專利名稱：甲酰基四氫吡喃、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有介晶(mesogenic)取代基的甲?；臍溥拎婕捌渲苽浞椒?，并涉及其用于制備取代的四氫吡喃衍生物的用途。

背景技術(shù)：
具有四氫吡喃環(huán)作為分子的中心組成部分的化合物在有機(jī)化學(xué)中起重要作用，例如作為天然或合成的香味物質(zhì)、藥物或介晶或液晶化合物的成分，或作為用于合成這些物質(zhì)的前體。
液晶物質(zhì)通常具有在棒狀整體結(jié)構(gòu)內(nèi)部的1，4-取代的環(huán)己烷環(huán)。如果這些環(huán)己烷環(huán)被具有任何所需的定向的2，5-取代的四氫吡喃單元替代，則取決于電負(fù)性氧原子的定向而定，可引起對(duì)于所述分子的總體物理性能的有利的改變。特別地，對(duì)于正介電性(Δε＞0)以及對(duì)于負(fù)介電性(Δε＜0)的化合物，都可獲得電常數(shù)的各向異性(Δε)的增加。正值Δε的例子在EP 1482019 A1中公開，在公開于BP 0967261A1中的化合物中同等地發(fā)現(xiàn)負(fù)Δε值的增加。Δε的絕對(duì)值的降低同樣通過(guò)具有相反定向的四氫吡喃單元而是可想到的。
正Δε的增加，例如，對(duì)于在IPS型(

)的液晶顯示器中的使用是有利的，負(fù)Δε的增加在VA型(

)的液晶顯示器中是有利的。
線性4-取代(calimitic狀或桿狀或棒狀)甲?；h(huán)己烷對(duì)于包含環(huán)己烷環(huán)的液晶產(chǎn)物的制備是有價(jià)值的中間體。甲?；耐怀鲋幨瞧渫ㄓ玫姆磻?yīng)性，特別是對(duì)于用于構(gòu)建碳骨架和用于形成縮醛結(jié)構(gòu)的擴(kuò)鏈。因此，高增值的液晶或介晶終產(chǎn)物的制備可借助甲酰基環(huán)己烷，利用Wittig反應(yīng)(例如EP 0122389 A2、DE 3509170 A1、WO 95/30723A1)或通過(guò)與1，3-二羥基化合物的縮合反應(yīng)(例如EP 0433836 A2，DE3306960 A1)進(jìn)行。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，甲酰基衍生物對(duì)于四氫吡喃環(huán)的衍生化也是有價(jià)值的中間體。DE 3306960 A1描述了式Ia的分結(jié)構(gòu)
然而，所公開的實(shí)現(xiàn)方法(實(shí)施例14)有很多步驟并涉及不穩(wěn)定的(半)縮醛中間體，其導(dǎo)致差的和不可重復(fù)的收率。另外，在其中沒(méi)有公開在2位上具有甲?；驮?位上具有另外的取代基的物質(zhì)。另外，迄今為止的文獻(xiàn)僅在P.Kocienski等人(Synthesis(1991)，11，1029-38)中包含一種式Ib的化合物。

DE 3306960 A1公開了醛可以通過(guò)由醇進(jìn)行氧化或由羧酸進(jìn)行還原而制備的想法，但沒(méi)有公開任何實(shí)施方案。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些二氫吡喃化合物適合作為制備甲?；臍溥拎脑?，所述甲?；臍溥拎袃H有很少數(shù)是已知的。為了提及已知的具有線性結(jié)構(gòu)的典型物質(zhì)，(2S)-2-(4-氟苯氧基甲基)-3，4-二氫-2H-吡喃已經(jīng)由M.K.Gurjar等人(Synthesis(2000)，4，557-60)制備，3-(2-芐氧基乙基)-3，4-二氫-2H-吡喃已經(jīng)由A.P.Kozikowski等人(J.Chem.Soc.Chem.Commun.(1980)，11，477-9)制備。也描述了3，4-二氫-2H-吡喃的簡(jiǎn)單的2-烷基或3-烷基衍生物，沒(méi)有涉及液晶。迄今為止，烷基(亞烷基)取代的二氫吡喃是已知的，例如從C.Fehr等人，Helv.Chim.Acta(1981)65，1247-56中已知。
另外的目的是增加具有可變的吡喃環(huán)定向的線性取代的甲?；臍溥拎墨@得方法，以及提供其合成方法。所形成的醛插入到已有的和新型的用于制備2，5-二取代四氫吡喃化合物的合成中，所述合成的終產(chǎn)物可用作例如介晶或液晶化合物。


發(fā)明內(nèi)容
所述目的已經(jīng)根據(jù)本發(fā)明通過(guò)式II的甲?；臍溥拎闹苽浞椒ǘ_(dá)到， R1A1-Z1aA2-Z2bA3-Z3cA4-CHOII 其中，在式II中， A4表示

或
a、b、c彼此獨(dú)立地表示0或1，其中a+b+c等于0、1、2或3； A1、A2、A3彼此獨(dú)立地，相同或不同地，也經(jīng)旋轉(zhuǎn)或成鏡像地，表示


其中一個(gè)至兩個(gè)C原子任選被N，


替代；和 Y1、Y2和Y3彼此獨(dú)立地表示氫、鹵素、CN、NCS、SF5、C1-6烷烴基(alkanyl)、C2-6烯基、C2-6炔基、OC1-6烷烴基、OC2-6烯基或OC2-6炔基，其中脂肪族基團(tuán)是未取代的或者被鹵素單或多取代；和 Z1、Z2、Z3表示單鍵，具有1至6個(gè)碳原子的亞烷基橋，該亞烷基橋是未取代的或者被F和/或Cl單或多取代，或-CH2O-、-OCH2-、-(CO)O-、-O(CO)-、-CF2O-、-OCF2-、-CH2CH2CF2O-或-OCF2CH2CH2-， n1是0、1、2、3或4； n2和n3彼此獨(dú)立地是0、1、2或3； n4是0、1或2； W1表示-CH2-、-CF2-或-O-； R1表示H、鹵素、CN、NCS、SF5、CF3、OCF3、NH2、硼酸酯、具有1至15個(gè)C原子的烷基，其是未取代的或者被CN單取代或被鹵素單或多取代，其中，另外，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-O(CO)-或-(CO)O-以在所述鏈中的雜原子彼此不直接連接的方式替代， 并且其特征在于 a)將式IIIa、IIIb和/或IIIc的化合物加氫甲?；?，
或 b)將式IV的化合物 R1A1-Z1aA2-Z2bA3-Z3cA4-R3IV 通過(guò)IV的一個(gè)或多個(gè)包括至少一個(gè)還原步驟的反應(yīng)而進(jìn)行反應(yīng)， 其中 R3表示CN、COOH、CONHR4、COOR4，和R4表示烷基、芳烷基或(任選取代的)芳基， 或者 c)將式V的醇氧化成式II的醛 R1A1-Z1aA2-Z2bA3-Z3cA4-CH2OHV 其中，在式IIIa-c、IV和V中， A1、A2、A3、A4、Z1、Z2、Z3、a、b、c和R1具有對(duì)于式II指出的含義。
本發(fā)明的方法使得式II的四氫吡喃醛可以從式IIIa-c、IV或V的中間體開始，借助于易于獲得的和廉價(jià)的試劑，以簡(jiǎn)單的方式、良好的收率和高的化學(xué)和立體選擇性獲得。所述醛是合成許多種不同的單獨(dú)或在混合物中用作液晶物質(zhì)的化合物的有用的中間體。所述醛還可以作為水合物形式、作為與亞硫酸酯的加合物或以它們的縮醛形式制備、分離、純化或使用。
本發(fā)明因此還包括式II的醛，其中不包括下式的化合物
和
優(yōu)選的化合物在下文中提及或與式II的化合物的一個(gè)或多個(gè)制備方法或一種或多種用途相關(guān)的優(yōu)選形式相符合。
優(yōu)選制備式II化合物，其特征在于，彼此獨(dú)立地， A4表示
R1表示F、OCF3、CF3、OCF2H、SF5， A1和A2彼此獨(dú)立地表示1，4-亞苯基、2，5-二氟-1，4-亞苯基或2-氟-1，4-亞苯基， a、b等于1， c等于0，和/或 Z1是單鍵、-CF2O-、-OCF2-、-(CF2)2-、-CH2CF2-、-CF2CH2-、-CH2CH2CF2O-或-OCF2CH2CH2-。
同樣優(yōu)選制備式II的化合物，其特征在于 R1表示F、Cl、Br、硼酸酯或具有1至15個(gè)C原子的烷基，該烷基是未取代的或者被CN單取代或被鹵素單或多取代，其中另外地，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-(CO)O-或-O(CO)-以在所述鏈中的雜原子彼此不直接連接的方式替代，并且 A1、A2和A3表示1，4-亞苯基、2，3-二氟-1，4-亞苯基、2-氟-1，4-亞苯基或3-氟-1，4-亞苯基，和 a、b和c彼此獨(dú)立地是0或1。
非常特別優(yōu)選制備式A-G的化合物
其中，X2表示F或OCF3，和 g表示0、1或2，并且烷基如下文定義。
對(duì)應(yīng)于所優(yōu)選的制備方法，合適的原料以變體a)、b)和c)應(yīng)用。
在本發(fā)明的第一實(shí)施方案(a)中，四氫吡喃醛II由式IIIa-c的二氫吡喃形成。在(a)的優(yōu)選實(shí)施方案中，在加氫甲酰化反應(yīng)中，優(yōu)選利用包含氫氣和一氧化碳的氣體混合物的催化加氫甲?；校M(jìn)行向所述醛的轉(zhuǎn)化。在另選的實(shí)施方案中，使用含氫硅烷(hydrosilane)替代氫氣，其中所形成的硅烯醇醚可容易地被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，采用適用于加氫甲?；倪^(guò)渡金屬催化劑，特別是過(guò)渡金屬銠(Rh)、釕(Ru)或鈷(Co)的那些。所述催化劑的金屬核可在所述過(guò)渡金屬的中心原子上具有多種配體，例如具有CO(Brennstoffchemie(1966)，47，207)，膦(J.Organomet.Chem.(1977)，124，85)，氧化膦(J.Chem.Soc.Chem.Commun.(1994)，115；J.Organomet.Chem.(1995)，488，C20-C22)和亞磷酸酯(J.Organomet.Chem.(1991)，421，121；同上(1993)，451，C15-C17)。特別優(yōu)選的催化劑是具有羰基配體的鈷化合物或具有含磷配體的銠化合物。所述催化劑還可以通過(guò)用相應(yīng)配體處理合適的市售(前體)鹽，例如Rh(I)鹽(參見，Strem catalogue No.20，StremChemicals Inc.，Kehl，德國(guó))，例如Rh(I)acac(CO)2(acac＝乙酰丙酮化物)、Rh(I)acac(COD)(COD＝1，5-環(huán)辛二烯)、[RhCl(COD)]2或[RhCl(CO)2]2而在反應(yīng)混合物中原位形成，在這些鹽的情況下，例如，采用2至10倍摩爾量的三苯基膦或三(鄰叔丁基苯基)亞磷酸酯。從文獻(xiàn)中(Angew.Chemie(1993)，105，1588)已知的兩相或多相催化(負(fù)載的水相＝SAP)的具體實(shí)施方案也可以用于所述加氫甲?；磻?yīng)。因此，具有親水取代基，例如OH、NH2、COOH、SO3H的式IIIa-c的二氫吡喃可以在水性/有機(jī)兩相體系中，在HRh(CO)(tppts)3(tppts＝三苯基膦三間磺酸鈉鹽)的存在下被加氫甲酰化。式IIIa-c的親脂原料的加氫甲?；梢岳缬欣乩盟^的SAP催化劑進(jìn)行，所述SAP催化劑由具有大的內(nèi)表面積的顆粒狀多孔載體材料組成，在所述內(nèi)表面積上催化劑配合物通過(guò)吸附而被分布或作為薄膜形式分布。這種類型的載體固定的催化劑體系可優(yōu)選利用HRh(CO)(tppts)3或Co2(CO)6(tppts)2制備并用于所述加氫甲酰化。
底物II的加氫甲?；姆椒ǖ奶卣饔绕湓谟?，所述催化是利用金屬銠或鈷的過(guò)渡金屬配合物而進(jìn)行的，所述配合物由具有羰基的鈷化合物或具有含磷配體的銠化合物組成。如果將八羰基二鈷，或具有P配體，例如三(鄰叔丁基苯基)亞磷酸酯或三苯基膦的Rh配合物用作催化劑，則可將化合物IIIa和IIIc在高的區(qū)域選擇性下加氫甲?；上鄳?yīng)的式II的醛。然而，化合物IIIb的加氫甲酰化成相應(yīng)的醛II的區(qū)域選擇性是不令人滿意的。甚至當(dāng)使用相對(duì)低的溫度(40至60℃)和在Rh催化劑上低的摩爾配體比例(關(guān)于亞磷酸酯或膦為2至4倍)時(shí)，獲得大致為1∶1的比例的區(qū)域異構(gòu)體(A.Polo等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1990，600)。因此優(yōu)選衍生物IIIa或IIIc，特別是IIIa的加氫甲?；?。
在本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案(b)中，四氫吡喃醛II從羧酸衍生物IV制備，其中可以使用的原料特別是游離羧酸、羧酸酯、酰胺或腈，或者其它具有碳原子的在該位置上處于相同氧化態(tài)(+III)的化合物。特別優(yōu)選在該實(shí)施方案中使用腈和烷基酯類型的原料的方法，所述原料非常特別是式III的化合物，其中R3表示CN或-C(O)O-烷基，其中烷基又特別表示甲基、乙基、異丙基、叔丁基或芐基。在(b)的優(yōu)選的實(shí)施方案中，借助于還原性金屬、金屬氫化物、烷基金屬化合物或低價(jià)硼化合物，將式IV化合物還原，這避免了所述醛進(jìn)一步還原為醇，特別優(yōu)選金屬氫化物和/或氫化硼，其可以帶有其它烷基、氨基、鹵素或烷氧基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在還原為所述醛的方法中使用二異丁基鋁氫化物(DIBAL-H)，例如由E.Winterfeldt在Synthesis(1975)，9，617-630和在本文中引用的文獻(xiàn)中所描述的那樣，或者其它二烷基鋁氫化物或者氨基或烷氧基取代的氫化鋁鋰，例如LiAlH(NH2)2和LiAIH(O-t-Bu)3。所述方法原則上是已知的并可見于標(biāo)準(zhǔn)著作中，例如J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley，New York(1992)中作為實(shí)施例和參比。
在第三個(gè)實(shí)施方案(c)中，借助于氧化試劑將式V的醇化合物氧化成式IV的醛。在該方法的優(yōu)選變體中，所述氧化借助于可避免過(guò)度氧化成羧酸或氧化成羧酸酯的氧化方法進(jìn)行，特別是借助于使用CrO3或鉻酸鹽(VI)(特別是鉻酸吡啶)、periodinane(過(guò)碘烷)型有機(jī)碘試劑(Dess-Martin氧化)、DMSO/DCC(Pfitzner-Moffatt氧化)、DMSO/草酰氯(Swern氧化)、丙酮/Al(O-烷基)3(Oppenauer氧化)或NaOCl(通過(guò)2，2，6，6-四甲基哌啶N-氧化物(TEMPO)或通過(guò)過(guò)渡金屬催化劑催化)的方法。下述參考文獻(xiàn)作為關(guān)于所提及的反應(yīng)類型的已知專業(yè)文獻(xiàn)的代表給出 CrO3氧化(a)J.C.Sauer在“Organic Synthesis”中，John WileySons，New York(1963)，Coll.Vol.4，813；b)G.R.Rasmusson等人，同上(1973)，Coll.Vol.5，324；c)R.W.Ratcliffe；同上(1988)，Coll.Vol.6，373；d)J.C.Collins，W.W.Hess，同上(1988)，Coll.Vol.6，644；e)B.Khadilkar等人，Synth.Commun.(1996)，26，205。
Dess-Martin氧化a)D.B.Dess，J.C.Martin，J.Org.Chem.(1983)，48，4155；J.Amer.Chem.Soc.(1991)，113，7277；b)A.Speicher等人，J.Pract.Chem.(1996)，338，588。
Pfitzner-Moffatt氧化J.G.Moffat在“Oxidation(氧化)”中，第2卷，R.L.Augustine和D.J.Trecker-編者為Marcel Dekker，NewYork，1971，1-64(使用DMSO/DCC)。
Swern氧化a)A.K.Sharma，D.Swern，Tetrahedron Lett.(1974)，1503；b)D.Swern等人，J.Org.Chem(1976)41，3329；c)P.

R.Whitby，Synthesis(1991)，1029。
Oppenauer氧化C.Djerassi在“Organic Reactions(有機(jī)反應(yīng))”中，John Wiley Sons，New York(1951)，第6卷，207。
NaOCl氧化，Ru或TEMPO-催化a)R.J.Crawford，J.Org.Chem.(1983)48，1367；b)P.L.Anelli等人，Org.Synth.(1990)，69，212。
在

等人中描述的相應(yīng)的甲醇的Swern氧化提及2-甲?；臍溥拎?br> 醇化合物V通常通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法，從式IV的腈和羧酸衍生物通過(guò)還原而制備。強(qiáng)還原劑，例如LiAlH4，可用于該目的。
本發(fā)明還涉及式IIIa-c，特別是IIIb和IIIc的2-或3-取代的二氫吡喃化合物的制備，所述化合物可以令人驚奇地簡(jiǎn)單的方式從相應(yīng)的高烯丙醇經(jīng)中間體制備(方案1-3)。
式IIIb和IIIc的新型化合物是本發(fā)明的一部分。迄今為止已知的2-取代二氫吡喃是得自C.Fehr等人，Helv.Chim.Acta(1981)65，1247-56的烷基(亞烷基)取代的二氫吡喃，和得自M.K.Gurjar等人，Synthesis(2000)，4，557-60中的下式的化合物，
它們被制備而未涉及液晶化合物。迄今為止已知的3-取代的二氫吡喃是得自例如P.Kocienski等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.(1985)，1879-84的烷基取代的二氫吡喃。
本發(fā)明的式IIIb和IIIc的化合物
特征在于 如果a、b、c同時(shí)是0， 則R1是鹵素、CN、NCS、SF5、CF3、OCF3、NH2、具有1至15個(gè)C原子的烷基，該烷基被CN單取代或被鹵素單或多取代，其中另外地，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-COO-或-OCO-以在所述鏈中的雜原子彼此不直接連接的方式替代，并且如果，對(duì)于IIIb，a＝1和b+c＝0和A1等于1，4-亞苯基，則Z1不等于-OCH2-或-CH2CH2-。
a優(yōu)選是1、2或3。在其中a是0的情況下，R1優(yōu)選表示具有1至15個(gè)碳原子的烷基，該烷基被氟單或多取代，其中另外地，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-COO-或-OCO-以在所述鏈中的雜原子彼此不直接連接的方式替代。
在制備式IIIa-c的二氫吡喃化合物的第一種方式中，將1-取代的高烯丙醇在游離OH基團(tuán)處被烯丙基化，并且開鏈的二烯化合物借助于伴隨乙烯分子消除的閉環(huán)烯烴易位反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成2-取代的3，6-二氫-2H-吡喃。在如方案1中示出的優(yōu)選的實(shí)施方案中，2-取代的二氫吡喃I(xiàn)IIa在從式VI的高烯丙醇開始的合成方法中，通過(guò)O-烯丙基化為中間體VII而獲得。在第二反應(yīng)步驟中，VII通過(guò)閉環(huán)易位反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成VIII。所述烯烴的閉環(huán)易位優(yōu)選借助于具有卡賓或膦配體的釕-亞甲基催化劑(例如借助于如由Grubbs等人描述的各種“Grubbs催化劑”)，或新型改進(jìn)的變體而進(jìn)行。
VI的烯丙基化例如利用在四氫呋喃和少量水中在鯨蠟基三甲基溴化銨的存在下采用烯丙基鹵的膠束催化而進(jìn)行(B.

等人，Tetrahedron(1988)44，6677)。

方案1.經(jīng)易位反應(yīng)制備2-取代的3，6-二氫-2H-吡喃 在所述反應(yīng)操作過(guò)程的第二種方式中，1-取代的高烯丙醇通常經(jīng)歷加氫甲?；⑷缓蠡蛲瑫r(shí)進(jìn)行閉環(huán)，形成半縮醛。從所形成的OH-取代的四氫吡喃，與相鄰的質(zhì)子一起消除OH基團(tuán)有利地得到所需的2-取代的3，6-二氫-2H-吡喃衍生物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用式VI的高烯丙醇，其如在方案2中所示的那樣，在加氫甲酰化、半縮醛形成和所形成的OH基團(tuán)的消除后得到二氫吡喃I(xiàn)IIb的2-取代的變體。所述OH基團(tuán)作為水的形式被消除或在轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)后被消除，特別優(yōu)選通過(guò)轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯或轉(zhuǎn)化成對(duì)甲苯磺酸酯而轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)后被消除。

方案2.通過(guò)Wuts法制備2-取代的3，4-二氫-2H-吡喃 在方案2中描述的兩個(gè)反應(yīng)步驟可相繼進(jìn)行或在合并的反應(yīng)序列中進(jìn)行。所述加氫甲?；裱瓌t上從文獻(xiàn)中已知的方法，特別是基于Wuts等人(Tetrahedron Lett.(1984)，25，4051-4)的實(shí)驗(yàn)室合成。所用的銠催化劑，乙酸銠二聚體，得到良好的選擇性并易于操作。原則上，從所述文獻(xiàn)中已知的其它市售的銠催化劑或有機(jī)金屬鈷催化劑，特別是羰基鈷，也可用于替代易于獲得的乙酸銠。
在制備二氫吡喃的第三種方式中，式XII的2-取代的高烯丙醇經(jīng)歷加氫甲?；烷]環(huán)，以得到式XIII的化合物。隨后在XIII上的OH基團(tuán)的消除得到式IIIc的3-取代的3，4-二氫-2H-吡喃(方案3)。

方案3.制備3-取代的3，4-二氫-2H-吡喃 與對(duì)于根據(jù)方案2的2-取代的底物VI相同的評(píng)述適用于采用同時(shí)閉環(huán)的加氫甲?；?br> 在化合物X和XIII中的OH基團(tuán)消除分別得到消除產(chǎn)物IIIb和IIIc的過(guò)程是通過(guò)類似于Boeckman等人(J.Am.Chem.Soc.(1991)，113，5337-53，方案3)的消除而進(jìn)行的。為此目的，例如，將所述OH基團(tuán)使用甲磺酰氯和三乙胺進(jìn)行甲磺?；?，和之后立即通過(guò)溫和的加熱而消除。對(duì)甲苯磺酰氯同樣適用于離去基團(tuán)的形成。
特別優(yōu)選從式IIIb或IIIc的化合物制備式II的化合物的方法。它們的特征在于，式IIIb或IIIc的化合物可以分別從如下式X或XIII的化合物，通過(guò)直接消除羥基或在轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)后消除而制備，
其中A1、A2、A3、Z1、Z2、Z3、a、b、c和R1具有如對(duì)于式II所給的含義。
在優(yōu)選的操作過(guò)程中，式X和XIII的化合物分別從式VI和XII的化合物，通過(guò)加氫甲?；襟E和閉環(huán)而制備，
其中A1、A2、A3、Z1、Z2、Z3、a、b、c和R1具有如對(duì)于式II所給的含義。
式VI和XII的高烯丙醇是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，可商購(gòu)的，或者可容易地通過(guò)自身從文獻(xiàn)中已知的合成方法制備。
方案4顯示從醛合成1-取代的高烯丙醇。在該合成中，例如，將烯丙基-Grignard試劑與醛反應(yīng)。所述醛又是已知的化合物或者可例如通過(guò)基于本發(fā)明方法的方法獲得。

方案4.制備1-取代的高烯丙醇 方案5概述了從式XVI的烯丙基鹵衍生物開始制備高烯丙醇的2-取代的變體的合成途徑
方案5.制備2-取代的高烯丙醇 XVI的制備例如可以從醛R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-CHO開始，例如通過(guò)Reformatsky合成以得到不飽和酯 R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-CH＝CH-CO2-烷烴基，隨后使用DIBAL-H進(jìn)行還原得到相應(yīng)的烯丙醇R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-CH＝CH-CH2OH，和最后使用PBr3(Hal＝Br)、PCl5或SO2Cl2(Hal＝Cl)或HI(Hal＝I)進(jìn)行鹵化，從XVI開始，與合適的金屬或有機(jī)金屬試劑反應(yīng)得到化合物XVII；其中“Met”取決于所用的金屬或有機(jī)金屬試劑而定，表示Cu、Bi(基團(tuán))2、In(基團(tuán))2、Sn(基團(tuán))3、Sn(基團(tuán))、Zn(基團(tuán))、Ge(基團(tuán))，其中“基團(tuán)”表示在所述金屬上的一個(gè)或多個(gè)有機(jī)基團(tuán)、配體或反離子。XVII與甲醛(或者合成等同物)進(jìn)行的進(jìn)一步的反應(yīng)，也可以在不采用預(yù)先分離出作為中間體形式形成的XVII的情況下進(jìn)行，該反應(yīng)在相應(yīng)的后處理后得到所需要的式XII的高烯丙醇。
獲得式XII的高烯丙醇的其它方法如方案6中所示那樣實(shí)現(xiàn)；“Hal”在這里具有如上在方案5中相同的含義；“Met”優(yōu)選是Cu(參見A.Carpita，R.Rossi，Synthesis(1982)，469)
方案6.2-取代高烯丙醇的另選制備方法 將鹵化物XVIII-以相應(yīng)于在方案4中的操作步驟的方式-采用合適的試劑轉(zhuǎn)化成有機(jī)金屬衍生物XIX，其隨后與XX反應(yīng)，得到乙酸高烯丙酯XXI。所需要的式XII的高烯丙醇然后可借助于皂化而由XXI獲得。
另外，式XII的高烯丙醇，其中R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c表示烷基，也可以通過(guò)相應(yīng)的利用巴豆酸的二陰離子的烷基鹵R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-Hal的烷基化和隨后的利用LiAlH4的還原而獲得。該二陰離子由巴豆酸，例如通過(guò)與2當(dāng)量的二異丙基氨基化鋰(LDA)反應(yīng)獲得(參見，P.E.Pfeffer，L.S.Silbert，J.Org.Chem.(1971)，36，3290；R.H.van der Veen，H.Cerfountain，J.Org.Chem.(1985)50 342)。
用于還原成醛的式IV的羧酸衍生物的合成如參照在方案7和8中的通用例子所概述的那樣進(jìn)行。MES在這里表示如在式IV中的介晶基團(tuán)R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-。所述酯基團(tuán)還可以被對(duì)于式IV中R3指出的取代基替代。在兩個(gè)例子中，式IV化合物(由典型例子化合物XXIV和XXVII描述)通過(guò)閉環(huán)易位反應(yīng)從式XXII或XXV的相應(yīng)取代的前體和隨后的所述易位產(chǎn)物的氫化而獲得。對(duì)于這些或類似的二烯化合物，如在EP1482019 A1中所述的那樣獲得式XXII和XXV的前體?；蛘撸絏XII的化合物通過(guò)利用相應(yīng)的丙烯酸酯化合物進(jìn)行的烯丙醇HO-CH(MES)-CH2CH＝CH2的烷基化獲得。

方案7.式XXIV化合物的制備方法作為通式IV化合物的制備方法的變體
方案8.式XXVII化合物的制備方法作為通式IV化合物的制備方法的變體 式IV的氰基取代的典型物質(zhì)(R3＝CN)例如可通過(guò)二氫吡喃I(xiàn)IIc間接獲得。這些可以類似于利用氣態(tài)氫氯酸對(duì)未取代的5，6-二氫-4H-吡喃的氯化那樣進(jìn)行氯化和然后利用AgCN(B.A.Nelson等人，J.Org.Chem.(1956)，21，798)或者在SnCl2的存在下借助于三甲基甲硅烷基氰化物(M.Reetz等人，Tetrahedron(1983)，33，961)轉(zhuǎn)化成式IV的氰基化合物。
因此尤其優(yōu)選的制備式II的四氫吡喃醛的方法的特征在于，通過(guò)二氫吡喃衍生物的氫化制備意于用于還原成式II化合物的式IV化合物，所述二氫吡喃衍生物又是通過(guò)伴隨乙烯消除的催化閉環(huán)易位而從合適取代的二烯制備。
式II的四氫吡喃醛可用于制備其它介晶或液晶四氫吡喃衍生物。醛化合物II優(yōu)選用于合成用于構(gòu)建介晶結(jié)構(gòu)部分的醛基團(tuán)的加成或縮合產(chǎn)物。所述醛基團(tuán)特別優(yōu)選用于構(gòu)建5至6元環(huán)系，非常特別是用于構(gòu)建其它四氫吡喃環(huán)或1，3-二氧六環(huán)的環(huán)。
因此，式II的醛的優(yōu)選的用途的特征在于，采用1，3-二醇進(jìn)行反應(yīng)得到二氧六環(huán)。這通過(guò)自身已知的方法進(jìn)行，如在文獻(xiàn)中描述的那樣(例如，在合成有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)著作中，例如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie(有機(jī)化學(xué)方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。所述1，3-二醇優(yōu)選在位置2上被簡(jiǎn)單的取代基例如R1(如在式II中所定義)取代，或被介晶基團(tuán)取代。特別優(yōu)選被基團(tuán)例如R1或基團(tuán)-A-R1取代，其中A表示環(huán)己烷-1，4-二基，四氫吡喃-2，5-二基或1，3-二氧六環(huán)-2，5-二基。
式II的醛的另外優(yōu)選的用途的特征在于，所述反應(yīng)采用烯丙基金屬化合物進(jìn)行以得到高烯丙醇作為四氫吡喃的前體。所形成的高烯丙基化合物用作通過(guò)如上已經(jīng)描述的方法(方案1和2)制備另外的相鄰吡喃環(huán)的原料。
在式II的醛化合物中的醛基團(tuán)同樣優(yōu)選用于通過(guò)Wittig反應(yīng)的擴(kuò)鏈，這導(dǎo)致在四氫吡喃上形成1，2-亞乙烯基橋。因此，式II的醛化合物的用途的特征特別在于，通過(guò)Wittig反應(yīng)從醛II制備式IX的化合物
其中， R1、R2、A1、A2、A3、A4、Z1、Z2、Z3、a、b、c具有對(duì)于式II所指出的含義，和在每種情況下彼此獨(dú)立地， A5和A6如對(duì)于A1所定義， Z5和Z6如對(duì)于Z1所定義，和 e和f如對(duì)于a所定義。
在式II的化合物的用途的進(jìn)一步優(yōu)選形式中，被任選取代的乙烯基取代的二氫吡喃環(huán)通過(guò)羰基官能團(tuán)的烯丙基化，利用丙炔基對(duì)醇的醚化和隨后的烯炔易位反應(yīng)而從所述醛制備(參見EP 1482020 A1)。在這里所述任選的取代基取決于用于所述烯丙基化的烯丙基-Grignard化合物的任選取代而定。因此，式II的醛化合物的用途在這種情況下的特征尤其在于制備式Qa的化合物，
式Qa化合物的(部分)飽和的氫化產(chǎn)物或者Qa的具有式Qb或Qc的合成前體
其中在Qa、Qb和Qc中， R1、R2、A1、A2、A3、A4、Z1、Z2、Z3、a、b、c具有對(duì)于式II所指出的含義，和在每種情況下彼此獨(dú)立地， A5和A6如對(duì)于A1所定義， Z5和Z6如對(duì)于Z1所定義，和 e和f如對(duì)于式II中a所定義。
在Qa、Qb和Qc中的A4優(yōu)選是下式的環(huán)
在這種情況下，優(yōu)選使用式II的化合物，其中，在相關(guān)的結(jié)構(gòu)式中，彼此獨(dú)立地， A4表示
R1表示F、OCF3、CF3、OCF2H、CN、SF5， A1和A2彼此獨(dú)立地表示1，4-亞苯基、2，5-二氟-1，4-亞苯基或2-氟-1，4-亞苯基， a、b等于1， c等于0，和 Z1是單鍵、-CF2O-、-OCF2-、-(CF2)2-、-CH2CF2-、-CF2CH2-，-CH2CH2CF2O-或-OCF2CH2CH2-。
同樣優(yōu)選使用式II的化合物，其特征在于， R1表示F、Cl、Br、硼酸酯或具有1至15個(gè)C原子的烷基，該烷基是未取代的或者被CN單取代或被鹵素單或多取代，其中另外地，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-(CO)O-或-O(CO)-以在所述鏈中的雜原子彼此不直接連接的方式替代，和 A1、A2和A3表示1，4-亞苯基、2，3-二氟-1，4-亞苯基、2-氟-1，4-亞苯基或3-氟-1，4-亞苯基，和 a、b和c彼此獨(dú)立地是0或1。
特別優(yōu)選使用下式A-G的四氫吡喃醛

其中，X2表示F或OCF3，和烷基一般如下所定義。特別地，在式A-G中的烷基表示具有1-8個(gè)C原子的直鏈的、飽和的或不飽和的碳鏈。
用于制備式II的醛的根據(jù)本發(fā)明的所述方法及其用途總體上得到制備2，5-二取代四氫吡喃衍生物的方法，特別是具有下式的衍生物的方法， R1A1-Z1aA2-Z2bA3-Z3cA4Z5-A5eZ6-A6fR2， 該方法包括 a)通過(guò)上述方法中的一種或多種制備甲?；臍溥拎? b)使用所述甲?；臍溥拎ㄟ^(guò)本發(fā)明上述實(shí)施方案中的一種或多種制備2，5-二取代四氫吡喃衍生物， 其中 R1、R2、A1、A2、A3、A4、Z1、Z2、Z3、a、b、c具有對(duì)于式II所指出的含義，和在每種情況下彼此獨(dú)立地， A5和A6如對(duì)于A1所定義， Z5和Z6如對(duì)于Z1所定義，和 f是0、1或2，和 e如對(duì)于式II中的a所定義。變量的含義，取決于所述方法途徑而定，受到在其中規(guī)定的限制或直接從其中明顯可知。
為了純化或作為所述醛在純化、化學(xué)反應(yīng)或貯存過(guò)程中的保護(hù)的目的，式II的醛的另外的用途是作為水合物或亞硫酸酯加合物形式的衍生化或形成縮醛。
本發(fā)明的另一方面包括如上所定義的式II的新型甲?；臍溥拎鋬?yōu)選的特征在于，彼此獨(dú)立地， 在所述分子中的Z1、Z2、Z3中的至少一個(gè)對(duì)應(yīng)于-CF2CF2-、-CF2CH2-、-CH2CF2-、-CH2CH2CF2O-、-OCF2CH2CH2-、-CF2O-或-OCF2-基團(tuán)，或者其中 R1對(duì)應(yīng)于NCS、SF5、CF3、OCF3或OCHF2， 或者其中 A1、A2、A3中的至少一個(gè)表示

或
特別優(yōu)選式IIa、IIb和IIc的醛
其中 R11和R12表示F、CF3、OCF3、CN、NCS、SF5或具有1至15個(gè)C原子的被鹵素單或多取代的烷基，其中另外地，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-(CO)O-或-O(CO)-以在所述鏈中的雜原子彼此不直接連接的方式替代， R13如對(duì)于式II中的R1所定義的那樣， L1、L2彼此獨(dú)立地為H、Cl或F，和 A1、A2、Z1、Z2、a、b具有如在式II中的定義。
非常特別優(yōu)選上述式A、B、C、D、E、F和G的甲?；臍溥拎?br> 與本發(fā)明相關(guān)地，術(shù)語(yǔ)“烷基”-除非在本說(shuō)明書或在權(quán)利要求書中另外定義-以其最一般的含義表示具有1至15個(gè)(即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個(gè))碳原子的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的脂肪族烴基；該基團(tuán)是未取代的或者被氟、氯、溴、碘、羧基、硝基、NH2、N(烷烴基)2和/或氰基單或多取代，其中所述的多取代可以采用相同或不同的取代基進(jìn)行。在所述脂肪族烴鏈中的烷基自身也可以經(jīng)官能化。
如果該烷基是飽和基團(tuán)，其也稱為“烷烴基”。另外，術(shù)語(yǔ)“烷基”還包括如下烴基，其是未取代的或者特別是被F、Cl、Br、I和/或CN相應(yīng)地單取代或相同或不同地多取代，和其中一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-(“烷氧基”、“氧雜烷基”)、-S-(“硫代烷基”)、-SO2-、-CH＝CH-(“烯基”)、-C≡C-(“炔基”)、-(CO)O-或-O(CO)-以在所述鏈中的雜原子(O、S)彼此不直接連接的方式替代。烷基優(yōu)選是具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的、未取代或取代的烷烴基、烯基或烷氧基。如果烷基表示烷烴基，其優(yōu)選是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、CF3、CHF2、CH2F、CF2CF3。所述烷烴基特別優(yōu)選是直鏈的和未取代的或被F取代的。
因?yàn)樵谕榛械囊粋€(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-替代，術(shù)語(yǔ)“烷基”還包括“烷氧基”或“氧雜烷基”。烷氧基是指O-烷基，其中氧原子直接鍵接于由所述烷氧基取代的基團(tuán)上或者鍵接于被取代的環(huán)上，并且烷基如上所定義；這樣烷基優(yōu)選是烷烴基或烯基。優(yōu)選的烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基，其中這些基團(tuán)中的每一個(gè)也可以是優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的。烷氧基特別優(yōu)選是OCH3、OC2H5、O-n-C3H7、O-n-C4H9、O-t-C4H9、OCF3、OCHF2、OCHF或OCHFCHF2。與本發(fā)明相關(guān)地，術(shù)語(yǔ)“氧雜烷基”表示如下烷基，其中至少一個(gè)非末端CH2基團(tuán)已經(jīng)被-O-以不存在相鄰雜原子(O、S)的方式替代。氧雜烷基優(yōu)選包括式CaH2a+1-O-(CH2)b-的直鏈基團(tuán)，其中a和b各自彼此獨(dú)立地表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；a特別優(yōu)選是1至6的整數(shù)和b是1或2。
如果在如上定義的烷基中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)已經(jīng)被硫替代，則存在“硫代烷基”?！傲虼榛眱?yōu)選包括式CaH2a+1-S-(CH2)b-的直鏈基團(tuán)，其中a是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10和b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；a特別優(yōu)選是1至6的整數(shù)和b是0、1或2。所述硫代烷基同樣可以被F、Cl、Br、I和/或CN取代并且優(yōu)選是未取代的。
與本發(fā)明相關(guān)地，術(shù)語(yǔ)“烯基”表示其中存在一個(gè)或多個(gè)-CH＝CH-基團(tuán)的如上定義的烷基。如果在所述基團(tuán)中存在兩個(gè)-CH＝CH-基團(tuán)，其還可以稱為“烷二烯基”。烯基基團(tuán)可以包含2至15(即2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)個(gè)碳原子，并且是支鏈的或者優(yōu)選是直鏈的。所述基團(tuán)是未取代的或者被特別是F、Cl、Br、I和/或CN單取代或相同或不同地多取代，即所述-CH＝CH-單元的一個(gè)或兩個(gè)氫和/或所述烯基的其它CH2或CH3基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫可以被相應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)取代基替代。另外，一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-O-(“烯氧基”)、-S-、-C≡C-、-CO-、-(CO)O-、-O(CO)-以雜原子(O、S)不彼此直接連接的方式替代。如果所述CH＝CH基團(tuán)在兩個(gè)碳原子上都帶有非氫的基團(tuán)，例如如果它是非末端基團(tuán)，則所述CH＝CH基團(tuán)可以兩種構(gòu)型存在，即作為E異構(gòu)體和作為Z異構(gòu)體形式。相應(yīng)的情況適用于被鹵素和/或-CN取代的C＝C雙鍵基團(tuán)。通常地，優(yōu)選E異構(gòu)體(反式)。所述烯基優(yōu)選包含2、3、4、5、6或7個(gè)碳原子并表示乙烯基、烯丙基、1E-丙烯基、2-丙烯基、1E-丁烯基、1E-戊烯基、1E-己烯基、1E-庚烯基、2-丙烯基、2E-丁烯基、2E-戊烯基、2E-己烯基、2E-庚烯基、3-丁烯基、3E-戊烯基、3E-己烯基、3E-庚烯基、4-戊烯基、4Z-己烯基、4E-己烯基、4Z-庚烯基、5-己烯基或6-庚烯基。特別優(yōu)選的烯基是乙烯基、烯丙基、1E-丙烯基、2-丙烯基和3E-丁烯基。
如果在烷基中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)已經(jīng)被-C≡C-替代，則存在的是炔基。一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)被-(CO)O-或-O(CO)-替代也是可能的。在此優(yōu)選如下這些基團(tuán)乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-乙酰氧基丙基、3-丙酰氧基丙基、4-乙酰氧基丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、2-(甲氧基羰基)乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(丙氧基羰基)乙基、3-(甲氧基羰基)丙基、3-(乙氧基羰基)-丙基和4-(甲氧基羰基)丁基。
如果在烷基中的CH2基團(tuán)已經(jīng)被未取代的或取代的-CH＝CH-替代并且相鄰的CH2基團(tuán)已經(jīng)被CO、-(CO)O-或-O(CO)-替代，則該基團(tuán)可以是直鏈或支鏈的。優(yōu)選是直鏈的并具有4至12個(gè)C原子。因此，其特別優(yōu)選表示丙烯酰氧基甲基、2-丙烯酰氧基乙基、3-丙烯酰氧基丙基、4-丙烯酰氧基丁基、5-丙烯酰氧基戊基、6-丙烯酰氧基己基、7-丙烯酰氧基庚基、8-丙烯酰氧基辛基、9-丙烯酰氧基壬基、甲基丙烯酰氧基甲基、2-甲基丙烯酰氧基乙基、3-甲基丙烯酰氧基丙基、4-甲基丙烯酰氧基丁基、5-甲基丙烯酰氧基戊基、6-甲基丙烯酰氧基己基、7-甲基丙烯酰氧基庚基或8-甲基丙烯酰氧基辛基。
如果所述烷基、烷烴基、烯基或烷氧基被至少一個(gè)鹵素取代，則該基團(tuán)優(yōu)選是直鏈的。鹵素優(yōu)選是F或Cl。在多取代的情況下，鹵素優(yōu)選是F。所形成的基團(tuán)還包括全氟代基團(tuán)。在單取代的情況下，所述氟或氯取代基可以在任何希望的位置上，但優(yōu)選在ω-位。
與本發(fā)明相關(guān)地，“亞烷基”或“亞烷基橋”-除非該術(shù)語(yǔ)在本說(shuō)明書其它處或在權(quán)利要求書中另外定義-表示在所述鏈中具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的二價(jià)脂肪族烴基，其還可以任選被鹵素、CN、羧基、硝基、烷烴基、烷氧基、-NH2或被-N(烷烴基)2單或多取代，其中所述多取代可以由相同或不同的取代基進(jìn)行?！皝喭榛被颉皝喭榛鶚颉眱?yōu)選表示具有1、2、3、4、5、6個(gè)碳原子的直鏈的飽和脂肪族基團(tuán)，其是未取代的或者被氟單或二取代的，特別是表示-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-(CH2)4-、-CF2CF2-和-(CF2)4-。
與本發(fā)明相關(guān)地，術(shù)語(yǔ)“芳烷基”表示芳基烷基，即表示其中芳基取代基通過(guò)烷基橋連接于原子、鏈、另一個(gè)基團(tuán)或官能團(tuán)上的基團(tuán)。所述烷基橋優(yōu)選是飽和的二價(jià)烴基(“亞烷基”)，特別是亞甲基(-CH2-)或亞乙基(-CH2-CH2-)。芳烷基的優(yōu)選的例子是芐基和苯乙基。為了本發(fā)明的目的，“芳烷基-O-基團(tuán)”是通過(guò)鍵接于所述烷基橋上的氧原子而連接于其它原子、鏈、另一個(gè)基團(tuán)或官能團(tuán)上的芳烷基。芳烷基-O-基團(tuán)的優(yōu)選的例子是O-芐基和O-CH2-CH2-苯基。
與本發(fā)明相關(guān)地，“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
與本發(fā)明相關(guān)地，“縮醛”指一當(dāng)量的醇(例如乙醇)向醛的羰基官能團(tuán)上的(形式)加成反應(yīng)的產(chǎn)物(也稱為“半縮醛”)或者兩當(dāng)量的醇(或者兩種醇)向醛的羰基官能團(tuán)上的(形式)加成反應(yīng)的產(chǎn)物。與本發(fā)明相關(guān)地，醛的“水合物”指一當(dāng)量水向醛的羰基官能團(tuán)上的(形式)加成反應(yīng)的產(chǎn)物(也稱為“半水合物”)或兩當(dāng)量水向醛的羰基官能團(tuán)上的(形式)加成反應(yīng)的產(chǎn)物。在此應(yīng)當(dāng)注意的是醛還可以與相應(yīng)的縮醛(和半縮醛)或與其水合物(和半水合物)成平衡存在。
根據(jù)本發(fā)明，硼酸酯是式-B(O-烷基)2的基團(tuán)，其中這兩個(gè)烷基也可以被亞烷基橋或另一個(gè)二價(jià)烴基替代。
如果根據(jù)本發(fā)明使用的化合物的基團(tuán)或取代基或者根據(jù)本發(fā)明使用的化合物自身可以作為光學(xué)活性或立體異構(gòu)的基團(tuán)、取代基或化合物形式存在，則由于它們具有例如不對(duì)稱性的中心，所以這些也可以包括在本發(fā)明中。這里不言而喻的是這些化合物可以異構(gòu)體純的形式存在，例如作為純的對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體、E或Z異構(gòu)體、反式或順式異構(gòu)體形式存在，或作為以任何希望比例的多種異構(gòu)體的混合物形式存在，例如作為外消旋體，E/Z異構(gòu)體混合物或作為順式/反式異構(gòu)體混合物形式。
為了保護(hù)在本發(fā)明方法中使用的化合物中存在的任何可能有反應(yīng)性的官能團(tuán)或取代基在本發(fā)明的反應(yīng)中和/或在預(yù)先或隨后的反應(yīng)和/或后處理步驟中不發(fā)生不希望的反應(yīng)，可以使用保護(hù)基團(tuán)，其可以在所述反應(yīng)完全時(shí)再次被斷裂除去。使用合適的保護(hù)基團(tuán)的方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的并被描述于例如T.W.Green，P.G.M.WutsProtective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))，第3版，John Wiley & Sons(1999)中。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)如下實(shí)施例舉例說(shuō)明，而不意于將其限制到這些實(shí)施例。
在上下文中，百分比數(shù)據(jù)表示重量百分比。所有的溫度以攝氏度計(jì)給出。Tg是玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，和c1.p.是清亮點(diǎn)。另外，C＝結(jié)晶狀態(tài)，N＝向列相，Sm＝近晶相和I＝各向同性相。在這些符號(hào)之間的數(shù)據(jù)表示轉(zhuǎn)變溫度。Δn表示光學(xué)各向異性(589nm，20℃)，Δε表示介電各向異性(1kHz，20℃)，和γ1表示在20℃下的旋轉(zhuǎn)粘度[mPas]。
本發(fā)明化合物的Δn和Δε值從由10％本發(fā)明的各化合物和90％市售液晶ZLI 4792(Merck，Darmstadt)組成的液晶混合物通過(guò)外推法獲得。
在上下文中，使用如下縮寫 RT 室溫 DMSO二甲亞砜 DCC 二環(huán)己基碳二亞胺 TEMPO 2，2，6，6-四甲基哌啶N-氧化物 DIBAL-H 二異丁基鋁氫化物 實(shí)施例 實(shí)施例1
將30mg(0.035mmol)的三環(huán)己基膦(1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-亞基亞芐基氯化釕(IV)作為易位催化劑(Grubbs2催化劑)在氮?dú)鈿夥障?，?0℃下，分份加入到固態(tài)的0.35mol(84.8g)的二烯烴(1)中，其中第一份是20mg，和在一個(gè)小時(shí)后加入10mg的第二份。2小時(shí)后，乙烯的析出基本上完全。在采用甲苯/庚烷(1∶4)通過(guò)硅膠過(guò)濾后，該反應(yīng)混合物得到61.3g(理論值的81.7％)的(2)，其直接用于所述加氫甲?；磻?yīng)以得到(3)。
為此目的，將在200ml甲苯中的0.25mol(53.55g)的(2)在60巴和150℃下利用3g三(三苯基膦)羰基銠(I)氫化物進(jìn)行加氫甲?；?，持續(xù)24小時(shí)直至合成氣(H2/CO＝1∶1)的吸收完全。該反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)在真空中蒸發(fā)而去除溶劑，并將殘余物采用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)通過(guò)硅膠過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)的殘余物(37.2g＝理論量的69.5％)進(jìn)行堿性異構(gòu)化以在所述甲?；臍溥拎M分中富集取代基排列的反式組分。
為此目的，將1.8ml的20％氫氧化鈉水溶液加入到在190ml甲醇和48ml四氫呋喃中的37.2g所述混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌一小時(shí)。然后將該混合物使用鹽酸中和，并將溶液蒸發(fā)至干。將一升甲基叔丁基醚加入到所述蒸發(fā)的殘余物中，并將該混合物每次用300ml水洗滌兩次。干燥后，將有機(jī)萃取物蒸發(fā)，得到33g的88％醛混合物，其除了反式-5-甲?；臍溥拎?3)以外還包含少量4-甲?；臍溥拎?。
為了合成(4a)，將33g(0.135mol)的(3)與27.1g(0.135mol)的2-(4-反式-丙基環(huán)己基)-1，3-丙烷二醇一起，在含有500mg甲苯-4-磺酸一水合物的250ml甲苯中，在水分離器上，在回流下溫?zé)?小時(shí)，直至水消除完全。
冷卻后，在攪拌下加入10g碳酸鉀，將該混合物過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)至干。將蒸發(fā)殘余物首先采用庚烷/甲苯(1∶1)，然后采用純甲苯，通過(guò)硅膠過(guò)濾。
獲得了兩個(gè)產(chǎn)物級(jí)分。一個(gè)級(jí)分通過(guò)重結(jié)晶得到12.4g需要的直鏈全反式異構(gòu)體(4a)(理論量的21.4％)，另一個(gè)級(jí)分得到5g衍生自4-甲?；臍溥拎亩趿h(huán)衍生物的不正確的異構(gòu)體。
(4a)C 106 N 206.9 I；Δε＝21.7；Δn＝0.0871 實(shí)施例2 類似于實(shí)施例1的操作過(guò)程得到(4b)
(4b)C 87 I；Δε＝23.7；Δn＝0.0550 實(shí)施例2 類似于實(shí)施例1的操作過(guò)程得到(4c)
(4c) (4c)C 88 N(87.9)I；Δε＝35.8；Δn＝0.0880 實(shí)施例4
將0.2mol(48.8g)的(3)溶解于200ml四氫呋喃中，并在15至25℃下在30min內(nèi)滴加100ml的2摩爾烯丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液。當(dāng)添加完成時(shí)，將該混合物在室溫下另外攪拌2小時(shí)，然后傾倒入200ml的0.5N鹽酸中，并分離出有機(jī)相，并將水相用甲基叔丁基醚萃取兩次。將合并的有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將該蒸發(fā)殘余物用甲苯/乙酸乙酯(98∶2至9∶1)通過(guò)硅膠進(jìn)行過(guò)濾。濾液得到38.7g(理論量的67.6％)的高烯丙醇(5)的異構(gòu)體混合物。
將0.135mol(38.7g)的(5)和0.135mol(16.1g)的炔丙基溴溶解于80ml四氫呋喃中并加入到劇烈攪拌的含有氫氧化鈉丸粒(0.27mol；10.8g)、0.5ml水、40ml四氫呋喃和6.75mmol(2.46g)的N-鯨蠟基-N，N，N-三甲基溴化銨的乳液中，溫?zé)嶂?5℃，并在該溫度下攪拌16小時(shí)。然后將該混合物傾倒入1.5升的冰水中，分離出有機(jī)相，并將水相用MTB醚萃取3次。在預(yù)干燥和蒸發(fā)后，將合并的有機(jī)相的殘余物用甲苯/庚烷2∶8通過(guò)硅膠進(jìn)行過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)得到34.3g(理論量的78.4％)的(6)，其作為粗混合物形式直接用于烯炔易位，得到(7)。
為此目的，將115mg(0.14mmol)的雙(三環(huán)己基膦)亞芐基氯化釕(IV)(Grubbs 1催化劑)加入到在20ml二氯甲烷中的0.028mol(9.4g)的(6)中，并將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，之后加入相同份的115mg的催化劑，并將該混合物在室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)并用甲苯/庚烷(3∶7)通過(guò)硅膠進(jìn)行過(guò)濾，并首先從乙醇中，然后從庚烷中重結(jié)晶通過(guò)將所述濾液蒸發(fā)獲得的殘余物(1.0g)，得到0.6g結(jié)構(gòu)(7)所指定的異構(gòu)體。
(7)C 97 I；Δε＝14.2；Δn＝0.0800 將0.2g的(7)在氫氣壓力為10巴和在90℃下，在5ml甲醇和1ml甲苯中，采用0.1g三(三苯基膦)氯化銠(I)進(jìn)行氫化6小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)并將其用甲苯/庚烷(3∶7)通過(guò)硅膠進(jìn)行過(guò)濾。蒸發(fā)得到0.15g的作為油形式的(8)。
實(shí)施例5
從相應(yīng)的高烯丙醇前體，利用2-(溴甲基)丙烯酸乙酯，通過(guò)O-烷基化制備化合物(9)。為了這個(gè)目的，將在80ml四氫呋喃中的0.2mol(76.1g)高烯丙醇在攪拌和用冰水進(jìn)行外部冷卻的條件下，滴加到在氮?dú)獗Ｗo(hù)氣體氣氛下作為在80ml四氫呋喃中的60％懸浮液形式的0.2mol(8.0g)的氫化鈉中，在此期間，溫度保持在20℃。在約2小時(shí)后，氫氣的析出完全。然后在使得溫度不超過(guò)25℃的速度下滴加在40ml四氫呋喃中的0.2mol(38.6g)丙烯酸溴代甲酯。隨后在室溫下繼續(xù)攪拌另外16小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物傾倒入600ml冰水中并用1 N的HCl中和，并分離出有機(jī)相。在將水相用甲基叔丁基醚萃取兩次后，將合并的有機(jī)相蒸發(fā)至干并采用甲苯/甲基叔丁基醚(3∶1)通過(guò)硅膠進(jìn)行過(guò)濾。所述濾液蒸發(fā)殘余物包含65.9g(理論量的71％)的烷基化產(chǎn)物(9)。
將0.1mol(49.2g)的(9)與25ml甲苯一起溫?zé)嶂?0℃，并將4份各212mg的Grubbs 2催化劑(總共1mol％)在一小時(shí)的間隔下加入。當(dāng)乙烯的析出完全時(shí)，將該反應(yīng)混合物采用甲苯/甲基叔丁基醚通過(guò)硅膠進(jìn)行過(guò)濾。將所述濾液蒸發(fā)留下28.8g(理論量的62％)的二氫吡喃酯(10)。
將0.05mol(23.2g)的二氫吡喃酯(10)在氫氣壓力為10巴和在100℃下，在300ml甲醇和60ml甲苯中，用2g三(三苯基膦)氯化銠(I)進(jìn)行氫化12小時(shí)。在將溶劑蒸發(fā)并將殘余物用甲苯/甲基叔丁基醚通過(guò)硅膠進(jìn)行過(guò)濾后獲得氫化的酯(11)(18.4g＝理論量的79％)。
為了合成醛(12)，將在80ml甲苯中的0.039mol(18.4g)的酯(11)冷卻至-70℃，在攪拌下在-70℃下加入32.5ml的在甲苯中的1，2-N-二異丁基鋁氫化物(DIBAL-H)，并且在加入完全和在繼續(xù)攪拌后4小時(shí)，將該混合物在仍然冷的同時(shí)傾倒入100ml冷的1N HCl中。將有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥并蒸發(fā)?？梢詫⑷?12)的蒸發(fā)殘余物直接用于合成(4c)，如在實(shí)施例1部分中所述的那樣。
實(shí)施例6 (13)的合成也類似于實(shí)施例5進(jìn)行。

實(shí)施例7 (14)的合成也類似于實(shí)施例5進(jìn)行，這次使用醛(3)。

(14)C 91 SmH(63) N 203.4 I；Δε＝21.3；Δn＝0.0880 實(shí)施例8
將通過(guò)甲代烯丙醇的鈉鹽采用溴乙酸的Na鹽進(jìn)行烷基化(在60℃下在四氫呋喃中16小時(shí))而制備的酸(15)在作為脫水劑的二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)和4-二甲基氨基吡啶(DAP)的存在下，在二氯甲烷中與烯丙醇反應(yīng)(16小時(shí)，室溫)得到酯(16)。借助于二異丙基氨基化鋰，在氯代三甲基硅烷的存在下，通過(guò)Claisen-Ireland方法將其重排得到(17)(在-75℃下加入，然后在室溫下16小時(shí)，溶劑四氫呋喃)。將(17)用3，4，5-三氟苯酚在DCCI和DAP的存在下進(jìn)行酯化得到(18)。為獲得二氫吡喃酯(19)而進(jìn)行的閉環(huán)通過(guò)在N2保護(hù)氣下在固態(tài)下溫?zé)嶂?0℃和加入0.5mol％的Grubbs 2催化劑而進(jìn)行，在此期間，在由于析出乙烯而起泡15分鐘后將該混合物保持在80℃下另外5分鐘。在用甲苯通過(guò)硅膠過(guò)濾后，將分離出(以理論量的65％)的二氫吡喃酯(19)(11g)在100℃和11巴下，用Wilkinson催化劑(2mol％)，三(三苯基膦)氯化銠(I)，在60ml乙基甲基酮和60ml甲苯中進(jìn)行氫化17小時(shí)以得到四氫吡喃酯(20)。
將0.05mol(13.7g)的(20)，如在實(shí)施例3中對(duì)于將酯(11)還原成醛(12)所述的那樣，用DIBAL-H進(jìn)行還原得到醛(21)。
實(shí)施例9 類似于實(shí)施例8，從酯(22)制備醛(23)
實(shí)施例10
通過(guò)高烯丙醇的烯丙基化和(26)的閉環(huán)易位進(jìn)行的二氫吡喃基酯(27)的合成類似于實(shí)施例3的二氫吡喃基酯(10)的合成。將51g酯(27)在氫氣壓力為10巴和在23℃下，在600ml正庚烷中在9小時(shí)內(nèi)利用12g的Pd/C(5％)進(jìn)行氫化，得到四氫吡喃酯(28)的異構(gòu)體混合物。
將0.074mol(21g)的異構(gòu)體酯(28)與0.081mol(4.55g)KOH在200ml甲醇中在氮?dú)庀禄亓?小時(shí)，并在室溫下攪拌另外12小時(shí)。然后將溶劑基本上汽提除去，將殘余物用90ml的1N的HCl處理，過(guò)濾出并用水洗滌。將甲苯加入到所述殘余物中，將其再次蒸發(fā)以共沸干燥。在堿性皂化的過(guò)程中，大比例的順式酯或順式酸被異構(gòu)化成反式衍生物，得到17g(理論量的90％)的四氫吡喃酸(29)。
將在90ml四氫呋喃中的0.067mol(17g)的酸(29)在僅發(fā)生輕度回流的速度下滴加到0.05mol(1.91g)的LiAlH4在10ml四氫呋喃中的混合物中。當(dāng)加入完全時(shí)，將該混合物在回流下溫?zé)崃硗?小時(shí)。讓該混合物冷卻，并將75ml冷卻過(guò)的2N HCl在攪拌下加入。在兩相分離后，將水相用每次100ml甲基叔丁基醚萃取另外兩次。將合并的有機(jī)相用50ml飽和NaHCO3溶液和水洗滌直至中性，干燥和蒸發(fā)，得到12.3g(理論量的76.4％)的醇(30)。
將醇(30)通過(guò)Swern法氧化成醛(31)。為了這個(gè)目的，將在15ml二氯甲烷中的0.0525mol(12.5g)的三氟乙酸酐在-60℃下，在攪拌下，在5分鐘內(nèi)加入到在60ml二氯甲烷中的0.0635mol(4.95g)二甲亞砜中，其中將溫度保持在-60℃下。當(dāng)加入完全時(shí)和在-60℃下攪拌另外10分鐘后，在攪拌下滴加在40ml二氯甲烷中的0.05mol(12.0g)的醇(30)，其中將溫度在5分鐘的滴加過(guò)程中和之后10分鐘內(nèi)保持在-60℃下。然后讓該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并?0分鐘內(nèi)在用臨時(shí)外部冷卻使溫度不上升高于30℃的速度下滴加18.5ml三乙胺。當(dāng)加入完全時(shí)，將該混合物保留在室溫下另外30分鐘，并且然后將該反應(yīng)混合物用100ml水洗滌。將水相用50ml二氯甲烷萃取。在干燥和蒸發(fā)后，合并的有機(jī)相得到6.4g(理論量的54％)的醛(31)。
實(shí)施例11
將通過(guò)易位作用形成的二氫吡喃(32)通過(guò)類似于實(shí)施例1的加氫甲?；饔棉D(zhuǎn)化成醛(33)，并在烯-羰基反應(yīng)中與高烯丙醇(34)反應(yīng)，首先得到溴代四氫吡喃(35)。
所述高烯丙醇的合成通過(guò)鋅醇的乙酸酯(38)進(jìn)行，所述鋅醇可通過(guò)經(jīng)典方法，通過(guò)在鋅粉和CoBr2的存在下與氣態(tài)甲醛的反應(yīng)制備。

為了這個(gè)目的，將通過(guò)在單獨(dú)的燒瓶中將1.0mol(30g)的低聚甲醛加熱到220℃形成的氣態(tài)甲醛在將鋅用1ml三氟乙酸活化后通入26g鋅粉(0.4mol)、13.2g(0.06mol)CoBr2和0.2mol(51.2g)的(38)在400ml乙腈中的溶液中。當(dāng)引入完全時(shí)，將該混合物在室溫下繼續(xù)攪拌12小時(shí)。然后將其傾倒入100ml的2N HCl中，分離出有機(jī)相，并將水相用甲基叔丁基醚萃取2次。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)，將留下的殘余物用甲苯/乙酸乙酯(7∶3)通過(guò)硅膠進(jìn)行過(guò)濾，并將更為極性的級(jí)分蒸發(fā)，以理論量的48％的收率(21.9g)得到作為粗材料形式的高烯丙醇(34)。
初始將0.09mol(20.5g)的高烯丙醇(34)與0.69mol(14.0g)的醛(33)和5mol％的BiBr3(2g)一起在0℃下引入。然后將作為氣體形式的HBr在5-20℃的外部冷卻下通入，直至從位于反應(yīng)容器后的氣泡計(jì)數(shù)器中出來(lái)的氣泡數(shù)量與從位于所述反應(yīng)容器之前的洗瓶中出來(lái)的氣泡數(shù)量相同(約10分鐘)。然后將該混合物快速地倒入冰冷卻的飽和碳酸氫鈉溶液中，用水洗滌有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)。異構(gòu)的溴代四氫吡喃(35)的異構(gòu)體混合物以粗產(chǎn)物形式用在下一反應(yīng)步驟中，HBr的消除得到二氫吡喃(36)。
將0.057mol的得自前一步驟的異構(gòu)體混合物(36)(23.3g；理論量的63.3％)與0.086mol(10.2ml)的1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯一起在40ml甲苯中在回流下溫?zé)?h。冷卻后，用水和稀硫酸將pH調(diào)節(jié)到3，并將該混合物劇烈混合。在分離后，將有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液和水洗滌，并通過(guò)硅膠進(jìn)行過(guò)濾。蒸發(fā)得到15.7g(理論量的84％)的二氫吡喃(36)的異構(gòu)體混合物。
通過(guò)溶解在300ml甲醇和75ml甲苯中和借助于0.48mmol(448mg)的三(三苯基膦)氯化銠(I)作為催化劑在10巴和90℃下氫化20小時(shí)而進(jìn)行異構(gòu)體混合物(36)(15.7g)的氫化。在溶劑的蒸發(fā)后，將殘余物用甲苯通過(guò)硅膠進(jìn)行過(guò)濾。從乙醇和庚烷中重復(fù)的分級(jí)結(jié)晶得到0.5g(37)。
實(shí)施例12
在氮?dú)庀?，?00ml的1M烯丙基溴化鎂的乙醚溶液在低于25℃的溫度下加入到272g(800mmol)的醛的500ml THF中的溶液中。將該批料在室溫下攪拌過(guò)夜，加入到冰水中并隨后用甲基叔丁基醚萃取。有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將獲得的殘余物通過(guò)硅膠。

將103g(81％；220mmol)的醇和21g(80mmol)的三苯基膦溶解于500ml乙酸乙酯中，并加入500mg乙酸銠二聚體。在25巴合成氣和在100℃下進(jìn)行加氫甲?；⒃摲磻?yīng)溶液蒸發(fā)并通過(guò)硅膠。

在氮?dú)庀?，?4.5ml(320mmol)的甲磺酰氯在0-5℃下加入到100g(240mmol)的內(nèi)半縮醛和101ml(299mmol)的三乙胺在500ml二氯甲烷中的溶液中。將該批料在室溫下攪拌過(guò)夜。將該批料加入到水中并用甲基叔丁基醚萃取。有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。將獲得的殘余物通過(guò)硅膠。

將60g(148mmol)的烯醇醚溶解在300ml甲苯中，并加入9.8g(15mmol)的三(2，4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯和390mg(1.5mmol)的二羰基乙酰丙酮銠(I)。在100巴合成氣和在100℃下進(jìn)行加氫甲?；?。隨后將溶液蒸發(fā)，并將殘余物通過(guò)硅膠，得到所述醛的順式/反式混合物。
所述醛質(zhì)子的信號(hào)在δ＝9.69ppm和δ＝9.88ppm處。

隨后將醛(43)與2-乙基-1，3-丙二醇反應(yīng)，得到二氧六環(huán)(4c)(參見實(shí)施例3)。為了這個(gè)目的，將44.5g(110mmol)的醛(43)和12.0g(115mmol)的二醇2-乙基-1，3-丙二醇溶解在250ml甲苯中，加入400mg對(duì)甲苯磺酸一水合物，并將該混合物在水分離器上在回流下加熱直至所述醛的轉(zhuǎn)化完全(TLC)。將冷卻的批料用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次，蒸發(fā)并通過(guò)硅膠(甲苯/庚烷7∶3；甲苯；甲苯/乙酸乙酯95∶5)。將含有產(chǎn)物的級(jí)分蒸發(fā)，并將殘余物從乙醇中在-20℃下重結(jié)晶。
(4c)C 88N(87.9)I；Δε＝35.8；Δn＝0.0880 實(shí)施例13
將在100ml甲苯中的9.0g(0.038mmol)的3-(4’-戊基環(huán)己基)-2H-3，4-二氫吡喃(44)與0.4g的八羰基二鈷在140℃/300巴下，在1.7升合成氣(H2/CO＝1∶1)下反應(yīng)2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)溶液蒸發(fā)，并將殘余物用庚烷/甲苯(1∶1)通過(guò)硅膠進(jìn)行過(guò)濾。在蒸發(fā)后，濾液得到9.1g淺棕色油狀殘余物，其中醇(46)與醛(45)的比例是4∶1。該混合物直接用于氧化成醛(45)(也參見在實(shí)施例10中的Swern氧化步驟)。
權(quán)利要求
1.制備式II的甲?；臍溥拎苌锏姆椒?br> R1A1-Z1aA2-Z2bA3-Z3cA4-CHOII
其中在式II中，
A4表示
或
a、b、c彼此獨(dú)立地表示0或1，其中a+b+c等于0、1、2或3；
A1、A2、A3彼此獨(dú)立地，相同或不同地，也經(jīng)旋轉(zhuǎn)或成鏡像地，表示
其中一至兩個(gè)碳原子任選被N，
替代；
Y1、Y2和Y3彼此獨(dú)立地表示氫、鹵素、CN、NCS、SF5、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C2-6炔基、OC1-6烷烴基、OC2-6烯基或OC2-6炔基，其中脂肪族基團(tuán)是未取代的或者被鹵素單或多取代；和
Z1、Z2、Z3表示單鍵，具有1至6個(gè)碳原子的亞烷基橋，該亞烷基橋是未取代的或者被F和/或Cl單或多取代，或-CH2O-、-OCH2-、-(CO)O-、-O(CO)-、-CF2O-、-OCF2-、-CH2CH2CF2O-或-CF2OCH2CH2-，
n1是0、1、2、3或4；
n2和n3彼此獨(dú)立地是0、1、2或3；
n4是0、1或2；
W1表示-CH2-、-CF2-或-O-；
R1表示H、鹵素、CN、NCS、SF5、CF3、OCF3、NH2、硼酸酯、具有1至15個(gè)C原子的烷基，該烷基是未取代的或者被CN單取代或被鹵素單或多取代，其中另外地，在這些基團(tuán)中的-個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可以各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-(CO)O-或-O(CO)-以在所述鏈中的雜原子彼此不直接連接的方式替代，和
其特征在于，
a)將式IIIa、IIIb和/或IIIc的化合物加氫甲?；?，
或
b)將式IV的化合物
R1A1-Z1aA2-Z2bA3-Z3cA4-R3IV
通過(guò)IV的一個(gè)或多個(gè)包括至少一個(gè)還原步驟的反應(yīng)而進(jìn)行反應(yīng)，
其中
R3表示CN、COOH、CONHR4、COOR4，和R4表示烷基、芳烷基或(任選取代的)芳基，或者
c)將式V的醇氧化
R1A1-Z1aA2-Z2bA3-Z3cA4-CH2OHV
其中，在式IIIa、IIIb、IIIc、IV和V中，
A1、A2、A3、A4、Z1、Z2、Z3、a、b、c和R1具有對(duì)于式II所指出的含義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，式IIIb和/或IIIc的化合物分別由下式X和/或XIII的化合物通過(guò)直接消除羥基或在轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)之后消除而制備
其中A1、A2、A3、Z1、Z2、Z3、a、b、c和R1獨(dú)立地如權(quán)利要求1中對(duì)于式II所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，式X和XIII的化合物分別由式VI和XII的化合物通過(guò)加氫甲?；襟E和閉環(huán)而制備，
其中A1、A2、A3、Z1、Z2、Z3、a、b、c和R1具有如權(quán)利要求1中對(duì)于式II所指出的含義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，式IV的四氫吡喃化合物通過(guò)相應(yīng)的二氫吡喃衍生物的氫化而制備，所述二氫吡喃衍生物又由合適取代的二烯通過(guò)伴隨有乙烯消除的催化閉環(huán)易位而制備。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4的方法，其特征在于，將式IV化合物還原成式II的醛的過(guò)程借助于還原性金屬、金屬氫化物、烷基金屬化合物或低價(jià)硼化合物而進(jìn)行。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，式IV化合物的還原利用二異丁基鋁氫化物、二烷基鋁氫化物或者氨基或烷氧基取代的氫化鋁鋰而進(jìn)行。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，式IIIa、IIIb或IIIc化合物的加氫甲?；谕瑫r(shí)使用一氧化碳和氫氣，或者代替氫氣地，使用含氫硅烷或甲酸酯，隨后將中間體水解而催化進(jìn)行。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，式IIIa、IIIb或IIIc化合物的加氫甲?；眠^(guò)渡金屬而催化進(jìn)行。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，所述催化利用金屬銠或鈷的過(guò)渡金屬配合物而進(jìn)行，所述過(guò)渡金屬配合物由鈷化合物與羰基配體或銠化合物與含磷配體組成。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，式IV化合物的氧化借助于如下方法進(jìn)行，所述方法使用CrO3，由Dess-Martin方法的碘試劑，DMSO/DCC(Pfitzner-Moffatt氧化)，DMSO/草酰氯(Swern氧化)，丙酮/Al(O-烷基)3(Oppenauer氧化)或NaOCl，通過(guò)2，2，6，6-四甲基哌啶N-氧化物或過(guò)渡金屬催化劑進(jìn)行催化。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式II的甲?；臍溥拎苌?，其中不包括下式的化合物
和
12.根據(jù)權(quán)利要求11的式II的甲?；臍溥拎苌?，其特征在于，在所述分子中的Z1、Z2、Z3中的至少一個(gè)對(duì)應(yīng)于-CF2CF2-、-CF2CH2-、-CH2CF2-、-CH2CH2CF2O-、-OCF2CH2CH2-、-CF2O-或-OCF2-基團(tuán)，
或者在于
R1對(duì)應(yīng)于NCS、SF5、CF3、OCF3或OCHF2，
或者在于A1、A2、A3中的至少一個(gè)表示
或
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的甲酰基四氫吡喃，其特征在于它們選自式IIa、IIb和IIc
其中
R11和R12表示F、CF3、OCF3、CN、NCS、SF5或具有1至15個(gè)C原子的被鹵素單或多取代的烷基，其中，另外，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-(CO)O-或-O(CO)-以在所述鏈中的雜原子彼此不直接連接的方式替代，
R13如在權(quán)利要求1中對(duì)R1所定義的那樣，
L1、L2彼此獨(dú)立地為H、Cl或F，和
A1、A2、Z1、Z2、a、b具有如在權(quán)利要求1中對(duì)于式II指出的定義。
14.根據(jù)權(quán)利要求1中的定義的式IIIb和IIIc的化合物
其特征在于，
如果a、b和c同時(shí)為0，
則R1是鹵素、CN、NCS、SF5、CF3、OCF3、NH2、具有1至15個(gè)C原子的被CN單取代或被鹵素單或多取代的烷基，其中，另外，在這些基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)可各自彼此獨(dú)立地被-C≡C-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-(CO)O-或-O(CO)-以在所述鏈中的雜原子彼此不直接連接的方式替代，和
如果a＝1和b+c＝0和A1為1，4-亞苯基，
則Z1不是-OCH2-或-CH2CH2-。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的式II的醛化合物用于合成醛基團(tuán)的加成或縮合產(chǎn)物的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其特征在于，所述醛基團(tuán)用于構(gòu)建任選取代的5至6元環(huán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的用途，其特征在于，所述反應(yīng)與二醇進(jìn)行以得到二氧六環(huán)，或者與烯丙基金屬化合物進(jìn)行以得到高烯丙醇并由此進(jìn)一步得到第二個(gè)四氫吡喃環(huán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其特征在于，通過(guò)Wittig反應(yīng)從醛II制備式IX的化合物
其中
R1、R2、A1 、A2、A3、A4、Z1、Z2、Z3、a、b、c具有如權(quán)利要求1中對(duì)于式II指出的含義，并且在每種情況下彼此獨(dú)立地
A5、A6如對(duì)于A1所定義，
Z5、Z6如對(duì)于Z1所定義，和
e、f如對(duì)于式II中的a所定義。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，其特征在于制備式Qa的化合物
式Qa化合物的(部分)飽和的氫化產(chǎn)物或式Qb或Qc的Qa的合成前體
其中，在Qa、Qb和Qc中，
R1、R2、A1、A2、A3、A4、Z1、Z2、Z3、a、b、c具有如權(quán)利要求1中對(duì)于式II所指出的含義，并且在每種情況下彼此獨(dú)立地，
A5、A6如對(duì)于A1所定義，
Z5、Z6如對(duì)于Z1所定義，和
e、f如對(duì)于式II中的a所定義。
20.制備2，5-二取代四氫吡喃衍生物的方法，其包括
a)根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的甲酰基四氫吡喃的制備，和
b)使用根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的甲酰基四氫吡喃制備2，5-二取代四氫吡喃衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有介晶取代基的甲?；臍溥拎婕捌渲苽浞椒ú⑸婕捌溆糜谥苽淙〈乃臍溥拎苌锏挠猛?。
文檔編號(hào)C07D309/06GK101180285SQ200680018064
公開日2008年5月14日 申請(qǐng)日期2006年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月25日
發(fā)明者E·珀奇, V·邁爾, W·賓德爾, L·利曹, K·耶爾林, K·布雷克 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司