專利名稱：C5a受體拮抗劑的制作方法
專利說明C5a受體拮抗劑 本發(fā)明涉及C5a受體的拮抗劑及其應(yīng)用。
除了獲得性免疫系統(tǒng)之外，存在另一種在進化發(fā)展上更古老的用于防御感染的系統(tǒng)。這種系統(tǒng)被稱為補體系統(tǒng)并且由超過30種可溶性的以及膜結(jié)合蛋白組成。所述補體系統(tǒng)可以與或不與獲得性免疫系統(tǒng)一起被激活來清除例如致病菌。補體系統(tǒng)的不受控制的激活或不充足的調(diào)節(jié)涉及許多炎性疾病如敗血性休克，再灌注損傷，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、移植排斥、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)及腎小球腎炎。公開了關(guān)于在補體系統(tǒng)和疾病之間的相關(guān)性的許多綜述(例如，Kirschfink1997 Immunopharmacology3851-62；Markides1998 Pharmacological Reviews5059-87，Walport2001 TheNew England Journal of Medicine 3441140-1144，Walport2001 The NewEngland Journal of Medicine3441058-66)。
補體系統(tǒng)的激活通過三種不同的途徑發(fā)生。它們被稱為傳統(tǒng)的，備選的和甘露糖結(jié)合的凝集素(MBL)途徑。全部途徑經(jīng)由連續(xù)加工并因而激活蛋白酶的前體形式(pro-forms)而進行。因為每種激活的蛋白酶可以切割并且因此激活下一個前體形式，獲得了起始反應(yīng)的放大。這類似于凝固級聯(lián)。由Sim和Laich(2000Biochemical Society Transactions28545-550)給出了關(guān)于補體系統(tǒng)的綜述。
在補體激活后產(chǎn)生的一些最重要的蛋白質(zhì)是C3a，C3b，C5a，和C5b。對這些蛋白質(zhì)將進行詳細討論。
C3b是補體級聯(lián)的中心蛋白酶，C5轉(zhuǎn)變酶的必需部分。從補體激活的傳統(tǒng)的和備選的途徑兩者可知，C3b是C5轉(zhuǎn)變酶的部分。MLB途徑也通過傳統(tǒng)途徑的轉(zhuǎn)變酶進行。C5轉(zhuǎn)變酶負責(zé)補體級聯(lián)的進展并且催化C5的切割。此外，C3b共價連接于例如細菌的表面，所述細菌因此更易于巨噬細胞的吞噬作用。描述了用于免疫復(fù)合物清除的類似方法。
切割C3后除產(chǎn)生C3b外還產(chǎn)生較小的片段C3a。C3a是相對較弱的趨化因子且屬于過敏毒素。
切割C5后形成C5b。該切割產(chǎn)物是形成膜攻擊復(fù)合物(MAC)的起點。該MAC形成孔，該孔貫穿細菌和內(nèi)源性細胞的細胞膜。因該孔的生成，可裂解有孔的細胞。
C5a是血漿蛋白質(zhì)C5的α鏈的74個氨基酸的N端切割產(chǎn)物且通過C5轉(zhuǎn)化酶的活性而釋放。C5a與其被稱為C5a受體C5aR1或CD88的受體結(jié)合，該結(jié)合具有高度親和性且引發(fā)許多促炎癥反應(yīng)。C5a是最為有效的趨化因子之一且如同C3a一樣屬于過敏毒素?？稍谠S多細胞上發(fā)現(xiàn)C5aR。特別地，該受體存在于嗜中性細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞上。
認為C5a釋放直接或間接造成許多急性和慢性疾病及其癥狀。該急性疾病和癥狀的實例是敗血性休克、SIRS(全身性/重癥性炎性反應(yīng)綜合征)、MOF(多器官功能衰竭)及ARDS(急性呼吸窘迫綜合征)。該慢性疾病的實例是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。數(shù)種系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致產(chǎn)生局部表現(xiàn)，該表現(xiàn)(manifestation)可通過C5a受體拮抗劑治療。
最終，對感染及與感染有關(guān)的疾病(即炎性疾病，例如心肌炎)，C5a及其受體也是令人感興趣的靶標。
由于數(shù)種疾病及其癥狀涉及C5a及其受體，在現(xiàn)有技術(shù)中開發(fā)出數(shù)種治療所述疾病及其癥狀的方法。
C5a受體拮抗劑，如在下面詳細報道的，可以用于體內(nèi)器官治療以及用于血液和器官的體外治療。例如，對于治療透析患者或其他觀察到的由此具有不理想副作用的患者，應(yīng)該評價例如補體系統(tǒng)在人工表面上被激活的可能性。此外，這樣的治療可以用于治療再灌注損傷，其可以發(fā)生在經(jīng)歷換血管術(shù)或其它增加或恢復(fù)血液循環(huán)的治療，諸如例如PTCA或血栓溶解的患者中，以及在經(jīng)歷了其中血液循環(huán)被完全或部分中斷的外科手術(shù)，例如，在動脈瘤外科手術(shù)的患者中。一種選擇是在植入前對器官的體外治療。
C5a受體(C5aR)是用于開發(fā)治療C5a誘導(dǎo)的疾病和癥狀的藥物的特別令人感興趣的靶標。這特別是由于發(fā)現(xiàn)缺乏該受體的小鼠沒有顯示不正常的表型(Hopken等.1996Nature38386-89)。因此，似乎封閉C5a受體可能未帶來任何副作用。僅僅在缺乏該受體的小鼠中觀察到針對假單胞菌感染的更高的敏感性。這意味著，具有防御致病體(MAC形成)和免疫復(fù)合物清除的有用功能的補體級聯(lián)可以仍舊以不受阻礙的方式進行，即使當(dāng)所述受體完全未被激活時。然而，對這些動物進行保護使其免于缺血性再灌注損傷。因此，在C5切割或以上的水平上，對C5a受體的抑制似乎比對例如補體系統(tǒng)的抑制更有利。
到目前為止，使用了一些開發(fā)C5a受體拮抗劑的方法。在它們之中，重組蛋白，肽以及此外極少數(shù)小分子是文獻中已知的。
基于重組蛋白的使用的C5aR抑制劑的實例是CGS32359(Ciba-Geigy，Pellas等.1998Journal of Immunology1605616-5621)，ΔpIII-A8(Heller等.1999Journal of Immunology163985-994)和抗體，其可以是重組的或非重組的起源的(Huber-Lang等.2001Faseb Journal15568-570)。這些C5aR拮抗劑是蛋白質(zhì)并且因此在制備中是昂貴的。它們具有比較高的親和性和特異性但是仍舊具有免疫原性顯著的缺陷。此外，蛋白質(zhì)僅可以通過如例如i.v.或s.c.注射的昂貴的方法有效施用。
按照不同的策略開發(fā)肽拮抗劑。例如，將C5a的C端序列信息用于開發(fā)肽C5aR拮抗劑。作為治療上有用的C5aR的拮抗劑的肽比蛋白質(zhì)治療劑更加有利，因為其生產(chǎn)費用更低并且免疫原性減少。在文獻中描述了很多肽拮抗劑。這些肽C5aR拮抗劑或部分激動劑的實例見于下面的專利和專利申請中US4692511，US5663148，WO9009162，WO9211858，WO9212168，WO9221361，WO9407518，WO9407815，WO9525957，WO9606629，WO9900406和WO9913899，WO03033528，EP01498422和WO05010030。然而，肽的不利之處通常在于較差的口服生物利用度或更高的合成費用，這尤其對于由超過10個氨基酸組成的非常長的肽是非常不利的。此外，在生物流體中，由蛋白質(zhì)來源的氨基酸組成的肽中的肽鍵可以通過例如蛋白酶進行切割。
對于慢性疾病的治療，可特別推薦使用所謂的可口服利用的小分子。該術(shù)語通常指這樣的化合物，其具有高達1000g/mol，優(yōu)選地高達500g/mol的分子量，僅具有少數(shù)肽的結(jié)構(gòu)特征，例如肽鍵。小分子開發(fā)的實例特別見于L-156602(Merck；Tsuji等.1992Bioscience Biotechnologie and Biochemistry562034-2036)，TAN-2474(Takeda；JP10182648)，RPR120033(Rhone-Poulenc，Wong等.1999 IDrugs2686)，W-54011(Mitsubishi Pharma，Sumichika等.2002Journal of Biological Chemistry27749403)和NGD2000-1(Neurogen，Shaw和Hutchison，220th ACS National Meeting，Washington，DC，August2000)。這些抑制劑的開發(fā)在許多專利和專利申請中進行了描述，如例如在下列中WO0214265，WO0222556，WO0249993，WO03082829，WO03082828，WO03082826，WO03084524，WO04018460，US2004/0048913，US6723743，US2004/0082577，WO04043925，US2004/0116424，US2004/0158067，US6777422，UA2004/0204446，WO03082829，WO05007087，US06858637，US6069172，WO0179189，WO02068377，WO03029187，WO02068377和WO04043925。
在下面的部分中詳細描述了目前為止已知的與C5a受體相互作用的作為拮抗劑或激動劑的小分子。
第一個小分子C5a受體拮抗劑由Merck Sharp和Dohme在90年代初期開發(fā)。接下來，鑒定了帶正電荷的分子如例如化合物1和2(Merck，Lanza等.1992J.Med.Chem.35252)。這些化合物顯示了3.3和12μg/ml(＝8.9和35.5μM，各自地)的中等結(jié)合活性。然而，還觀察到了不理想的副作用(化合物7抑制了fMLF-誘導(dǎo)的嗜中性粒細胞活化)并且沒有描述進一步的進展或數(shù)據(jù)。相反，通過內(nèi)部文庫的篩選，Merck鑒定了另一系列的C5a結(jié)合分子(Merck，Laszlo等.1997Bioorg.Med.Chem.Lett.7213)。與C5a受體具有最高親和性的分子是化合物3和4。然而，兩種化合物都是激動劑并且通過改變結(jié)構(gòu)消除激動活性的嘗試失敗了。其他的先導(dǎo)物系列如例如苯并二氮雜類(L-747981，F(xiàn)lanagan等.210th ACS National Meeting，Chicago，Illinois，August20th-24th1995)或四氫咪唑并吡啶(L-164 712，Kim等.210th ACS National Meeting，Chicago，Illinois，August 20th-24th 1995)在這方面也是不成功的。在過去的數(shù)年間，Merck公司沒有宣布在C5a受體拮抗劑的領(lǐng)域中的發(fā)展。




-Poulenc-Rorer公司也鑒定并優(yōu)化了C5a受體拮抗劑，但是沒有報道進一步的進展(Astles等.1997Bioorg.Med.Chem.Lett.7907)。其原因可能是甚至最有效的化合物5(RPR121154和RPR120033)僅顯示了0.8μM的中等活性。該化合物包含胍基部分，其通常對口服生物利用度具有負面影響(Reiner等.1992Bioorg.Med.Chem.Lett.12120)。此外，描述了該化合物顯示細胞毒性(Sumichika等.2002J.Biol.Chem.27749403)。

Takeda公司還描述了與C5a受體(例如TAN2474A和TAN2474B)相互作用的化合物。然而，該化合物特征在于可能具有反應(yīng)性酮和醌或二氫醌基團。沒有報道關(guān)于這些化合物的進一步的發(fā)展。

描述與C5a受體相互作用的另外的小分子是來自DOMPE S.PA公司的化合物，如例如化合物6(US6069172，WO0179189，WO02068377或WO03029187)。然而，所述化合物在趨化性測試中僅顯示了較差的活性(24μM)。

在過去數(shù)年間，Neurogen公司提交了關(guān)于C5a受體拮抗劑的一系列專利申請，其公開了如化合物1-4的結(jié)構(gòu)，其在例如WO0249993，WO03082829，WO03082828，WO03082826，WO03084524，WO04018460，US2004/0048913，US6723743，US2004/0082577，WO04043925，US2004/0116424，US2004/0158067，US6777422，UA2004/0204446，WO03082829，WO05007087和US06858637中進行了描述。僅關(guān)于幾種化合物描述了生物性質(zhì)?；衔?和10在關(guān)于抑制C5a誘導(dǎo)的鈣遷移的測試中活性各自為24和465nM。然而，在由表達人C5a受體的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的大鼠-嗜堿細胞的C5a誘導(dǎo)的酶釋放的功能測試中(實施例28)，對化合物的進一步分析，顯示9和10僅具有7152nM或＞4760nM的微弱活性。在專利WO03082826中要求保護的化合物8在酶釋放測定中僅顯示非常低的活性(1917nM)。

Mitsubishi Pharma Corporation公司提交了關(guān)于兩個具有實質(zhì)上不同的骨架的化合物的專利申請，所述化合物以11和12為代表(W-54011)?；衔?1不僅具有較差的活性(實施例28)，還有著較差貯存期限的缺點(實施例25)。對于W-54011，描述了非常高的生物活性測量的rhC5a-誘導(dǎo)的鈣遷移，趨化性和ROS釋放的IC50值各自為3.1，2.7和1.6nM(Sumichika等.2002J.Biol.Chem.27749403)。Sumichika描述了所述化合物在結(jié)合測定中比肽模擬物PMX53(六聚物，式Ac-F[OPchaWR]的環(huán)肽)更具活性并且甚至比抗C5a受體單克隆抗體更具有活性(Sumichika2004Curr.Opin.Invest.Drugs5505)。在按照實施例28的酶釋放測定中，W-54011顯示了90nM的IC50值，其比在前述測定中所給出的IC50值顯著更大。盡管這也是令人滿意的活性，但是所述化合物具有其他的缺點在PBS-緩沖的水溶液中的溶解度僅為0.4μM，化學(xué)合成需要對映體選擇步驟或?qū)τ丑w分離，如果僅需要施用一種對映體的話。在過去數(shù)年里，沒有公布關(guān)于化合物W-54011的進一步的發(fā)展或數(shù)據(jù)。

最后，可以得出結(jié)論的是，在現(xiàn)有技術(shù)中報道的所有目前已知的小分子抑制劑，顯示下列這些缺點的至少一種較差的特異性，激動劑活性，較差的親和性，在水中較差的溶解性，較差的貯存期限，化學(xué)反應(yīng)性，較差的代謝穩(wěn)定性或?qū)450酶的抑制。僅關(guān)于一種小分子C5a-抑制劑進行了臨床研究(Neurogen公司的NGD2000-1；Shaw和Hutchison，220th ACS NationalMeeting，Washington，DC，August2000)。其中，證實了C5a抑制劑的對于適應(yīng)癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的功效(ACR改善)，然而，為達到臨床相關(guān)的治療功效，所述物質(zhì)的性質(zhì)(例如細胞色素抑制)不適合對人體使用更高劑量(參考Neurogen公司的出版物，www.neurogen.com，16.06.2004)。因此理想的是開發(fā)新的改善的C5a受體拮抗劑，其適合用于口服施用。
本申請要解決的問題是提供C5aR拮抗劑。本發(fā)明要解決的另一個問題是提供藥物，所述藥物可用于治療以構(gòu)成原因的、間接的或有癥狀的方式涉及C5a受體和/或C5a的疾病。
本發(fā)明要解決的問題是通過以一般方式提供具有少于700的分子量，芳香族或雜芳香族部分的化合物得以解決，其中所述化合物顯示對C5a受體具有＜5000nM(IC50)的拮抗活性和對C5a受體在1μM下具有＜10％的激動活性。
按照本發(fā)明，解決所述問題是通過提供具有下面結(jié)構(gòu)(I)的化合物，優(yōu)選地C5a受體拮抗劑 其中
A選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基烷基，取代的芳基烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)狀氨基，和取代的環(huán)狀氨基，a，b，c，d，e，f，h，i和j各自和獨立地選自包含下列各項的組C和N，R1，R2，R3，R4，R5，R11，R12，R13，R14，R21和R22各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，?；?，取代的酰基，巰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，二烷基氨基，取代的二烷基氨基，環(huán)狀氨基，取代的環(huán)狀氨基，氨基甲?；?-CONH2)，取代的氨基甲酰基，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，?；被〈孽；被?，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，鹵烷基，鹵烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和疊氮基， 其中2個基團可以彼此形成脂族或芳香環(huán)，其中所述基團選自包含下列各項的組A，R1，R2，R3，R4，R5，R11，R12，R13，R14，R21，R22，R23和R24，其中這樣的環(huán)的形成在一個分子中可以發(fā)生0，1，2或3-次， 并且在原子a，b，c，d，e，f，h，i和/或j之一是N的情況下，與N鄰接的基團R1，R2，R3，R4，R5，R13，R14，R23，R24缺少或選自包含下列各項的組O，烷基和取代的烷基， 其中R23和R24各自和獨立地選自包含下列各項的組烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，酰基，取代的酰基，巰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，二烷基氨基，取代的二烷基氨基，環(huán)狀氨基，取代的環(huán)狀氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，取代的氨基甲?；然?，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，酰基氨基，取代的?；被?，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，鹵烷基，鹵烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和疊氮基， 其中q選自包含C和N的組，或q是這樣鍵，其中如果q是N，那么R11不存在，和如果q是鍵，那么R11和R12不存在。
在一個實施方案中，所述化合物具有下面的結(jié)構(gòu)(II)
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R15，R16，R17，R18，R19和R20各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，?；?，取代的酰基，巰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，二烷基氨基，取代的二烷基氨基，環(huán)狀氨基，取代的環(huán)狀氨基，氨基甲?；?-CONH2)，取代的氨基甲酰基，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，?；被〈孽；被?，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，鹵烷基，鹵烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和疊氮基；且 k，l，m，n和p各自和獨立地選自包含C和N的組， -R23由下列基團表示
-R24由下列基團表示
-A由下列基團表示
并且q是C。
在一個實施方案中，即前述實施方案的優(yōu)選實施方案中，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(III)
，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，R15，R16，R17，R18，R19和R20各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，?；〈孽；?，巰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，二烷基氨基，取代的二烷基氨基，環(huán)狀氨基，取代的環(huán)狀氨基，氨基甲?；?-CONH2)，取代的氨基甲?；?，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，?；被〈孽；被被酋?-SO2NH2)，取代的氨磺酰，鹵烷基，鹵烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和疊氮基， -R23由下列基團表示
-R24由下列基團表示
且-A由下列基團表示
在一個實施方案中，即第一個實施方案的優(yōu)選實施方案，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IIIB)
，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R15，R16，R17，R18，R19和R20各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，?；〈孽；?，巰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，二烷基氨基，取代的二烷基氨基，環(huán)狀氨基，取代的環(huán)狀氨基，氨基甲?；?-CONH2)，取代的氨基甲?；?，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，?；被?，取代的酰基氨基，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，鹵烷基，鹵烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和疊氮基， -R23由下列基團表示
-R24由下列基團表示
并且-A由下列基團表示
在一個實施方案中，即第一個實施方案的優(yōu)選實施方案，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IIIC)
，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R31，R32，R33，R34，R35和R36各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，?；〈孽；?，巰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，二烷基氨基，取代的二烷基氨基，環(huán)狀氨基，取代的環(huán)狀氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，取代的氨基甲?；?，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，?；被?，取代的?；被?，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，鹵烷基，鹵烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和疊氮基， -R23由下列基團表示
-R24由下列基團表示
且-A由下列基團表示
在一個實施方案中，即優(yōu)選的第二個實施方案，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IV)和優(yōu)選地C5a受體拮抗劑
(IV) 為方便起見，上述化合物組成本發(fā)明的一個方面，盡管下述的其它方面起始自被稱為第一方面的該方面。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是上述方面的化合物可以，原則上與本發(fā)明的任何其它方面結(jié)合使用，所述其它方面包括但不限于將所述化合物用于制備按照本發(fā)明使用的藥物的應(yīng)用。
在也是其第一個實施方案的第一方面，本發(fā)明要解決的問題是通過具有下面結(jié)構(gòu)(IV)的化合物、優(yōu)選地C5a受體拮抗劑得以解決
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21和R22各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，?；〈孽；?，巰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，雙烷基氨基，取代的雙烷基氨基，環(huán)狀氨基，取代的環(huán)狀氨基，氨基甲?；?-CONH2)，取代的氨基甲?；然?，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，?；被〈孽；被?，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，鹵烷基，鹵烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和疊氮基。
在第一個方面的第二個實施方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，炔基，環(huán)烷基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，鹵素，硝基，氰基，酰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，雙烷基氨基，環(huán)狀氨基，氨基甲?；?-CONH2)，?；被?，和取代的酰基氨基， 或該部分
由選自包含下列各項的組的部分取代
其中R1，R2，R3，R4和R5各自和獨立地如上所述定義， 其中R25，R26，R27和R28各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，炔基，環(huán)烷基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，鹵素，硝基，氰基，?；?，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，雙烷基氨基，環(huán)狀氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，?；被腿〈孽；被?， 并且R37選自包含H，烷基和取代的烷基的組。
在第一個方面的第三個實施方案中，R1，R2，R4和R5各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，烷氧基和鹵素， R3選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，炔基，環(huán)烷基，烷氧基，?；榱蚧?，取代的烷硫基，烷基氨基和取代的烷基氨基， 或該部分
由選自包含下列各項的組的部分取代
其中R1，R2，R4，R5和R3各自和獨立地如上所述定義， 其中R25，R26，R27和R28各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，烷氧基和鹵素， 且R37選自包含下列各項的組H，烷基和取代的烷基。
在第一個方面的第四個實施方案中，R1，R2，R4和R5各自和獨立地選自包含下列各項的組H，Me，OMe，F(xiàn)，Cl和Br， R3選自包含下列各項的組Et-，iPr-，CF3CH2-，環(huán)丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-，和CF3NH-， 或該部分
被選自包含下列各項的組的部分所取代
其中R3如上定義， 其中R25和R26各自和獨立地選自包含下列各項的組H，Me，OMe，F(xiàn)，Cl，Br和CF3。
在第一個方面的第五個實施方案中，R6，R7，R8，R9和R10各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，鹵素，硝基，氰基，?；榱蚧?，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，雙烷基氨基，取代的雙烷基氨基，環(huán)狀氨基，氨基甲?；?-CONH2)和?；被?， 或該部分
被下面的部分取代
其中R6，R7和R10各自和獨立地如上所述定義， 其中R29和R30各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，鹵素，硝基，氰基，?；榱蚧〈耐榱蚧?，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，雙烷基氨基，取代的雙烷基氨基，環(huán)狀氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，和酰基氨基。
在也是第五個實施方案的一個實施方案的第六個實施方案中，R6，R7，R9和R10各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，雜芳基，烷氧基，取代的烷氧基，鹵素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基和環(huán)狀氨基， R8選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷氧基，取代的烷氧基，鹵素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，雙烷基氨基，取代的雙烷基氨基和環(huán)狀氨基， 或該部分
被下面的部分取代
其中R6，R7和R10各自和獨立地如上所述定義， 其中R29和R30各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，雜芳基，烷氧基，取代的烷氧基，鹵素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基和環(huán)狀氨基。
在也是第五個實施方案的一個實施方案的第一個方面的第七個實施方案中，R6，R7，R9和R10各自和獨立地選自包含下列各項的組H-，Me-，-CF3，-OMe，-OCF3，-F，-Cl，-Br和-SCF3， R8選自包含下列各項的組H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe， 或該部分
被下面的部分取代
其中R29選自包含下列各項的組H-，Me-，-CH2F，CHF2，和-CF3。
在也是第一個實施方案的一個實施方案的第一個方面的第八個實施方案中，R11和R12各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基和鹵素， 或 R11和R12一起形成環(huán)烷基環(huán)， 或該部分
被下面的部分取代
其中R12選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，和鹵素，其中r，s，t和u各自和獨立地選自包含下列各項的組-CH2-，-O-，-N-烷基-和-NH-，或其中r，s，t，和u各自和獨立地任選地表示化學(xué)鍵。
在也是第八個實施方案的一個實施方案的第一個方面的第九個實施方案中，R11和R12各自和獨立地選自包含下列各項的組-H，-Me，-Et，-CF3，和-F， 或該部分
被下面的部分取代
，其中r，s，t和u各自和獨立地選自包含下列各項的組-CH2-和-O-，或其中r，s，t，和u各自和獨立地任選地表示化學(xué)鍵。
在也是第一個實施方案的一個實施方案的第一個方面的第十個實施方案中， 該部分
被下面的部分取代
(XVII) 其中R11是H， 其中R12選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基和鹵素。
在第一個方面的第11個實施方案中，其也是第十個實施方案的一個實施方案，R11是H，且R12選自包含下列各項的組-H，-Me，-Et，-CF3和-F。
在第一個方面的第12個實施方案中，其也是第一個實施方案的一個實施方案，R13和R14各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，鹵素，氰基，烷硫基，氨基和取代的氨基。
在第一個方面的第13個實施方案中，其也是第12個實施方案的一個實施方案，R13和R14各自和獨立地選自包含下列各項的組-H，-Me，-CF3，-OMe，-F，-Cl和-Br。
在第一個方面的第14個實施方案中，其也是第一個實施方案的一個實施方案，R15，R16，R17，R18，R19和R20各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，鹵素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基和氨基甲?；?-CONH2)， 或 來自包含R15，R16和R17的組和/或來自包含R18，R19，和R20的組的兩個或三個取代基一起形成炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基或酮基。
在第一個方面的第15個實施方案中，其也是第14個實施方案的一個實施方案，R15，R16，R17，R18，R19和R20各自和獨立地選自包含下列各項的組-H，-Me，-CF3，和-F。
在第一個方面的第16個實施方案中，其也是第一個實施方案的一個實施方案，R21和R22各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，?；?，取代的酰基，烷硫基和取代的烷硫基， 或以下部分
被選自包含硝基，亞硝基(NO)和疊氮基的組的取代基所取代。
在第一個方面的第17個實施方案中，其也是第16個實施方案的一個實施方案，R21和R22各自和獨立地選自包含下列各項的組-H，-Me和-CF3，或以下部分
被亞硝基(NO)取代。
在也是其第一個實施方案的第二個方面中，待解決的問題通過這樣的化合物得到解決，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)之一
并且其中 R3選自包含下列各項的組Et-，iPr-，CF3CH2-，環(huán)丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-和CF3NH-， R8選自包含下列各項的組H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe， R12選自包含下列各項的組H-和Me-，且 R14選自包含H-和-Cl的組。
在第一個方面的第18個實施方案中，其也是第一個實施方案的一個實施方案，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)
并且其中 R3選自包含下列各項的組Et-，iPr-，CF3CH2-，環(huán)丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-和CF3NH-， R8選自包含下列各項的組H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2，和-NHMe， R12選自包含H-和Me-的組且 R14選自包含H-和-Cl的組。
在第一個方面的第19個實施方案中，其也是第一個實施方案的一個實施方案，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)之一
并且其中 R3，R25和R26各自和獨立地選自包含下列各項的組H-，Et-，iPr-，CF3CH2-，環(huán)丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-，CF3NH-且， R8選自包含下列各項的組H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe， R12選自包含H-和Me-的組，且 R14選自包含H-和-Cl的組。
在第一個方面的的20個實施方案中，其也是第一個實施方案的一個實施方案，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)之一
并且其中R3選自包含下列各項的組Et-，iPr-，CF3CH2-，環(huán)丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-和CF3NH-， R8選自包含下列各項的組H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe， R29選自包含下列各項的組H-，Me-，-CH2F，CHF2和-CF3。
R14選自包含H-和-Cl的組， R12選自包含H-和Me-的組，且 r，s，t和u各自和獨立地選自包含-CH2-和-O-的組，或其中r，s，t和u各自和獨立地任選地表示化學(xué)鍵。
在第一個方面的第21個實施方案中，其也是第二個方面的第二個實施方案，第一和第二個方面的任一個實施方案的一個實施方案， 所述化合物選自包含下列各項的組 3-(3-氨基-2，6-二異丙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲 2-{2，4-二乙基-3-[3-(4-異丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酰胺 {2，4-二乙基-3-[3-(4-異丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酸-甲酯 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-{3-氯-2，6-二乙基-5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲 2-{5-氯-2，4-二乙基-3-[3-(4-異丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-N，N-二甲基-乙酰胺 3-{3-氯-2，6-二乙基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲 (R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-茚滿-5-基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲 2-{5-氯-2，4-二乙基-3-[3-(4-異丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酰胺 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-苯乙基-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(2-對甲苯基-乙基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲 {5-氯-2，4-二乙基-3-[3-(4-異丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酸-甲酯 (R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲 (R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-環(huán)己基甲基-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-環(huán)己基甲基-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲磺?；?苯甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 (R)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲 (S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲 (R)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲 (S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-異丙基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二甲基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1-(4-異丙基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲硫基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-茚滿-1-基-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙炔基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚滿-1-基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯并二氫吡喃-4-基-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-茚滿-1-基-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-三氟甲硫基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲烷亞磺?；?苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-氟-苯甲基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-3-氟-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-溴-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-硫代苯并二氫吡喃-4-基-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚滿-1-基)-1-(4-乙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-萘-1-基-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(2-羥基甲基-4-甲氧基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-吡唑-1-基-苯甲基)-脲 (S)-3-(3-氨基-6-叔丁基-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(2-硝基-1-苯基-乙基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氰基-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-脲 1-(4-氨基-苯甲基)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(5-甲氧基-喹啉-8-基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二甲基氨基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-二甲基氨基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(8-甲氧基-2，3-二甲基-chinoxalin-5-基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲 (S)-3-(3-氯-2，6-二乙基-5-亞硝基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基氨基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[4-(2-氨基-乙基)-苯甲基]-1-(4-乙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-萘-1-基)-脲 N-{4-[3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-脲基]-苯基}-乙酰胺 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(1H-吲哚-5-基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲 在第一個方面的第22個實施方案中，其也是第21個實施方案的一個實施方案，所述化合物選自包含下列各項的組 3-(3-氨基-2，6-二異丙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲 (R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(2-對甲苯基-乙基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲 (R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲 (R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-環(huán)己基甲基-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲 (S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-異丙基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二甲基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1-(4-異丙基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲硫基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-茚滿-1-基-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙炔基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚滿-1-基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯并二氫吡喃-4-基-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-茚滿-1-基-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-三氟甲硫基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲烷亞磺?；?苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-氟-苯甲基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-3-氟-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-溴-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚滿-1-基)-1-(4-乙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-萘-1-基-脲 (S)-3-(3-氨基-6-叔丁基-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氰基-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-脲 3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(5-甲氧基-喹啉-8-基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二甲基氨基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲 (S)-3-(3-氯-2，6-二乙基-5-亞硝基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基氨基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[4-(2-氨基-乙基)-苯甲基]-1-(4-乙基-苯基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲 N-{4-[3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-脲基]-苯基}-乙酰胺 (S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(1H-吲哚-5-基)-脲 3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲 在第三個方面中，也是其第一個實施方案，通過包含根據(jù)第一或第二方面的各種實施方案的任一種的至少一種化合物和藥用載體的藥物組合物解決本發(fā)明待解決的問題。
在第四個方面中，也是其第一個實施方案，通過將根據(jù)第一或第二方面的各種實施方案的任一種的至少一種化合物用于制備藥物的應(yīng)用解決本發(fā)明待解決的問題。
在第四個方面的第二個實施方案中，其也是第四個方面的第一個實施方案的一個實施方案，將所述藥物用于預(yù)防和/或治療與補體系統(tǒng)激活有關(guān)的疾病和/或其中補體系統(tǒng)的抑制導(dǎo)致癥狀緩解的疾病。
在第四個方面的第三個實施方案中，其也是第四個方面的第一個實施方案的一個實施方案，所述藥物用于預(yù)防和/或治療其中C5a受體激活的單獨的抑制和/或與其它治療劑組合導(dǎo)致癥狀緩解的病癥。
在第四個方面的第四個實施方案中，其也是第四個方面的第一，第二或第三個實施方案的一個實施方案，所述疾病和/或癥狀選自包含自身免疫疾病、急性和慢性炎性疾病、損傷、局部炎癥、休克和燒傷的組。
在第四個方面的第五個實施方案中，其也是第四個方面的第一，第二或第三個實施方案的一個實施方案，所述疾病是嚴重的燒傷。
在第四方面的第六個實施方案中，其也是第四方面的第一，第二或第三個實施方案的一個實施方案，所述疾病是由燒傷引起的必然損傷，其中所述必然損傷包括器官損傷，休克，SIRS(嚴重的/全身性炎性反應(yīng)綜合征)，敗血癥，水腫形成，通過外科手術(shù)去除皮膚過程中所產(chǎn)生的糾結(jié)，和皮膚或器官的纖維化。
在第四方面的第七個實施方案中，其也是第四方面的第一到第四個實施方案的一個實施方案，所述疾病選自包含下列各項的組敗血性休克，出血性休克，SIRS(全身/嚴重炎性反應(yīng)綜合征)，MOF(多器官功能衰竭)，急性呼吸功能不全(ARDS)，卒中(中風(fēng))，心肌梗死，再灌注損傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性損傷。
在第四方面的第八個實施方案中，其也是第四方面的第七個實施方案的一個實施方案，所述再灌注損傷發(fā)生在一個或多個器官，器官系統(tǒng)或身體部分，其選自包含下列各項的組肝，腎，腸，肺，心臟，脾，膀胱，胃，肌肉，皮膚，肢體(extremity)，腦和胰腺。
在第四方面的第九個實施方案中，其是第四方面的第七和第八個實施方案的一個實施方案，再灌注損傷的急性結(jié)果和/或慢性結(jié)果得以治療，其中優(yōu)選地，急性結(jié)果是急性器官衰竭或壞死區(qū)域的形成，并且優(yōu)選地慢性結(jié)果是改變?nèi)鐢U張型/擴張性心肌病或纖維化，優(yōu)選地由創(chuàng)傷導(dǎo)致的纖維化，由心肌梗死或移植導(dǎo)致的纖維化，其中所述結(jié)果優(yōu)選地是造成有限的器官功能。
在第四方面的第十個實施方案中，其是第四方面的第九個實施方案的一個實施方案，所述再灌注損傷在心肌梗死后發(fā)生。
在第四方面的第11個實施方案中，其是第四方面的第九個實施方案的一個實施方案，所述再灌注損傷在腎臟中發(fā)生。
在第四方面的第12個實施方案中，其是第四方面的第九個實施方案的一個實施方案，所述再灌注損傷在動脈瘤手術(shù)后或過程中發(fā)生。
在第四方面的第13個實施方案中，其是第四方面的第一到第四個實施方案的一個實施方案，所述疾病選自包含下列各項的組哮喘，心肌炎，炎性腸病(IBD；局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)，眼的炎性疾病，腎小球腎炎，炎性血管疾病，和全身性疾病的局部表現(xiàn)。
在第四方面的第14個實施方案中，其是第四方面的第13個實施方案的一個實施方案，其中所述眼的炎性疾病選自包含葡萄膜炎、年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性斑點浮腫、眼天皰瘡、角膜結(jié)膜炎、史蒂文斯-約翰遜綜合征、和格雷夫斯眼病的組。
在第四方面的第15個實施方案中，其是第四方面的第十四個實施方案的一個實施方案，所述眼的炎性疾病是年齡相關(guān)的黃斑變性。
在第四方面的第十六個實施方案中，其是第四方面的第十四個實施方案的一個實施方案，所述疾病是全身性疾病的局部表現(xiàn)，其中所述全身性疾病選自包含風(fēng)濕病、SLE、I型糖尿病、和II型糖尿病的組。
在第四方面的第十七個實施方案中，其是第四方面的第十四或第十六個實施方案的一個實施方案，所述表現(xiàn)選自包含在眼部、在腦部或腦中、在脈管、在心臟、在肺部、在腎、在肝、在胃腸道、在脾、在皮膚、在骨骼系統(tǒng)、在淋巴系統(tǒng)中、和在血液中的表現(xiàn)的組。
在第四方面的第十八個實施方案中，其是第四方面的第四個實施方案的一個實施方案，慢性炎性疾病是自身免疫疾病，其中所述自身免疫疾病優(yōu)選地選自包含下列疾病的組斑禿、冷型自體免疫溶血性貧血(AIHA)(冷凝集素病)、溫型抗體免疫溶血性貧血(AIHA)、艾迪生貧血(比爾默病)、抗磷脂抗體綜合征(APS)、顳肌動脈炎、動脈粥樣硬化、自體免疫腎上腺炎(自體免疫性腎上腺萎縮、艾迪生病)、慢性疲勞綜合征(CFIDS)、慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病、丘-施綜合征、科根綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、CREST綜合征、I型糖尿病、皰疹樣皮炎、皮肌炎、纖維肌痛、慢性自體免疫胃炎、古德帕斯徹綜合征(抗-GBM抗體介導(dǎo)的腎小球腎炎)、吉-巴綜合征(GBS；多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)炎)、橋本甲狀腺炎、自體免疫肝炎、特發(fā)性肺纖維化、自體免疫性血小板減少性紫癜(韋爾霍夫病)、自體免疫性不育、自體免疫性內(nèi)耳耳聾(autoimmune innenerear deafness)(AIED)、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自體免疫性心肌病、蘭-伊綜合征、硬化性苔蘚、盤狀紅斑狼瘡、萊姆關(guān)節(jié)炎、Sharp綜合征、Morbus Basedow(格雷夫斯病)、貝赫切特病、Morbus Bechterew(強直性脊椎炎)、梅尼埃病、賴特病、多發(fā)性硬化(MS，腦脊髓炎)、重癥肌無力、交感性眼病(sympathicophtalmy)、瘢痕性類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、尋常型天皰瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、多軟骨炎、多腺性自體免疫(PGA)綜合征、風(fēng)濕性多肌痛、多肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化(原發(fā)性自體免疫性膽管炎)、銀屑病、類風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、sarkoidosis(Morbus Boeck，Besnier-Boeck-Schaumann病)、斯耶格倫綜合征、硬皮病、乳糜瀉、僵人綜合征(stiff-man syndrome)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Takayasu動脈炎(主動脈弓綜合征)、暫時性麩質(zhì)耐受不良(transiente glutenintolerance)、蕁麻疹、自體免疫葡萄膜炎、脈管炎和白癜風(fēng)。
在第四方面的第十九個實施方案中，其是第四方面的第十三個實施方案的一個實施方案，脈管的炎性疾病選自包含脈管炎、脈管滲漏和動脈粥樣硬化的組。
在第四方面的第二十個實施方案中，其是第四方面的第十九個實施方案的一個實施方案，所述脈管炎選自包含原發(fā)性和繼發(fā)性脈管炎的組。
在第四方面的第二十一個實施方案中，其是第四方面的第二十個實施方案的一個實施方案，所述原發(fā)性脈管炎選自包含脈管炎、韋格納病、丘-施綜合征和多發(fā)性微小脈管炎的組。
在第四方面的第二十二個實施方案中，其是第四方面的第二十個實施方案的一個實施方案，所述繼發(fā)性脈管炎選自包括通過藥物使用誘導(dǎo)的脈管炎或由其它疾病誘導(dǎo)的脈管炎的組。
在第四方面的第二十三個實施方案中，其是第四方面的第二十二個實施方案的一個實施方案，所述其它疾病選自包含AIDS、乙肝、丙肝和巨細胞病毒感染的組。
在第四方面的第二十四個實施方案中，其是第四方面的第十八個實施方案的一個實施方案，所述蕁麻疹選自包含自發(fā)性和身體性蕁麻疹和特別形式的蕁麻疹的組。
在第四方面的第二十五個實施方案中，其是第四方面的第二十四個實施方案的一個實施方案，所述身體性蕁麻疹選自包含人為性蕁麻疹、冷性蕁麻疹、熱性蕁麻疹、壓迫性蕁麻疹和日光性蕁麻疹的組。
在第四方面的第二十六個實施方案中，其是第四方面的第二十四個實施方案的一個實施方案，所述自發(fā)性蕁麻疹選自包含急性蕁麻疹和慢性蕁麻疹的組。
在第四方面的第二十七個實施方案中，其是第四方面的第二十四個實施方案的一個實施方案，所述自發(fā)性蕁麻疹的特征在于可以檢測出的針對IgE或IgE受體的自體抗體。
在第四方面的第二十八個實施方案中，其是第四方面的第二十四個實施方案的一個實施方案，所述特殊形式的蕁麻疹是膽堿能性蕁麻疹、腎上腺素能性蕁麻疹、接觸性蕁麻疹和由水導(dǎo)致的蕁麻疹(水源性麻疹)。
在第四方面的第二十九個實施方案中，其是第四方面的第一到第三個實施方案的一個實施方案，所述藥物用于預(yù)防和/或支持外科手術(shù)。
在第四方面的第三十個實施方案中，其是第四方面的第二十九個實施方案的一個實施方案，所述藥物或化合物用于支持和/或預(yù)防外科手術(shù)和/或術(shù)后療法，其中外科手術(shù)選自包含CABG，PCTA，PTA，MidCAB，OPCAB，血栓溶解，器官移植，動脈瘤外科手術(shù)和脈管閉合(夾鉗)的組，其中優(yōu)選地，一個方面是阻止或防止可能在體外循環(huán)(例如心肺機)后出現(xiàn)的神經(jīng)認知功能障礙。
在第四方面的第三十一個實施方案中，其是第四方面的第一到第三個實施方案的一個實施方案，所述藥物支持用于溶解血栓的治療。
在第四方面的第三十二個實施方案中，其是第四方面的第一到第三個實施方案的一個實施方案，在所述治療之前、期間、或之后，所述藥物與透析治療結(jié)合施用。
在第四方面的第三十三個實施方案中，其是第四方面的第一到第三個實施方案的一個實施方案，所述藥物用于預(yù)防移植器官和/或?qū)⒁浦财鞴俚钠鞴贀p傷。
在第四方面的第三十四個實施方案中，其是第四方面的第一到第三個實施方案的一個實施方案，所述藥物用于保存待移植的器官或作為保存待移植的器官的支持物。
在第四方面的第三十五個實施方案中，其是第四方面的第一到第三個實施方案的一個實施方案，將所述藥物用于預(yù)防或治療移植器官的排斥反應(yīng)。
在第四方面的第三十六個實施方案中，其是第四方面的第三十三到第三十五個實施方案的一個實施方案，所述移植的或待移植的器官選自包含下列各項的組腎，肝，肺，心臟，皮膚，角質(zhì)皮膚，胰腺和腸。
在第四方面的第三十七個實施方案中，其是第四方面的第三十三到第三十六個實施方案的一個實施方案，所述器官用于自體捐贈，優(yōu)選用于治療燒傷的皮膚的自體捐贈，或血液。
在第四方面的第三十八個實施方案中，其是第四方面的第一到第三個實施方案的一個實施方案，所述藥物用于預(yù)防纖維化事件，優(yōu)選地治療或預(yù)防或減少瘢痕組織形成。
在第四方面的第三十九個實施方案中，其是第四方面的第三十八個實施方案的一個實施方案，所述纖維化事件可以在一個或多個器官中發(fā)生，所述器官選自包含下列各項的組肝、肺、腎、皮膚、心臟和其它器官。
在第四方面的第四十個實施方案中，其是第四方面的第一到第三個實施方案的一個實施方案，所述藥物用于預(yù)防或治療IgA腎病。
在第五個方面，其也是第一個方面的第一個實施方案，本發(fā)明通過將按照第一和第二方面的任一種的化合物用于人或動物體的整容治療(cosmetictreatment)解決本發(fā)明待解決的問題。
在第四方面的第四十一個實施方案中，其是第四方面的第十三個實施方案的一個實施方案，所述炎性腸病選自包含局限性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎的組。
在第四方面的第四十二個實施方案中，其是第四方面的第一個到第三個實施方案的一個實施方案，所述疾病由細胞內(nèi)寄生物或病毒引起。
在第四方面的第四十三個實施方案中，其是第四方面的第四十二個實施方案的一個實施方案，所述細胞內(nèi)寄生物選自包含下列各項的組利什曼原蟲、立克次氏體、衣原體、柯克斯氏體、瘧原蟲、布魯氏桿菌、分枝桿菌、李斯特菌、弓形體和錐蟲。
在第四方面的第四十四個實施方案中，其是第四方面的第三個實施方案的一個實施方案，所述疾病通過用在第四方面的任一個實施方案所限定的藥物組合一種或數(shù)種抗炎治療劑和/或一種或數(shù)種免疫抑制治療劑進行預(yù)防和/或治療。
在第四方面的第四十五個實施方案中，其是第四方面的第三個實施方案的一個實施方案，所述疾病通過用在第四方面的任一個實施方案所限定的藥物組合一種或數(shù)種免疫抑制治療劑進行預(yù)防和/或治療。
在第四方面的第四十六個實施方案中，其是第四方面的第四十五個實施方案的一個實施方案，所述組合包括在第四個實施方案的任一個實施方案所限定的藥物和選自包含鈣依賴磷酸酶抑制劑的組的藥物，或包含一種或數(shù)種選自包含下列各項的組的藥物環(huán)孢菌素A，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，F(xiàn)K506(他克莫司)，雷帕霉素，來氟米特，麥考酚酸嗎乙酯，布喹那，咪唑立賓，沙利度胺和脫氧精胍菌素。
在第四方面的第四十七個實施方案中，其是第四方面的第三個實施方案的一個實施方案，所述疾病用在第四方面的任一個實施方案所限定的藥物，組合以一種或幾種抗組胺藥進行預(yù)防和/或治療。
在第四方面的第四十八個實施方案中，其是第四方面的第四十七個實施方案的一個實施方案，所述抗組胺藥選自包含下列各項的組美克洛嗪，氯馬斯汀，二甲茚定，巴米品，酮替酚，西替利嗪，愛西替利嗪，氯雷他定(Loratidine)，地氯雷他定(Desloratidine)，氮斯汀，咪唑斯汀，左卡巴斯汀，特費定，非索非那定和依巴斯汀。
在第四方面的第四十九個實施方案中，其是第四方面的第三個實施方案的一個實施方案，所述疾病用在第四方面的任一個實施方案中限定的藥物組合以一種或幾種糖皮質(zhì)激素進行預(yù)防和/或治療。
在第四方面的第五十個實施方案中，其是第四方面的第四十九個實施方案的一個實施方案，所述糖皮質(zhì)激素選自包含下列各項的組倍他米松，泡騰劑，布地奈德，可的松，地塞米松，酏劑，氫化可的松，甲潑尼龍，潑尼松龍，潑尼松和曲安西龍。
在第四方面的第五十一個實施方案中，其是第四方面的第三個實施方案的一個實施方案，所述疾病用在第四方面的任一個實施方案中所限定的藥物組合以一種或幾種抗生素進行預(yù)防和/或治療。
在第四方面的第五十二個實施方案中，其是第四方面的第五十一個實施方案的一個實施方案，所述抗生素選自包含下列各項的組氨基糖苷，β-內(nèi)酰胺抗生素，糖肽抗生素，旋轉(zhuǎn)酶抑制劑，林可酰胺，大環(huán)內(nèi)酯抗生素，硝基咪唑衍生物，多肽抗生素，磺胺，甲氧芐啶和四環(huán)素。
在第四方面的第五十三個實施方案中，其是第四方面的第三個實施方案的一個實施方案，所述疾病用在第四方面的任一個實施方案中限定的藥物組合以一種或幾種抗炎劑和更優(yōu)選地抗炎生物制劑進行預(yù)防和/或治療。
在第四方面的第五十四個實施方案中，其是第四方面的第五十三個實施方案的一個實施方案，所述抗炎劑選自包含下列各項的組IL-10，Erlizumab，TolerMab，利妥昔單抗，Gomiliximab，巴利昔單抗，達克珠單抗，HuMax-TAC，Visilizumab，HuMaxCD4，克立昔單抗，MAX16H5，TNX100，Toralizumab，阿侖單抗，CY1788，Galiximab，Pexelizumab，Eculizumab，ETI104，F(xiàn)G3019，Bertilimumab，249417(抗因子IX)，阿昔單抗，YM337，Omalizumab，Talizumab，F(xiàn)ontolizumab，J695(抗-IL12)，HuMax IL-15，美泊利單抗，Elsilimomab，HuDREG，阿達木單抗，英夫利昔單抗，Certolizumab，阿非莫單抗，CytoFab，AME527，Vapaliximab，Avastin，Vitaxin，Belimumab，MLN1202，Volociximab，F(xiàn)200(抗-α5β1)，Efalizumab，m60.11(抗-CD11b)，依那西普，Onerecept，那他珠單抗和Siplizumab。
在第四方面的第五十五個實施方案中，其是第四方面的第三個實施方案的一個實施方案，所述疾病用在第四方面的任一個實施方案限定的藥物、組合以光動力療法，優(yōu)選地用Visodyne的光動力療法進行預(yù)防和/或治療。
在第四方面的第五十六個實施方案中，其是第四方面的第三個實施方案的一個實施方案，所述疾病是AMD(年齡相關(guān)的黃斑變性)并且所述AMD用在第三和第四方面的任一所限定的藥物、組合以選自包含Visodyne，VEGF抑制劑和α5β1抑制劑的組的藥物進行預(yù)防和/或治療。
在第四方面的第五十七個實施方案中，其是第四方面的第三個實施方案的一個實施方案，所述疾病用在第四方面的任一個實施方案限定的藥物、組合以選自包含乙酰水楊酸，布洛芬，雙氯芬酸和萘普生的組的藥物預(yù)防和/或治療。
在第四方面的第五十八個實施方案中，其是第四方面的第三個實施方案的一個實施方案，所述疾病用在第四方面的任一個實施方案限定的藥物、組合以選自包含緩激肽受體1的拮抗劑和緩激肽受體2的拮抗劑的組的藥物進行預(yù)防和/或治療。
在第四方面的第五十九個實施方案中，其是第四方面的第五十八個實施方案的一個實施方案，所述預(yù)防和/或治療用于治療和/或預(yù)防急性炎性疾病，其中所述疾病選自包含下列各項的組敗血癥，嚴重?zé)齻?，再灌注損傷，心肌梗死，器官排斥和出血性休克。
在第四方面的第六十個實施方案中，其是第四方面的第五十九個實施方案的一個實施方案，所述預(yù)防和/或治療用于治療和/或預(yù)防慢性自身免疫疾病和/或治療和/或預(yù)防感染性疾病。
在第六個方面，其也是其第一個實施方案，本發(fā)明待解決的問題通過組合緩激肽受體2的拮抗劑和C5a受體拮抗劑用于治療嚴重?zé)齻靡越鉀Q。
用于本文時，按照第三或第四方面的術(shù)語藥物是這樣的藥物，其是或可以使用按照本發(fā)明或結(jié)合本發(fā)明的任何方面限定的化合物，按照本發(fā)明的公開內(nèi)容進行制備。
在本發(fā)明中，下面的術(shù)語和表示方式優(yōu)選地以可交互的方式進行使用，即藥物，制劑，藥劑和藥物組合物；基于發(fā)明的化合物，基于本發(fā)明的化合物，該發(fā)明的化合物，本發(fā)明的化合物和按照本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員也將理解的是，本發(fā)明所公開的可以交互方式各自被使用和理解的這些術(shù)語之一也可適用于明顯地可以交互方式被使用的其它術(shù)語。
本發(fā)明基于令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即本發(fā)明中公開的二和/或三取代的脲化合物是有效的C5a受體拮抗劑，所述化合物在脲化合物的任一N原子的每個上顯示至少一個芳香族取代基。
此外，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，有利的性質(zhì)特別來自在本發(fā)明公開的脲衍生物的兩個芳香族取代基的其中一個上的NR21R22基團的存在。此外，該NR21R22基團將本發(fā)明的化合物和在Mitsubishi Pharma公司的國際專利申請WO0214265和WO0222556中要求保護的化合物區(qū)分開。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，NR21R22基團指氨基基團。
除了作為高效的C5a受體拮抗劑之外，所述化合物具有一系列其它有利的性質(zhì)，例如與現(xiàn)有技術(shù)相比更高的特異性，更低的激動活性，更高的親和性，在水中更高的溶解度，更長的貯存期限，更低的化學(xué)反應(yīng)性，更高的微粒體穩(wěn)定性，或?qū)450酶的更低的抑制。特別地，對在國際專利申請WO0214265和WO0222556中所要求保護的化合物也是如此。
不希望受限于任何理論，下面本發(fā)明人假定在芳香族取代基上的NR21R22基團負責(zé)或涉及按照本發(fā)明的化合物一系列特征性質(zhì)的改善。該基團可以改善化合物在水中的溶解度，因為其可以有利地與水分子相互作用。由于形成H-鍵的能力，該基團還可以促進與生物受體的結(jié)合，這可以例如解釋更高的拮抗活性。由于更高的親水含量，該基團可以改善受體特異性或減少細胞色素抑制，因為疏水物質(zhì)經(jīng)常傾向于經(jīng)歷非特異性的結(jié)合并導(dǎo)致與細胞色素的高相互作用。
本發(fā)明的另一方面是一些優(yōu)選的化合物攜帶立構(gòu)或手性中心。優(yōu)選地，立構(gòu)中心在一個芳香環(huán)的α位置并且更優(yōu)選地所述立構(gòu)中心具有(S)-構(gòu)型。
例如當(dāng)殘基

被殘基
所取代并且R12選自由烷基，取代的烷基和鹵素組成的組時，實現(xiàn)了(S)-構(gòu)型。
選擇理想的立構(gòu)中心，例如可以正向地影響所述化合物的拮抗活性。
盡管具有立構(gòu)中心的一些化合物具有優(yōu)良的性質(zhì)，不具有立構(gòu)中心的化合物也顯示非常有利的性質(zhì)。當(dāng)存在立構(gòu)中心時，優(yōu)選地以(S)-構(gòu)型存在。
本發(fā)明的另一方面是一些化合物在結(jié)構(gòu)(IV)的R3位點具有H-給體(氫鍵給體)。在這方面，本發(fā)明特別地還涉及在本文公開的通式中所包含的那些化合物，所述化合物在對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(IV)的R3位點的一個位點含有H-給體。

盡管在R3位置攜帶H-給體的一些化合物具有積極性質(zhì)，在提及的位置不具有H-給體的化合物也顯示非常有益的性質(zhì)。
本發(fā)明中公開的化合物的積極性質(zhì)可以通過化合物的另外的結(jié)構(gòu)特征明確地實現(xiàn)。事實上，可以通過選擇適合的取代基來實現(xiàn)與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比的更高的化學(xué)穩(wěn)定性。在實施例25中，描述了這樣的實例通過引入5個不同的基團，將具有非常短的貯存期限的現(xiàn)有技術(shù)的化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明所公開的更穩(wěn)定的化合物。
在功能測試系統(tǒng)中測試了本發(fā)明所公開的化合物的IC50值(Khl1997TheAnaphylatoxins.InDodds，A.W.，Sim，R.B.(Eds.)，ComplementA PracticalApproach.Oxford135)。優(yōu)選地，就本發(fā)明而言，認為所有的化合物具有顯著的抑制活性，即在實施例31中所描述的功能測試系統(tǒng)中具有少于200nM的IC50值。
在下面和表1中報道了按照本發(fā)明的化合物的特別優(yōu)選的實施例(根據(jù)實施例31，給出每個化合物的抑制C5a誘導(dǎo)的酶釋放的IC50值)
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲；32nM
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1-(4-異丙基-苯基)-脲；38nM
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-3-氟-苯基)-脲；35nM
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲；86nM
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲；62nM
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-脲；31nM
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲19nM
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲；3nM
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲；55nM 明顯的，如果與現(xiàn)有技術(shù)的化合物W-54011(89nM)相比，本發(fā)明中公開的一些化合物顯示了顯著更高的抑制活性。
在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明中公開的化合物在如實施例32中所顯示的高達至少7100nM的濃度的細胞測試中不具有任何激動劑活性。如果如本發(fā)明中所優(yōu)選使用的按照本發(fā)明的拮抗劑在高達至少7100nM的濃度上優(yōu)選地達到小于5％的最大C5a-誘導(dǎo)的葡糖胺酶釋放，其沒有顯示激動劑活性。特別優(yōu)選的是，在該測定中，在按照本發(fā)明的化合物在7100nM的濃度時，釋放釋出的最大的C5a-誘導(dǎo)的酶量的1％。作為舉例，實施例32顯示使用測定C5aR激動活性的方法，通過用按照本發(fā)明的選定化合物進行的測量的結(jié)果。所研究的化合物中沒有一個是激動劑。
在下文中，陳述了一些術(shù)語，其含義將用于本發(fā)明的實施方案，特別是在這里更詳細陳述的那些。雖然這些術(shù)語有時稱為定義，但是多種術(shù)語的含義不必限制于此。
在優(yōu)選實施方案中，術(shù)語“包含”是指包括各自的結(jié)構(gòu)元件，但是所述結(jié)構(gòu)不局限于它。
在優(yōu)選實施方案中，術(shù)語“取代的”是指基團或化合物的一個或數(shù)個氫原子被不同的原子、原子組、分子或分子組或一個或多個部分替代。與此有關(guān)，將這樣一個原子、原子組、分子或分子組或一個或多個部分本身稱為取代基或取代。任何取代的先決條件是不超過各個原子的正?；蟽r，而且所述取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。通過兩個氫原子的取代，可以產(chǎn)生羰基(C＝O)。優(yōu)選在芳族部分中不存在羰基。
取代基或取代可以優(yōu)選地獨立或以任何組合選自包括下列各項的組羥基，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基(alkokyl)，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，?；〈孽；?，巰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，二烷基氨基，取代的二烷基氨基，環(huán)狀氨基，取代的環(huán)狀氨基，氨基甲?；?-CONH2)，取代的氨基甲?；然?，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，酰基氨基，取代的?；被?，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，鹵烷基，鹵烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和疊氮基。每個取代基本身可以進一步由一個或數(shù)個另外的取代基取代。這特別適用于烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和芳氧基。而且，在這里陳述的任何定義也可以適用于取代基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，術(shù)語“烷基”指的是由一至十個碳原子組成的飽和脂肪族基團或包含二至十二個碳原子和至少一個雙和/或三鍵的單-或多不飽和脂肪族烴基團。術(shù)語“烷基”包括支鏈的和直鏈的烷基。優(yōu)選具有一至八個碳原子的直鏈烷基。具有一至六個碳原子的直鏈烷基和具有三至六個碳原子的支鏈烷基是特別優(yōu)選的。應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“烷基”包含可以從前綴“烷基(alk)”或“烷基(alkyl)”的組合術(shù)語裝配的任何類似物。
在優(yōu)選的實施方案中，縮語Me表示甲基基團或原子團，縮語Et是乙基基團或原子團，并且縮語Pr是丙基基團或丙基原子團。
例如，術(shù)語“烷氧基”或“烷硫基”是指通過氧或硫原子連接的烷基?！巴轷；敝傅氖怯婶驶?C＝O)連接或連接至羰基(C＝O)的烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，術(shù)語“環(huán)烷基”指的是如上所限定的烷基的環(huán)狀衍生物，其任選是不飽和和/或取代的。飽和的環(huán)烷基是優(yōu)選的，特別是具有三至八個碳原子的那些。特別優(yōu)選的是具有三至六個碳原子的環(huán)烷基基團。
在本發(fā)明的一個實施方案中，術(shù)語“芳基”指的是具有6至14個碳原子芳香族基團，其中“取代的芳基”指的是含有一種或多種取代基的芳基。
每一種上面限定基團“烷基”、“環(huán)烷基”、和“芳基”包含各自的鹵化衍生物，其中所述鹵化衍生物可以包含一個或數(shù)個鹵素原子。所述鹵化衍生物包含如下文中限定的任何鹵素基團。
在本發(fā)明一個實施方案中，術(shù)語“鹵素”指的是選自氟、氯、溴、和碘的鹵素。優(yōu)選的鹵素基團是氟、氯和溴。
在本發(fā)明一個實施方案中，術(shù)語“雜芳基”指的是穩(wěn)定的5-至8-元的，優(yōu)選地5-或6-元的單環(huán)或8-至11-元雙環(huán)的芳族雜環(huán)基團，其中每個雜環(huán)可以由碳原子和選自由氮、氧、和硫組成的組的1至4個雜原子組成?？梢酝ㄟ^產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的環(huán)的任何原子連接所述雜環(huán)。在本發(fā)明范圍之內(nèi)的是，優(yōu)選的雜芳基是，例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、異氮雜茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘(naphthridinyl)、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，術(shù)語“雜環(huán)基”指的是穩(wěn)定的5-至8-元的，優(yōu)選地5-或6-元的單環(huán)或8-至11-元的雙環(huán)雜環(huán)基團，其可以是飽和的或者不飽和的，但是不是芳香族的。每個雜環(huán)由碳原子和選自氮，氧或硫的1至4個雜原子組成。所述雜環(huán)可以由產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的環(huán)的任何原子連接。在本發(fā)明范圍之內(nèi)優(yōu)選的雜環(huán)基團包括，例如，吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、二氫吲哚基、吖丁啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基、2，5-二氧代-六氫-嘧啶-4-基、2，6-二氧代-哌啶-4-基、2-氧代-六氫-嘧啶-4-基、2，6-二氧代-六氫-嘧啶-4-基、3，6-二氧代-哌嗪-2-基、1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基胺、二氫-噁唑基、1，2-噻嗪烷(thiazinanyl)-1，1-二氧化物、1，2，6-噻二嗪烷(thiadiazinanyl)-1，1-二氧化物、異噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二酮。
當(dāng)術(shù)語“雜環(huán)基”、“雜芳基”和“芳基”與其它表達和術(shù)語一起使用時，以上定義還是可適用的。例如，“芳?；敝傅氖沁B接到羰基(C＝O)的苯基或萘基。
每個芳基或雜芳基化合物也包括它的部分或完全氫化的衍生物。例如，喹啉基也可以包括十氫喹啉基和四氫喹啉基。萘基也可以包括氫化的衍生物諸如四氫萘基。
在本發(fā)明范圍之內(nèi)的是，術(shù)語“氮”或“N”和“硫”或“S”包括任何氮的氧化衍生物像硝酮類，硫的N-氧化物像亞砜類、砜類和任何堿性氮的季銨形式像HCl-或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它鹽。
優(yōu)選地在本文中與取代基一起使用的術(shù)語“鍵”優(yōu)選地指單鍵，除非另外指出。
基團可以是單-、二-、三-、和四-基團。因為這個，多種術(shù)語的含義可以稍微改變。例如，如“丙基”所描述的二-基團，不可避免地是指“丙烯”(例如-(CH2)3-)。
表示范圍界限的任何措辭例如，“1至5”指的是1至5的任何整數(shù)，即，1、2、3、4和5。換言之，由兩個整數(shù)限定的任何范圍包含限定所述定義界限的兩個整數(shù)和包含在所述范圍中的任何整數(shù)。
本發(fā)明也包含所述化合物原子的全部同位素。同位素是具有相同原子數(shù)但是不同質(zhì)量數(shù)的原子。例如，氘和氚是氫的同位素。碳同位素的實例是11C、13C和14C。
如這里所用，關(guān)于所述基團的定義，術(shù)語“及其各自的衍生物”指的是下列事實，即單獨化合物、化合物基團、分子的部分(parts)或部分(moieties)、如各自基團中敘述的基團或化學(xué)基團的全部衍生物可以各自作為衍生物存在。通常屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的是通過使用特定基團定義，還暗含使用相應(yīng)的衍生物。
如這里所用，術(shù)語“(彼此)各自并獨立”或“都各自并獨立”指的是下列事實，即提到的兩個或更多取代基可以如各自段落中所描述而設(shè)計。術(shù)語“各自并獨立”僅避免不必要的重復(fù)并且公開了任一種提到的取代基可以顯示所描述的安排，其中對于每個取代基的安排是獨立進行的或者是獨立存在的并且不受一個或數(shù)個其它取代基選擇的影響。要求彼此和/或其中共同界定的殘基或取代基的任何組合，包括任何次組合在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
一般在本發(fā)明范圍內(nèi)的是，對于根據(jù)本發(fā)明的單獨化合物、特別是對于一般結(jié)構(gòu)描述的取代基，如果不相反表明，也適用于具有相應(yīng)取代基的全部通式。
含有一個或多個不對稱碳原子的本發(fā)明所公開的任一化合物可作為外消旋混合物或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物、各自的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、各自的非對映異構(gòu)體、或在每種情形中它們的混合物存在。該化合物的所有這樣的異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。每一個產(chǎn)生立構(gòu)的碳原子可以(S)-或(R)-構(gòu)型或該兩種構(gòu)型的混合物形式存在。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的是，本發(fā)明的化合物是藥學(xué)活性化合物。這樣的藥學(xué)活性化合物可以通過代謝和分解或降解的任一形式得自本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知相關(guān)的反應(yīng)(Yan等.2001Curr.Top.Med.Chem.1403；Fura等.2004J.Med.Chem.474339；Lin等.1997Pharmacological Reviews49403，和其中所引用的文獻)。此外，在本發(fā)明范圍內(nèi)的是，這些前體被轉(zhuǎn)化為本文所指的化合物?？梢詫⑦@些前體，例如稱為所謂的前藥。相關(guān)的，通常所應(yīng)用的從本發(fā)明的化合物生產(chǎn)前藥的概念是本領(lǐng)域已知的(Anand等.2002Expert Opin.Biol.Ther.2607；Majumdar等.2004Adv.Drug Deliv.Rev.561437；Wang等.1999Curr.Pharm.Des.5265；Shan等.1997J.Pharm.Sci.86765，和其中所引用的文獻)。
本發(fā)明還分別涉及制劑和組合物，特別是包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物制劑和組合物。通常，藥學(xué)活性化合物或藥物與其它藥用成分或賦形劑組合從而確保改善的功效如改善的輸送、貯存期限、隨時間的釋放性質(zhì)等。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員，已知多種這樣的適當(dāng)制劑。其中，這樣的制劑成分是惰性稀釋劑、碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、磷酸鈉、淀粉、藻酸鹽、明膠、硬脂酸鎂和滑石。可以增加某些成分，以便允許藥學(xué)活性化合物的延遲釋放。各自的實例是單硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯。對于口服施用，特別使用硬質(zhì)明膠膠囊，其中用碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合藥學(xué)活性成分。對于軟質(zhì)明膠膠囊，例如用油(花生油、液體石蠟、橄欖油)混合所述藥物活性化合物。對于水溶液中的施用，可以特別將藥物活性成分與下列組分混合羧甲基纖維素，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，海藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，烯化氧和脂肪酸的聚合物產(chǎn)品，至于實例為聚氧乙烯硬脂酸酯、十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯和聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。為了防腐，可以使用不同的添加劑。各自的實例是乙基或正-丙基-對-羥基苯甲酸酯。
為了允許特別的給藥形式，使用具體的制劑。可以將本發(fā)明的化合物提供為藥用鹽或溶劑合物。根據(jù)要治療的各種疾病，本發(fā)明的化合物可以全身地或局部地進行施用，優(yōu)選地對于全身性疾病全身性施用，對于局部疾病(例如斑禿)局部施用，并相應(yīng)進行配制。在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，1990，第18th版，Mack Publishing Co.，Easton，PA中描述了配制和施用的方法的實例?；诒景l(fā)明的化合物的施用可以通過各種方式實現(xiàn)，包括，但不限于口服，頰含，皮下，靜脈內(nèi)，鼻內(nèi)，透皮，腹膜內(nèi)，肌內(nèi)，肺內(nèi)，陰道，直腸，眼內(nèi)，眼周，眶內(nèi)，囊內(nèi)，滑膜內(nèi)，腦池內(nèi)或局部，僅舉數(shù)例。
對經(jīng)鼻施用，可使用純化合物，或該化合物與該方法常用的添加劑，諸如穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑的混合物，利用常用的方法，諸如以適合施用的形式存在的水性、醇性或油性懸浮液或水性、醇性或油性溶液進行遞送?？杉尤腧衔镄纬晌镔|(zhì)，諸如乙二胺-N，N，N′，N′-四乙酸、檸檬酸、酒石酸、或它們的鹽類到水性鼻內(nèi)制劑中。利用劑量噴霧裝置、或含有黏度增加成分的滴鼻劑、鼻凝膠或鼻乳霜可遞送鼻溶液。
可以將噴霧器或使用惰性載氣的加壓氣囊用于吸入應(yīng)用。
用于局部應(yīng)用的制劑可以作為水性或油性溶液，洗劑，乳劑或凝膠，軟膏劑或乳膏劑，或如果可能以噴霧劑的形式獲得，其中如果需要可以通過加入聚合物提高黏附性。
用于本發(fā)明的化合物的局部和吸入應(yīng)用的適合的劑量范圍是0.01到5mg/ml溶液。具有0.01到50mg/kg的溶液適合用于全身性應(yīng)用。
對于注射應(yīng)用，可以將本發(fā)明的化合物與或不與溶解助劑，優(yōu)選地在生理相容性緩沖液如Hank’s溶液，Ringer溶液或生理鹽水緩沖液中配制為水溶液。對于透過肌肉的施用，使用協(xié)助本發(fā)明的化合物克服滲透屏障的滲透劑。這樣的滲透劑是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。
本發(fā)明的范圍包括在劑型或特別適合于全身施用的藥物制劑或組合物中將藥用載體用于配制基于本發(fā)明的化合物。載體的適當(dāng)?shù)倪x擇和適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)方法將容許本發(fā)明制備為特別是溶液，如果作為溶液將通過腸胃外施用，例如通過靜脈內(nèi)注射。本發(fā)明的化合物可以通過使用藥用載體容易地以劑型進行配制，所述載體是現(xiàn)有技術(shù)中已知的并且適合于口服施用。這些載體容許本發(fā)明的化合物被配制為片劑，丸劑，膠囊，錠劑，流體，凝膠，糖漿，糊劑，混懸液等，用于治療下的患者的口服應(yīng)用。
此外，可以將活性化合物的混懸液作為適合的油基注射混懸劑進行生產(chǎn)。適合的親脂溶劑或載體圍繞脂肪油如芝麻或蓖麻油，或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯，甘油三酯或脂質(zhì)體。水性注射混懸劑可以包含增加混懸劑的粘度的化合物，如羧甲基纖維素，山梨糖醇，右旋糖等。作為選擇，所述混懸劑還可以包含適合的穩(wěn)定劑或增加化合物的溶解度的試劑，從而容許生產(chǎn)高濃度的溶液。
用于口服應(yīng)用的包含基于本發(fā)明的化合物的藥物制劑或組合物可以通過組合活性化合物和固體結(jié)合物質(zhì)來獲得。作為選擇，可以根據(jù)需要按照加入物質(zhì)的適合性將得到的混合物研磨和制備為顆粒劑，從而產(chǎn)生片劑或糖包衣丸劑的內(nèi)容物。
適合的粘合劑特別是添加劑如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖，山梨糖醇和類似的物質(zhì)；纖維素制劑如谷物，小麥，水稻和馬鈴薯淀粉，明膠，樹膠提取物，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，以及這些的兩個或多個的混合物。如果需要，可以加入膨脹物質(zhì)如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其鹽如藻酸鈉和類似化合物。
包含藥物制劑或本發(fā)明的化合物的包衣丸劑的內(nèi)容物用適合的物質(zhì)進行包衣。為此目的，可以使用的濃縮的糖溶液可以任選包含阿拉伯樹膠，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，卡波普凝膠，聚乙二醇，二氧化鈦，適合的有機溶劑或溶劑混合物和類似物質(zhì)?？梢詫⒅珓┗蛏丶尤肫瑒┗虬碌耐鑴┍砻嬉杂糜阼b定或指示活性化合物的各種組合或不同劑量。
包含本發(fā)明的化合物且可以口服使用的藥物制劑主要包括用明膠進行制作的推適型(push-fit)膠囊，以及用明膠和軟化劑如甘油或山梨糖醇制作的軟膠囊。所述推適型膠囊可以包含活性劑和體積添加劑如乳糖，粘合物質(zhì)如淀粉和/或擴散物質(zhì)如滑石粉或硬脂酸鎂和任選地穩(wěn)定劑的混和物。至于軟膠囊，所述活性化合物可以懸浮或溶解在適合的液體如油，液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可以加入穩(wěn)定劑。
用本發(fā)明的藥物進行的治療可以用＜100mg/kg，＜50mg/kg，＜10mg/kg，＜1mg/kg或＜0.1mg/kg實現(xiàn)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的藥物制劑或組合物包括本發(fā)明的至少一種化合物，其以適合于施用于患者的形式存在。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物通常并且特別以水性形式存在于基于本發(fā)明的藥物制劑中，例如以藥用鹽形式存在，其在本發(fā)明的構(gòu)架中可以是酸或堿加成鹽，其通常也被描述為本文的藥用鹽?！八峒映甥}”特別是“藥用酸加成鹽”描述的是那些鹽，它們保留了游離堿的生物功效并且不會在生物學(xué)上，醫(yī)學(xué)上或在任何其它方面是不理想的。這些鹽主要與無機酸如鹽酸，溴化氫，硫酸，硝酸，磷酸等和有機酸如乙酸，丙酸，羥基乙酸，丙酮酸，草酸，馬來酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸等形成?！皦A加成鹽”和更具體地“藥用堿加成鹽”包括衍生自無機堿的那些如鈉鹽，鉀鹽，鋰鹽，銨鹽，鈣鹽，鎂鹽，鐵鹽，鋅鹽，銅鹽，錳鹽，鋁鹽等。特別優(yōu)選的是銨鹽，鉀鹽，鈉鹽，鈣鹽和錳鹽。來自藥用有機非毒性堿的鹽包括伯胺，仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂的鹽。形成鹽的優(yōu)選的胺是異丙胺，三甲胺，二乙胺，二環(huán)己胺，三乙胺，三丙胺和乙醇胺。
本發(fā)明的“患者”，即被施用了本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物制劑的生物，包括人以及動物和其它生物。這意味著本發(fā)明的化合物和它們的藥物制劑的應(yīng)用領(lǐng)域包括人和獸醫(yī)醫(yī)藥領(lǐng)域以及用于這兩個領(lǐng)域的診斷和診斷方法和疾病分期方法。獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用包括，但不限于，猴，狗，牛，貓，豬，驢，馬，畜牧動物以及家養(yǎng)寵物，以及爬行動物如龜，蛇和鬣蜥，鳥如雀和鸚鵡家族的成員，兔形目動物如兔，嚙齒動物如大鼠，小鼠，豚鼠，倉鼠，兩棲動物，魚和節(jié)肢動物。患者還可以是動物園的動物。優(yōu)選地，所述患者是哺乳動物，更優(yōu)選地所述患者是人。
在另一個方面，本發(fā)明適用于疾病的處理和/或治療的方法或步驟，其中施用于患者的方法包括至少一種基于本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的化合物?；衔锖?或制劑優(yōu)選地以適合于預(yù)防，緩和或治療所述疾病或相關(guān)癥狀的量和/或形式進行施用。此外，優(yōu)選地將其施用于需要這樣的治療或預(yù)防的患者。
優(yōu)選地與本發(fā)明的各個方面相關(guān)的疾病優(yōu)選地是直接涉及，即作為原因的，間接地，或有癥狀地涉及C5a或C5a受體的那些疾病。還優(yōu)選與補體系統(tǒng)的活化相關(guān)的炎性疾病。
不希望被具體細節(jié)所束縛，在下面，本發(fā)明人目前集中于兩種C5a的基礎(chǔ)病理機制。第一種機制包括通過直接作用在表達C5a受體的細胞上的C5a引發(fā)的過程。表達所述受體的細胞類型包括下列各項星形膠質(zhì)細胞，小膠質(zhì)細胞，神經(jīng)元，粒細胞(嗜中性粒細胞，嗜堿細胞，嗜曙紅細胞)，肥大細胞，內(nèi)皮細胞，上皮細胞，巨噬細胞，T細胞，樹突細胞，肝細胞，腎細胞(例如腎小球和tubolointerstitium)，肺和平滑肌細胞。C5a的直接作用是非常多樣的并取決于觀察到的細胞類型。直接作用的實例是粒細胞的趨化性和脫粒。脫粒又隨后導(dǎo)致了損傷周圍組織的間接作用(例如，通過基質(zhì)金屬蛋白酶，氧自由基，彈性蛋白酶等)。另外的直接作用是通過C5a(Perianayagam等.2004European Journal of Clinical Investigations 3450)或通過在巨大細胞和嗜堿細胞中產(chǎn)生纖溶酶原激活物抑制劑-1(Wojita 2002 Blood 100517)延緩嗜中性粒細胞的調(diào)亡。
第二種基礎(chǔ)病理機制包括通過C5a間接誘導(dǎo)的過程。這包括通過C5a影響適應(yīng)性免疫防御和可以通過C5a在細胞因子分泌細胞上的作用觀察到的細胞因子模式的改變(Jauneau等.2003FEBS Letters 53717)。這些效果還可以通過不屬于固有免疫系統(tǒng)的細胞誘導(dǎo)C5a受體也見于T細胞上(Nataf等.1999Journal of Immunology1624018)，B細胞或抗原呈遞細胞(APCs)。改變的細胞因子模式可以主要通過劑量依賴性的IL-12的釋放導(dǎo)致T細胞不同分化為Th1或Th2細胞(Hawlisch等.2004Molecular Immunology41123)。影響T細胞分化的另外的重要的細胞因子是例如IL-2，IL-4，IL-5，IL-10，IL-23和IL-27。類似的結(jié)果也從缺乏C5基因的遺傳修飾小鼠品系獲得。與相應(yīng)的對照品系相比，這些動物產(chǎn)生明顯更少的IL-12。
由C5a所改變的細胞因子模式還可以導(dǎo)致免疫系統(tǒng)在抵御細胞內(nèi)寄生物(例如，病毒、利什曼原蟲、立克次氏體、衣原體、柯克斯氏體、瘧原蟲、布魯氏桿菌、分枝桿菌、李斯特菌、弓形體、錐蟲)時的效力減少。Hawlisch等.(2005Immunity22415)顯示不表達C5a受體的小鼠對利什曼原蟲感染與相應(yīng)的表達功能性受體的對照動物相比，明顯更具抵抗性。這說明通過將按照本發(fā)明的C5a受體拮抗劑用于療法或支持療法來治療細胞內(nèi)寄生物或病毒或治療可以得到支持是可能的。
影響細胞因子模式的效果不限于改變Th1和Th2細胞之間的平衡。然而，對于許多疾病，顯示這種平衡中的改變對于它們的發(fā)病機理是決定性的(Bamias等.2001Current Opinion Investigational Drugs111279；Lucey等.1996Clinical Microbiology Reviews9532)。
最終，許多過程受C5a的間接影響。在這里，當(dāng)然，表達非常少或根本不表達C5a受體的器官和細胞也可以受影響。
通常不可能的是分離兩種致病機制從而使任何疾病可以清楚地歸因于兩種過程其中之一。然而，可以假定第一種致病機制在急性炎性反應(yīng)中更重要，而第二種致病機制在慢性和免疫或自身免疫疾病中具有作用。但是分界線是模糊的，如顯示，例如，至于急性敗血癥，其中在動物模型中，C5a阻斷(敲除動物，抗體或拮抗劑)可以減輕在嗜中性粒細胞的趨化性和氧化突發(fā)(burst)中的干擾以及積極影響細胞因子模式(細胞因子擾動(storm))(Huber-Lang等.2002FASEB Journal161567；Ward2004 Nature Review Immunology4133；Riedenmann等.2003Immunity19193，Riedenmann等.2003Nature Medicine9517；Czermak等.1999Nature Medicine5788，Huber-Lang等.2001FASEBJournal15568，Huber-Lang等.2001Journal of Immunology1661193)。
其次重要的是C5a的來源。C5a通過補體系統(tǒng)(例如傳統(tǒng)的，備選的或MBL途徑)的激活或直接從某種細胞(例如吞噬細胞)進行釋放是可能的(Huber-Lang 2002American Journal of Pathology1611849)。
與C5a相關(guān)因此可以用本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的藥物治療的急性適應(yīng)癥，或可以具有急性階段的適應(yīng)癥的實例是哮喘(Khl 2001 MolecularImmunology3851)，炎性腸病(局限性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎)(Woodruff等.2003Journal of Immunology1715514)，敗血癥或敗血性休克(Huber-Lang等.2001Faseb Journal15568)，嚴重?zé)齻?Piccolo等.1999Experimental andMolecular Pathology66220)和嚴重?zé)齻募毙院蠊?器官衰竭，休克，敗血癥，SIRS)，多發(fā)性硬化(Mullerladner等.1996Journal of Neurological Science144135)和針對不同器官如心臟(心臟病發(fā)作)，脾，膀胱，胰腺，胃，肺，肝，腎，肢體，腦，(中風(fēng))，肌肉或腸的再灌注損傷(Riley等.2000Journal ofThoriacicand Cardiovascular Surgery120350)。
基于所述的兩種致病機制，還可以使用本發(fā)明的化合物治療或預(yù)防性治療所有的炎性或免疫-炎性疾病。Khl(2001 Molecular Immunology3851)提供與C5a相關(guān)的炎性疾病的綜述。
免疫復(fù)合物相關(guān)的疾病(Heller等.1999 Journal of Immunology163985)類似地是可以用本發(fā)明的C5a受體拮抗劑進行治療的疾病。免疫復(fù)合物相關(guān)或免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的疾病的實例是腎小球腎炎。
因此，由感染導(dǎo)致的疾病，如心肌炎也屬于可以用本發(fā)明的化合物或藥物之一進行治療的那些疾病。類似地，關(guān)于一些眼病，如葡萄膜炎，年齡相關(guān)的黃斑變性，糖尿病性腎病，糖尿病性斑點浮腫、眼天皰瘡、角膜結(jié)膜炎、史蒂文斯-約翰遜綜合征、和格雷夫斯眼病，用C5a受體拮抗劑進行的治療方法是可能的。
可以顯示特別是在年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)的動物模型中由C5a誘導(dǎo)所述疾病的促炎性部分(Ambati等.2003Nature Medicine91390)。因此，該適應(yīng)癥還是用本發(fā)明的化合物之一進行治療的候選物。
按照由根據(jù)本發(fā)明的C5a受體拮抗劑影響各自受改變的細胞因子模式影響的T細胞群和其它細胞類型的新方法，可能的是，例如也主要影響T細胞誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。該應(yīng)用開啟使用本發(fā)明的化合物和藥物以治療許多難以治療的免疫或自身免疫疾病的可能性。具體而言，自身免疫疾病的組包括，但不限于下列疾病斑禿、冷型自體免疫溶血性貧血(冷凝集素病)、溫型抗體免疫溶血性貧血、艾迪生貧血(比爾默病，艾迪生貧血)、抗磷脂抗體綜合征(APS)、顳肌動脈炎、動脈粥樣硬化、自體免疫腎上腺炎(自體免疫性腎上腺萎縮、艾迪生病)、慢性疲勞/免疫功能異常綜合征(CFIDS)、慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病、丘-施綜合征、科根綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、CREST綜合征、I型糖尿病、皰疹樣皮炎、皮肌炎、纖維肌痛、慢性自體免疫胃炎、古德帕斯徹綜合征(抗-GBM抗體相關(guān)的腎小球腎炎)、吉-巴綜合征(GBS；多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)炎)、橋本甲狀腺炎、自體免疫肝炎、特發(fā)性肺纖維化、自體免疫性血小板減少性紫癜(韋爾霍夫病)、自體免疫性不育、自體免疫性內(nèi)耳耳聾(autoimmune innenerear deafness)(AIED)、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自體免疫性心肌病、蘭-伊綜合征、硬化性苔蘚、紅斑狼瘡(特別是盤狀形式)、萊姆關(guān)節(jié)炎(萊姆病)、膠原性疾病、巴澤多病(格雷夫斯病)、貝赫切特病、別赫捷列夫病(強直性脊椎炎)、局限性回腸炎、梅尼埃病、賴特病、多發(fā)性硬化(MS，腦脊髓炎)、重癥肌無力(肌無力)、交感性眼病(sympathic ophtalmy)、瘢痕性類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、尋常型天皰瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、多軟骨炎(全軟骨炎)、多腺性自體免疫(PGA)綜合征、風(fēng)濕性多肌痛、多肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化(原發(fā)性自體免疫性膽管炎)、銀屑病、類風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、sarkoidosis(Besnier-Boeck-Schaumann病)、斯耶格倫綜合征、硬皮病、口炎性腹瀉/乳糜瀉、僵人綜合征(stiff-man syndrome)(Moersch-Woltmann綜合征)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Takayasu動脈炎(主動脈弓綜合征)、暫時性麩質(zhì)耐受不良(transiente glutenintolerance)、蕁麻疹、自體免疫葡萄膜炎、脈管炎和白癜風(fēng)(白斑病)。
必須將脈管炎看作某種形式的免疫或自身免疫疾病。更詳細地脈管炎是脈管的一組不同的炎性疾病。原發(fā)和繼發(fā)的脈管炎是脈管炎的亞組。原發(fā)脈管炎由在患者中發(fā)現(xiàn)的自體抗體引發(fā)?？梢杂酶鶕?jù)本發(fā)明的化合物治療的一個主要優(yōu)選的組是由細胞質(zhì)抗嗜中性抗體(ANCA)引發(fā)的這種脈管炎的組。該組包含，例如，韋格納病(韋格納肉芽腫病)、丘-施綜合征和多發(fā)性微小脈管炎。例如，繼發(fā)性脈管炎是藥物誘導(dǎo)的脈管炎和通過疾病像AIDS、乙型或丙型肝炎、或巨細胞病毒感染誘導(dǎo)的脈管炎。
在原發(fā)疾病形成的過程中，可以發(fā)生白色體脈管炎和/或用嗜曙紅細胞的組織滲透，其也稱為丘-施綜合征。所述疾病的特征在于，例如，免疫復(fù)合物的沉積和補體系統(tǒng)的激活。另外，針對嗜中性粒細胞的自體抗體激活它們，導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生和釋放。這另外導(dǎo)致例如內(nèi)皮細胞的損傷。嗜中性粒細胞及其它白血球攜帶C5a受體并且可以由C5a的結(jié)合激活。
在沒有治療的情況下，韋格納病可以是迅速致命的。大部分患者死于急性肺或腎衰竭。其當(dāng)前的治療包括用藥物像環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、麥考酚酸嗎乙酯、硫唑嘌呤或來氟米特的非特異性抑制過量免疫應(yīng)答。這些治療與許多副作用像增加的感染、和白血細胞數(shù)減少有關(guān)。因此，對于該適應(yīng)癥需要更靶向和更安全的治療，并且可以通過用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療提供。
術(shù)語蕁麻疹包括廣泛的不同形式的水皰疹。它們被分為自發(fā)的(急性和慢性蕁麻疹)和身體性蕁麻疹(人為性蕁麻疹，urticaria e calore，urticariamechanica，日光性蕁麻疹)(Zuberbier等.2001Journal of InvestigativeDermatology Symposium Proceedings6123)。此外，存在特殊形式的蕁麻疹如膽堿能性蕁麻疹、腎上腺素能性蕁麻疹、接觸性蕁麻疹和由水導(dǎo)致的蕁麻疹。
特別地，對于慢性蕁麻疹，已經(jīng)通過實驗顯示補體系統(tǒng)和特別地C5a參與組胺在所述疾病過程中的釋放(Kaplan等.2004Current Reviews of Allergyand Clinical Immunology114465)。用C5a抑制劑治療蕁麻疹似乎是高度適合的新方法。
C5a的間接作用的另一個方面是例如纖維化。嗜中性粒細胞及其它白細胞對由C5a所誘導(dǎo)的炎癥部位的趨化性可部分歸因于導(dǎo)致纖維化增加的浸潤。然而，C5a也可間接作用在受影響器官的細胞，導(dǎo)致纖維化事件增加。C5a抑制減少許多器官和疾病中纖維化的程度。其實例是肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、皮膚和其它器官的纖維化。心肌梗死也并發(fā)纖維化，且該纖維化可在治愈梗塞形成后降低心臟的排出功能上起著決定性的作用。同樣地，移植后腎和其它器官的功能的降低或喪失可追溯在纖維化及其它因素。因此，本發(fā)明的C5a受體拮抗劑可用于預(yù)防或減少纖維化事件。
基在所述的致病機制，根據(jù)本發(fā)明的化合物，在本文也稱為基于發(fā)明的化合物存在其它方面的應(yīng)用對接受器官諸如腎、肝、肺、心臟、皮膚(特別是燒傷的自體供給)、角膜、胰腺或腸移植的患者進行支持及后續(xù)治療。其對急性排斥反應(yīng)(通過減少再灌注損傷)和慢性排斥反應(yīng)(通過調(diào)節(jié)細胞因子模式)可具有積極作用。對這些過程的每個，C5a起著直接或間接的作用。因此，移植是本發(fā)明的C5a受體拮抗劑的潛在應(yīng)用領(lǐng)域。
另一個選擇是使用本發(fā)明的物質(zhì)或化合物或至少一種自這些中的一個所衍生的制劑來保存待移植的器官。在一個實施方案中，C5a受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)用于預(yù)處理供體，再治療器官和/或受體。優(yōu)選地，使用本發(fā)明的化合物，更優(yōu)選地，在治療的所有階段使用本發(fā)明的相同化合物。對器官、供體和/或受體的組合治療也似乎是適當(dāng)?shù)摹＿@樣的器官可為例如腎、肝、肺、心臟、皮膚(特別是燒傷的自體供給)、角膜、胰腺或腸。
原則上，每一個外科手術(shù)都造成創(chuàng)傷，該創(chuàng)傷依據(jù)其嚴重性可通過本發(fā)明的C5a受體拮抗劑治療。其實例是CABG、PTCA、PTA、MidCAB、OPCAB、血栓溶解、器官移植、動脈瘤手術(shù)及血管閉合(夾鉗)。另一方面是減輕或預(yù)防可能的神經(jīng)認知功能異常或因體外循環(huán)(例如心肺機或透析)所導(dǎo)致的局部及/或全身性再灌流損傷。特別是，通過在外科手術(shù)或再灌注前治療患者，本發(fā)明的C5a受體拮抗劑可用在預(yù)防性治療方法中。
數(shù)種全身性疾病產(chǎn)生局部表征，該局部表征可用C5a受體拮抗劑進行治療。其實例是風(fēng)濕、SLE及I和II型糖尿病的局部表征，該局部表征可影響眼、腦、血管、心臟、肺、腎、肝、胃腸道、脾、皮膚、骨、淋巴系統(tǒng)及血液。
此外，如果必須施用大量液體以穩(wěn)定循環(huán)系統(tǒng)，C5a受體拮抗劑可有效用于預(yù)防或治療出血性休克。該出血性休克的病況相當(dāng)于全身性局部缺血。如果通過輸注液體以再穩(wěn)定循環(huán)，這種情況所造成的結(jié)果相當(dāng)于再灌注損傷。
用本發(fā)明的藥物或藥劑進行的治療可單獨進行或與其它的治療劑一起進行。這里，特別適宜的是抗炎和免疫抑制治療劑。這里，術(shù)語組合治療優(yōu)選地用于指兩種或多種治療活性化合物的組合。該組合可在數(shù)種水平上進行且包括但不限于下述的實例。該組合可為藥物制劑，其包括數(shù)種治療活性化合物中的兩種或至少兩種。另一個實施方案可包含數(shù)種治療活性化合物中的兩種或至少兩種，所述治療活性化合物包含在兩個或多個不同的藥物制劑中，但是所述制劑包含在一個包裝中，該包裝通常伴隨有說明書，該說明書描述應(yīng)用、施用或攝取這些制劑的時間關(guān)系。最終，對優(yōu)選的最終形式，組合還可包含在不同的制劑中和不同的包裝中的數(shù)種治療活性化合物中的兩種或至少兩種。優(yōu)選地，至少一個包裝應(yīng)含有說明書，其描述應(yīng)用、施用或攝取這些制劑的暫時關(guān)系。就本文所述的優(yōu)選的組合療法而言，對于各種制劑的術(shù)語也包括包含不同制劑的那些實施方案，并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是在所述制劑中的差異最終取決于包含在所述制劑中的治療活性化合物。
目前已經(jīng)存在對于其致病機制可用本發(fā)明的C5a受體拮抗劑治療的的大多數(shù)疾病的治療方法。然而，在許多情形中，這些方法并不令人滿意和/或施用藥物的副作用很大。因此，通過與本發(fā)明的C5a受體拮抗劑組合，理想是改善現(xiàn)有的治療方法或開發(fā)中的治療方法的治療功效，或減少具有副作用的治療劑的劑量。下述是數(shù)種現(xiàn)有的治療方法及所使用的藥劑或藥物，其在本發(fā)明中可與本發(fā)明的化合物和/或藥劑結(jié)合使用。
關(guān)于移植適應(yīng)癥，使用免疫抑制治療劑以特別預(yù)防慢性移植排斥?，F(xiàn)有的免疫抑制劑的作用機制與本發(fā)明的化合物的作用機制顯著不同。因此，可預(yù)期這兩種治療方法附加效果或協(xié)同效果。因此，包含現(xiàn)有的免疫抑制劑和本發(fā)明的化合物的組合是非常適合的。現(xiàn)有的免疫抑制劑的實例是鈣依賴磷酸酶抑制劑或其它物質(zhì)，諸如環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、FK506(他克莫司)、雷帕霉素、來氟米特、麥考酚酸嗎乙酯、布喹那、咪唑立賓及脫氧精胍菌素。這些免疫抑制劑也可用于其它適應(yīng)癥。因此，包含本發(fā)明的化合物與免疫抑制劑的組合可用于其它適應(yīng)癥，諸如斑禿、冷型凝集素免疫溶血性貧血(冷凝集素病)、溫型抗體免疫溶血性貧血、惡性貧血(比爾默病，艾迪生貧血)、抗磷脂抗體綜合征(APS)、顳肌動脈炎、動脈粥樣硬化、自體免疫腎上腺炎(自體免疫性腎上腺萎縮、艾迪生病)、慢性疲勞/免疫功能異常綜合征(CFIDS)、慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病、丘-施綜合征、科根綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、CREST綜合征、I型糖尿病、皰疹樣皮炎、皮肌炎、纖維肌痛、慢性自體免疫胃炎、古德帕斯徹綜合征(抗-GBM抗體相關(guān)的腎小球腎炎)、吉-巴綜合征(GBS；多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)炎)、橋本甲狀腺炎、自體免疫肝炎、特發(fā)性肺纖維化、免疫性血小板減少性紫癜(韋爾霍夫病)、自體免疫性不育、自體免疫性內(nèi)耳耳聾(AIED)、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自體免疫性心肌病、蘭-伊綜合征、硬化性苔蘚、紅斑狼瘡(特別是盤狀形式)、萊姆關(guān)節(jié)炎(萊姆病)、膠原性疾病、巴澤多病(格雷夫斯病)、貝赫切特病、別赫捷列夫病(強直性脊椎炎)、局限性回腸炎、梅尼埃病、賴特病、多發(fā)性硬化(MS，腦脊髓炎)、重癥肌無力(肌無力)、交感性眼病(sympathic ophtalmy)、瘢痕性類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、尋常型天皰瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、多軟骨炎(全軟骨炎)、多腺性自體免疫(PGA)綜合征、風(fēng)濕性多肌痛、多肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化(原發(fā)性自體免疫性膽管炎)、銀屑病、風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類肉瘤病(Besnier-Boeck-Schaumann病)、斯耶格倫綜合征、硬皮病、口炎性腹瀉/乳糜瀉、僵人綜合征(stiff-man syndrome)(Moersch-Woltmann綜合征)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Takayasu動脈炎(主動脈弓綜合征)、暫時性麩質(zhì)耐受不良(transiente glutenintolerance)、蕁麻疹、自體免疫葡萄膜炎、脈管炎和白癜風(fēng)(白斑病)。
蕁麻疹主要用抗組胺藥劑進行治療。已知例如對慢性蕁麻疹，C5a在通過自體抗體活化肥大細胞上具有重要作用，該自體抗體與IgE受體或IgE的Fc區(qū)域結(jié)合。因此，抗組胺藥與本發(fā)明的治療劑的組合是適當(dāng)?shù)牟⑶乙灿邢Ｍ麥p緩患者的疾病癥狀，其中所述患者對抗組胺藥劑的反應(yīng)較差或完全無反應(yīng)。
糖皮質(zhì)激素(例如潑尼松龍))用于許多不同的適應(yīng)癥。這些物質(zhì)可特別用于涉及炎癥或自體免疫反應(yīng)的疾病。適合糖皮質(zhì)激素與C5a受體拮抗劑的組合治療的疾病實例是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、COPD、葡萄膜炎、角膜結(jié)膜炎、哮喘、別赫捷列夫疾病、多發(fā)性硬化、韋格納病及許多其它的免疫和自身免疫疾病。
細菌及其它感染可使人免疫系統(tǒng)過度負荷和/或全身性感染可激活防御機制的大量活化，這可以導(dǎo)致受影響的那些個體產(chǎn)生不利的反應(yīng)。最為顯著的實例是敗血性休克，該敗血性休克可由例如全身性細菌感染或自例如局部感染部位釋放足量的LPS而引發(fā)。感染的不利的全身性效果的一個重要原因在于C5a的釋放。因此，用抗生素進行的抗微生物治療提供一個組合應(yīng)用C5a受體拮抗劑的特別機會。適于組合治療的抗生素類的實例是氨基糖苷(amynoglycosides)、β-內(nèi)酰胺抗生素、糖肽抗生素、旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、林可酰胺、大環(huán)內(nèi)酯抗生素、硝基咪唑衍生物、多肽抗生素、磺胺、甲氧芐啶及四環(huán)素。
抗炎治療性抗體或其它抗炎蛋白質(zhì)、核酸及其衍生物、以及例如抑制促炎分子的作用或效果或支持抗炎分子(例如IL-10)的作用的肽類和小分子優(yōu)選地非常適合于用本發(fā)明的C5a受體拮抗劑進行的組合治療。本文所列示的大多數(shù)物質(zhì)可分類為生物制劑并且是大多數(shù)情況下顯示極具專一性的機制的物質(zhì)。
通常在生物系統(tǒng)中可修改數(shù)種途徑以達成更好的效果是有用的。因此，結(jié)合本發(fā)明的C5a受體拮抗劑和促炎分子的抑制劑是特別有利的。
其作用可以結(jié)合本發(fā)明的C5a受體拮抗劑被抑制從而達成更好的治療效果的促炎分子的實例包括IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、TNFα、α4β7、α5β1、BlyS、鈣黏著蛋白、CCR2、CD11a、CD11b、CD125、CD130、CD16、CD18、CD2、CD20、CD22、CD23、CD25、CD28、CD3、CD30、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD45R、CD54、CD62E、CD62L、CD8、CD80、CD95、CEP、胃泌素-R、補體C1或C1-酯酶、補體因子5、補體因子D、補體MBL、補體受體1、CRTH2受體、CTGF、E-和P-選擇蛋白、嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)、因子IX、FGF-20、Fgl-2、GM-CSFr、GPIIb/IIIa受體、HMG1、IgE、胸腺細胞、IFNγ、IFNr、IP-10、MCP-1、M-CSF受體、MIF、MMP9、PDGF-D、P-選擇蛋白、TGFβ1、組織因子、TrkA(酪氨酸激酶受體)、VAP-1、VCAM-1、VEGF、VLA1和vWF。通過例如抗體、可溶性受體或其它天然或人工非活化結(jié)合配偶體、適體、合體(Spiegelmer)、RNAi、反義分子或小分子可實現(xiàn)抑制所列示的促炎分子。
除了形成玻璃疣外，血管新生是特征為AMD的重要疾病。在其它因素中，血管生長導(dǎo)致患者視力喪失。目前，AMD患者用光動力療法進行治療。此外，正在開發(fā)針對VEGF的抗體和整聯(lián)蛋白α5β1的抗體用于AMD治療。因此，優(yōu)選用本發(fā)明的C5a受體拮抗劑進行的這些治療方法的組合。
通常，抗炎或疼痛減緩治療劑諸如乙酰水楊酸、布洛芬、雙氯芬酸和萘普生也非常適合用于使用本發(fā)明的C5a受體拮抗劑的組合療法。受風(fēng)濕病影響的那些個體代表將從這樣的組合療法受益的全部患者的一個實例。
類似補體級聯(lián)的成分，激肽級聯(lián)和血液凝結(jié)系統(tǒng)的成分位于血漿中。除了補體系統(tǒng)之外，該激肽系統(tǒng)也被人工表面或其它引發(fā)因素諸如燒傷或敗血癥活化。此現(xiàn)象顯示該補體級聯(lián)、激肽級聯(lián)及血液凝結(jié)系統(tǒng)間的緊密相關(guān)性。在三種途徑之間的緊密相關(guān)性還由這樣的事實所顯示，即C1-酯酶抑制劑(C1Inh，天然存在的蛋白質(zhì))不僅抑制補體系統(tǒng)還抑制激肽系統(tǒng)和血液凝結(jié)的固有途徑。因此，首要優(yōu)選的是，組合激肽系統(tǒng)的末端產(chǎn)物的拮抗劑，如緩激肽，desArg-緩激肽，血管舒張素和desArg-血管舒張素和本發(fā)明的C5a抑制劑。似乎適合于組合的一種這樣的拮抗劑的實例是艾替班特(BR2拮抗劑)。類似地，非常適合的是與激肽級聯(lián)的抑制劑或血液凝結(jié)系統(tǒng)的組合。對于其中來自激肽，凝結(jié)和補體級聯(lián)的兩種或三種抑制劑的組合是特別適合的適應(yīng)癥的實例是例如，再灌注損傷(心臟，肺，肝，腎，腸，腦或皮膚)，嚴重?zé)齻蛿⊙孕菘?。最?yōu)選的是組合緩激肽-受體拮抗劑和C5a受體拮抗劑。抑制激肽級聯(lián)的治療劑或激肽受體BR1和BR2的抑制劑如艾替班特與本發(fā)明的化合物的組合是高度優(yōu)選的。已經(jīng)顯示了緩激肽對固有免疫應(yīng)答的影響(Aliberti等.2003Journal of Immunology1705349)，并且顯而易見的是特別地BR2拮抗劑適合于與本發(fā)明化合物的組合療法從而特異性地作用于通過兩個靶標的固有免疫應(yīng)答。因此，本發(fā)明的新方面是用包含C5a受體拮抗劑和BR2拮抗劑的組合療法影響固有免疫應(yīng)答。顯示緩激肽受體還在細胞內(nèi)寄生物中具有重要作用(Trypanosoma cruzi，Scharfstein et al.2003FASEB Journal1773)。對于這些適應(yīng)癥，C5a抑制劑和緩激肽拮抗劑的組合也是適合的。
針對與C5a受體拮抗劑進行的組合療法的另外可能的靶標是p38MAP激酶，磷酸二酯酶4(PDE-4)，NO系統(tǒng)(NO合酶)和IL-1β轉(zhuǎn)化酶(胱天蛋白酶-1)。
C5a受體拮抗劑與其他藥物的組合不僅指本發(fā)明的C5a受體拮抗劑還指來自申請WO2005/010030的權(quán)利要求的C5a受體拮抗劑，將其公開內(nèi)容并入本文作為參考。這里特別適合的是具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 X1--X2--X3--X4--X5--X6--X7--X8 (C5a) 其中 X1是質(zhì)量約為1-300的基團，其中X1優(yōu)選選自包含R5-、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、R5-CH＝N-O-CH2-CO-的組，其中R5和R6彼此各自并獨立選自包含H、F、羥基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、?；?、取代的?；⑼檠趸?、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基和取代的芳氧基烷基的組， X2是模仿苯丙氨酸單元的生物結(jié)合特征的基團， X4各自并獨立地是間隔基，其中所述間隔基優(yōu)選選自包含氨基酸、氨基酸類似物和氨基酸衍生物的組， X5是模仿環(huán)己基丙氨酸的生物結(jié)合特征的基團， X6是模仿色氨酸單元的生物結(jié)合特征的基團， X7是模仿正亮氨酸或苯丙氨酸單元的生物結(jié)合特征的基團， X8是任選存在于結(jié)構(gòu)I中的基團，并且如果存在它選自包含H、NH2、OH、NH-OH、氨基、取代的氨基、烷氧基(alcoxy)、取代的烷氧基、肼基、取代的肼基、氨基氧基、取代的氨基氧基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、氨基酸、氨基酸衍生物和氨基酸類似物的組； X3顯示下列結(jié)構(gòu)
其中 X是C(R4)或N， R1是任選存在的，并且如果R1存在，則R1是選自包含＞N-R1B、＞C(R1B)(R1C)和＞O的組的基團，其中R1B和R1C獨立選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基烷基和取代的環(huán)烷基烷基的組； R2是任選存在的，并且如果R2存在則R2是選自包含＞C＝O，C＝S，SO2，PO(OH)，B(OH)，CH2，CH2CO，CHF和CF2的組的基團；R4是選自包含H，F(xiàn)，CH3，CF3，烷基和取代的烷基的組的基團； 結(jié)構(gòu)(IV)優(yōu)選的通過R1和R2與分子部分X2和X4連接； R3是選自包含H、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、取代的環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、取代的雜環(huán)基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、酰基、取代的?；⑼檠趸榛?、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基、取代的芳氧基烷基、巰基烷基、取代的巰基烷基、羥烷基、取代的羥烷基、羧基烷基、取代的羧基烷基、甲酰氨基烷基、取代的甲酰氨基烷基、羧基肼基烷基、脲基烷基氨基烷基、取代的氨基烷基、胍基烷基和取代的胍基烷基的組的基團； Y是任選存在的，并且如果Y存在則Y是選自包含H、-N(YB1)-CO-YB2、-N(YB1)-CO-N(YB2)(YB3)、-N(YB1)-C(N-YB2)-N(YB3)(YB4)、-N(YB1)(YB2)、-N(YB1)-SO2-YB2、O-YB1、S-YB1、-CO-YB1、-CO-N(YB1)(YB2)和-C＝N-O-YB1的組的基團，其中YB1、YB2、YB3和YB4各自并獨立選自包含H、CN、NO2、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基烷基和取代的環(huán)烷基烷基的組。
最優(yōu)選的是具有下列結(jié)構(gòu)的C5a受體拮抗劑 X1--X2--X3--X4--X5--X6--X7--X8 其中 X1是分子量約為1-300的基團，其中X1選自包含R5-、R5-CO-、R5-N(R6)-CO-、R5-O-CO-、R5-SO2-、R5-N(R6)-SO2-、R5-N(R6)-、R5-N(R6)-CS-、R5-N(R6)-C(NH)-、R5-CS-、R5-P(O)OH-、R5-B(OH)-、R5-CH＝N-O-CH2-CO-的組，其中R5和R6各自并獨立選自包含H、F、羥基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、酰基、取代的?；?、烷氧基、烷氧基烷基、取代的烷氧基烷基、芳氧基烷基和取代的芳氧基烷基的組， X2是氨基酸的氨基酸衍生物，其選自包含苯丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、1-萘丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸及其各自的衍生物的組 或X2和X1在一起等價于PhCH2CH2CO-或PhCH2-； X3和X4如上關(guān)于結(jié)構(gòu)(C5a)的定義使用； X5是氨基酸的氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物選自包含D-環(huán)己基丙氨酸、D-環(huán)己基甘氨酸、D-高-環(huán)己基丙氨酸、八氫吲哚-2-羧酸、2-甲基-D-苯丙氨酸及其的衍生物的組； X6是氨基酸的氨基酸衍生物，其選自包含色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、1-萘丙氨酸、苯并噻吩丙氨酸、2-氨基茚滿-2-羧酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸、2-氟-苯丙氨酸、3-氟-苯丙氨酸、4-氟-苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸及其衍生物的組； X7是氨基酸的氨基酸衍生物，所述氨基酸衍生物選自包含正纈氨酸、正亮氨酸、高-亮氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、半胱氨酸(Me)、半胱氨酸(Et)、半胱氨酸(Pr)、甲硫氨酸、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、環(huán)己基甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、1-萘基丙氨酸、2-噻吩丙氨酸、3-噻吩丙氨酸及其衍生物的組。
X8是任選包括于這種化合物(結(jié)構(gòu)I)中的基團，并且如果包括它選自包含H、NH2、OH、NH-OH、氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、肼基、取代的肼基、氨基氧基、取代的氨基氧基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基、取代的芳基、氨基酸、氨基酸衍生物和氨基酸類似物的組； 如本文優(yōu)選，氨基酸衍生物表示氨基酸通過修飾N和/或C端產(chǎn)生的化合物。非限制性的實例是羧基到鹽、酯、酰基酰肼、異羥肟酸或酰胺的轉(zhuǎn)化，和氨基到酰胺類、脲類、硫脲類、硫代酰胺類、磺胺類、磷酸酰胺類、硼酸酰胺類或烷基胺類的轉(zhuǎn)化。化合物的部分，由氨基酸在C和/或N端的修飾產(chǎn)生，還可以稱為氨基酸單位。而且，氨基酸衍生物還可以表示在它們的側(cè)鏈衍生的氨基酸。如果氨基酸衍生物表示這樣的氨基酸，其中所述側(cè)鏈被修飾一次或數(shù)次，其通常在這里具體地表明?？梢赃M行所述側(cè)鏈的優(yōu)選衍生作用，特別是在其中所述側(cè)鏈具有官能團的位點。優(yōu)選的官能團是，例如，氨基、羧基、硫羥基或醇基。
氨基酸類似物是由氨基酸通過由可以模仿它們的其它基團替代氨基和/或羧基而產(chǎn)生的化合物。非限制性實例是硫代酰胺類、脲類、硫脲類、?；ｋ骂?、酯類、烷基胺類、磺胺類、磷酸酰胺類、酮類、醇類、硼酸酰胺類、苯并二氮雜類及其它芳香族或非芳香族雜環(huán)的結(jié)合(對于綜述見M.A.Estiarte，D.H.Rich in Burgers Medicinal Chemistry，第6版，卷1，部分4，JohnWiley & Sons，紐約，2002)。
本文所述的氨基酸單元的生物結(jié)合特征優(yōu)選地是由各自的氨基酸在與生物分子相互作用期間所顯示的那些結(jié)合特征。生物分子尤其是發(fā)揮生物學(xué)功能的分子。這樣的生物分子的非限制性實例是蛋白質(zhì)-或肽-基的受體。
將模仿或仿造氨基酸生物結(jié)合特征的基團或單位限定為可以與受體或相互作用配偶體，優(yōu)選生物學(xué)受體或生物學(xué)相互作用配偶體建立的基團，所述相互作用相同或類似于所述氨基酸本身。對于這樣基團的選擇，優(yōu)選考慮按照各自氨基酸與生物學(xué)受體的最優(yōu)選相互作用的最普遍的那些。例如，氨基酸的羰基的氧原子可以作為氫鍵受體起作用，因此NH質(zhì)子可以建立作為氫鍵供體起作用。此外，氨基酸可以經(jīng)由它們的側(cè)鏈與受體相互作用。苯丙氨酸和色氨酸可以建立經(jīng)由亞甲基側(cè)鏈或芳族基團的疏水相互作用和經(jīng)由芳族基團的π-π-相互作用。另外，色氨酸的吲哚基可以經(jīng)由它的NH基團作為氫鍵供體。原則上，環(huán)己基丙氨酸和正亮氨酸可以經(jīng)由它們的烷基和/或環(huán)烷基側(cè)鏈建立與生物學(xué)受體的疏水相互作用。不僅氨基酸的全部側(cè)鏈，而且所述側(cè)鏈的部分可以建立重要的相互作用。
如果模仿或仿造氨基酸生物結(jié)合特征或顯示該特征的基團或單元能夠建立至少一種上述各自氨基酸的相互作用，則該基團或單元可以模仿它的生物結(jié)合特征。
如這里所用，關(guān)于所述基團的定義，術(shù)語“及其各自的衍生物”指的是下列事實，單獨化合物、化合物基團、分子的部分、基團或化學(xué)基團的全部衍生物可以作為衍生物存在。
最優(yōu)選的C5a受體拮抗劑是下列化合物 Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]，Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]， HOCH2(CHOH)4-C＝N-O-CH2-CO-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， X-Phe-[Oro-Pro-cha-Trp-Nle]；X＝2-乙酰胺基-1-甲基-葡糖苷酸基， Ac-Phe-[Orn-Hyp(COCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3)-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Hyp(CONH-CH2CH(OH)-CH2OH)-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecr]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Met]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nva]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Ttp-Hle]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eaf]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ebd]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Eag]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Pmf]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-2Ni]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Thi]， Ph-CH2-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， Ac-Lys-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-2Ni-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Cha-NH2， Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2， Ph-CH2-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， Ph-CH2-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-1Ni]， Ph-CH(OH)-CH2-CO-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-2Ni-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Cha-NH2， Ac-Thi-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Thi-Orn-Pip-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Eap-NH2， Me2-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ph2-CH-CH2-CO-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-NH-CH2-CH2-Ph， Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-NH-CH2-CH2-Ph， H-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， H-Me-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Bu-NH-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Thi-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Ala-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Thi-NH2， Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Pcf-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn(Ac)-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ph-NH-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Bu-O-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2，Ac-Phe-Lys-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Gln-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-1Ni-NH2， Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH-Me， CH3-SO2-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Pff-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Aze-cha-Mcf-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn(Ac)-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Ebw-Orn-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-NH2， 3PP-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-Tic-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Ser-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-chg-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hch-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Phg-NH2， Ac-Phe-Bta-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Trp-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pip-cha-Trp-Phe-OH， Ac-Phe-Orn-Tic-cha-Trp-Phe-OH， Ac-Phe-Orn-Ser-cha-Trp-Phe-OH， Ac-Phe-Orn-Pro-chg-Trp-Phe-OH， Ac-Phe-Eec-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Nle-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Har-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Arg-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Cys(Acm)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Mpa-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Eby-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phg-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Paf-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， H2N-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Me-O-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， (-CO-CH2-NH-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hch-Trp-Phe-OH， (-CO-CH2-CH2-CO-)-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， tBu-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Lys-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Arg-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-His-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Ser-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Guf-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Dab-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， FH2C-CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn(Et2)-Pro-cha-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]， 3PP-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Tyr]， Ac-Phe-[Orn-Pro-omf-Trp-Nle]， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Arg(CH2-CH2)-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Ala-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Arg-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Cit-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-chg-Bta-Phe-NH2， Ac-Gly-Phe-Orn-Aze-hch-Bta-Phe-NH2， Ac-Gly-Thi-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-His-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Hyp-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Lys-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Mff-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Mff-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2， Ac-Mff-Orn-Pro-hle-Mcf-Mff-NH2， Ac-Mmy-Orn-Pro-hle-Pff-Phe-NH2， Ac-NMF-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Off-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Off-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2， Ac-Orn-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Pff-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Pff-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2， Ac-Pff-Orn-Pro-hle-Mcf-Pff-NH2， Ac-Phe-[Cys-Pro-cha-Bta-Phe-Cys]-NH2， Ac-Phe-[Orn-Asn-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Aze-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Chy-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-HyA-cha-Trp-Phe]， Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Bta-Phe]， Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Mcf-Phe]， Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Phe]， Ac-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Phe]， Ac-Phe-[Orn-Hyp-Mmf-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Hyp-Mmf-Trp-Phe]， Ac-Phe-[Orn-NMD-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Pip-hle-Bta-Phe]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Phe]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-1Ni]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Cha]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Chg]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Ecr]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Leu]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-nle]， Ac-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Phe]， Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Bta-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Bta-Phe]， Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Phe]， Ac-Phe-[Orn-Pro-hle-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Ser-hle-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Thr-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Tic-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-[Orn-Tic-cha-Trp-Nle]， Ac-Phe-Ala-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Arg-Pro-hle-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Arg-Pro-hle-Mcf-Phe-NH2，Ac-Phe-Cit-Hyp-hle-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Cit-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Cit-Ser-hle-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Dab-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Dab-Aze-hle-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Dab-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Dap-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Ech-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Eep-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Fcn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Fcn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Fco-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Fco-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Fcp-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Ffa-Aze-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Ffa-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Ffa-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-G23-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Guf-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Har-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-His-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-L22-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-OrA-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-OrE-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Aze-hle-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-Chy-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Chy-hle-Pff-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-G24-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-G25-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-G26-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-G27-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-G30-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-G31-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-Hse-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Hyp-hle-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-Hyp-hle-Pff-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-NMA-cha-Bta-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-NMS-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-1Ni-Phe-NH2，Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-1 Ni-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Bhf-NH2，Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Dff-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Eaa-NH2，Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-L19， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Mcf-NH2，Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Mff-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-NH-CH(CH2OH)-CH2-Ph， Ac-Phe-Orn-Pro-Cha-Bta-NH-NBn-CO-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Opa-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Pcf-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Pmf-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Thi-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-cha-Otf-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Eaa-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Mcf-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-ctb-Pff-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hch-Trp-Phe-OH， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-1Ni-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-6FW-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-1 Ni-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-2Ni-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-5Ff-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Aic-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Cha-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Chg-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Eaa-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Egy-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Pcf-NH2， Ac-Phe-O-Pro-hle-Bta-Pff-NH2，Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-phe-OH， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Tyr-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Dff-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Eaa-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Egc-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Egy-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Egz-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-2Ni-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Cha-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Pff-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mff-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Mmy-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Ocf-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Off-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Otf-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-2Ni-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Cha-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Eaa-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Mmy-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Pff-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Phe-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Tff-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-hle-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-ile-Trp-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Pro-omf-Bta-Phe-NH2， Ac-Phe-Orn-Ser-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Ser-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Thi-[Orn-Pro-hle-Bta-Phe]， Ac-Thi-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Ac-Thi-Orn-Pro-cha-Bta-Thi-NH2， Ac-Thr-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， Bzl-[Orn-Pro-cha-Bta-Nle]， CH3CH2CO-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2，Def-[Orn-Ser-hle-Trp-Nle]， Eby-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]， Eth-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle]， FAc-Phe-Fib-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， FAc-Phe-Orn-Aze-cha-Bta-Phe-NH2， FAc-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Fai-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]， Faz-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Fbi-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， Fbn-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]，F(xiàn)bn-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， Fbn-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，F(xiàn)bn-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2， Fbo-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，F(xiàn)bp-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， Fci-[Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]，F(xiàn)ck-[Phe-Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， Fck-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]，F(xiàn)ha-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]， Fhb-[Phe-Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]，F(xiàn)hi-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]， Fhu-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle]，F(xiàn)hu-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， Fid-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， H-Amf[Orn-Aze-hle-Pff-Nle]， H-Bal-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle]， H-Bal-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle]， H-Eby-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle]， H-Gly-Phe-Orn-Pro-cha-Bta-Phe-NH2， H-Nip-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2，Hoo-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Nle]， Hoo-Phe-Cit-Pro-hle-Pff-Phe-NH2， Hoo-Phe-Orn-Hyp-hle-Pff-Phe-NH2， Hoo-Phe-Orn-Pro-hle-Bta-Phe-NH2， Hoo-Phe-Orn-Pro-hle-Mcf-Phe-NH2， Hoo-Phe-Orn-Pro-hle-Pff-Phe-NH2， H-Phe-[Lys-Hyp-hle-Pff-Nle]， H-Phe-[Orn-Hym-hle-Mcf-Nle]， H-Phe-[Orn-Hym-hle-Pff-Phe]， H-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Nle]， H-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]， H-Phe-[Orn-Hyp-ctb-Pff-Nle]， H-Phe-[Orn-Hyp-ctb-Trp-Nle]， H-Phe-[Orn-Hyp-ctb-Trp-Phe]， H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Mcf-Leu]， H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Chg]， H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Hle]， H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Leu]， H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Nle]， H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Pff-Phe]， H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Hle]， H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Leu]， H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle]， H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nva]， H-Phe-[Orn-Hyp-hle-Trp-Phe]， H-Phe-[Orn-NMS-cha-Trp-Nle]， H-Phe-[Orn-NMS-hle-Pff-Phe]， H-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Nle]， H-Phe-[Orn-Pro-cha-Pff-Phe]， H-Phe-[Orn-Pro-cha-Trp-Nle]， H-Phe-[Orn-Pro-hle-Mcf-Phe]， H-Phe-[Orn-Pro-hle-Ocf-Phe]， H-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Nle]， H-Phe-[Orn-Pro-hle-Pff-Phe]， H-Phe-[Orn-Pro-hle-Trp-Nle]， H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Nle]， H-Phe-[Orn-Ser-cha-Trp-Phe]， H-Phe-[Orn-Ser-hle-Eaa-Nle]，H-Phe-[Orn-Ser-hle-Mcf-Leu]， H-Phe-[Orn-Ser-hle-Ocf-Nle]，H-Phe-[Orn-Ser-hle-Pff-Leu]， H-Phe-[Orn-Ser-hle-Pff-Nle]，H-Phe-[Orn-Ser-hle-Pff-Phe]， H-Phe-[Orn-Ser-hle-Trp-Nle]，H-Phe-Cit-Pro-hle-Bta-Phe-NH2， Ohf-[Orn-Hyp-hle-Trp-Nle]，Tmg-Phe-[Orn-Hyp-cha-Trp-Phe]。
化合物和/或衍生自其的藥物的另外的組對整聯(lián)蛋白，具體地α5β1-整聯(lián)蛋白具有作用，并因此是整聯(lián)蛋白拮抗劑，具體而言是α5β1-拮抗劑。這些整聯(lián)蛋白拮抗劑可以與C5aR-拮抗劑和/或衍生自其的藥物在一起使用來預(yù)防和/或治療疾病。
存在至少三類主要的被開發(fā)為整聯(lián)蛋白拮抗劑的試劑，尤其是α5β1整聯(lián)蛋白拮抗劑。這些包括抗體如單克隆抗體，多克隆抗體和抗體片斷(Kim等.，2000，Am.J.Path.，156，1345)，天然肽例如毒液衍生的“解聯(lián)蛋白”肽(Marcinkiewicz等.，1999，Biochemistry，38，13302)，合成肽(例如，Koivunen等，1994，JBC，124，373，US6001965)和非肽小分子如螺旋化合物(WO97/33887)或苯甲基化合物(WO95/32710)。
可以作為整聯(lián)蛋白-，具體地α5β1-整聯(lián)蛋白-拮抗劑的另外的小分子具有下列結(jié)構(gòu)
其中R10表示-CO-R13或-CO-O-R13， 其中R11表示取代的吡啶-2-基胺， 其中R12表示-CO-R13或-SO2-R13并且 其中R13表示選自包含烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基和取代的雜芳基的組的基團。
化合物和/或衍生自其的藥物的另外的組對激肽，具體而言緩激肽具有作用，并且因此是激肽或緩激肽拮抗劑。這些激肽拮抗劑可以與C5aR-拮抗劑和/或衍生自其的藥物一起使用來預(yù)防和/或治療疾病。
緩激肽拮抗劑可以選自包含具有下列優(yōu)選結(jié)構(gòu)的B1-抑制劑的組 Ac-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-D-β-Nal-Ile Ac-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-N-MePhe-Ser-D-β-Nal-Ile AcLys-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-NMePhe-Ser-D-βNal-Ile (Gobeil等.1999 Hypertension33823) Ac-Orn-Arg-Oic-Pro-Gly-NMePhe-Ser-D-βNal-Phe (Gabra和Sirois2003Peptides241131) Lys-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-DIgl-Oic Lys-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-CpG-Ser-DTic-CpG CpG＝環(huán)戊基甘氨酸 (Stewart等.1996Immunopharmacology3351) 2-[1-(3，4-二氯-苯磺?；?-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-2-基]-N-{2-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙基}-乙酰胺， N-{2-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-苯基]-乙基}-2-[1-(萘-2-磺酰基)-3-氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-2-基]-乙酰胺， 3-(3，4-二氯-苯基)-N-{1-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-苯甲基]-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基}-3-(萘-2-磺?；被?-丙酰胺， 4′-(1-{3-[(2，2-二氟-環(huán)丙烷羰基)-氨基]-4-甲基-吡啶-2-基氨基}-乙基)-5-甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯， N-(4-氯-2-{1-[3′-氟-2′-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-聯(lián)苯基-4-基]-乙基氨基}-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-丙酰胺， (Hess等.2004 J.Pharmacol.Exp.Ther.310488) 3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-N-[2-[4-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-1-(異丙基-甲基-氨基甲?；?-乙基]-3-(6-甲氧基-萘-2-磺?；被?-丙酰胺，(Gougat等.2004 Pharmacol.Exp.Ther.309661) {2-(2，2-二苯基-乙基氨基)-5-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， {2-(2，2-二苯基-乙基氨基)-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-磺?；鵠-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮， (Ritchie等.2004 J.Med.Chem.474642) 緩激肽拮抗劑也可以選自包含具有下列優(yōu)選結(jié)構(gòu)的B2-抑制劑的組
(Meini等.1999J.Pharmacol.Exp.Ther.2891250) D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5f-Igl-Arg(B-10056) Arg0-Arg1-Pro2-Hyp3-Gly4-Igl5-Ser6-D-Igl7-Oic8-Arg9(B-9430) (Stewart等.1999Immunopharmacology43155) [D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Cys-D-Phe-Leu-Arg]2BSH BSH＝雙-琥珀酰亞胺基己烷(CP-0127Bradycor)
FR167344；其是4-{2-[({[3-(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧基甲基)-2，4-二氯-苯基]-甲基-氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲?；鵠-乙烯基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺， FR173657或FK3657，其是3-(6-乙酰基氨基-吡啶-3-基)-N-({[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯基]-甲基-氨基甲酰基}-甲基)-丙烯酰胺LF-160687或Anatibant，其是1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺?；鵠-吡咯烷-2-羧酸[3-(4-carbamimidoyl-苯甲?；被?-丙基]-酰胺，
Bradizide (Heitsch2002Curr Med Chem991) LF-160335；其是4-(4-{1-[2，4-二氯-3-(2，4-二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺?；鵠-吡咯烷-2-羰基}-哌嗪-1-羰基)-苯甲脒 (Pruneau，等.1998 Br.J.Pharmacol.125365) 2-[5-(4-氰基-苯甲酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-N-[2，4-二氯-3-(2-甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺， (R.，C.In Medicinal Chemistry-28th National Symposium(Part II)-OvernightReport；Iddb會議報告圣迭戈，2002) 可以作為激肽受體拮抗劑，優(yōu)選地作為緩激肽拮抗劑并因此可以與根據(jù)本發(fā)明的C5aR-拮抗劑一起使用的另外的化合物具有下式(BI) Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F′-I(BI) ，其中 Z是a1)氫，(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷?；?C1-C8)-烷氧羰基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C4-C9)環(huán)烷?；?C1-C8)-烷基磺?；?， 其中1，2或3個氫原子任選地和獨立地被1，2或3個相同或不同的基團取代，所述基團選自包含下列各項的組羧基，NHR(1)，[(C1-C4)-烷基]NR(1)或[(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基]NR(1)，其中R(1)等價于氫或氨基甲酸酯保護基，(C1-C4)-烷基，(C1-C8)-烷基氨基，(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，鹵素，二-(C1-C8)-烷基氨基，二-[(C6-C10)-芳基-(C1-C4)]-烷基氨基，氨基甲酰基，苯二甲酰亞氨基，1，8-萘二甲酰亞氨基，氨磺酰，(C1-C4)烷氧羰基，(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基， 或其中1個氫原子任選地在每種情形中被這樣的基團取代，所述基團選自包含下列各項的組(C3-C8)-環(huán)烷基，(C1-C6)-烷基磺酰基，(C1-C6)-烷基亞磺?；?，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基磺?；?，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基亞磺?；?，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基氧基，(C3-C13)-雜芳基和(C3-C13)-雜芳基氧基， 并且1或2個氫原子被1或2個相同或不同的基團取代，所述基團選自包含下列各項的組羧基，氨基，(C1-C8)-烷基氨基，羥基，(C1-C4)-烷氧基，鹵素，二-(C1-C8)-烷基氨基，氨基甲?；被酋?，(C1-C4)-烷氧羰基，(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基； a2)(C6-C14)-芳基，(C7-C15)-芳?；?，(C6-C14)-芳基磺?；?C3-C13)-雜芳基或(C3-C13)-雜芳?；?；或 a3)氨基甲?；淙芜x地可以在氮原子被(C1-C8)-烷基，(C6-C14)-芳基或(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基取代； 其中在a1)，a2)和a3)下定義的基團中，芳基-，雜芳基-，芳?；?，芳基磺?；碗s芳酰基可以任選地被1，2，3或4個基團取代，所述基團各自并獨立地選自包含下列各項的組羧基，氨基，硝基，(C1-C8)-烷基氨基，羥基，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C14)-芳基，(C7-C15)-芳?；u素，氰基，二-(C1-C8)-烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰和(C1-C6)-烷氧羰基； P是結(jié)構(gòu)BII的化學(xué)鍵或原子團 -NR(2)-(U)-CO-(BII) 其中 R(2)是氫，甲基或氨基甲酸酯保護基， U是(C3-C8)-環(huán)亞烷基，(C6-C14)-亞芳基，(C3-C13)-雜亞芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-亞烷基，其任選地在每種情形中可以獨立地被取代，或是[CHR(3)]n， 其中n是在1-8的范圍內(nèi)的數(shù)字，優(yōu)選地是1-6， R(3)各自且獨立地選自包含下列各項的組氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C14)-芳基，(C3-C13)-雜芳基，其除了氫之外，任選地被氨基，取代的氨基，脒基，取代的脒基，羥基，羧基胍基，取代的胍基，脲基，取代的脲基，巰基，甲基巰基，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羥基苯基，苯二甲酰亞氨基，1，8-萘二甲酰亞氨基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或環(huán)己基單取代。
其中取代的氨基優(yōu)選地是-N(A′)-Z，取代的脒基優(yōu)選地是-(NH＝)C-NH-Z，且取代的胍基優(yōu)選地是N(A′)-C[＝N(A′)]-NH Z且取代的脲基優(yōu)選地是-CO-N(A′)-Z，其中A′彼此獨立地為氫或Z，其中Z在a1)或a2)下定義； 或 其中R(2)和R(3)，與連接的原子一起形成包含2-15個碳原子的單，二或三環(huán)系統(tǒng)； A被定義為P； B是具有L或D構(gòu)型的堿性氨基酸，其任選地在側(cè)鏈被取代； C是具有式BIIIa或BIIIb的化合物 G′-G′-GlyG′-NH-(CH2)p-CO (BIIIa) (BIllb) 其中 p是范圍2-8的數(shù)字，且 G′獨立地是具有式BIV的基團 -NR(4)-CHR(5)-CO-(BIV) 其中 R(4)和R(5)，與連接的原子一起形成包含2-15個碳原子的單，二或三環(huán)系統(tǒng)； E是中性，酸性或堿性，脂肪族或脂環(huán)脂肪族氨基酸的基團； F獨立地是中性，酸性或堿性脂肪族或芳香族氨基酸的基團，其可以在側(cè)鏈被取代或是化學(xué)鍵； (D)Q是D-TIC，D-Phe，D-Oic，D-Thi或D-Nal，其任選地可以被鹵素，甲基或甲氧基或式(BV)的基團取代
其中 X是氧，硫或化學(xué)鍵； R是氫，(C1-C8)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，其中所述脂環(huán)系統(tǒng)可以任選地被鹵素，甲基或甲氧基取代； G如上述G′定義或是化學(xué)鍵； F′如F定義，其中q＝2到8的基團-NH-(CH2)q，或如果G不是化學(xué)鍵，是化學(xué)鍵； I是-OH，-NH2或NHC2H5； K是基團-NH-(CH2)x-CO，其中x＝1-4，或是化學(xué)鍵，且 M如F定義， 或是其生理可接受的鹽。
優(yōu)選地，所述肽是具有式BI的肽，其中 Z是氫或如上述a1)，a2)或a3)定義， P是化學(xué)鍵或式BII的基團 -NR(2)-(U)-CO- (BII) 其中U是CHR(3)且 R(3)如上定義， R(2)是H或CH3， A是化學(xué)鍵。
最優(yōu)選地，所述肽是如上所述的肽，具體而言，最優(yōu)選地其是按照最后描述的肽， 其中 Z是氫或如上在a1)，a2)或a3)下定義， P是式BII的化學(xué)鍵 -NR(2)-(U)-CO-(BII) 其中 U是CHR(3)且 R(3)各自且獨立地選自包含下列各項的組氫，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-環(huán)烷基，(C6-C14)-芳基，(C3-C13)-雜芳基，其除了氫之外，任選地被氨基，取代的氨基，羥基，羧基，氨基甲?；?，胍基，取代的胍基，脲基，巰基，甲基巰基，苯基，4-氯苯基4-氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羥基苯基，苯二甲酰亞氨基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或環(huán)己基所單取代， 或其中R(2)和R(3)，與所連接的原子一起形成包含2-15個碳原子的單，二或三環(huán)系統(tǒng)； R(2)是H或CH3； A是化學(xué)鍵； (D)Q是D-Tic或其生理上可接受的鹽。
最優(yōu)選地，所述肽是如上述描述所述的肽，其中其選自組 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE140) 對-胍基苯甲?；?Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(反式丙基)-Oic-Arg-OH H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cpg-Ser-D-Cpg-Cpg-Arg-OH H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH H-Arg(Tos)-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Fmoc-ε-氨基己酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 苯甲?；?D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 環(huán)己基羰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 吲哚-3-基-乙?；?D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 二苯甲基乙?；?D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 或其生理上可接受的鹽。
最優(yōu)選地，所述肽是如上描述所述的肽，其中其選自下組 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE140) 對-胍基苯甲酰基-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH； 或其生理上可接受的鹽。
最優(yōu)選地，所述肽是如上描述所述的肽，其選自下組 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(HOE140) 本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，對于不同的疾病可以指定不同的一般術(shù)語，如本文所用。這種指定并不表示任何限制；事實上各種疾病可以用本發(fā)明的化合物進行單獨治療或預(yù)防。本領(lǐng)域的專家也理解在本文括號中所指疾病是所指疾病的同義詞或指定疾病的特殊形式。
附圖簡述 下面使用另外的附圖和實施例更詳細地描述本發(fā)明。由此可得到進一步的特征、實施方案和優(yōu)勢。


圖1顯示使用不同貯存條件的11和13的RP HPLC色譜圖，其中 圖1A)是其在通過HPLC(在MeCN/H2O/TFA中的溶液)純化后的色譜圖， 圖1B)是其在凍干(作為固體貯存0天)后的色譜圖，且 圖1C)是其在作為固體貯存7天后的色譜圖；且 圖2)顯示根據(jù)本發(fā)明的示范性化合物在C5a誘導(dǎo)的嗜中性白細胞減少癥中的體內(nèi)功效。X-軸時間。Y軸嗜中性粒細胞在血液中的部分(百分比)。
實施例 實施例1材料和方法 通過下列實施例進一步說明材料和方法以及一般方法 溶劑 將溶劑以指定的品質(zhì)使用，而不進一步純化。
乙腈(梯度等級，J.T.Baker)；二氯甲烷(用于合成，Merck Eurolab)；二乙醚(用于合成，Merck Eurolab)；N，N-二甲基甲酰胺(LAB，Merck Eurolab)；二噁烷(用于合成，Aldrich)；甲醇(用于合成，Merck Eurolab)。
水Milli-Q Plus，Millipore，脫鹽的。
化學(xué)品 化學(xué)品用文獻中的方法或類似其的方法進行合成或購自AdvancedChemTech(Bamberg，德國)，Sigma-Aldrich-Fluka(Deisenhofen，德國)，Bachem(Heidelberg，德國)，J.T.Baker(Phillipsburg，美國)，Lancaster(Mühlheim/Main，德國)，Merck Eurolab(Darmstadt，德國)，Neosystem(Strassburg，法國)，Novabiochem(Bad Soden，德國，from2003on Merck Biosciences，達姆施塔特，德國)和Acros(Geel，比利時，分裝公司Fisher Scientific GmbH，Schwerte，德國)，Peptech(Cambridge，MA，美國)，Synthetech(Albany，OR，美國)，Pharmacore(High Point，NC，美國)和Anaspec(San Jose，CA，美國)或其他公司并且以指定品質(zhì)使用，而不進一步純化。
市場上不能買到的用于N-端修飾的非天然氨基酸或羧酸是根據(jù)標準規(guī)程制備的。例如，F(xiàn)moc-順-Hyp-OH是通過h-順-Hyp-OH與Fmoc OSu的反應(yīng)制備的[Paquet等.1982Canadian Journal of Chemistry60976-980A]。Fmoc-Phe(4-STrt-脒基)-OH是根據(jù)已知方法合成的[Pearson等.1996Journal ofMedicinal Chemistry391372]。側(cè)鏈修飾的半胱氨酸衍生物是通過Fmoc半胱氨酸-OH與烷基鹵的烷基化制備的。
如果沒有不同說明，將濃度給定為體積百分比。
RP-HPLC-MS分析 對于分析色譜法，使用Hewlett Packard1100-系統(tǒng)(脫氣裝置G1322A，四元泵G1311A，自動樣品轉(zhuǎn)換器G1313A，柱加熱器G1316A，可變的UV檢測器G1314A)連同ESI-MS(Finnigan LCQ離子阱質(zhì)譜儀)。將所述系統(tǒng)用“navigator ver.1，1sp1”軟件(Finnigan)控制。將氦氣用作離子阱中的沖擊氣體。對于色譜分離，在30℃和0.3ml/min的流動下對于全部色譜利用線性梯度(5-95％B 去25min，線性的，A水中的0.05％TFA和BCH3CN中的0.05％TFA)，使用RP-18-柱(Vydac218TP5215，2.1×150mm，5μm，C18，300A具有預(yù)備柱(Merck))。UV檢測是在λ＝220nm進行。將保留時間(Rt)以十進制指示(例如1.9min＝1min 54s)并且指的是質(zhì)譜儀中的檢測。注入和UV檢測的死時間(HPLC)是1.65min，并且在UV檢測和質(zhì)量檢測之間的死時間是0.21min。質(zhì)譜儀的準確度大約是±0.2amu。
HPLC/MS的分析通過5μl的注入進行，利用9.5min內(nèi)從95∶5至5∶95的線性梯度(A水中的0.05％TFA和B乙腈中的0.05％TFA)，RP柱來自Phenomenex公司，(Typ Luna C-18，3μm，50×2.00mm，流動0.3ml，在室溫下HPLC)；質(zhì)譜儀ThermoFinnigan Advantage和/或LCQ Classic(都是離子阱)，ESI電離，氦氣用作離子阱中的沖擊氣體。將Excalibur版本1.3和/或1.2用作軟件。將保留時間(Rt)以十進制指示(例如1.9min＝1min 54s)。
制HPLC 制備HPLC分離利用Vydac R18-RP柱用下列梯度溶劑進行0.05％H2O中的TFA和BCH3CN中的0.05％TFA 表1縮寫 Ac 乙酰基 CABG冠狀動脈旁路移植術(shù) d 雙峰 DCM 二氯甲烷 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMEMDulbecco改進的eagle培養(yǎng)基 DMSO二甲基亞砜 eq. 當(dāng)量 Fig.圖 fMLF甲?；鞍彼?亮氨酸-苯丙氨酸 GP 一般方法 h 小時 HEPES N-2-2-羥乙基-1-哌嗪-N′-2-乙醇磺酸 HOBt1-羥基苯并三唑 HPLC高壓液相色譜 m 多重峰 Me 甲基 MidCAB 微創(chuàng)直接冠狀動脈旁路術(shù) min 分鐘 ml 毫升 NMP N-甲基吡咯烷酮 NMR 核磁共振 OPCAB 離泵冠狀動脈旁路術(shù) Ph 苯基 PTCA經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù) PTA 經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù) q 四重峰 RT 室溫 s 單峰 tBu 叔丁基 THF 四氫呋喃 TFA 三氟乙酸 t 三重峰 WSCxHCl 1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺-鹽酸鹽 實施例2用于合成化合物的一般方法 GP-1仲胺的合成 GP-1a使用NaBH3CN或NaBH4和鈦(IV)-異丙酸鹽且通過醛或酮的還原性胺化以合成仲胺
將羰基化合物2溶解在THF中。先后加入1.1當(dāng)量的鈦-(IV)-異丙酸鹽和1.0當(dāng)量的胺1。在室溫下攪拌1天后，緩慢地加入3.0當(dāng)量的溶解在乙醇中的氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉。持續(xù)攪拌2至5小時，隨后在蒸發(fā)器中除去溶劑。加入約20至80ml的2N NaOH溶液和約20至80ml的二氯甲烷后，通過離心以除去白色沉淀物。使用二氯甲烷萃取水相3次。通過硫酸鎂干燥合并的有機層并在真空下除去溶劑。得到所需的仲胺3，其直接用于進一步的反應(yīng)或通過急驟色譜法或HPLC純化。
GP-1b通過硼酸與伯胺反應(yīng)以合成仲胺
將伯胺2溶解在二氯乙烷中。加入1.0當(dāng)量的銅-(II)-乙酸鹽和任選地1.0當(dāng)量的2，6-二甲基吡啶，隨后再加入硼酸1。在室溫下攪拌1天后，在蒸發(fā)器中除去溶劑。加入約20至80ml的2N NaOH溶液和約20至80ml的二氯甲烷后，通過離心以除去白色沉淀物。使用二氯甲烷萃取水相3次。通過硫酸鎂干燥合并的有機相并在真空下除去溶劑。得到所需的仲胺3，其直接用于進一步的反應(yīng)或通過急驟色譜法或HPLC純化。
GP-1c通過用烷基鹵烷基化伯胺來合成仲胺
將胺1溶解于THF。緩慢加入0.8到1.2當(dāng)量的烷基鹵2的溶液，隨后加入少量碳酸鉀。在60℃攪拌一天后，在蒸發(fā)器中去除溶劑。加入約20至80ml的2N NaOH溶液和約20至80ml的二氯甲烷后，通過離以除去白色沉淀物。使用二氯甲烷萃取水相3次。通過硫酸鎂干燥合并的有機相并在真空下除去溶劑。獲得所需要的酰胺3，其直接用于進一步還原為胺4或通過急驟色譜法或HPLC進行純化。
GP-1d通過合成和還原羧酰胺來合成仲胺
將羧酸2溶解在無水二氯甲烷中。加入1.5當(dāng)量的WSC×HCl和2.0當(dāng)量的N-乙基嗎啉。在加入1.3當(dāng)量的胺1后，在室溫下攪拌該溶液2至16小時。在加入約20至80ml的2N NaOH溶液和約20至80ml的二氯甲烷后，通過離心除去白色沉淀物。使用二氯甲烷萃取水相3次。通過硫酸鎂干燥合并的有機相并在真空下除去溶劑。得到所需的仲胺3，其直接用于進一步的反應(yīng)或通過急驟色譜法或HPLC純化。
為合成仲胺4，將酰胺3在氬氣氣氛下溶解在THF中。加入3至5當(dāng)量的在THF中的氫化鋁鋰并在55℃下持續(xù)攪拌1至4天。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物并先后緩慢加入異丙醇、甲醇及水。在蒸發(fā)器中除去溶劑。在加入約20至80ml的2N NaOH溶液和約20至80ml的二氯甲烷后，通過離心除去白色沉淀物。使用二氯甲烷萃取水相3次。通過硫酸鎂干燥合并的有機相并在真空下除去溶劑。得到所需的胺4，其直接用于進一步的反應(yīng)或通過急驟色譜法或HPLC進行純化。
GP-2將仲胺轉(zhuǎn)化為脲 GP-2A將伯胺轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的碳酰氯或異氰酸酯并隨后與仲胺反應(yīng)以生成脲。

將伯胺1溶解在乙腈中。在室溫和攪拌下將2.0當(dāng)量的碳酸鈉和1.0至1.3當(dāng)量的光氣(20％在甲苯中)溶液加入其中。經(jīng)2至7小時后，緩慢加入溶解在MeCN中的1.0至1.5當(dāng)量的仲胺3。再攪拌該溶液16小時，隨后在減壓下除去溶劑。在加入1至20ml飽和NH4Cl溶液或水和1至20ml的DCM或EE后，使用DCM或EE萃取水相3至6次。通過硫酸鎂干燥合并的有機相并在減壓下除去溶劑。將所得的脲4進行進一步的反應(yīng)或通過急驟色譜法或HPLC純化。
GP-2B將仲胺轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的碳酰氯并隨后與伯胺反應(yīng)以生成脲衍生物
GP-2B的合成途徑是與GP-1A的合成途徑相同，其中僅有伯胺和仲胺被交換。
GP-3將硝基化合物還原為胺
所示的結(jié)構(gòu)僅是一個實例。同樣地，其它芳香族或非芳香族硝基化合物可轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的胺。
GP-3A使用氫和Pd/C還原硝基化合物為胺 將硝基化合物1溶解在MeOH中。加入一些刮勺量的Pd/C并施用氫氣。在室溫下攪拌10至60分鐘后，過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。將所得的胺2進行進一步的反應(yīng)或通過急驟色譜法或HPLC純化。
GP-3B使用氯化亞錫(II)還原硝基化合物為胺 將硝基化合物1溶解在EE中并加入2至4當(dāng)量的氯化亞錫(II)二水合物。加熱反應(yīng)混合物至80℃達1至6小時，直至HPLC-MS或TLC對照顯示還原完全。在減壓下除去溶劑并加入約1至50ml的2N NaOH溶液和約1至50ml的DCM。使用DCM萃取水相3至6次。通過硫酸鎂干燥合并的有機層并在減壓下除去溶劑。將所得的胺2進行進一步的反應(yīng)或通過急驟色譜法或HPLC純化。
GP-3C使用鐵粉還原硝基化合物為胺 將硝基化合物1溶解在EE中并加入一些刮勺量的鐵粉。攪拌反應(yīng)混合物1至6小時，直至HPLC-MS或TLC對照顯示還原完全。或者，可在60℃下在EtOH∶飽和NH4Cl水溶液(10∶1)中進行該反應(yīng)。過濾除去鐵粉并在減壓下除去溶劑，加入約1至50ml的2N NaOH溶液或水，并使用DCM萃取水層2至3次。通過硫酸鎂干燥合并的有機層并在減壓下除去溶劑。將所得的胺2進行進一步的反應(yīng)或通過急驟色譜法或HPLC純化。
實施例3合成3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(2)
在0℃的冰浴上，將1.83ml(10.9mmol)的3-氯-2，6-二乙基-苯胺(1)溶解在8ml濃H2SO4中。加入562μl(12.0mmol；1.1當(dāng)量)的90％ige HNO3并在0℃下攪拌該反應(yīng)混合物2.5小時。將該反應(yīng)混合物倒至約200ml的冰上并使用50至100ml的EE萃取所得的溶液8次。通過硫酸鎂干燥合并的有機層并在減壓下除去溶劑，生成2.1g的粗制產(chǎn)物。通過急驟色譜法純化后，可得到1.24g(5.42mmol；50％)的2。
實施例4合成106
在氬氣下將3.00g(22.0mmol)的6-甲基煙酰胺溶解在10ml的THF中，并加入34ml(34mmol；1.5當(dāng)量)的1M在THF中的氫化鋁鋰。45分鐘后，加入另外的在40ml THF中的氫化鋁鋰(1.22g；1.5當(dāng)量)。在攪拌下加熱反應(yīng)混合物至60℃達24小時。在0℃和攪拌下先后使用異丙醇、甲醇及最后水小心地猝滅該反應(yīng)混合物。在真空下除去溶劑。在加入100ml的2N NaOH溶液和100ml的DCM后，離心除去白色沉淀物，并使用60ml的DCM萃取水層4次。通過硫酸鎂干燥合并的有機層并在減壓下除去溶劑以生成1.57g(12.9mmol；58％)的胺2，其未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)步驟中。
步驟2
根據(jù)GP-1B，將900mg(7.37mmol)的粗制化合物2與不含有二甲基吡啶的4-乙基苯基硼酸(3)反應(yīng)，生成788mg的粗制產(chǎn)物。通過急驟色譜法純化后，可得到60.4mg(0.27mmol；4％)的4。
步驟3
根據(jù)GP-2A，將61.3mg(0.267mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(5)與60.4mg(0.267mmol；1.0當(dāng)量)的(4-乙基-苯基)-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(4)反應(yīng)。所得的粗制產(chǎn)物未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)步驟中。
步驟4
根據(jù)GP-3A，還原步驟3中所得的硝基化合物6并通過HPLC純化產(chǎn)物，得到32.64mg(0.072mmol；27％，2步驟)的化合物7。
1H NMR(CD3OD)δ(ppm)＝1.06(m，6H，2×CH3CH2)，1.24(t，3H，CH3CH2)，2.50-2.73(3q，3×CH2CH3)，2.76(s，3H，CH3-Ar)，5.01(s，2H，N-CH2)，6.99(s，1H，Hx)，7.26，7.37(2d，4H，2×HA，2×HB)，7.87(d，1H，Hc)，8.37(dd，1H，HD)，8.54(d，1H，HE)。
實施例5合成53
步驟1
根據(jù)GP-1A，將1.50g(12.34mmol)的4-乙基苯胺(1)與4-甲基-苯甲醛(2)反應(yīng)。所得的2.32g(10.3mmol；83％)粗制產(chǎn)物3未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)步驟中。
步驟2
根據(jù)GP-2A，將70mg(0.306mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(3)與105mg(0.459mmol；1.5當(dāng)量)的(4-乙基-苯基)-(4-甲基-苯甲基)-胺(2)反應(yīng)。所得的粗制產(chǎn)物未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)步驟中。
步驟3
根據(jù)GP-3A，還原步驟2所得的硝基化合物4并通過HPLC純化所得的產(chǎn)物，生成5.1mg的化合物5和經(jīng)還原后7.0mg的脫氯化合物6。
實施例6合成化合物77
步驟1
根據(jù)GP-1A，將160.9mg(1.19mmol)的4-異丙基苯胺(1)與2，4-二甲氧基-嘧啶-5-醛(2)反應(yīng)。所得的318mg(1.11mmol；93％)粗制產(chǎn)物3未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)步驟中。
步驟2
根據(jù)GP-2A，將90mg(0.395mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(3)與168.5mg(0.586mmol；1.5當(dāng)量)的(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-(4-乙基-苯基)-胺(2)反應(yīng)。所得的粗制產(chǎn)物未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)步驟中。
步驟3
根據(jù)GP-3A，還原步驟2所得的硝基化合物4并通過HPLC純化產(chǎn)物，生成72.5mg的化合物5和經(jīng)還原后2.8mg的脫氯化合物6。
實施例7合成化合物111
步驟1
在0℃的冰浴上，將700mg(4.29mmol)的6-叔丁基-鄰-甲苯胺(1)溶解在8ml濃H2SO4中。向其中加入221.6μl(4.72mmol；1.1當(dāng)量)的濃HNO3并在0℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時。將該反應(yīng)混合物倒至約75ml的冰上并使用EE萃取所得的溶液5次。通過硫酸鎂干燥合并的有機層并在減壓下除去溶劑以生成844mg(4.06mmol；95％)的化合物2和3的混合物粗制產(chǎn)物。在通過HPLC純化200mg后，可得到72mg(0.35mmol；34％)的2和36mg(0.17mmol；17％)的3。
步驟2
根據(jù)GP-1B，將2.25ml(16.1mmol)的(S)-4-氯-α-甲基苯甲胺(5)與1.88ml(16.1mmol；1.0當(dāng)量)的二甲基吡啶和3.62g(24.2mmol；1.5當(dāng)量)的4-乙基苯基硼酸(4)反應(yīng)。通過急驟色譜法(己烷/EE，12∶1)純化后，得到1.96g(7.54mmol；47％)的胺6。
步驟3
根據(jù)GP-2A，將72mg(0.35mmol)的6-叔丁基-2-甲基-3-硝基-苯胺(2)與81mg(0.31mmol；0.9當(dāng)量)的(S)-[1-(4-氯苯基)-乙基]-(4-乙基-苯基)-胺(6)反應(yīng)。所得的粗制產(chǎn)物未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)步驟中。
步驟4
根據(jù)GP-3B還原步驟3所得的硝基化合物7并通過HPLC純化所得的產(chǎn)物，生成13.4mg的化合物8。
實施例8合成112
步驟1
將250mg(1.36mmol)的1-(4-氯苯基)-2-硝基乙烯(2)和136μl(1.09mmol；0.8當(dāng)量)的4-乙基苯胺(1)溶解在2ml的乙腈中。在45℃下攪拌反應(yīng)混合物2天并在真空下濃縮。所得的粗制產(chǎn)物未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)步驟中。
步驟2
根據(jù)GP-2A，將75mg(0.328mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(4)與130mg(0.43mmol；1.3當(dāng)量)的[1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基]-(4-乙基苯基)-胺(3)(獲得的為步驟1的粗制產(chǎn)物)反應(yīng)。經(jīng)HPLC純化后，生成22mg(0.039mmol；12％)的5。
步驟3
根據(jù)GP-3A，還原12.7mg(0.0227mmol)的二硝基化合物5并通過HPLC純化粗制產(chǎn)物，生成1.41mg(0.0030mmol；13％)的二胺7和1.56mg(0.0032mmol；14％)的化合物6。
實施例9合成化合物118
步驟1
將150mg(0.77mmol)的乙基-3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸酯(1)溶解在10ml的甲酸中。在60℃下攪拌該溶液1天。減壓下除去溶劑以生成235mg的粗制產(chǎn)物，其未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟2
將步驟1所得的235mg的酯2溶解在20ml的1N LiOH和8ml的二噁烷的混合物中。室溫下攪拌該溶液4小時，并加入11ml的2N HCl溶液直至達到pH7。在減壓下除去二噁烷。經(jīng)冷凍干燥水層后，得到530mg所需的粗制產(chǎn)物化合物3，其未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟3
將步驟2的粗制產(chǎn)物(理論量是0.77mmol)懸浮在14ml的DMF中，并加入1038mg(5.4mmol；7.0當(dāng)量)的WSC×HCl、802mg(3.0mmol；3.9當(dāng)量)的HOBt及300μl(2.4mmol；3.1當(dāng)量)的4-乙基苯胺。經(jīng)攪拌1天后，減壓下除去DMF。加入50ml的2N NaOH溶液并使用DCM萃取水層5次。通過硫酸鎂干燥合并的有機層并在減壓下除去溶劑以生成1.04g的褐色油狀粗制產(chǎn)物。將該油溶解在50ml的DCM中并用30ml的1M HCl溶液萃取5次。使用約30ml的1M NaOH溶液調(diào)節(jié)水層至pH14并用50ml的DCM萃取5次。通過硫酸鎂干燥合并的有機層并在減壓下除去溶劑，其未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟4
根據(jù)GP-1D，將步驟3的粗制產(chǎn)物(理論量是0.77mmol)在室溫下反應(yīng)1天。通過急驟色譜法純化后，得到57.4mg(0.22mmol；29％，經(jīng)4個步驟)的胺6。
步驟5
根據(jù)GP-2A，將34.4mg(0.151mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(7)與40mg(0.151mmol；1.0當(dāng)量)的(4-乙基-苯基)-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-胺(6)反應(yīng)。該粗制產(chǎn)物8未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟6
根據(jù)GP-3B還原步驟5所得的硝基化合物8并通過HPLC純化所得的產(chǎn)物，生成3.37mg的化合物9。
實施例10合成化合物131
步驟1
根據(jù)GP-1B，將500mg(1.50mmol)的甲基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁戊硼烷(borolan)-2-基)-苯基]-氨基甲酸-叔丁酯(1)、252μl(1.80mmol；1.2當(dāng)量)的(S)-1-(4-氯苯基)-乙胺(2)及418μl(3.0mmol；2.0當(dāng)量)的三乙胺進行反應(yīng)。通過急驟色譜法(己烷/EE)純化后，得到133mg(0.37mmol；25％)的胺3。
步驟2
根據(jù)GP-2A，將70mg(0.307mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(4)與132mg(0.366mmol；1.2當(dāng)量)的{4-[1-(4-氯苯基)-乙基氨基]-苯基}-甲基-氨基甲酸-叔丁酯(3)反應(yīng)。通過HPLC純化粗制產(chǎn)物，生成105mg(0.171mmol；56％)的化合物5。
步驟3
將步驟2的80mg(0.130mmol)的經(jīng)Boc保護的化合物5溶解在約5ml的DCM/TFA/H2O(50∶50∶0.05)中并在室溫下攪拌10分鐘。在減壓下除去溶劑，得到73mg(0.142mmol；109％)的胺6，其未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟4
根據(jù)GP-3A在3分鐘內(nèi)還原步驟3的50mg(0.097mmol)的硝基化合物6。經(jīng)HPLC純化粗制產(chǎn)物后，生成12.5mg(0.026mmol；27％)的所需化合物7和2.7mg(0.006mmol；6％)的脫氯化合物8。
實施例11合成化合物141
步驟1
根據(jù)GP-1B，在151μl(1.3當(dāng)量)的二甲基吡啶和236mg(1.3當(dāng)量)的乙酸銅的存在下，將140.2μl(1.0mmol)的化合物1與210mg(1.3當(dāng)量)的5-吲哚基硼酸(2)反應(yīng)。純化所得的240mg的粗制產(chǎn)物，通過急驟色譜法生成26mg(0.10mmol；10％)的胺3。
步驟2
根據(jù)GP-2A，在40℃下將26mg(0.116mmol；1.2當(dāng)量)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(4)與26mg(0.096mmol；1.0當(dāng)量)的[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(1H-吲哚-5-基)-胺(3)反應(yīng)。通過HPLC純化所得的產(chǎn)物，生成6mg(0.011mmol；10％)的5。
步驟3
根據(jù)GP-3A還原步驟2的硝基化合物5。經(jīng)HPLC純化粗制產(chǎn)物后，生成2.70mg(0.0054mmol；50％)所需的化合物6。
實施例12合成化合物27
步驟1
根據(jù)GP-1C，將1.46ml(18mmol)的4-異丙基苯胺(1)與4-甲氧基-苯甲基氯(2)反應(yīng)。經(jīng)HPLC純化后，得到1.1g(4.3mmol；72％)的化合物3。
步驟2
根據(jù)GP-2A，將90mg的硝基化合物4與134mg(0.525mmol；1.5當(dāng)量)的胺3反應(yīng)。該粗制產(chǎn)物5未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟3
根據(jù)GP-3B還原步驟2的硝基化合物5并經(jīng)HPLC純化，生成18mg的化合物6。將10.0mg的化合物6溶解在乙腈(20ml)中，隨后加入10當(dāng)量的乙酸酐和2當(dāng)量的TEA。室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。經(jīng)HPLC純化后生成9mg的化合物7。
實施例13合成化合物84
步驟1
根據(jù)GP-1A，將1.46ml(18mmol)的4-異丙基苯胺(1)與1-茚滿酮(2)反應(yīng)。通過HPLC純化粗制產(chǎn)物后，生成1.1g(4.3mmol；72％)的化合物3。
步驟2
根據(jù)GP-2A，將180mg的硝基化合物4與180mg(0.76mmol；1當(dāng)量)的胺3反應(yīng)。該粗制產(chǎn)物5未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟3
根據(jù)GP-3B還原步驟2所得的硝基化合物5并通過HPLC純化所得的產(chǎn)物，生成19mg的化合物6和5.0mg的脫氯化合物7。
實施例14合成化合物110
步驟1
根據(jù)GP-1C，將150μl(1.2mmol)的4-異丙基苯胺(1)與1-(4-溴甲基-苯基)-1H-吡唑(2)反應(yīng)，生成180mg(0.78mmol；64％)的粗制產(chǎn)物3，其未經(jīng)進一步的純化而使用。
步驟2
根據(jù)GP-2A，將60mg的硝基化合物4與75mg(0.26mmol；1當(dāng)量)的胺3反應(yīng)。所得的粗制產(chǎn)物未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟3
根據(jù)GP-3B還原步驟2所得的硝基化合物5。通過HPLC純化粗制產(chǎn)物，生成12mg的化合物6。
實施例15合成化合物116
步驟1
根據(jù)GP-1C，將150μl(1.2mmol)的4-異丙基苯胺(1)與4-硝基苯甲基溴(2)反應(yīng)。所得的化合物3(260mg；1.02mmol；85％)未經(jīng)純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟2
根據(jù)GP-2A，將60mg的硝基苯胺4與70mg(0.26mmol；1當(dāng)量)的胺3反應(yīng)。所得的粗制產(chǎn)物未經(jīng)純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟3
根據(jù)GP-3A還原步驟2所得的硝基化合物5。通過HPLC純化產(chǎn)物，生成6mg的化合物6。
實施例16合成化合物120
步驟1
將107mg的N-甲基-4-硝基苯胺(1)溶解在10ml的THF中并在187mg(1當(dāng)量)的碳酸鉀的存在下加入186mg(1.1當(dāng)量)的氯甲酸苯酯(2)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時。減壓下除去溶劑并將殘余物再溶解在EE中，隨后用水萃取2次。除去溶劑后生成250mg的粗制產(chǎn)物，其未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟2
根據(jù)GP-3B還原步驟1所得的硝基化合物3，生成180mg的粗制產(chǎn)物4，其未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟3
根據(jù)GP-1C，將180mg(0.744mmol)的胺4與4-氯-苯甲基溴(5)反應(yīng)。所得的粗制產(chǎn)物6(300mg)未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟4
根據(jù)GP-2A，將63mg的硝基苯胺7與120mg(0.33mmol；1.1當(dāng)量)的胺6反應(yīng)。所得的粗制產(chǎn)物8未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟5
根據(jù)GP-3A還原步驟2所得的硝基化合物8以生成粗制產(chǎn)物9，其未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟6
將粗制脲9溶解在5ml的THF、3ml的DMSO及2.5ml的2M NaOH的混合物中。經(jīng)過夜劇烈攪拌反應(yīng)混合物后生成化合物10。通過HPLC純化后生成3mg的化合物10。
實施例17合成化合物31
步驟1
根據(jù)GP-1C，將1.46ml(18mmol)的4-異丙基苯胺(1)與4-甲氧基苯甲基氯(2)反應(yīng)。通過HPLC純化粗制產(chǎn)物后，生成1.1g(4.3mmol；72％)的化合物3。
步驟2
根據(jù)GP-2A，將53mg的硝基苯胺4與67mg(0.26mmol；1.5當(dāng)量)的胺3反應(yīng)。所得的粗制產(chǎn)物5未經(jīng)進一步的純化而用在隨后的反應(yīng)中。
步驟3
根據(jù)GP-3A還原步驟2所得的硝基化合物5。通過HPLC純化粗制產(chǎn)物，生成13mg的化合物6。
實施例18合成化合物80
步驟1
根據(jù)GP-1B，將841μl(6.0mmol)的(S)-4-氯-α-甲基苯甲胺(1)與1.35g(9.0mmol；1.5當(dāng)量)的4-乙基苯基硼酸(2)反應(yīng)。在急驟色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，12∶1)后，生成450mg(1.73mmol；29％)所需的胺3。
步驟2
根據(jù)GP-2A，將131.7mg(0.576mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(4)與485μl(0.922mmol；1.6當(dāng)量)的20％光氣的甲苯溶液和224.4mg(0.864mmol；1.5當(dāng)量)的(S)-[1-(4-氯苯基)-乙基]-(4-乙基-苯基)-胺(3)反應(yīng)。通過HPLC純化粗制產(chǎn)物，生成276mg(0.537mmol；93％)的5。
步驟3
根據(jù)GP-3B，使用9當(dāng)量的二氯化錫二水合物還原步驟2所得的硝基化合物5。通過HPLC純化粗制產(chǎn)物。生成190mg所需的化合物6。
實施例19合成化合物102
步驟1
根據(jù)GP-1B，將701μl(5.0mmol)的(S)-4-氯-α-甲基苯甲胺(1)與757μl(6.5mmol；1.3當(dāng)量)的二甲基吡啶、1.18g(6.5mmol；1.3當(dāng)量)的乙酸銅(II)及1.7g(10.0mmol；2.0當(dāng)量)的2-氟-4-甲氧基苯甲基-硼酸(2)反應(yīng)。在通過急驟色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，10∶1)后，生成23.9mg(0.086mmol)所需的胺3。
步驟2
根據(jù)GP-2A，將42.5mg(0.186mmol；2當(dāng)量)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(4)與24.6mg(0.232mmol；2.5當(dāng)量)的碳酸鈉、122μl(0.232mmol；2.5當(dāng)量)的20％光氣的甲苯溶液及26.0mg(0.093mmol；1.0當(dāng)量)的(S)-[1-(4-氯苯基)-乙基]-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-胺(3)反應(yīng)。通過HPLC純化粗制產(chǎn)物。生成12mg(0.023mmol；26％)的化合物5。
步驟3
根據(jù)GP-3B，使用9當(dāng)量的二氯化錫二水合物還原步驟2所得的硝基化合物5。通過HPLC純化粗制產(chǎn)物，生成8mg所需的化合物6。
實施例20合成化合物36
步驟1
根據(jù)GP-1A，將2.02ml(14.8mmol)的4-異丙基苯胺(1)與4-甲氧基-苯甲醛(2)反應(yīng)。得到3.44g(13.5mmol；91％)的粗制產(chǎn)物化合物3，其未經(jīng)純化而用在下一個反應(yīng)步驟中。
步驟2
根據(jù)GP-2A，將724mg(3.17mmol)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(4)與1.05g(4.12mmol；1.3當(dāng)量)的(4-異丙基-苯基)-(4-甲氧基-苯甲基)-胺(3)反應(yīng)。通過急驟色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，12∶1)后，生成78mg(0.15mmol)的化合物5。
步驟3
根據(jù)GP-3A還原步驟2所得的硝基化合物5。生成34.4mg(0.072mmol；47％)的粗制產(chǎn)物化合物6，其未經(jīng)純化而用在下一個反應(yīng)步驟中。
步驟4
根據(jù)GP-1A，將34.4mg(0.072mmol)的3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲(6)與9.0μl(0.108mmol；1.5當(dāng)量)的2-糠醛(7)、32.1μl(0.108mmol；1.5當(dāng)量)的四異丙酸鈦及4.1mg(0.108mmol；1.5當(dāng)量)的硼氫化鈉反應(yīng)。通過HPLC純化所得的粗制產(chǎn)物，生成14mg所需的化合物8。
實施例21合成化合物37
步驟1如同實施例19的步驟1 步驟2如同實施例19的步驟2 化合物41.06g(4.63mmol) 化合物31.54g(6.02mmol；1.3當(dāng)量) 產(chǎn)率410mg(0.8mmol；17％) 步驟3如同實施例19的步驟3 產(chǎn)率220mg(0.46mmol；57％) 步驟4
將10.0mg(0.021mmol)的3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲(6)溶解在DMF中。加入11.1mg(0.105mmol；5.0當(dāng)量)的碳酸鈉。將10.8μl(0.105mmol；5.0當(dāng)量)的2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(7)加入至該獲得的溶液中。加熱該溶液至40℃并攪拌4天。通過HPLC純化所得的粗制產(chǎn)物，生成5mg所需的化合物8。
實施例22合成2，6-二乙基-3-硝基-苯胺(2)
根據(jù)實施例3，將4.42ml(26.8mmol)的2，6-二乙基-苯胺(1)進行反應(yīng)。通過急驟色譜法分離后，生成4.41g(22.7mmol；85％)的化合物2。
實施例23合成化合物142
步驟1如同實施例19的步驟1 12.02ml(14.8mmol) 21.79ml(14.8mmol) 產(chǎn)率3.39g(13.3mmol；90％) 步驟2
根據(jù)GP-2A，將587mg(3.02mmol)的2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(4)與2.54ml(4.83mmol；1.6當(dāng)量)的20％光氣的甲苯溶液和1.0g(3.92mmol；1.3當(dāng)量)的(4-異丙基-苯基)-(4-甲氧基-苯甲基)-胺(3)反應(yīng)。通過急驟色譜法純化(己烷/乙酸乙酯；12∶1)后，生成1.16g(2.43mmol；80.5％)的化合物5。
步驟3
根據(jù)GP-3A還原步驟2所得的硝基化合物5。通過HPLC純化粗制產(chǎn)物，生成800mg所需的胺6。
步驟4
根據(jù)GP-1A，將44.6mg(0.1mmol)的3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲(6)與不含有四異丙酸鈦的2.8μl(0.05mmol；0.5當(dāng)量)的乙醛(7)反應(yīng)。通過HPLC純化所得的粗制產(chǎn)物，生成21mg(mmol)所需的化合物8。
實施例24合成化合物109
步驟1
將50mg(0.278mmol)的4-甲氧基-2-甲?；交鹚?1)溶解在甲醇中。小心地加入32mg(0.834mmol；3當(dāng)量)的硼氫化鈉。在室溫下攪拌2小時后，在蒸發(fā)器中除去溶劑。在加入50ml的飽和氯化鈉溶液和50ml乙酸乙酯后，利用乙酸乙酯萃取水相3次。通過硫酸鎂干燥合并的有機相并在真空下除去溶劑。該粗制產(chǎn)物未經(jīng)純化而用在下一個反應(yīng)步驟中。
步驟2
根據(jù)GP-1B，將292μl(2.085mmol；5當(dāng)量)的(S)-4-氯-α-甲基苯甲胺(3)與76mg(0.417mmol；1.0當(dāng)量)的2-羥基甲基-4-甲氧基苯甲基-硼酸(2)反應(yīng)。通過急驟色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，10∶1)后，生成58.6mg(0.2mmol；48％)所需的胺4。
步驟3
根據(jù)GP-2A，將55.1mg(0.24mmol；1.2當(dāng)量)的3-氯-2，6-二乙基-5-硝基-苯胺(5)與58.6mg(0.2mmol；1.0當(dāng)量)的(S)-[1-(4-氯苯基)-乙基]-(2-羥基甲基-4-甲氧基-苯基)-胺(4)反應(yīng)。通過HPLC純化所得的粗制產(chǎn)物，生成82.8mg(0.152mmol；76％)的化合物6。
步驟4
根據(jù)GP-3C還原步驟3所得的硝基化合物6并通過HPLC純化粗制產(chǎn)物。生成65mg所需的化合物7。
實施例25各種化合物的穩(wěn)定性(貯存期限) 合成化合物11和13并通過HPLC(洗脫劑，具有各種體積比例的MeCN/H2O，0.05％TFA)純化。

化合物13的合成是描述在實施例中。
通過下述的方法合成化合物11將50mg(0.186mmol)的(4-異丙基苯基)-(4-二甲基氨基苯甲基)胺溶解在2ml的乙腈中。加入60μl(0.280mmol；1.5當(dāng)量)的2，6-二異丙基苯基異氰酸酯和51mg(0.373mmol；2.0當(dāng)量)的碳酸鉀，并在室溫下攪拌該溶液24小時。真空下濃縮該反應(yīng)溶液，并在加入20ml水后利用EE萃取2次。通過硫酸鎂干燥合并的有機相并在真空下除去溶劑。通過HPLC純化后，生成38mg(0.081mmol；44％)所需的化合物11。
冷凍干燥含有所需化合物的級分。以這種方式分離1至40mg的作為固體的化合物11和13。由于堿性氨基，獲得作為TFA鹽的化合物。在室溫，在光照下，儲存0.5至10mg的固體以測定它們隨時間的穩(wěn)定性。
圖1顯示在不同儲存條件下所得的化合物11和13的分析性RP-HPLC色譜圖以及化合物11分解的可能機制。圖1的上方部分顯示各自的靶標質(zhì)量的UV檢測、中間部分顯示各自的靶標質(zhì)量的MS檢測，下方部分顯示各自靶標質(zhì)量的MS檢測。其條件如下 圖1A)通過HPLC(MeCN/H2O/TFA中的溶液)純化后， 圖1B)冷凍干燥后(作為固體儲存0天)， 圖1C)作為固體儲存7天后 根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，在所述的條件下，發(fā)現(xiàn)化合物11(顯示對C5a受體的結(jié)合親和性是100nM，EP1308438)并不穩(wěn)定。分解成質(zhì)量為338和604的兩個化合物，其可能通過苯甲基轉(zhuǎn)移(參閱下述的反應(yīng)式)進行。因此，該化合物不適合用作藥物，至少作為TFA鹽不適合。
相反，本文所述的本發(fā)明的化合物13不顯示這樣的不穩(wěn)定性，其顯現(xiàn)與現(xiàn)有技術(shù)的化合物比較的明顯的優(yōu)異性。

實施例26測量人體全血中的IC50值 按照Phagoburst試劑盒(Orpegen Pharma)的說明書進行全血分析。使用50μg/ml的Refludan以抑制血液凝結(jié)(Mollnes等.2002Blood1001869)。
將新鮮抽出的抗凝結(jié)血液置于冰上冷卻，取出其中100μl并加入10μl的含有至多1.3％DMSO的化合物溶液。在37℃下溫育該混合物10分鐘。在將樣品再次置于冰上并加入20μl經(jīng)調(diào)理的大腸桿菌(E.coli)混懸液(109細胞/ml)，隨后在37℃下溫育10分鐘。對該細胞加入20μl的底物，隨后在37℃下再溫育10分鐘。對該細胞加入2ml裂解緩沖液，隨后在室溫下靜置20分鐘。通過離心(250xg)5分鐘以分離細胞成分。丟棄上清液并將3ml的洗滌溶液加至沉淀物上。再次離心該細胞，并將所得到的沉淀物并將其置入200μl的DNA染色溶液中。通過使用FACS裝置(FACSCalibur，Becton-Dickinson)并根據(jù)操作手冊給予的參數(shù)來分析嗜中性粒細胞。表5顯示自測量人體全血所得的IC50值。由所測得的活性可知，本發(fā)明的化合物適于作為人體的治療劑。
表5在人體全血中抑制由大腸桿菌所引起的氧化突發(fā)的IC50值 實施例27測量化合物與C5a受體結(jié)合的IC50值 利用放射活性標記的C5a(125I)作為追蹤劑進行結(jié)合研究以測定IC50值。對此，將人C5aR轉(zhuǎn)染的HEK293細胞調(diào)節(jié)到濃度為5×106l/ml。將30μl的細胞混懸液加入至微量滴定板中。接著加入C5a受體拮抗劑，隨后在室溫下預(yù)先溫育10分鐘。隨后再加入10μl的經(jīng)標記的C5a(15,000cpm)。該混合物在冰上溫育30分鐘。隨后利用濾板(Millipore MHVB4510)分離細胞并用100μl的HAG-CM沖洗兩次(參閱實施例32)。干燥該細胞，在轉(zhuǎn)移該濾板到連接板(Canberra6005178)上后加入50μl/孔的Microscint O，隨后在閃爍計數(shù)器中測量該板。
表6顯示與C5a受體結(jié)合的IC50值。如可觀察到的，本發(fā)明的化合物是C5a與C5a受體結(jié)合的抑制劑。
表6抑制C5a與C5a受體結(jié)合的IC50值 實施例28在酶釋放測定中確定IC50值 所述測定已經(jīng)由Khl(Khl1997The Anaphylatoxins.InDodds，A.W.，Sim，R.B.(Eds.)，ComplementA Practical Approach.Oxford135)所描述。在37℃和10％CO2下，在DMEM中培養(yǎng)表達人C5a受體(CD88)的來自大鼠的嗜堿性白血病細胞(RBL)，所述DMEM含有10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素及2mM谷氨酰胺(所有成分購自Biochrome，Berlin)，直至得到匯合層。所有下述的細節(jié)指表面為75cm2的組織培養(yǎng)瓶。除去已耗盡的培養(yǎng)基。使用10ml的PBS(Dulbecco’s PBS，Biochrome)沖洗細胞，隨后用3ml的細胞離解溶液(CDS，Sigma)覆蓋。在室溫下溫育該細胞1分鐘。隨后除去CDS并在37℃下再溫育該細胞10至15分鐘以使該細胞完全脫離該瓶。在測定中使用20μl的化合物溶液以進行測試。該測定溶液必須不含有超過2.8％的DMSO。在1/3或1/2步驟中制備該稀釋系列。將75μl的RBL細胞加入至20μl的化合物溶液中，所述細胞以下述的方式制備在細胞脫離該瓶的表面后，將其置于在37℃恒溫的10ml的HAG-CM(20mM HEPES；125mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.5mM葡萄糖、0.25％BSA；HEPES制劑2.3g/lHEPES鹽+2.66g/l HEPES酸)中。計數(shù)該細胞并離心(200g，10分鐘)。將細胞沉淀物置于預(yù)熱的HAG-CM中，并調(diào)整細胞密度為2×106Zellen/ml。在37℃下溫育該細胞5分鐘。加入2.7μl的松胞菌素B溶液(1000μg/ml的DMSO溶液，Sigma)/ml細胞混懸液。再在37℃下溫育該Zellen3分鐘。隨后將75μl的該細胞混懸液加入至20μl含有待測試化合物的溶液中。因此每個孔內(nèi)所含的體積是95μl。在37℃下再次溫育該細胞10分鐘。隨后將10μl的hrC5a(10.5nM在HAG-CM中，Sigma)加入每個孔，再在37℃下溫育5分鐘。隨后，將該板置于冰上，并在1200xg和4℃下離心3分鐘。將75μl的上清液加入至100μl的底物溶液(2.7mg/ml對-硝基苯基-N-乙?；?b-D-氨基葡糖苷(Sigma)在42.5mM乙酸鈉中的溶液，pH4.5)中。在37℃下溫育該板1小時。對每個孔加入75μl的0.4M甘氨酸(pH10.4)。隨后在波長405nm下對該板進行測量。通過解4個參數(shù)的方程式y(tǒng)＝((A-D)/(1+(x/C)B))+D以測定IC50值。
確定IC50值的測試結(jié)果是示在表1中。
表1本發(fā)明的代表化合物的拮抗活性 活性范圍 IC50≤60nM A 60nM＜IC50≤200nMB 200nM＜IC50≤5000nMC 5000nM＜IC50 D
































































實施例29通過引入NH2基團增加拮抗活性 化合物24和31的比較顯示NR21R22基團可以導(dǎo)致增加的拮抗活性。通過在24中引入NH2基團，觀察到活性增加6.4倍(給出的是按照實施例28的抑制C5a引發(fā)的酶釋放的IC50值)。

實施例30通過引入立構(gòu)中心提高拮抗活性 在適合的位點引入手性中心可以對拮抗活性具有積極作用。這在例如化合物66，31和56的情形中觀察到，其中S構(gòu)型(66)顯示是(R)構(gòu)型(56)11倍高的拮抗活性(給出的是按照實施例32抑制C5a引發(fā)的酶釋放的IC50值)。

619nM 實施例31通過引入H鍵供體提高拮抗活性 令人驚奇的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在結(jié)構(gòu)(IV)的R3位點引入氫鍵供體導(dǎo)致增加的拮抗活性。

這已經(jīng)顯示在化合物98和120的實施例中。在這里，CH2基團被NH基團交換導(dǎo)致了拮抗活性提高了4.5倍(給出的是按照實施例32抑制C5a引發(fā)的酶釋放的IC50值)。


實施例32酶釋放測定中EC50-值的確定 根據(jù)實施例32所述的方法進行EC50值的測定，不同之處在于30μl的待測試物質(zhì)與75μl的實施例28中所述的細胞混懸液混合。沒有對細胞進行預(yù)溫育也沒有加入C5a以刺激酶釋放。測試化合物的結(jié)果顯示在表2中。顯而易見的是，沒有任何一種測試化合物顯示顯著的激動活性。
表2選定化合物的激動作用 實施例33選擇的C5aR-拮抗劑的溶解度測定 為了確定溶解度，將待測量的化合物溶解(例如，2μM的5mM在DMSO中的溶液)于有機溶劑(例如198μl DMSO)以及水性緩沖溶液(例如198μl HEPES緩沖液)中。通過分析HPLC分析兩種溶液并且比較峰下的面積。將有機溶液的值取為100％。與化合物20相比，本發(fā)明的化合物(表3)在水性HEPES緩沖液中的溶解度顯著更好。
表3選定化合物在水性HEPES緩沖液中的溶解度 實施例34基于TC-7的測定系統(tǒng)中的AB滲透性的測定 將待測試化合物以在HBSS-MES(5mM，pH6.5)中的50μM的濃度進行制備(來自100％DMSO中的10mM貯存溶液)。將14C-甘露糖醇(大約4μM)加入，并將所述溶液混和并離心。將上清液加入到TC-7細胞培養(yǎng)物(傳代15代，在24孔transwell板中)的頂面至最終DMSO-濃度為1％。將HBSS-HEPES(5mM，pH7.4)放置在底部側(cè)面(basolateral side)。隨后，將細胞在37℃溫育120min。通過加入的甘露糖醇測試TC-7細胞層的完整性(Papp)＜2.5 10-6cm/s。滲透性Papp[cm/s]等于(VRxCR120)/(ΔtxAx(CD，mid-CR，mid))。VR是接收室的體積，CR120是120min后在接收室中的測試化合物的濃度，Δt為溫育時間，A是TC-7細胞層的面積，CD，mid是供體室中測試物質(zhì)的中點濃度并且CR，mid是接收室中測試化合物的濃度。
本發(fā)明的化合物(表4)具有滲透性，這可能指示所述化合物可口服應(yīng)用。
表4選定化合物的AB滲透性 實施例35化合物131和80在C5a誘導(dǎo)的嗜中性粒細胞減少癥模型中的功效 C5a誘導(dǎo)的嗜中性粒細胞減少癥是休克誘導(dǎo)疾病(例如敗血性休克)的模型，其中C5a的系統(tǒng)角色(血壓降低，中性粒細胞減少癥)起重要作用。循環(huán)系統(tǒng)中的嗜中性粒細胞減少的原因是由于C5a刺激的它們對于脈管壁的結(jié)合。嗜中性粒細胞募集的這些過程在許多其它疾病如再灌注損傷中起重要作用。該模型也由Short等(1999 British Journal of Pharmacology125551-554)描述。
將雄性沙鼠(長爪沙鼠(Meriones unguiculatus))用氯胺酮(80mg/kg)和甲苯噻嗪(12mg/kg)i.p.麻醉。將動物進行插管，將導(dǎo)管引入在頸靜脈中并將動物進行下列程序 1.將沙鼠用載體或根據(jù)本發(fā)明的化合物80(3mg/kg)或131(1mg/kg)經(jīng)由i.v.輸注預(yù)處理。
在化合物處理之前一分鐘取血樣。
2.化合物輸注后10min，將沙鼠用100μg/kg hrC5a i.v.處理。
在hrC5a給藥之前和之后的數(shù)個時間間隔即刻取血樣。
3.將取自頸靜脈的血樣(大約0.2ml)置于鋰-肝素小瓶中并用于血細胞分類計數(shù)。
白細胞數(shù) 用血液細胞計數(shù)器測量白細胞數(shù)。
差別血象 從肝素化血樣制備血液涂片。在染色之前用甲醇將每個樣品脫水。在固定之后，將每個樣品用May Grünwald染色，溫育5min。這之后樣品用蒸餾水(aqua dest.)洗滌。隨后，將Giemsa染色進行2min并再次洗滌樣品。
將血細胞分類計數(shù)確定為嗜中性粒細胞、嗜曙紅細胞、嗜堿細胞、淋巴細胞和單核細胞的總數(shù)為100個細胞。然后確定嗜中性粒細胞相對于全部白細胞的百分比。
結(jié)果表示在圖2中并且顯示，在施用C5a和載體或化合物之后，在沙鼠中嗜中性粒細胞減少癥的過程。可以觀察到用化合物131和80進行的處理顯著減少了C5a誘導(dǎo)的嗜中性粒細胞減少癥。因此，在該炎癥模型中，所述化合物顯示所需的抗炎效果。
在本發(fā)明上述說明書、權(quán)利要求或附圖中公開的特征可以獨立或以任何組合以滿足本發(fā)明的不同的實施模式。
權(quán)利要求
1.一種化合物，優(yōu)選地C5a受體拮抗劑，其具有下列結(jié)構(gòu)(IV)
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21和R22各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，酰基，取代的?；瑤€基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，雙烷基氨基，取代的雙烷基氨基，環(huán)狀氨基，取代的環(huán)狀氨基，氨基甲?；?-CONH2)，取代的氨基甲?；然?，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，?；被?，取代的?；被?，氨磺酰(-SO2NH2)，取代的氨磺酰，鹵烷基，鹵烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和疊氮基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中
R1，R2，R3，R4和R5各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，炔基，環(huán)烷基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，鹵素，硝基，氰基，?；?，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，雙烷基氨基，環(huán)狀氨基，氨基甲?；?-CONH2)，酰基氨基，和取代的酰基氨基，
或該部分
由選自包含下列各項的組的部分取代
其中R1，R2，R3，R4和R5各自和獨立地如上所述定義，
其中R25，R26，R27和R28各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，炔基，環(huán)烷基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，鹵素，硝基，氰基，酰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，雙烷基氨基，環(huán)狀氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，?；被腿〈孽；被?br> 并且R37選自包含H，烷基和取代的烷基的組。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，
其中
R1，R2，R4和R5各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，烷氧基和鹵素，
R3選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，炔基，環(huán)烷基，烷氧基，?；?，烷硫基，取代的烷硫基，烷基氨基和取代的烷基氨基，
或該部分
由選自包含下列各項的組的部分取代
其中R1，R2，R4，R5和R3各自和獨立地如上所述定義，
其中R25，R26，R27和R28各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，烷氧基和鹵素，
且R37選自包含下列各項的組H，烷基和取代的烷基。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中
R1，R2，R4和R5各自和獨立地選自包含下列各項的組H，Me，OMe，F(xiàn)，Cl和Br，
R3選自包含下列各項的組Et-，iPr-，CF3CH2-，環(huán)丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-，和CF3NH-，
或該部分
被選自包含下列各項的組的部分所取代
其中R3如上所述定義，
其中R25和R26各自和獨立地選自包含下列各項的組H，Me，OMe，F(xiàn)，Cl，Br和CF3。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其中
R6，R7，R8，R9和R10各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，鹵素，硝基，氰基，?；?，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，雙烷基氨基，取代的雙烷基氨基，環(huán)狀氨基，氨基甲酰基(-CONH2)和?；被蛟摬糠?br> 被下面的部分取代
其中R6，R7和R10各自和獨立地如上所述定義，
其中R29和R30各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，鹵素，硝基，氰基，?；榱蚧?，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，雙烷基氨基，取代的雙烷基氨基，環(huán)狀氨基，氨基甲?；?-CONH2)，和?；被?。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中
R6，R7，R9和R10各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，雜芳基，烷氧基，取代的烷氧基，鹵素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基和環(huán)狀氨基，
R8選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，雜芳基，取代的雜芳基，烷氧基，取代的烷氧基，鹵素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，雙烷基氨基，取代的雙烷基氨基和環(huán)狀氨基，
或該部分
被下面的部分取代
其中R6，R7和R10各自和獨立地如上所述定義，
其中R29和R30各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，雜芳基，烷氧基，取代的烷氧基，鹵素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基和環(huán)狀氨基。
7.按照權(quán)利要求5的化合物，其中
R6，R7，R9和R10各自和獨立地選自包含下列各項的組H-，Me-，-CF3，-OMe，-OCF3，-F，-Cl，-Br和-SCF3，
R8選自包含下列各項的組H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe，
或該部分
被下面的部分取代
其中R29選自包含下列各項的組H-，Me-，-CH2F，CHF2，和-CF3。
8.按照權(quán)利要求1的化合物，其中
R11和R12各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基和鹵素，
或
R11和R12一起形成環(huán)烷基環(huán)，
或該部分
被下面的部分取代
其中R12選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，和鹵素，其中r，s，t和u各自和獨立地選自包含下列各項的組-CH2-，-O-，-N-烷基-和-NH-，或其中r，s，t，和u各自和獨立地任選地表示化學(xué)鍵。
9.按照權(quán)利要求8的化合物，其中
R11和R12各自和獨立地選自包含下列各項的組-H，-Me，-Et，-CF3，和-F，或該部分
被下面的部分取代
，其中r，s，t和u各自和獨立地選自包含下列各項的組-CH2-和-O-，或其中r，s，t，和u各自和獨立地任選地表示化學(xué)鍵。
10.按照權(quán)利要求1的化合物，其中
該部分
被下面的部分取代
其中R11是H，
其中R12選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基和鹵素。
11.按照權(quán)利要求10的化合物，
其中R11是H，
且R12選自包含下列各項的組-H，-Me，-Et，-CF3和-F。
12.按照權(quán)利要求1的化合物，其中
R13和R14各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，鹵素，氰基，烷硫基，氨基和取代的氨基。
13.按照權(quán)利要求12的化合物，其中R13和R14各自和獨立地選自包含下列各項的組-H，-Me，-CF3，-OMe，-F，-Cl和-Br。
14.按照權(quán)利要求1的化合物，其中
R15，R16，R17，R18，R19和R20各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，酰氧基，鹵素，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基和氨基甲?；?-CONH2)，
或
來自包含R15，R16和R17的組和/或來自包含R18，R19，和R20的組的兩個或三個取代基一起形成炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基或酮基。
15.按照權(quán)利要求14的化合物，其中
R15，R16，R17，R18，R19和R20各自和獨立地選自包含下列各項的組-H，-Me，-CF3，和-F。
16.按照權(quán)利要求1的化合物，其中
R21和R22各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，?；?，取代的?；?，烷硫基和取代的烷硫基，
或該部分
被選自包含硝基、亞硝基(NO)和疊氮基的組的取代基所取代。
17.按照權(quán)利要求16的化合物，其中
R21和R22各自和獨立地選自包含下列各項的組-H，-Me和-CF3，或該部分
被亞硝基(NO)取代。
18.一種化合物，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)之一
并且其中
R3選自包含下列各項的組Et-，iPr-，CF3CH2-，環(huán)丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-和CF3NH-，
R8選自包含下列各項的組H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe，
R12選自包含H-和Me-的組，且
R14選自包含H-和-Cl的組。
19.按照權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)
并且其中
R3選自包含下列各項的組Et-，iPr-，CF3CH2-，環(huán)丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-和CF3NH-，
R8選自包含下列各項的組H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2，和-NHMe，
R12選自包含H-和Me-的組，且
R14選自包含H-和-Cl的組。
20.按照權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)之一
并且其中
R3，R25和R26各自和獨立地選自包含下列各項的組H-，Et-，iPr-，CF3CH2-，環(huán)丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-，CF3NH-且，
R8選自包含下列各項的組H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe，
R12選自包含H-和Me-的組，且
R14選自包含H-和-Cl的組。
21.按照權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)之一
或
并且其中R3選自包含下列各項的組Et-，iPr-，CF3CH2-，環(huán)丙基，HCC-，MeO-，MeS-，CF3S-，MeNH-和CF3NH-，
R8選自包含下列各項的組H-，Me-，-CF3，-OMe，-F，-Cl，-Br，-SMe，-NMe2和-NHMe，
R29選自包含下列各項的組H-，Me-，-CH2F，CHF2和-CF3，
R14選自包含H-和-Cl的組，
R12選自包含H-和Me-的組，且
r，s，t和u各自和獨立地選自包含-CH2-和-O-的組，或其中r，s，t和u各自和獨立地任選地表示化學(xué)鍵。
22.按照權(quán)利要求1-21任一項的化合物，其中所述化合物選自包含下列各項的組
3-(3-氨基-2，6-二異丙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
2-{2，4-二乙基-3-[3-(4-異丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酰胺
{2，4-二乙基-3-[3-(4-異丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酸-甲酯
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-{3-氯-2，6-二乙基-5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
2-{5-氯-2，4-二乙基-3-[3-(4-異丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-N，N-二甲基-乙酰胺
3-{3-氯-2，6-二乙基-5-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-茚滿-5-基-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
2-{5-氯-2，4-二乙基-3-[3-(4-異丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酰胺
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-苯乙基-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(2-對甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
{5-氯-2，4-二乙基-3-[3-(4-異丙基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-脲基]-苯基氨基}-乙酸-甲酯
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-環(huán)己基甲基-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-環(huán)己基甲基-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯甲基)-脲3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲烷磺酰基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
(R)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲
(R)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
(S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-異丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二甲基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1-(4-異丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲硫基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-茚滿-1-基-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙炔基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚滿-1-基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯并二氫吡喃-4-基-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-茚滿-1-基-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-三氟甲硫基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲烷亞磺酰基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-氟-苯甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-3-氟-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-溴-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-硫代苯并二氫吡喃-4-基-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚滿-1-基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-萘-1-基-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(2-羥基甲基-4-甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-吡唑-1-基-苯甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-6-叔丁基-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(2-硝基-1-苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氰基-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-脲
1-(4-氨基-苯甲基)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(5-甲氧基-喹啉-8-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-二甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(8-甲氧基-2，3-二甲基-chinoxalin-5-基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氯-2，6-二乙基-5-亞硝基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[4-(2-氨基-乙基)-苯甲基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-萘-1-基)-脲
N-{4-[3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-脲基]-苯基}-乙酰胺
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(1H-吲哚-5-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
23.按照權(quán)利要求22的化合物，其中所述化合物選自包含下列各項的組
3-(3-氨基-2，6-二異丙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(2-對甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-甲基-苯甲基)-脲
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
(R)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-環(huán)己基甲基-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-苯甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-異丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二甲基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(1-對甲苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-1-(4-異丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲硫基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-茚滿-1-基-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙炔基-苯基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-異丙基-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚滿-1-基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯并二氫吡喃-4-基-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-茚滿-1-基-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-三氟甲硫基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲烷亞磺酰基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(4-氟-苯甲基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-3-氟-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-溴-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-茚滿-1-基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-1-(4-異丙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-萘-1-基-脲
(S)-3-(3-氨基-6-叔丁基-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氰基-苯甲基)-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基)-脲
3-(3-氨基-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(5-甲氧基-喹啉-8-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-二甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-苯甲基-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-(1-苯基-乙基)-脲
(S)-3-(3-氯-2，6-二乙基-5-亞硝基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(4-甲基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-1-(4-乙基氨基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[4-(2-氨基-乙基)-苯甲基]-1-(4-乙基-苯基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-苯基)-1-[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-乙基]-脲
N-{4-[3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-(4-氯-苯甲基)-脲基]-苯基}-乙酰胺
(S)-3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-(1H-吲哚-5-基)-脲
3-(3-氨基-5-氯-2，6-二乙基-苯基)-1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-脲。
24.一種藥物組合物，其包含至少一種按照前述權(quán)利要求任一項的化合物和藥用載體。
25.至少一種按照前述權(quán)利要求任一項的化合物用于制備藥物的應(yīng)用。
26.按照權(quán)利要求25的應(yīng)用，其中所述藥物用于預(yù)防和/或治療與補體系統(tǒng)激活有關(guān)的疾病和/或其中補體系統(tǒng)的抑制導(dǎo)致癥狀緩解的疾病。
27.按照權(quán)利要求25的應(yīng)用，其中所述藥物用于預(yù)防和/或治療其中C5a受體激活的單獨的抑制和/或與其它治療劑組合導(dǎo)致癥狀緩解的疾病。
28.按照權(quán)利要求25，26或27的應(yīng)用，其中所述疾病和/或癥狀選自包含自身免疫疾病、急性和慢性炎性疾病、損傷、局部炎癥、休克和燒傷的組。
29.按照權(quán)利要求25，26或27任一項的應(yīng)用，其中所述疾病是嚴重?zé)齻?br> 30.按照權(quán)利要求25，26或27的應(yīng)用，其中所述疾病是由燒傷引起的必然損傷，其中所述必然損傷包括器官損傷，休克，SIRS(嚴重的/全身性炎性反應(yīng)綜合征)，敗血癥，水腫形成，通過外科手術(shù)去除皮膚過程中所產(chǎn)生的糾結(jié)，和皮膚或器官的纖維化。
31.按照權(quán)利要求25-28任一項的應(yīng)用，其中所述疾病選自包含下列各項的組敗血性休克，出血性休克，SIRS(全身/嚴重炎性反應(yīng)綜合征)，MOF(多器官功能衰竭)，急性呼吸功能不全(ARDS)，卒中(中風(fēng))，心肌梗死，再灌注損傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性損傷。
32.按照權(quán)利要求31的應(yīng)用，其中所述再灌注損傷發(fā)生在一個或多個器官、器官系統(tǒng)或身體部分，其選自包含下列各項的組肝，腎，腸，肺，心臟，脾，膀胱，胃，肌肉，皮膚，肢體，腦和胰腺。
33.按照權(quán)利要求31或32的應(yīng)用，其中再灌注損傷的急性結(jié)果和/或慢性結(jié)果得以治療，其中優(yōu)選地急性結(jié)果是急性器官衰竭或壞死區(qū)域的形成，并且優(yōu)選地慢性結(jié)果是改變?nèi)鐢U張型/擴張性心肌病或纖維化，優(yōu)選由創(chuàng)傷導(dǎo)致的纖維化，由心肌梗死或移植導(dǎo)致的纖維化，其中所述結(jié)果優(yōu)選地是造成有限的器官功能。
34.按照權(quán)利要求33的應(yīng)用，其中所述再灌注損傷在心肌梗死后發(fā)生。
35.按照權(quán)利要求33的應(yīng)用，其中所述再灌注損傷在腎臟處發(fā)生。
36.按照權(quán)利要求33的應(yīng)用，其中所述再灌注損傷在動脈瘤手術(shù)后或過程中發(fā)生。
37.按照權(quán)利要求25-28中任一項的應(yīng)用，其中所述疾病選自包含下列各項的組哮喘，心肌炎，炎性腸病(IBD；局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)，眼的炎性疾病，腎小球腎炎，炎性血管疾病，和全身性疾病的局部表現(xiàn)。
38.按照權(quán)利要求37的應(yīng)用，其中所述眼的炎性疾病選自包含葡萄膜炎、年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性斑點浮腫、眼天皰瘡、角膜結(jié)膜炎、史蒂文斯-約翰遜綜合征和格雷夫斯眼病的組。
39.按照權(quán)利要求37的應(yīng)用，其中所述眼的炎性疾病是年齡相關(guān)的黃斑變性。
40.按照權(quán)利要求37的應(yīng)用，其中所述疾病是全身性疾病的局部表現(xiàn)，其中所述全身性疾病選自包含風(fēng)濕病、SLE、I型糖尿病、和II型糖尿病的組。
41.按照權(quán)利要求37或40任一項的應(yīng)用，其中所述表現(xiàn)選自包含在眼、在腦上或腦中、在脈管、在心臟、在肺部、在腎、在肝、在胃腸道、在脾、在皮膚、在骨骼系統(tǒng)、在淋巴系統(tǒng)中、和在血液中的表現(xiàn)的組。
42.按照權(quán)利要求28的應(yīng)用，其中所述慢性炎性疾病是自身免疫疾病，其中所述自身免疫疾病優(yōu)選地選自包含下列疾病的組斑禿、冷型自體免疫溶血性貧血(AIHA)(冷凝集素病)、溫型抗體免疫溶血性貧血(AIHA)、艾迪生貧血(比爾默病)、抗磷脂抗體綜合征(APS)、顳肌動脈炎、動脈粥樣硬化、自體免疫腎上腺炎(自體免疫性腎上腺萎縮、艾迪生病)、慢性疲勞綜合征(CFIDS)、慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病、丘-施綜合征、科根綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、CREST綜合征、I型糖尿病、皰疹樣皮炎、皮肌炎、纖維肌痛、慢性自體免疫胃炎、古德帕斯徹綜合征(抗-GBM抗體介導(dǎo)的腎小球腎炎)、吉-巴綜合征(GBS；多發(fā)性神經(jīng)根性神經(jīng)炎)、橋本甲狀腺炎、自體免疫肝炎、特發(fā)性肺纖維化、自體免疫性血小板減少性紫癜(韋爾霍夫病)、自體免疫性不育、自體免疫性內(nèi)耳耳聾(autoimmune innener eardeafness)(AIED)、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自體免疫性心肌病、蘭-伊綜合征、硬化性苔蘚、盤狀紅斑狼瘡、萊姆關(guān)節(jié)炎、Sharp綜合征、Morbus Basedow(格雷夫斯病)、貝赫切特病、Morbus Bechterew(強直性脊椎炎)、梅尼埃病、賴特病、多發(fā)性硬化(MS，腦脊髓炎)、重癥肌無力、交感性眼病(sympathicophtalmy)、瘢痕性類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、尋常型天皰瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、多軟骨炎(全軟骨炎)、多腺性自體免疫(PGA)綜合征、風(fēng)濕性多肌痛、多肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化(原發(fā)性自體免疫性膽管炎)、銀屑病、類風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、sarkoidosis(Morbus Boeck，Besnier-Boeck-Schaumann病)、斯耶格倫綜合征、硬皮病、乳糜瀉、僵人綜合征(stiff-man syndrome)(Moersch-Woltmann綜合征)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Takayasu動脈炎(主動脈弓綜合征)、暫時性麩質(zhì)耐受不良(transiente glutenintolerance)、蕁麻疹、自體免疫葡萄膜炎、脈管炎和白癜風(fēng)。
43.按照權(quán)利要求37的應(yīng)用，其中所述脈管的炎性疾病選自包含脈管炎、脈管滲漏和動脈粥樣硬化的組。
44.按照權(quán)利要求43的應(yīng)用，其中所述脈管炎選自包含原發(fā)性和繼發(fā)性脈管炎的組。
45.按照權(quán)利要求44的應(yīng)用，其中所述原發(fā)性脈管炎選自包含脈管炎、韋格納病、丘-施綜合征和多發(fā)性微小脈管炎的組。
46.按照權(quán)利要求44的應(yīng)用，其中所述繼發(fā)性脈管炎選自包括通過藥物誘導(dǎo)的脈管炎或由其它疾病誘導(dǎo)的脈管炎的組。
47.按照權(quán)利要求46的應(yīng)用，其中所述其它疾病選自包含AIDS、乙肝、丙肝和巨細胞病毒感染的組。
48.按照權(quán)利要求42的應(yīng)用，其中所述蕁麻疹選自包含自發(fā)性和身體性蕁麻疹和特別形式的蕁麻疹的組。
49.按照權(quán)利要求48的應(yīng)用，其中所述身體性蕁麻疹選自包含人為性蕁麻疹、冷性蕁麻疹、熱性蕁麻疹、壓迫性蕁麻疹和日光性蕁麻疹的組。
50.按照權(quán)利要求48的應(yīng)用，其中所述自發(fā)性蕁麻疹選自包含急性蕁麻疹和慢性蕁麻疹的組。
51.按照權(quán)利要求48的應(yīng)用，其中所述自發(fā)性蕁麻疹的特征在于可以檢測出的針對IgE或IgE受體的自體抗體。
52.按照權(quán)利要求48的應(yīng)用，其中所述特殊形式的蕁麻疹是膽堿能性蕁麻疹、腎上腺素能性蕁麻疹、接觸性蕁麻疹和由水導(dǎo)致的蕁麻疹(水源性麻疹)。
53.按照權(quán)利要求25-27任一項的應(yīng)用，其中所述藥物用于預(yù)防和/或支持外科手術(shù)。
54.按照權(quán)利要求53的應(yīng)用，其中所述藥物或化合物用于支持和/或預(yù)防外科手術(shù)和/或術(shù)后療法，其中所述外科手術(shù)選自包含CABG，PCTA，PTA，MidCAB，OPCAB，血栓溶解，器官移植，動脈瘤外科手術(shù)和脈管閉合(夾鉗)的組，其中優(yōu)選地，一個方面是阻止或防止可能在體外循環(huán)(例如心肺機)后出現(xiàn)的神經(jīng)認知功能障礙。
55.按照權(quán)利要求25-27任一項的應(yīng)用，其中所述藥物支持用于溶解血栓的治療。
56.按照權(quán)利要求25-27任一項的應(yīng)用，其中在所述治療之前、期間、或之后，所述藥物與透析治療結(jié)合施用。
57.按照權(quán)利要求25-27任一項的應(yīng)用，其中所述藥物用于預(yù)防對移植器官和/或?qū)⒁浦财鞴俚膿p傷。
58.按照權(quán)利要求25-27任一項的應(yīng)用，其中所述藥物用于保存待移植的器官或作為保存待移植的器官的支持物。
59.按照權(quán)利要求25-27任一項的應(yīng)用，其中所述藥物用于預(yù)防或治療移植器官的排斥反應(yīng)。
60.按照權(quán)利要求57-59任一項的應(yīng)用，其中所述移植的或待移植的器官選自包含下列各項的組腎，肝，肺，心臟，皮膚，角質(zhì)皮膚，胰腺和腸。
61.按照權(quán)利要求57-60任一項的應(yīng)用，其中所述器官用于自體捐贈，優(yōu)選用于治療燒傷的皮膚，或血液。
62.按照權(quán)利要求25-27任一項的應(yīng)用，其中所述藥物用于預(yù)防纖維化事件，優(yōu)選地治療或預(yù)防或減少瘢痕組織形成。
63.按照權(quán)利要求62的應(yīng)用，其中所述纖維化事件可以在一個或多個器官中發(fā)生，所述器官選自包含下列各項的組肝、肺、腎、皮膚、心臟和其它器官。
64.按照權(quán)利要求25-27任一項的應(yīng)用，其中所述藥物用于預(yù)防或治療IgA腎病。
65.按照權(quán)利要求1-23任一項的化合物用于人或動物體的整容治療的應(yīng)用。
66.按照權(quán)利要求37的應(yīng)用，其中所述炎性腸病選自包含局限性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎的組。
67.按照權(quán)利要求25-27任一項的應(yīng)用，其中所述疾病由細胞內(nèi)寄生物或病毒引起。
68.按照權(quán)利要求67的應(yīng)用，其中所述細胞內(nèi)寄生物選自包含下列各項的 組利什曼原蟲、立克次氏體、衣原體、柯克斯氏體、瘧原蟲、布魯氏桿菌、分枝桿菌、李斯特菌、弓形體和錐蟲。
69.按照權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述疾病通過用如權(quán)利要求25-68中任一項所限定的藥物組合一種或數(shù)種抗炎治療劑和/或一種或數(shù)種免疫抑制治療劑進行預(yù)防和/或治療。
70.按照權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述疾病通過用如權(quán)利要求25-68中任一項所限定的藥物組合一種或數(shù)種免疫抑制治療劑進行預(yù)防和/或治療。
71.按照權(quán)利要求70的應(yīng)用，其中所述組合包括如權(quán)利要求25-68中任一項所限定的藥物和選自包含鈣依賴磷酸酶抑制劑的組的藥物、或包含一種或數(shù)種選自包含下列各項的組的藥物環(huán)孢菌素A，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，F(xiàn)K506(他克莫司)，雷帕霉素，來氟米特，麥考酚酸嗎乙酯，布喹那，咪唑立賓，沙利度胺和脫氧精胍菌素。
72.按照權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述疾病用如權(quán)利要求25-68中任一項所限定的藥物，組合以一種或幾種抗組胺藥進行預(yù)防和/或治療。
73.按照權(quán)利要求72的應(yīng)用，其中所述抗組胺藥選自包含下列各項的組美克洛嗪，氯馬斯汀，二甲茚定，巴米品，酮替酚，西替利嗪，愛西替利嗪，氯雷他定，地氯雷他定，氮斯汀，咪唑斯汀，左卡巴斯汀，特費定，非索非那定和依巴斯汀。
74.按照權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述疾病用前述權(quán)利要求任一項所限定的藥物組合以一種或幾種糖皮質(zhì)激素進行預(yù)防和/或治療。
75.按照權(quán)利要求74的應(yīng)用，其中所述糖皮質(zhì)激素選自包含下列各項的組倍他米松，泡騰劑，布地奈德，可的松，地塞米松，酏劑，氫化可的松，甲潑尼龍，潑尼松龍，潑尼松和曲安西龍。
76.按照權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述疾病用如權(quán)利要求25-68中任一項所限定的藥物組合以一種或幾種抗生素進行預(yù)防和/或治療。
77.按照權(quán)利要求76的應(yīng)用，其中所述抗生素選自包含下列各項的組氨基糖苷，β-內(nèi)酰胺抗生素，糖肽抗生素，旋轉(zhuǎn)酶抑制劑，林可酰胺，大環(huán)內(nèi)酯抗生素，硝基咪唑衍生物，多肽抗生素，磺胺，甲氧芐啶和四環(huán)素。
78.按照權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述疾病用如權(quán)利要求25-68中任一項所限定的藥物組合以一種或幾種抗炎劑和更優(yōu)選地抗炎生物制劑進行預(yù)防和/或治療。
79.按照權(quán)利要求78的應(yīng)用，其中所述抗炎劑選自包含下列各項的組IL-10，Erlizumab，TolerMab，利妥昔單抗，Gomiliximab，巴利昔單抗，達克珠單抗，HuMax-TAC，Visilizumab，HuMaxCD4，克立昔單抗，MAX16H5，TNX100，Toralizumab，阿侖單抗，CY1788，Galiximab，Pexelizumab，Eculizumab，ETI104，F(xiàn)G3019，Bertilimumab，249417(抗因子IX)，阿昔單抗，YM337，Omalizumab，Talizumab，F(xiàn)ontolizumab，J695(抗-IL12)，HuMax IL-15，美泊利單抗，Elsilimomab，HuDREG，阿達木單抗，英夫利昔單抗，Certolizumab，阿非莫單抗，CytoFab，AME527，Vapaliximab，Avastin，Vitaxin，Belimumab，MLN1202，Volociximab，F(xiàn)200(抗-α5β1)，Efalizumab，m60.11(抗-CD11b)，依那西普，Onerecept，那他珠單抗和Siplizumab。
80.按照權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述疾病用如權(quán)利要求25-68中任一項所限定的藥物組合以光動力療法，優(yōu)選地用Visodyne的光動力療法進行預(yù)防和/或治療。
81.按照權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述疾病是AMD(年齡相關(guān)的黃斑變性)并且所述AMD用如權(quán)利要求25-68中任一項所限定的藥物組合以選自包含Visodyne，VEGF抑制劑和α5β1抑制劑的組的藥物進行預(yù)防和/或治療。
82.按照權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述疾病用如權(quán)利要求25-68中任一項所限定的藥物組合以選自包含乙酰水楊酸，布洛芬，雙氯芬酸和萘普生的組的藥物預(yù)防和/或治療。
83.按照權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述疾病用如權(quán)利要求25-68中任一項所限定的藥物組合以選自包含緩激肽受體1的拮抗劑和緩激肽受體2的拮抗劑的組的藥物進行預(yù)防和/或治療。
84.按照權(quán)利要求83的應(yīng)用，其中所述預(yù)防和/或治療用于治療和/或預(yù)防急性炎性疾病，其中所述疾病選自包含下列各項的組敗血癥，嚴重?zé)齻?，再灌注損傷，心肌梗死，器官排斥和出血性休克。
85.按照權(quán)利要求84的應(yīng)用，其中所述預(yù)防和/或治療用于治療和/或預(yù)防慢性自身免疫疾病和/或治療和/或預(yù)防感染性疾病。
86.緩激肽受體2的拮抗劑和C5a受體拮抗劑的組合，其用于治療嚴重?zé)齻?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及化合物，優(yōu)選地C5a受體拮抗劑，其具有下列結(jié)構(gòu)R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21和R22各自和獨立地選自包含下列各項的組H，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，烷氧基，取代的烷氧基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基烷基氧基，取代的芳基烷基氧基，酰氧基，取代的酰氧基，鹵素，羥基，硝基，氰基，?；〈孽；?，巰基，烷硫基，取代的烷硫基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，取代的烷基氨基，雙烷基氨基，取代的雙烷基氨基，環(huán)狀氨基，取代的環(huán)狀氨基，氨基甲酰基(-CONH2)，取代的氨基甲酰基，羧基，氨基甲酸酯，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，酰基氨基，取代的?；被被酋?-SO2NH2)，取代的氨磺酰，鹵烷基，鹵烷基氧基，-C(O)H，三烷基甲硅烷基和疊氮基。
文檔編號C07C275/40GK101189209SQ200680019441
公開日2008年5月28日 申請日期2006年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月30日
發(fā)明者卡斯滕·施納特鮑曼, 迪爾克·沙恩, 埃爾莎·洛卡爾迪, 托馬斯·波拉科弗斯基, 烏韋·里希特, 烏爾里?！べ噧?nèi)克, 格爾德·胡梅爾 申請人:捷瑞尼股份公司