專利名稱：：肽脫甲酰基酶(pdf)抑制劑4的制作方法肽脫甲?；?PDF)抑制劑4本發(fā)明涉及新的肽脫甲?；?PDF)抑制劑。這些化合物令人非常感興趣地特別作為抗生素。肽脫曱?；甘呛F的細菌金屬酶。其可以在所有的細菌中發(fā)現(xiàn)并且在細菌代謝中發(fā)揮重要作用。在蛋白質合成的過程中，肽脫甲?；复呋柞；鶑募毦鞍踪|的N-末端除去。沒有該酶，細菌不能產生任何功能蛋白質。肽脫甲?；甘切骂愋涂股貞玫囊c，其稱為肽脫曱?；敢种苿?。本發(fā)明的目的是制備新的肽脫甲?；敢种苿撾拿摷柞；敢种苿┛梢栽诤唵蔚姆椒ㄖ泻铣色@得。本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或可藥用制劑，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中基團Rj和R2各自獨立地是氫原子或烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基；并且R3是氫原子或烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基；R"是氫原子或烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基；n等于l或2;A-B—起是式-CO-CRsR7-或-C(OR6"CRs-基團；Rs是氫原子、鹵原子或烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基；R6是氫原子或烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基；R7是氫原子或烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基；并且X是式-CH2畫NOH-CHS、-NOH-CHS、-NOH誦CHO、-CH2NOH-CHO、-CH2CHOHCHO、-CHOH-CHO、誦COOH或畫CH2COOH或選自下式其中U是鍵、CH2、NH、O或S，V是O、S、NH或CH2，W是O、S、NH或CH2，并且Y是OH或NH2，E是鍵、CH2、NH、O或S并且基團D、G和M各自獨立地是N或CH，其中式(I)化合物，其中Rs或R7是式-QtO)-Rs被排除，其中Q是硫原子、碳原子或S-O基團，并且Rs是氫原子、卣原子、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基；其中所有以上基團可以任選被取代。表達烷基指的是飽和的、直鏈或支鏈烴基團，其具有特別是1至20個碳原子、優(yōu)選1至12個碳原子、最優(yōu)選1至6個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、2，2-二甲基丁基或正辛基。表達鏈烯基和炔基指的是至少部分不飽和的、直鏈或支鏈烴基團，其具有特別是2至20個碳原子、優(yōu)選2至12個碳原子、最優(yōu)選2至6個碳原子，例如乙締基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、異戊二烯基或己-2-烯基。鏈烯基優(yōu)選具有一或二個(最優(yōu)選一個)雙鍵并且炔基具有一或二個(最優(yōu)選一個)三鍵。另外，表達烷基、鏈烯基和炔基指的是基團，其中例如一個或多個氫原子被卣原子(優(yōu)選F或Cl)、-COOH、國OH、-SH、-NH2、-N02、=0、=S、-NH代替，例如2，2，2-三氯乙基或三氟甲基。表達雜烷基指的是烷基、鏈烯基或炔基，其中一個或多個(優(yōu)選1、2或3個)碳原子被氧、氮、磷、硼、硒、硅或硫原子(優(yōu)選氧、硫或氮)代替。表達雜烷基還指的是羧酸或衍生自羧酸的基團，例如?；?、?；榛?、烷氧基羰基、?；趸?、?；趸榛Ⅳ然榛０坊蛲檠趸驶趸?。雜烷基的實例是下式基團Ra-0-Ya-、Ra-S-Ya-、Ra-N(Rb)-Ya-、Ra-CO-Ya-、Ra-OCO-Ya-、RaCOOYa-、Ra-CO-N(Rb)-Ya-、RaN(Rb)-CO-Ya-、Ra-OCO-N(Rb)-Ya-、RaN(Rb)-CO-OYa-、RaN(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-、Ra-0-CO-0-Ya-、RaN(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-、RaCSYa-、Ra-OCSYa-、RaCS-OYa-、RaCS-N(Rb)-Ya-、RaN(Rb)-CS-Ya-、Ra-OCS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CSO-Ya-、RaN(Rb)-CSN(Rc)Ya-、Ra-OCSOYa-、RaS-CO-Ya-、Ra-COSYa-、Ra_S-CON(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-COSYa-、Ra-S-CO-OYa-、Ra-OCO-SYa-、RaSCO-SYa-、Ra-S-CS-Ya-、Ra-CSSYa-、Ra-S-CSN(Rb)Ya-、Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-0-Ya-、Ra-0-CS-S-Ya-，其中Ra是氫原子、d-CV烷基-、C2-CV鏈烯基-或CVC6-炔基；Rb是氫原子、C廣CV烷基-、QrC6-鏈烯基-或CVC6-炔基；Re是氫原子、d-CV烷基-、C2-C6-鏈烯基-或QrC6-炔基；Rd是氫原子、d-CV烷基-、C2-CV鏈烯基-或QrC6-炔基并且Ya是直接的鍵、d-C6-亞烷基、C2-Q-亞鏈烯基或C2-CV亞炔基，其中每個雜烷基含有至少一個碳原子和一個或多個氫原子，所述的氫原子可以被氟或氯原子代替。雜烷基的特別的實例是曱氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁基氧基、曱氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲基M、乙基氨基、二甲基M、二乙基氨基、異丙基乙基氨基、甲基-iJ^甲基、乙基氨基甲基、二異丙基M乙基、烯醇醚、二曱基M曱基、二曱基氛基乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰氧基、乙酰氧基、曱氧基羰基、乙氧基-皿、N-乙基-N-甲基^J^曱?；騈-曱基氛基甲?；ｋs烷基的進一步的實例是腈、異腈、氰酸酯、硫氰酸酯、異氰酸酯、異硫氰酸酯和烷基腈基。表達環(huán)烷基指的是飽和的或部分不飽和的(例如環(huán)烯基)環(huán)基團，其具有一個或多個環(huán)(優(yōu)選1或2個)，其含有特別是3至14個環(huán)碳原子、優(yōu)選3至10個(特別是3、4、5、6或7個)環(huán)碳原子。表達環(huán)烷基進一步指的是基團，其中一個或多個氫原子被氟、氯、溴或碘原子或-COOH、-OH、=0、-SH、=S、-NH2、=NH或-N02基團代替，即例如環(huán)酮例如環(huán)己酮、2-環(huán)己酮或環(huán)戊酮。環(huán)烷基進一步特別的實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、螺[4，5]癸基、降冰片基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、萘烷基、立方烷基、二環(huán)[4.3.0壬基、1，2，3，4-四氬化萘、環(huán)戊基環(huán)己基、氟環(huán)己基或環(huán)己誦2畫烯基。表達雜環(huán)垸基指的是以上定義的環(huán)烷基，其中一個或多個(優(yōu)選1、2或3)環(huán)原子被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(優(yōu)選氧、硫或氮)代替。雜環(huán)烷基優(yōu)選具有1或2個環(huán)(含3至10個(特別是3、4、5、6或7個)環(huán)原子)。表達雜環(huán)烷基進一步指的是基團，其中一個或多個氫原子被氟、氯、溴或缺原子或COOH、國OH、=0、-SH、=S、-NH2、=NH或-NO;j基團代替。實例是艱夂基、嗎啉基、烏洛托品基、吡咯烷基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丙基或2-吡唑啉基，以及內酰胺、內酯、環(huán)狀亞胺和環(huán)狀酐。表達烷基環(huán)烷基指的是基團，根據以上定義其包含環(huán)烷基和烷基、鏈烯基或炔基，例如烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)烷基和炔基環(huán)烷基。烷基環(huán)烷基優(yōu)選包含環(huán)烷基(具有一個或兩個環(huán)(含3至10個(特別是3、4、5、6或7個)環(huán)碳原子))以及一個或兩個烷基、鏈烯基或炔基(含1或2至6個碳原子)。表達雜烷基環(huán)烷基指的是以上定義的烷基環(huán)烷基，其中一個或多個(優(yōu)選l、2或3個)環(huán)碳原子和/或碳原子被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(優(yōu)選氧、硫或氮)代替。雜烷基環(huán)烷基優(yōu)選具有1或2個環(huán)(含3至10個(特別是3、4、5、6或7個)環(huán)原子)以及一個或兩個烷基、鏈烯基、炔基或雜烷基(含l或2至6個碳原子)。此類基團的實例是烷基雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烯基、鏈烯基雜環(huán)烷基、炔基雜環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜烷基雜環(huán)烷基和雜烷基雜環(huán)烯基，其中環(huán)基團是飽和的或是單、二或三不飽和的。表達芳基指的是芳族基團，其具有一個或多個環(huán)(含特別是6至14個環(huán)碳原子、優(yōu)選6至10個(特別是6個)環(huán)碳原子)。表達芳基進一步指的是基團，其中一個或多個氫原子被氟、氯、溴或碘原子或-COOH、-OH、-SH、-NH2或-N02基團代替。實例是苯基、萘基、聯(lián)苯基、2-氟苯基、苯胺基、3-硝基苯基或4-羥基苯基。表達雜芳基指的是芳族基團，其含有一個或多個環(huán)(含特別是5至14個環(huán)原子、優(yōu)選5至10個(特別是5或6個)環(huán)原子以及一個或多個(優(yōu)選1、2、3或4個)氧、氮、磷或硫環(huán)原子(優(yōu)選O、S或N))。表達雜芳基進一步指的是基團，其中一個或多個氫原子被氟、氯、溴或碘原子或-COOH、-OH、-SH、^112或^02基團代替。實例是4-吡錄、2-咪唑基、3-苯基吡咯基、瘞唑基、喁唑基、三唑基、四唑基、異嚅唑基、吲唑基、丐l咮基、苯并咪唑基、歧溱基、會啉基、噪呤基、呻唑基、吖咬基、嘧咬基、2，3，-聯(lián)呋喃基、3-吡唑基和異會啉基。表達芳烷基指的是基團，根據以上定義其包含芳基和烷基、鏈烯基、炔基和/或環(huán)烷基，例如芳基烷基、烷基芳基、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳基環(huán)烷基、芳基環(huán)烯基、烷基芳基環(huán)烷基和烷基芳基環(huán)烯基。芳烷基的特別的實例是甲苯、二甲苯、菜、苯乙烯、芐基氯、鄰-氟曱苯、1H畫茚、1，2，3，4-四氫化萘、二氫萘、2，3-二氫-1-茚酮、苯基環(huán)戊基、枯烯、環(huán)己基苯基、藥和1，2-二氫化茚。芳烷基優(yōu)選包含一個或兩個芳環(huán)(含6至10個環(huán)碳原子)以及一個或兩個烷基、鏈烯基和/或炔基(含1或2至6個碳原子)和/或環(huán)烷基(含5或6個環(huán)碳原子)。表達雜芳烷基指的是以上定義的芳烷基，其中一個或多個(優(yōu)選l、2、3或4個)環(huán)碳原子和/或碳原子被氧、氮、硅、硒、磷、硼或硫原子(優(yōu)選氧、硫或氮)，即其指的是基團，根據以上定義其包含芳基或雜芳基以及烷基、鏈烯基、炔基和/或雜烷基和/或環(huán)烷基和/或雜環(huán)烷基。雜芳烷基優(yōu)選包含一個或兩個芳環(huán)(含5或6至10個環(huán)碳原子)以及一個或兩個烷基、鏈烯基和/或炔基(含1或2至6個碳原子)和/或環(huán)烷基(含5或6個環(huán)碳原子)，其中1、2、3或4個這些碳原子被氧、硫或氮原子代替。實例是芳基雜烷基、芳基雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烯基、芳基烷基雜環(huán)烷基、芳基鏈烯基雜環(huán)烷基、芳基炔基雜環(huán)烷基、芳基烷基雜環(huán)烯基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、雜芳基雜烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烯基、雜芳基烷基環(huán)烷基、雜芳基烷基雜環(huán)烯基、雜芳基雜烷基環(huán)烷基、雜芳基雜烷基環(huán)烯基和雜芳基雜烷基雜環(huán)烷基，其中環(huán)基團是飽和的或是單、二或三不飽和的。特別的實例是四氫異壹啉基、苯甲?；?、2-或3-乙基吲哚基、4-甲基吡啶并、2-、3-或4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-、3-或4-絲苯基烷基。表達環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基環(huán)-烷基、雜烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基進一步指的是基團，其中一個或多個氫原子被氟、氯、溴或碘原子或OH、=0、SH、=S、NH2、=]\11或]\02基團代替。表達"任選取代的，，指的是基團，其中一個或多個氫原子例如被氟、氯、溴或碘原子或-COOH、-OH、=0、-SH、=S、-NH2、=]\11或畫1^02基團代替。該表達進一步指的是基團，其被未取代的d-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C廣C6雜烷基、C3-do環(huán)烷基、C2畫C9雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、d-C9雜芳基、CVd2芳烷基或C2-Cu雜芳烷基取代。式(I)化合物可以包含一個或多個手性中心，這取決于它們的取代基。因此，本發(fā)明包括所有的純對映異構體和所有的純非對映異構體，以及它們任何比例的混合物。另夕卜，本發(fā)明也包括通式(I)化合物的所有的順/反異構體以及它們的混合物。另外，本發(fā)明包括式(I)化合物的所有互變異構體形式。式(I)化合物優(yōu)選其中W是NH并且V是O、S或NH，式(I)化合物進一步優(yōu)選其中基團D、G和M中的一、二或三個是氮原子。式(I)化合物特別優(yōu)選其中X是下式基團-CH2-CO-NHOH、-CO畫NHOH、-CH2NOHCHS、-NOH-CHS、-CH2-NOHCHO、-NOH-CHO、-CH2-COCH2OH、-CO-CH2OH、-CH2CHOH-CHO、-CHOH-CHO或具有下式之一的基團:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>]X最優(yōu)選式-CO-NHOH基團。Ri更優(yōu)選氫原子。R2更優(yōu)選(:3_7-烷基-或(:3-7-雜烷基；特別是正丁基或正戊基。R3更優(yōu)選氫原子。R4再次優(yōu)選氫原子或任選取代的雜芳基；特別是氫原子、吡咬基、苯并呋喃基或對氨基-節(jié)脒基。Rs更優(yōu)選氫原子、任選取代的d-20-烷基、支鏈d-2o-烷基、芳基或雜芳基。Rs特別優(yōu)選任選取代的C2—6-烷基或支鏈C2-6-烷基或鄰-、間-或對-取代的或鄰-和間-二取代的苯基。Rs特別優(yōu)選丙基、異丙基、苯基、鄰-硝基苯基、對-羥基苯基、間-羥基苯基、間，對-二羥基苯基、間-脒基苯基或3，-吲咮基。更優(yōu)選的是，基團R6和R7是氫原子。更優(yōu)選的是，n是l。式(I)化合物的可藥用鹽的實例是可藥用無機酸的鹽，所述的可藥用無機酸例如鹽酸、石克酸和磷酸；或有機酸的鹽，所述的有機酸例如曱磺酸、對曱笨璜酸、乳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸和水楊酸。式(I)化合物可以是溶劑化的，特別是7K合的。水合可以在例如制備過程中產生或作為式(I)化合物內部自由水的吸濕性的結果。本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種式(I)化合物作為活性成分以及任選載體和/或輔劑。前藥(例i口R.B.Silverman,MedizinischeChemie，VCHWeinheim，1995，chapter8，pp361ff)，其也是本發(fā)明的目標，包括式(I)化合物和至少一種可藥用保護基，該保護基在生理學條件下被裂解，例如羥基、烷氧基、芳烷基氧基、?；蝓；趸鐣跹趸?、乙氧基、芐基氧基、乙?；蛞阴；趸Ｊ?I)化合物的治療用途、它們的可藥用鹽或溶劑化物和7JC合物，以及制劑和藥物組合物也是本發(fā)明的目標。根據本發(fā)明，式(I)化合物是特別令人感興趣的，特別是作為金屬蛋白酶(特別是PDF)抑制劑。這些活性劑在制備藥物以預防和/或治療疾病、特別是那些與PDF有關的疾病中的用途也是本發(fā)明的目標。通常，式(I)化合物應用已知的、可接受的方法施用，其單獨施用或與任何其它治療劑組合施用。施用可以在例如以下方法之一中發(fā)揮作用口服，例如作為錠劑、包衣片劑、丸劑、半固體劑、軟膠嚢劑或硬膠嚢劑、溶液劑、乳劑或混懸劑；非腸道，例如作為注射溶液劑；直腸，作為栓劑；通過吸入，例如作為粉末制劑或噴霧劑，透皮或鼻內。為了制備所述的片劑、丸劑、半固體劑、包衣片劑、錠劑和硬明Mi^嚢劑，可以將治療上可應用的產品與用于藥物的藥理學惰性的、無機或有機載體混合，例如與乳糖、蔗糖、葡萄糖、明膠、麥芽、硅膠、淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽、干燥的脫脂奶等混合。為了制備，嚢劑，可以應用藥用載體例如植物油、石油、動物或合成油，蠟、脂肪、多元醇。為了制備液體溶液劑和糖漿劑，可以應用藥用栽體例如水、醇、鹽水溶液、含水右旋糖、多元醇、甘油、植物油、石油、動物或合成油。對于栓劑，可以應用藥用栽體例如才直物油、石油、動物或合成油、蠟、脂肪或多元醇。對于氣霧劑，可以應用適合該目的的壓縮氣體，例如氧、氮和二氧化碳?？伤幱迷噭┮部梢园栏瘎┖头€(wěn)定輔劑、乳化劑、甜味劑、芳香劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣輔劑和抗氧化劑。式(I)化合物可以通過將式X-[CRiR2]n-NH2(II)、R3-CO-R4(III)和Rs-CH2-CO-COOEt(IV)反應而制備，其中基團如上定義。實施例通用方法將50iaL0.2M胺(II)的乙醇:二氯甲烷(l:l)溶液^i:在96孔板上。加入50jiL0.2M醛(R3=H)或酮(III)的乙醇:二氯甲烷(l:l)溶液。將板在室溫下振搖20分鐘。然后，將50nL0.2M酮酸(IV)的乙醇:二氯曱烷(1:1)溶液分軟。將板在室溫下振搖過夜，然后將溶劑蒸發(fā)。以下化合物根據通用方法制備，應用適合的原料，并且通iWi普鑒定。研究所有化合物作為PDF抑制劑的活性(對于試驗，參見D.Chen等人.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,Jan.2004，pp.250-261)并且ICs。值的范圍為1nmol至50pmol。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2-(3-乙基-4-羥基-5-氧代-2-喹啉-2-基-2，5-二氫-吡H-基)-己酸羥基酰胺384.23384,22楊.21n.d.2-[3-羥基-4-異丙基-5-(1-甲基-lH-咪唑-2-基)-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基-己酸羥基酰胺351.25351.24373.23n.d.2-(2-苯并呋喃-2-基-4-羥基-5-氧代-3-丙基-2，5-二氫-吡咯-l-基)-己酸羥基酰胺387.23387.22409.22212-(3-羥基-4-異丙基-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-l-基)-己酸羥基酰胺271.2271.21293.19293.162-[3-羥基-5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基)-2-氧代-4-丙基-2，5-二氫-吡咯-l-基-己酸羥基酰胺351.25351.24373.23n.d.2-(3-乙基-4-羥基-5-氧代-2-喹啉-4-基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸羥基酰胺384.23384.24406.21n.d.2-P-乙基-4-羥基-5-氧4戈-2-(2-苯基-丙基)-2，5-二氫-吡咯-l-基]-己酸羥基酰胺375.28375.26397.26397.242-(3-羥基-2-氧代-4-苯基-2，5-二氫-P比tl-基)-己酸羥基酰胺305.18305.19327.16327.172-[2-(4國脒基(carbamimidoyl)國苯基)-4-羥基-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-吡^l-基-己酸羥基酰胺361.23n.d.383.21383.272-(3-乙基-4-羥基-5-氧代-2-喹啉-3-基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸羥基酰胺384.23384.23406.21n.d.2-(3-羥基-4-異丙基-5-甲基-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸羥基酰胺285.22285.21307.21307.27<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>2-(3-羥基-4-異丙基-2-氧代-5-喹啉-2-基-2，5-二氫-吡咯-l-基)-己酸羥基酰胺398.25398.27420.23n.d.2-[3-羥基-5-(1-甲基-111-咪唑-2-基)-2-氧代-4-苯基-2，5-二氫-吡咯-1-基-己酸羥基酰胺385.23385.23407,21n.d.2-(3-羥基-4-甲基-2-氧代-5-喹啉-2-基-2,5-二氫-吡<^1-基)-己酸羥基酰胺370.21370.21392.19n.d.2-[3-羥基-4-甲基-2-氧代-5-(四氫-呋喃-3-基)-2，5-二氫-吡咯-1-基]-己酸羥基酰胺313.22313.21335.2335.192-(2-丁基-4-羥基-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-l-基)-己酸羥基酰胺299.24299.19321.22321.222-{3-羥基-4-異丙基-5-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基}-己酸羥基酰胺393.29393.27415.28415.282-(3-乙基-4-羥基-2-異丁基-5-氧代-2，5-二氬-吡^~1-基)-己酸羥基酰胺313.26313.18335.24335.252-(3-羥基-4-甲基-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸羥基酰胺320.19n.d.342.18342.182-(3-羥基-4-異丙基-2-氧代-5-吡啶-2-基-2，5-二氫-吡咯-l-基)-己酸羥基酰胺348.23348.24370.22370.212-[3-羥基-4-(4-羥基-苯基)-2-氧代-2，5-二氬-吡^1-基-己酸羥基酰胺321.18321.18343.16343.162-(3-羥基-5-甲基-2-氧代-4-苯基-2，5-二氫-吡咯-l-基)-己酸羥基酰胺319.2n.d.341.18341.17<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>2-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-4-羥基-3-異丙基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-l-基]-己酸羥基酰胺390.293卯.29412.27n.d.2-[2-乙基-4-羥基-3-(4-羥基-苯基)-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-l-基]-己酸羥基酰胺349.22349.22371.2371.212-(3-羥基-4-甲基-2-氧代-5-鄰-曱苯基-2，5-二氫-吡(1-基)-己酸羥基酰胺333.22333.22355.2355.212-[3-羥基-5-(2-碘-苯基)-4-異丙基-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-l-基-己酸羥基酰胺473.13473.14495.12495.132-[2-(2-氯-苯基)-4-羥基-5-氧代-3-丙基-2，5-二氫-吡咯-l-基]-己酸羥基酰胺381.2381.2403.18403.22-(3-羥基-2-fU戈-4-丙基-5-p比咬-3-基-2,5-二氫-吡咯-1-基)-己酸羥基酰胺348.23348.24370.22n.d.2-[2-(4-氯-苯基)-4-羥基-3-異丙基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-l-基]-己酸羥基酰胺381.2381.15403.18403.252-[3-羥基-5-(2-甲基硫烷基-乙基)-2-氧代-4-丙基-2，5-二氫-吡咯-l-基-己酸羥基酰胺345.23345.2367.22367.222-(3-乙基-4-羥基-5-氧>^-2-間-甲苯基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸羥基酰胺347.24347.24369.22369.232-[2-(3，5-二氯-苯基)-4-羥基-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基]-己酸羥基酰胺387.12387.14409.1n.d.<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>2-[3-羥基-5-(5-羥基甲基-呋喃-2-基)_4-異丙基-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-l-基]-己酸羥基酰胺367.23367.24389.21n.d.2國[3-羥基-5-((丑)-3-甲基-丁-l-烯基)-2國氧代-4-苯基-2，5-二氫-吡咯-1-基-己酸羥基酰胺373.26373.27395.24395.252-[2-(3，5-二氟-苯基)-3-乙基-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基-己酸羥基酰胺369.2369.22391.18391.22-(3-羥基-2-氧>^-4-丙基-5-間-曱苯基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸羥基酰胺361.26361.28383.24383.252-[2-乙基-4-羥基-3-(111-1引咮-3-基)-5-氧代-2,5-二氫-吡咯-l-基-己酸羥基酰胺372.23372.25394.21394.232-(3-羥基-4-異丙基-2-氧代-5-喹啉-8-基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸羥基酰胺398.25398.27420.23n.d.2-[3-氟-4-羥基-5-氧代-2-(2-苯基畫丙基)-2，5-二氫-吡咯-l-基-己酸羥基酰胺365.23365.23387.21n.d.2-[2-(3,4-二幾基-苯基)-4-羥基-3-異丙基_5-氧代-2，5-二氬-吡咯-1-基-己酸羥基酰胺379.23379.25401.21401.252-[2-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-4-羥基-3-甲基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-l-基]-己酸羥基酰胺367.2n.d.389.19389.21<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>2-[3-羥基-2-氧代-5-((E)-戊-l-烯基)-4-丙基-2，5-二氫-吡咯-l-基l-己酸羥基酰胺339.28339.32361.26n.d.2畫[3-羥基-4-異丙基-5畫(1-甲基-丁基)-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基-己酸羥基酰胺341.3341.26363.28363.262-[3-羥基-4-(4-羥基-苯基)-5-(5-甲基-311-咪唑-4-基)-2-氧代-2，5-二氫-吡咯-l-基]-己酸羥基酰胺401.22401.22423.2n.d.2-[3-羥基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-氧代-4-丙基-2，5-二氫-吡咯-l-基-己酸羥基酰胺362.25362.25384.24n.d.2-[3-羥基-4-(3-羥基-苯基)-5-(5-曱基-311-咪唑-4-基)-2-氧代-2，5-二氬-吡咯-l-基卜己酸羥基酰胺401.22401.23423.2n.d.2-[2-(3-氯-苯基)-3-氟-4-羥基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基-己酸羥基酰胺357.13357.14379.11379.132-[3-羥基-4-(3-羥基-苯基)-2-氧代-5-丙基-2，5-二氫-吡咯-l-基l-己酸羥基酰胺363.24363.23385.22385.232-(2-芐基-4-羥基-5-氧代-3-丙基-2，5-二氫-吡H-基)-己酸羥基酰胺361.26361.19383.24383.232-(3-羥基-2-氧代-4-苯基-5-噻吩-2-基-2，5-二氫-吡^1-基)-己酸羥基酰胺387.17387.19409.15409.182-[3-羥基-5-(2-甲基硫烷基-乙基)-2-氧代-4-苯基-2，5-二氫-吡咯-1-基-己酸羥基酰胺379.21379.21401.19401.2<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>2-[2-(2，3-二氟-苯基)-4-羥基-5-氧代-3-苯基-2，5-二氫-吡咯-1-基-己酸羥基酰胺417.2417.21439.18439.192-[2-(4-氟-苯基)-4-羥基-5-氧代-3-苯基-2，5-二氬-吡咯-l-基-己酸羥基酰胺399.21399.21421.19421.222-(2-呋喃-2-基-4-羥基-3-甲基硫烷基甲基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-l-基)-己酸羥基酰胺355.17355.22377.15377.092-[2-(4，5-二甲基-呋喃-2-基)-4-羥基-5國氧代畫3-丙基-2，5-二氫-吡咯畫1-基畫己酸羥基酰胺365.26365.28387,24387.222-(3-羥基-2-氧>(戈-5-苯基-4-丙基-2，5-二氫-吡咯-l-基)-己酸羥基酰胺347.24347.23369.22369.222-[3-羥基-4-(4-羥基-苯基)-2-氧代-5-丙基-2，5-二氬-吡咯-1-基]-己酸羥基酰胺363.24363.23385.22385.162-(2-呋喃-2-基-4-羥基-5-氧代-3-戊基-2，5-二氫-吡^1-基)-己酸羥基酰胺365.26365.24387.24n.d.2-[2-(4-脒基-苯基)-4-羥基-5-氧代-3-戊基-2，5-二氫-吡咯-l-基]-己酸羥基酰胺417.3417.38439.29n.d.2-[2-(4-氟-苯基)-4-羥基-3-異丙基-5-氧代-2，5-二氬-吡咯-l-基-己酸羥基酰胺365.23365.23387.21387.222-[3-羥基-5-(111-咪唑-2-基)-2-氧代-4-丙基-2，5-二氫-吡咯-l-基]-己酸羥基酰胺337.23337.21359.21n.d.<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>2-[2-苯并呋喃-2-基-4-羥基-3-(4-羥基-苯基)-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-l-基卜己酸羥基酰胺437.21437.22459.19n.d.2-2-(3-溴-苯基)-4-羥基-3-(111-吲咮-3-基)-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基卜己酸羥基酰胺498.14498.23520.12520.142-[3-羥基-4-(2-硝基-苯基)-2-氧代-5-間-甲苯基-2，5-二氫-吡咯-1-基]-己酸羥基酰胺440.22440.23462.2462.212-(3-羥基-2-氧代-4-苯基-5-鄰-曱苯基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸羥基酰胺395.24395.25417.22417.232-[3-氟-4-羥基-2-(5-甲基-3H-咪哇-4-基)-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-l-基-己酸羥基酰胺327.18327.25349.16n.d.2-(3-苯并噻唑-2-基-4-羥基-5-氧代-2-吡啶-3-基-2，5-二氫-吡咯-l-基)-己酸羥基酰胺439.18439.19461.16n.d.2-[3-羥基-5-(2-甲基硫烷基-乙基)-2-氧代-4-戊基-2，5-二氫-吡咯-l-基]-己酸羥基酰胺373.27373.17395.25395.242-(3-羥基-2-氧代-4-苯基-5-間-甲苯基-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸羥基酰胺395.24395,23417.22417.222-[2-(4-脒基-苯基)-4-羥基-3-(3-羥基-苯基)-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基-己酸羥基酰胺439.24439.24461.22n.d.2畫[3畫氟-4-羥基-2誦(5-甲基-呋喃-2-基)-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-l-基]-己酸幾基酰胺327.17n.d.349.15349.17<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>權利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物或可藥用制劑，id="icf0001"file="S2006800187026C00011.gif"wi="62"he="46"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中基團R1和R2各自獨立地是氫原子或烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基；并且R3是氫原子或烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基；R4是氫原子或烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基；n等于1或2；A-B一起是式-CO-CR5R7-或-C(OR6)＝CR5-基團；R5是氫原子、鹵原子或烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基；R6是氫原子或烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基；R7是氫原子或烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基；X是式-CH2-NOH-CHS、-NOH-CHS、-NOH-CHO、-CH2-NOH-CHO、-CH2-CHOH-CHO、-CHOH-CHO、-COOH或-CH2COOH或選自下式id="icf0002"file="S2006800187026C00021.gif"wi="92"he="26"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中U是鍵、CH2、NH、O或S，V是O、S、NH或CH2，W是O、S、NH或CH2，并且Y是OH或NH2，E是鍵、CH2、NH、O或S并且基團D、G和M各自獨立地是N或CH，其中式(I)化合物，其中R5或R7是式-Q(＝O)-R8被排除，其中Q是硫原子、碳原子或S＝O基團，并且R8是氫原子、鹵原子、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基。2.權利要求1的化合物，其中X是式-CO-NHOH基團。3.權利要求1或2的化合物，其中R,是氫原子。4.權利要求1、2或3的化合物，其中R2是C3.7烷基或C3-7雜烷基。5.權利要求1、2或3的化合物，其中R2是正丁基或正戊基。6.權利要求l、2、3、4或5的化合物，其中R3是氬原子。7.權利要求l、2或3的化合物，其中Rs是丙基、異丙基、苯基、鄰硝基苯基、對羥基苯基、間羥基苯基、間，對-二羥基苯基、間-脒基苯基或3，-丐|咮基8.權利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物，其中基團&和117是氫原子。9.權利要求l、2、3、4、5、5、7或8的化合物，其中n等于l。10.藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求1至9之一的化合物以及任選載體和/或輔劑。11.權利要求1至IO之一的化合物或藥物組合物在抑制金屬蛋白酶中的用途。12.權利要求1至10之一的化合物或藥物組合物在抑制肽脫甲酰基酶(PDF)中的用途。13.權利要求1至10之一的化合物或藥物組合物在治療和/或預防與金屬蛋白酶活性有關的疾病中的用途。14.權利要求1至10之一的化合物或藥物組合物在治療和/或預防與肽脫甲?；?PDF)活性有關的疾病中的用途。15.權利要求1至10之一的化合物或藥物組合物作為抗生素的用途。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物。這些化合物是新型的肽脫甲?；?PDF)抑制劑，并且因此令人非常感興趣地特別作為新的抗生素。文檔編號C07D207/38GK101184728SQ200680018702公開日2008年5月21日申請日期2006年6月6日優(yōu)先權日2005年6月7日發(fā)明者M·托爾曼申請人:諾瓦提斯公司