專利名稱：利用溶劑萃取法純化氯化蔗糖衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利用溶劑萃取法從反應(yīng)混合物中分離和純化1’ -6’ - 二 氯-1’ -6’ - 二脫氧-β -呋喃果糖-4-氯-4-脫氧-吡喃半乳糖苷(TGS)和其它氯化蔗糖 衍生物的方法和新策略。
背景技術(shù)：
由于需要與高選擇性反應(yīng)位點競爭，在蔗糖分子的低選擇性反應(yīng)位點進行氯化， 因此氯化蔗糖的制備是一個復(fù)雜的過程。通常，該目的是通過一個過程實現(xiàn)的，該過程包 括通過使用烷基/芳基酸酐、酸的氯化物、原酸酯等各種保護試劑來本質(zhì)上保護糖分子的 吡喃糖環(huán)中的羥基基團，然后在所需位置(1’ -6’和4)氯化該已被保護的蔗糖得到產(chǎn)物的 乙?；苌铮缓髮⑵涿撊ヒ阴；玫侥繕水a(chǎn)物1’ _6’ - 二氯-1-6- 二脫氧-β -呋喃果 糖-4-氯-4-脫氧-吡喃半乳糖苷，即4，1’，6’三氯半乳蔗糖(TGS)?，F(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)TGS的方法的策略基于以下通過Vilsmeier-Haack試劑氯化蔗 糖-6-乙酸酯，以形成TGS-6-乙酸酯。氯化反應(yīng)后，在反應(yīng)混合物本身中進行TGS-6-乙 酸酯的脫乙酰形成TGS。許多專利和專利申請都對所述方法進行了更詳細的描述，其包括 Ratnam 等 Q005)的申請 W02005090374 和 Ratnam 等 Q005)的申請 W02005090376。作為 上述合成策略中不可避免的部分，也會產(chǎn)生不同量的各種其它氯代產(chǎn)物。由于這些產(chǎn)物與 親水溶劑以及疏水溶劑的親和作用，使得通過液-液萃取法從其它取代雜質(zhì)中分離TGS通 常是令人生畏的工作。然而，上述現(xiàn)有技術(shù)都沒有覆蓋本發(fā)明的方法，本發(fā)明中的溶劑萃取的策略是通 過在第一步驟中控制水相和有機相的比率(在此，該有機相是由有機溶劑的混合物所提 供)以導(dǎo)致一組雜質(zhì)移至該有機層中，隨后利用單獨一種有機溶劑萃取水層以將下一組雜 質(zhì)萃取到有機層中，隨后用鹽使水層飽和并利用有機溶劑萃取其中所含的TGS，所述有機溶 劑選擇性地萃取水層中的TGS，而將余量的雜質(zhì)留在水層中。
現(xiàn)有技術(shù)Catani等Q003)在US 20030171574/W0 0376453中廣泛地覆蓋了利用溶劑的萃 取純化法。其包括6項獨立權(quán)利要求，該權(quán)利要求描述了溶劑萃取步驟的不同組合，每種組 合包括至少兩種額外的溶劑萃取含有TGS和雜質(zhì)的原始組合物。Mufti等(1983)在US 4380476中報道了使用二氯甲烷(以除去四氯衍生物)然 后使用乙酸乙酯來萃取水溶液。發(fā)明概述本發(fā)明包含了一種從溶液中分離氯化蔗糖衍生物的方法，該方法是通過控制水相 和有機溶劑的比率(v/v)的溶劑萃取法。在一個優(yōu)選的實施方式中，所述溶液獲得自對 固體物料混合物進行的水相萃取，該固體物料混合物是來源于通過Vilsmeier試劑對蔗 糖-6-乙酸酯進行氯化反應(yīng)后所得到的干燥的工藝液流反應(yīng)混合物。在本發(fā)明的另一個實施方式中，該改良的溶劑萃取工藝也可以用于任何其它TGS溶液，所述的其它TGS溶液是來 自任何其它生產(chǎn)方法的水相溶液或是有機溶液，該方法中需要從其它無機和/或有機雜質(zhì) 中分離并萃取出TGS。在此所描述的溶劑萃取策略方案的所有修改和權(quán)利要求所覆蓋的內(nèi) 容全部作為本發(fā)明的具體實施方式
。本方法的溶劑萃取策略的一個實施方式包括利用各種密切相關(guān)的組合物在不同 比率的水相和有機相中的溶解性差異，以相對純的形式優(yōu)選萃取氯化蔗糖衍生物，其中有 機相由一種有機溶劑或有機溶劑的混合物提供。出人意料地，所述方法實現(xiàn)了利用溶劑 萃取策略從氯化混合物去乙?；玫降姆磻?yīng)混合物里的密切相關(guān)的雜質(zhì)中更加輕松地 分離出高純度水平的TGS，所述氯化混合物可以含有一種或多種，通常是多種(a) 4，6，1’， 6，-四氯半乳蔗糖，(b)4，l，，4，，6，-四氯半乳蔗糖，(c)6-乙酰基，4，1，，6，-三氯半乳蔗 糖，(d)4，1，，6，-三氯半乳蔗糖，(e)l，，6，- 二氯半乳蔗糖和(f)4，1’ - 二氯半乳蔗糖，所 述溶劑萃取策略包括下述連續(xù)步驟a、將含有TGS和雜質(zhì)、基本上不含N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)的溶液的水相有機 相的體積/體積比率調(diào)節(jié)至1 0.25 1 0.3，其中有機層選擇性地萃取化合物“a”和 “b”。或者通過將待分離的化學(xué)品的固體混合物溶解到水里，或者通過在升膜蒸發(fā)器或降膜 蒸發(fā)器中共沸蒸餾，或者通過含有TGS的液體反應(yīng)混合物在相對水不溶性溶劑中得到一有 機溶劑萃取液，獲得的所述含有TGS的溶液基本上不含DMF的狀態(tài)，所述水不溶性溶劑包括 但不限于乙酸乙酯，其用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層可以是單獨一種有機溶劑或者兩 種或多種溶劑的混合物。b、進一步用單獨一種不溶或微溶于水的溶劑萃取水層，所述溶劑例如二氯甲烷、 乙酸乙酯、二氯乙烷、甲乙酮等，其中將水相有機相的體積/體積比調(diào)節(jié)至1 0.3 1 0.35，其中有機層選擇性地萃取化合物“C”。如果沒有檢測到并因此沒有被我們分離 和表征的四氯蔗糖和二氯蔗糖的酯也形成并成為反應(yīng)混合物的一部分，也將在此步驟中同 “C” 一起被選擇性地除去。C、進一步，用鹽飽和水層，所述鹽包括但不限于氯化鈉，優(yōu)選將pH調(diào)節(jié)至中性和 用1 1.2 1.5倍ν/ν的微溶或者不溶于水的有機溶劑萃取水層，所述溶劑例如乙酸乙 酯，甲乙酮，乙酸丁酯等，其中“d”即TGS被選擇性地萃取到有機溶劑中和留在水層中的化 合物是“e”和“f”。也會有其它未被我們檢測到的雜質(zhì)，但是在本文所描述的溶劑萃取的方案里隨著 被我們丟棄的一層或者另一層而除去這些雜質(zhì)。在上述萃取方案的一個改變中，如果待萃 取的溶劑中不存在與工藝步驟相關(guān)的組分，則該步騾可以被省略。發(fā)明詳述在整個說明書和權(quán)利要求中，所提及的單數(shù)也包括復(fù)數(shù)和等效物或類似物。例如， 提及“一種有機溶劑”應(yīng)該包括所有已知的有機溶劑中的一種或多種；或者提及“一種生產(chǎn) TGS的方法”包括所有可以被描述作為生產(chǎn)TGS的方法中的一種或多種。溶劑萃取的新策略來自于出人意料的發(fā)現(xiàn)，按體積計，在溶劑萃取體系中的水相 和有機相的比例對于允許選擇性地萃取/分離密切相關(guān)的化學(xué)組合物起到非常重要的作 用。研究這一發(fā)現(xiàn)用以由這一革命性的概念發(fā)展了一種溶劑萃取的方法，該方法使用水相 和有機相和其不同組合的比例變化的原理，對尤其是氯化蔗糖衍生物以及除了氯化蔗糖和其衍生物而通常用于工業(yè)用途的組合物進行溶劑萃取。用于本發(fā)明方法的所述TGS溶液也 可以是生產(chǎn)TGS的方法的衍生，所述生產(chǎn)TGS的方法不包括氯化反應(yīng)并且除了 TGS之外公 僅包括一種氯化蔗糖或沒有氯化蔗糖。以此方法從任何TGS溶液中分離出的TGS可以被進 一步進行結(jié)晶以最終轉(zhuǎn)變成固體形式。在一個優(yōu)選的顯示本發(fā)明工作的實施方式中，中和通過Vilsmeier-Haack反應(yīng)對 蔗糖-6-乙酸酯進行氯化反應(yīng)后所得到的反應(yīng)混合物并用攪拌式薄膜干燥器(ATFD)干燥， 如 Ratnam 等(2005a)在 W02005090374 和 Ratnam 等(2005b)在 W02005090376 所述。對反 應(yīng)混合物進行干燥可以在脫乙酰基之前，在脫乙酰基之后，在利用一種或多種分離方法除 去一種或多種混合物的組分，例如包括二甲基甲酰胺(DMF)的溶劑。在另一個實施方式中，可以將反應(yīng)混合物直接萃取到不溶或者微溶于水的溶劑 中，所述溶劑例如乙酸乙酯等，然后濃縮該溶劑提取液并用飽和氯化鈉水溶液洗滌該有機 提取液而最大限度地除去DMF。進一步地，除去DMF以后，進行氯化蔗糖衍生物的分離。在其它實施方式中以及并非來自反應(yīng)混合物的情況下，也可以包括需要分離一種 或多種氯化蔗糖衍生物的溶液，所述溶液獲得自除氯化反應(yīng)以外的其它方法和可以包括開 始是以無定形的或者結(jié)晶的或者液體的或漿液形式的氯化蔗糖。在現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)氯化蔗糖的反應(yīng)混合物中，經(jīng)ATFD干燥后所獲得的固體中存在 的氯化蔗糖衍生物被分離并表征。發(fā)現(xiàn)其如下a)4，6，l，，6，-四氯半乳蔗糖，分子式=C12H18Cl4O7,分子量=416.05b)4，l，，4，，6，-四氯半乳蔗糖，分子式=C12H18Cl4O7,分子量=416.05.c)6-乙?；?，4，1，，6，-三氯半乳蔗糖，分子式=C12H21Cl3O9，分子量=439. 6d)4，l，，6，-三氯半乳蔗糖，分子式=C12H19Cl3O8,分子量=397.64.e)l’，6’ -二氯半乳蔗糖，分子式=C12H2tlCl2O9，分子量=379. 19 ；f)4，l，-二氯半乳蔗糖，分子式=C12H2tlCl2O,分子量=379. 19盡管我們沒有檢測到其它雜質(zhì)，然而并沒有排除其存在的可能，在本文所述的溶 劑萃取方案中，分離出的TGS總是純的，雜質(zhì)存在于被丟棄的一層或另一層里而被丟棄。在將反應(yīng)混合物進行ATFD干燥或其它方法干燥之前，可以通過采用各種現(xiàn)有技 術(shù)中沒有使用的新策略減少帶有的DMF，所述其它干燥方法包括噴霧干燥、冷凍干燥、超臨 界萃取干燥、蒸發(fā)干燥等，其中一些所述策略如下可以通過將中和物料在專門的液-液萃取裝置中進行濃縮來減少用于噴霧干燥 和ATFD的中和物料中帶有的例如DMF的三級酰胺，所述液-液萃取裝置例如升膜蒸發(fā)器 (RFE)，降膜蒸發(fā)器(FFE)等。當將中和反應(yīng)物進行RFE時，部分三級酰胺(DMF)和水作為共沸物被蒸餾掉。被 蒸餾掉的體積用返回到中和物料中的水重新補足。這一方法可以被重復(fù)許多次以在每次循 環(huán)中除去三級酰胺(DMF)。和在每次循環(huán)的最后，由水重新補足體積損失。然后，將主要由水組成并帶有縮減量的三級酰胺的中和物料進行干燥處理。利用 這一方法，減少了反應(yīng)物中帶有的例如DMF的三級酰胺。反應(yīng)物也可以被直接萃取到例如乙酸乙酯的水不溶性溶劑中，濃縮，然后用飽和 氯化鈉(鹽水)溶液洗滌以除去DMF，然后直接用于分離氯化蔗糖衍生物。由攪拌式薄膜干燥法(ATFD)獲得的固體或液體反應(yīng)液流組合物獲得的固體，其含有TGS和雜質(zhì)，經(jīng)鹽水洗滌后，該固體含有無機鹽和包括氯化蔗糖衍生物的有機化合物。 取決于反應(yīng)物或處理步驟的任何改變，所述固體可以含有化學(xué)品的不同組合物，其包括只 有無機化合物或者只有有機化合物的存在。將固體溶解到按重量計1. 5倍 5倍的水中， 優(yōu)選1.8 2. 5倍。使用適宜的助濾器濾除懸浮固體。將所獲得的澄清濾液的pH調(diào)節(jié)到 中性并用適量的溶劑混合物萃取，所述溶劑混合物包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二 氯乙烷、甲苯、環(huán)己烷等的組合。分別將水相和有機溶劑混合物的比率調(diào)節(jié)到1 0.25 1 0. 55v/v，優(yōu)選1 0.4 1 0.45v/v。重復(fù)萃取2 4次，優(yōu)選2次。分析萃取的有 機層并發(fā)現(xiàn)其含有化合物“a”和“b”。進一步用適量的單獨一種不溶或微溶于水的溶劑萃取水層，所述溶劑例如二氯 甲烷、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲乙酮等。分別將水相和有機溶劑的比率調(diào)節(jié)到1 0.3 1 0. 35v/v0重復(fù)萃取2 4次，優(yōu)選2次。分析萃取的有機層并發(fā)現(xiàn)其含有化合物“C”。然后用氯化鈉飽和水層并再次調(diào)節(jié)pH至中性。然后用1 1. 2至1. 5倍ν/ν的 有機溶劑萃取水層兩次，所述有機溶劑例如乙酸乙酯，甲乙酮，乙酸丁酯等。發(fā)現(xiàn)在有機溶 劑中萃取的化合物是“ d”。發(fā)現(xiàn)水層中殘留的化合物是“ e，，和“ f ”。如果水層中殘留了一定量的化合物“d”，重新將水層的pH調(diào)節(jié)至中性，確保用氯 化鈉進行進一步飽和。進一步用0. 6 0. 8倍ν/ν的例如乙酸乙酯，乙酸丁酯等的有機溶 劑萃取水層。將含有化合物“d”(即TGQ的有機層合并，用活性炭處理和在30 50°C優(yōu)選40 45°C下真空濃縮。在濃縮時，使用碳酸鈉保持溶液的pH為中性。有機溶劑被徹底蒸發(fā)掉留 下含有一定量水的漿液。通過添加適宜的共沸物徹底將水除去，所述共沸物例如環(huán)己烷、甲
苯、庚烷等。獲得一濃稠漿料，向其中加入1 0.5 0.8倍ν/ν的乙酸乙酯和加入2%的TGS 晶種，保持室溫M 50小時進行結(jié)晶。然后濾出晶體，用二氯甲烷洗滌和用HPLC分析。在所述不同階段獲得的其它有機層也被濃縮并分析。利用結(jié)晶可以將TGS以固體 形式從上述溶劑萃取方案最后得到的純化溶液中分離出來。然而，也可以對該純TGS的溶 液進行其它處理，其包括但不限于吸附到適宜的吸附劑上，通過洗滌使其不含經(jīng)吸附劑吸 附的溶液的其它組分，將TGS洗脫到其它水相或有機溶劑中，并利用適宜的方法以固體形 式分離出來，所述方法包括通過含有ATFD干燥、冷凍干燥、噴霧干燥等的各種方法的干燥。諸如僅僅部分按照萃取純化方案進行到某一步然后轉(zhuǎn)變到其它純化方法之類的 修改或改變也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，在溶劑萃取法除去四氯雜質(zhì)后，或者在溶劑萃 取法除去TGS-乙酸酯以后，可以利用一種或多種柱色譜層析分離方法從水層分離TGS，所 述方法包括但不限于在硅烷化硅膠上進行的柱色譜層析等。同時也可以對溶劑萃取純化方案進行改變或修改，取決于純化的目的，從在前面 的步驟中省略較早的步驟和直到該純化目的被實現(xiàn)；并且所述修改和改變也包括在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。例如，如果只針對于從基本上不含DMF的、中和的氯化反應(yīng)混合物中分離出TGS， 則可以通過使用單獨一種不溶于水或微溶于水的溶劑對該水層進行萃取來實現(xiàn)，所述溶劑 例如二氯甲烷，乙酸乙酯，二氯乙烷，甲乙酮等，其中分別將水相和有機溶劑的比率調(diào)節(jié)到 1 0.3 1 0.35ν/ν，然后使用氯化鈉飽和水相，和使用諸如二氯甲烷，乙酸乙酯，二氯 乙烷，甲乙酮之類的不溶于水或微溶于水的溶劑萃取，從飽和氯化鈉溶液中通過有機溶劑的組合進行萃取TGS即是一種可能的改變。因此，本說明書中主張的本發(fā)明的更多改變和 修改是可能的和其全部包括在本發(fā)明權(quán)利要求的范圍內(nèi)。下面描述了實施例，其為了實例性說明本發(fā)明是如何工作的，即在生產(chǎn)氯化蔗糖 (包括TGS)的反應(yīng)混合物/反應(yīng)液流中，從其它組分中分離出TGS或其它氯化蔗糖衍生物， 而不限制于所給出的反應(yīng)混合物/反應(yīng)液流的組合物，或者不限制于所給出的用于離析和 分離的反應(yīng)混合物/反應(yīng)液流的來源。與本發(fā)明權(quán)利要求類似和對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易 見的任何應(yīng)用都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實施例實施例1將50kg ATFD固體物料溶于75L軟化水中，然后離心以除去不溶固體。所用的助 濾器是Hyflo super cell。與洗滌液一起獲得的澄清濾液為80L，將其與36L含有80%乙 酸乙酯和20%環(huán)己烷的有機溶劑混合物接觸。分層和再次將水層用36L新鮮的相同有機溶 劑混合物接觸。再次分層。利用薄層色譜層析法分析所分離的層和記錄某些化合物從水層到有機層的移動。 所使用的TLC體系的流動相是8:6:1(乙酸乙酯丙酮水)。然后將水層與ML乙酸 乙酯接觸兩次和分層。再次用TLC記錄所分離的層。然后使用氯化鈉飽和水層(17. 6kg)。使用20%的碳酸鈉溶液將水層的pH調(diào)節(jié)到 中性。然后用95L乙酸乙酯萃取水層兩次和利用TLC檢測TGS向有機層的遷移。進一步用 8. Okg的氯化鈉飽和水層和用40L乙酸乙酯萃取。分層和在55°C下于真空中濃縮水層并濾 除氯化鈉晶體。分析不含無機鹽的最終漿液。將有機層合并在一起，和加入11. 5kg的活性炭并在室溫攪拌45min。然后過濾該 溶液以除去活性炭，然后在45°C下于真空中濃縮至15L的程度，其中乙酸乙酯被徹底除去。 加入25L環(huán)己烷并回流以從物料中除去水。獲得大約4. Okg的濃稠漿料，向其中加入大約 2. 5L乙酸乙酯。利用HPLC分析漿料中的產(chǎn)物含量并發(fā)現(xiàn)其為62%。將50g的TGS作為晶種加入 并保持該含量結(jié)晶48小時。然后濾出晶體(1. 2kg)和用2. OL 二氯甲烷洗滌并干燥。濃縮 母液并再次加入晶種和維持結(jié)晶。從母液中獲得第二批800g的晶體?；旌瓦@些產(chǎn)物并用 HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度是99%。實施例2在液-液萃取柱中將2000L中和物料進行乙酸乙酯萃取。用于萃取的乙酸乙酯和 中和物料的體積/體積(v/v)比是3. 5 1。對因此分離的乙酸乙酯萃取液進行TGS含量 和DMF含量分析。發(fā)現(xiàn)中和物料中DMF總量的大約10%被分離到乙酸乙酯萃取液中。中 和物料中的TGS被徹底萃取到乙酸乙酯中并且在真空中蒸餾萃取液。當萃取液的體積達到 750L時，停止?jié)饪s和水從萃取液中分離出來。除去這些水。向有機濃縮物中加入0.25% ν/ ν的飽和氯化鈉溶液并徹底混合15分鐘和靜置。分層。將該添加飽和氯化鈉溶液、混合并 分離的步驟重復(fù)8 10次直到有機萃取液中的DMF含量達到小于1 %。發(fā)現(xiàn)萃取到鹽水洗 滌液中的TGS不多于3%。利用鹽水洗滌液除去DMF以后，進一步最大限度濃縮有機萃取液，溶入水中并使 用氫氧化鈉去乙?；?。去乙?；锪洗蠹s80L，被用于TGS的分離。
將這一溶液與36L含有80%乙酸乙酯和20%環(huán)己烷的有機溶劑混合物接觸。分 層和再次將水層與36L新鮮的相同有機溶劑混合物接觸。再次分層。利用薄層色譜層析法分析所分離的層和記錄某些化合物從水層到有機層的移動。 所使用的TLC體系流動相是8:6:1(乙酸乙酯丙酮水)。然后將水層與ML乙酸乙 酯接觸兩次和分層。再次用TLC記錄所分離的層。然后使用氯化鈉(17. 6kg)飽和水層。使用20%的碳酸鈉溶液將水層的pH調(diào)節(jié)到 中性。然后用95L乙酸乙酯萃取水層兩次和利用TLC檢測4，1’，6’ -三氯半乳蔗糖向有機 層的遷移。用8. Okg氯化鈉進一步飽和水層和用40L乙酸乙酯萃取。分層和在55°C下于真 空中濃縮水層并濾除氯化鈉晶體。分析不含無機鹽的最終漿料。將有機層合并到一起和加入11. 5kg活性炭并在室溫攪拌45min。然后過濾溶液 以除去活性炭，然后在45°C下于真空中濃縮該溶液至15L的程度，其中乙酸乙酯被徹底除 去。加入25L環(huán)己烷并回流以從物料中除去水。獲得大約4. Okg濃稠漿料，向其中加入大 約2. 5L乙酸乙酯。利用HPLC分析漿料中的產(chǎn)物含量并發(fā)現(xiàn)其為62%。將50g的4，1，，6，-三氯半 乳蔗糖作為晶種加入并保持該含量結(jié)晶48小時。然后濾出晶體(1. 2kg)和用2. OL 二氯甲 烷洗滌并干燥。濃縮母液并再次加入晶種并維持結(jié)晶。從母液中獲得第二批800g的晶體。 混和這些產(chǎn)物并用HPLC分析，發(fā)現(xiàn)純度是99%。按照該工作方案的范圍進行進一步工作和將其記錄。
權(quán)利要求
1. 一種從組合物中分離和純化1’-6’_二氯-1’-6’二脫氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脫 氧-吡喃半乳糖苷(TGS)的方法，所述組合物至少大約96%不含Ν，Ν-二甲基甲酰胺(DMF) 和含有TGS和一種或多種包括鹽的雜質(zhì)和一種或多種氯化蔗糖衍生物，所述方法包括下述 步驟1.向上述組合物中加入一種有機溶劑的混合物，和如果需要加入水，以實現(xiàn)水相與有 機相的比例以便基本上選擇性萃取4，6，1’，6’ -四氯半乳蔗糖，4，1’，4’，6’ -四氯半乳蔗 糖和其同樣疏水或者更疏水的雜質(zhì)子有機層中；包括水相和有機相的比率為1 0.25 1 0.55v/v，優(yōu)選1 0.4 1 0.45v/v，其中所述有機溶劑的混合物優(yōu)選乙酸乙酯和環(huán) 己烷，更優(yōu)選分別在80% :20%的比例，ii、使用單獨一種不溶于水或者微溶于水的溶劑對步驟i)中的水層進行萃取，所述溶 劑包括二氯甲烷，乙酸乙酯，二氯乙烷，甲乙酮等中的一種或多種，其中調(diào)節(jié)水和有機溶劑 的比率以便基本上選擇性萃取四氯半乳蔗糖、三氯半乳蔗糖和二氯蔗糖的酯衍生物和其同 樣疏水或者更疏水的雜質(zhì)于有機層中，包括分別為1 0.3 1 0.35v/v有機溶劑的比 率，iii、使用鹽飽和步驟ii)的水層，所述鹽包括但不限于氯化鈉，優(yōu)選將PH調(diào)節(jié)到中性 和用1 1.2 1.5倍ν/ν的微溶于水或不溶于水的有機溶劑萃取水層以實現(xiàn)萃取TGS于 有機層中，所述溶劑例如乙酸乙酯，甲乙酮，乙酸丁酯等，和iv、利用一種或多種從液體中分離固體的方法，從步驟iii)的有機相中回收TGS，所述 方法包括結(jié)晶、柱色譜層析等。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中i、所述組合物包括生產(chǎn)TGS的方法中的反應(yīng)液流，或ii、所述組合物是含有TGS的溶液，其獲得自在水中溶解TGS和雜質(zhì)的固體混合物，然 后可選擇地通過過濾除去不溶固體，其中所述固體混合物可以是對生產(chǎn)TGS的方法中的反 應(yīng)液流進行干燥的結(jié)果。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中i、所述鹽包括一種或多種鹽，該鹽是一種或多種堿金屬鹽、堿土金屬鹽等，和ii、另外，所述氯化蔗糖的衍生物是一種或多種選自(a)4，6，l’，6’-四氯半乳蔗糖， (b)4，l’，4’，6’ -四氯半乳蔗糖，(c)四氯半乳蔗糖、三氯半乳蔗糖和二氯半乳蔗糖的酯衍 生物，(d)4，1，，6，-三氯半乳蔗糖，(e)l，，6，- 二氯半乳蔗糖和(f)4，l，- 二氯半乳蔗糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物是基本上不含DMF，其通過一種或多 種除去DMF的方法得到，該方法除了氣提法以外包括i、在升膜蒸發(fā)器或降膜蒸發(fā)器中的共沸蒸餾，或ii、萃取所述組合物于一相對不溶于水的溶劑中并用氯化鈉飽和水溶液洗滌，所述相 對不溶于水的溶劑是單獨一種有機溶劑或者是兩種或多種溶劑的混合物，所述溶劑包括乙 酸乙酯，甲乙酮，乙酸丁酯等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在不含包括四氯蔗糖或蔗糖-6-乙酸酯或兩者等 的雜質(zhì)時，省略權(quán)利要求1的步驟i)或步驟ii)或兩個步驟。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中省略權(quán)利要求1的步驟i)和只進行步驟ii)和iii) ο
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中省略步驟ii)，因為在組合物中不含蔗糖-6-乙酰 化產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明描述了從基本上不含N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的組合物中萃取分離和純化三氯半乳蔗糖不含雜質(zhì)的方法，包括通過調(diào)節(jié)組合物中水和有機溶劑混合物到某一水相與有機相的比率來進行第一次萃取分離，利用單獨一種有機溶劑萃取該步驟的水層，然后用鹽飽和水層和最后萃取TGS于有機層中。
文檔編號C07H5/02GK102124017SQ200680019330
公開日2011年7月13日 申請日期2006年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月1日
發(fā)明者S·P·拉韋拉賈, 拉克什·拉南, 森迪普·奧蘿拉 申請人:V.B.醫(yī)療保險私人有限公司