治療劑。19.用于與阿爾茨海默病或老年性癡呆有關(guān)的認(rèn)知功能損害、學(xué)習(xí)或記憶障礙或焦慮障礙的預(yù)防劑或治療劑，其包含權(quán)利要求1至8和13中任意一項(xiàng)所述的晶形作為活性成分。20.用于精神分裂癥、情緒障礙、酒精和/或可卡因依賴、尼古丁成癮或與停止吸煙有關(guān)的癥狀或視覺注意障礙的預(yù)防劑或治療劑，其包含權(quán)利要求1至8和13中任意一項(xiàng)所述的晶形作為活性成分。21.用于睡眠障礙、偏頭痛、體溫不穩(wěn)、進(jìn)食障礙、嘔吐、胃腸障礙或性功能障礙的預(yù)防劑或治療劑，其包含權(quán)利要求1至8和13中任意一項(xiàng)所述的晶形作為活性成分。全文摘要在¹³C固體NMR光譜中在約124.0ppm和約26.8ppm的化學(xué)位移處具有峰的1-[1-[2-(7-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代色滿-8-基)-乙基]哌啶-4-基]-N-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽的晶體。文檔編號C07D405/14GK101175751SQ20068001618公開日2008年5月7日申請日期2006年5月11日優(yōu)先權(quán)日2005年5月11日發(fā)明者伊藤康一,后藤田正晴,坂口貴久,宮澤守,新島淳,清水壽一,鈴木裕一,鈴木直子,長谷部隆申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司