專利名稱：天冬氨?；鞍酌敢种苿┑闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天冬氨酰基蛋白酶抑制劑，包含所述化合物的藥物組合 物，它們在心血管疾病、認(rèn)知和神經(jīng)變性疾病的治療中的用途，它們作
為人類免疫缺陷性病毒、天冬氨酸蛋白酶(plasmepsins)、組織蛋白酶D 和原生動物酶抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
迄今為止，已知多種同病理學(xué)狀況相聯(lián)系的天冬氨酸蛋白酶，包括 胃蛋白酶A和C、血管緊張肽原酶(renin )、 BACE、 BACE2、 NapsmA 和組織蛋白酶D。
腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS )在調(diào)整血壓和流體電解質(zhì)液中的作用 已經(jīng)得到了充分證實(shí)(Oparil, S等人，N Engl J Med 1974; 291 :381-401/446-57)。八肽血管緊張素-n, —種釋放腎上腺醛甾酮的有效血管收 縮藥和刺激物，由前體十肽血管緊張素-I處理得到，反過來通過血管緊 張肽原酶酶由血管緊張素原處理得到。還發(fā)現(xiàn)，血管緊張素-II在血管 平滑肌細(xì)胞生長、炎癥、活性氧物質(zhì)產(chǎn)生和血栓形成中起作用，影響動 脈粥樣化形成和血管損傷。在臨床上，通過拮抗血管緊張素-I的轉(zhuǎn)化從 而中斷血管緊張素-II的形成的優(yōu)點(diǎn)是熟知的，并且在市場上存在多種 ACE抑制劑。預(yù)期阻斷先前血管緊張素原向血管緊張素-I的轉(zhuǎn)化，即抑 制血管緊張肽原酶酶，具有類似但不等同的作用。因?yàn)檠芫o張肽原酶 是僅有的基質(zhì)是血管緊張素原的天冬氨?；鞍酌?，因此可以確信，通
過它的抑制作用，對于控制高血壓和通過血管緊張素-n調(diào)節(jié)的相關(guān)癥狀
將具有較少發(fā)生的副作用。
另一種蛋白酶，組織蛋白酶-D涉及溶菌酶形成源和蛋白質(zhì)導(dǎo)向，并 且還可能涉及抗原加工和肽片段的表達(dá)。它同多種疾病存在聯(lián)系，包括 阿爾茨海默氏病、結(jié)締組織疾病、肌營養(yǎng)不良和乳腺癌。
阿爾茨海默氏病(AD)是一種最終致命的漸進(jìn)式神經(jīng)變性疾病。 疾病的發(fā)展同與記憶、理性、定位和判斷相關(guān)的認(rèn)知功能的逐步損失相 關(guān)。包括意識模糊、抑郁癥和攻擊行為的行為變化同樣明確表示疾病的發(fā)展?？梢源_信，認(rèn)知和行為功能障礙源于海馬和大腦皮質(zhì)中改變的神 經(jīng)元功能和神經(jīng)元損失。當(dāng)前可以獲得的AD治療是緩解治療，雖然它 們改善認(rèn)知和行為疾病，但是它們不能預(yù)防疾病的發(fā)展。因此，尚未滿
足終止疾病發(fā)展的AD治療的醫(yī)療需要。
AD的病理學(xué)標(biāo)志是細(xì)胞外P-淀粉狀蛋白(A卩)斑點(diǎn)和胞內(nèi)由異 常^^酸化蛋白質(zhì)t組成的神經(jīng)性原纖維纏結(jié)的沉積?；加蠥D的個(gè)體在 熟知對記憶和認(rèn)知重要的大腦區(qū)域表現(xiàn)出A^沉積的特征?？梢源_信， AI3是與認(rèn)知和行為能力衰退相關(guān)的神經(jīng)元細(xì)胞損失和功能障礙的基本 致病因素。淀粉狀蛋白斑點(diǎn)主要由包括40-42個(gè)氨基酸殘基的A P肽組 成，所述氨基酸殘基源于淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)的處理過程。APP 通過多重不同的蛋白酶活性進(jìn)行處理。Ap肽由APP的裂解得到，在與 ApN-末端相對應(yīng)的位置通過P-分泌酶裂解得到，和在C-末端通過y-分泌酶活性裂解得到。APP還通過oc-分泌酶活性進(jìn)行裂解，從而產(chǎn)生稱 為可溶性APP的分泌、非淀粉樣蛋白形成片段。
已經(jīng)確定，稱為BACE-1的天冬氨?；鞍酌甘窃斐膳cA (3肽的N-末端相對應(yīng)的位置上產(chǎn)生APP裂解的原因的p -分泌酶活性。
累積的生物化學(xué)和遺傳學(xué)證據(jù)支持Ap在AD病因?qū)W中的核心作 用。例如，已經(jīng)證實(shí)，AI3在體外和當(dāng)將其注射入鼠類腦中時(shí)，對神經(jīng) 元細(xì)胞是毒性的。早期發(fā)作AD的進(jìn)一步繼承形式是已知的，其中存在 APP或者早老蛋白的明顯突變。這些突變增強(qiáng)AP的形成并且被認(rèn)為是 AD的誘因。
因?yàn)锳|3由于(3-分泌酶活性而形成，因此對BACE-1的抑制作用應(yīng) 當(dāng)抑制A (3肽的形成。由此，抑制BACE-1是治療AD和其它由A |3斑 點(diǎn)沉積引起的i^知和神經(jīng)變性疾病的治療學(xué)方法。
人類免疫缺陷性病毒(HIV)是獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)的 病因。臨床已經(jīng)證實(shí)，為HIV天冬氨酰基蛋白酶抑制劑的比如印地那 韋、利托那韋和沙奎那韋的化合物導(dǎo)致病毒負(fù)載的降低。同樣地，預(yù)期 在此所述的化合物可以用于治療AIDS。傳統(tǒng)上，研究人員的主要目標(biāo) 是HIV-1蛋白酶， 一種與血管緊張肽原酶相關(guān)的天冬氨?；鞍酌?。
此外，人類T細(xì)胞白血病毒類型I (HTLV-I)是臨床與成人細(xì)胞白 血病和其它慢性疾病相關(guān)的人類反向病毒。同其它反向病毒一樣， HTLV-I需要天冬氨?；鞍酌柑幚懋a(chǎn)生成熟病毒的病毒前體蛋白質(zhì)。這
使得蛋白酶稱為抑制劑設(shè)計(jì)的誘人靶體。(Moore等人，Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection, 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta, GA, US, November 16-19， 2003( 2003 ), 1073. CODEN; 69EUCH Conference, 2004:137641 CAPLUS.)。
天冬氨酸蛋白酶是瘧原蟲的基本天冬氨酰基蛋白酶。為了治療瘧 疾，正在開發(fā)用于抑制天冬氨?；鞍酌柑於彼岬鞍酌?特別是I、 II、 IV和HAP)的化合物。(Freire等人，WO 2002074719。 Na Byoung陽Kuk 等人，Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates Korean Journal of Prasitology ( 2004 June )， 42 ( 2 ) 61-6. Journal code: 9435800.)此外，已經(jīng)使用用于靶向天冬氨?；鞍酌柑於彼?蛋白酶(例如I、 II、 IV和HAP)的化合物殺死癡原蟲，由此治療遭受 所述折磨的患者。
作為天冬氨?；鞍酌敢种苿┑幕衔锩枋鲈?，例如提交于2004 年12月13曰的申請USSN 11/010/772中，其在此引入作為參考。
WO/9304047,其在此引入作為參考，描述了具有喹唑啉-2-(硫)酮核 的化合物。該文獻(xiàn)宣稱其中所述的化合物為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
美國公開No. US 2005/0282826 Al,其在此引入作為參考，描述了 二苯基咪唑并嘧啶或者-咪唑胺，據(jù)說其可以用于治療學(xué)治療、預(yù)防或者 改善特征在于患者中升高的p-淀粉狀蛋白沉積或者P淀粉狀蛋白水平 的疾病或者病癥。在該/>開文本中提及的疾病狀態(tài)包括阿爾茨海默氏 病、中等認(rèn)知缺陷、唐氏先天愚癥、具有Dutch類型淀粉樣變性的遺傳 性腦出血、大腦淀粉狀蛋白血管病和退化性癡呆病。
美國公開No. US 2005/0282825 Al，其在此引入作為參考，描述了 氨基-5,5-二苯基咪唑酮，據(jù)說其可以用于治療學(xué)治療、預(yù)防或者改善特 征在于患者中升高的P -淀粉狀蛋白沉積或者(3淀粉狀蛋白水平的疾病 或者病癥。在該^^開文本中提及的疾病狀態(tài)包括阿爾茨海默氏病、中等 認(rèn)知缺陷、唐氏先天愚癥、具有Dutch類型淀粉樣變性的遺傳性腦出血、 大腦淀4分狀蛋白血管病和退化性癡呆病。
其它公開了可以用于治療阿爾茨海默氏病的化合物的出版物包括 WO 2006/044492,其公開了據(jù)稱是(3-分泌酶抑制劑的螺哌咬化合物， 和WO 2006/041404，其公開了據(jù)稱可以用于治療或者預(yù)防A P相關(guān)病理學(xué)的取代氨基化合物。這兩篇公開文獻(xiàn)都在此引入作為參考。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式i的化合物
<formula>complex formula see original document page 22</formula> I
或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物，其中
w為一個(gè)鍵、-c(=s)-、 -S(O)隱、-S(0)2-、 -C(=0)-、 -O畫、-C(R6)(R7)-、 -N(r5)-或者-C(^N(r5))-;
U為一個(gè)鍵、-N(R5)-、 -(0(116)(117))-或者-(0:116)( 7))(^(116)(尺7))陽；
A為一個(gè)鍵或者-(C(R3)(R4))-;
R為1-5個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基H、烷基、芳基烷基、雜芳 基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基 烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、 雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳 基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯 基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基 芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基 雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-N02、卣素、HO-烷氧基烷 基、-CF3、 -CN、烷基-CN、 -C(O)R30、 -C(O)OH、 -C(O)OR30、 -C(O)NHR31、 -C(0)NH2、 -0(0^112-〇(0^(烷基)2、 -C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷 基)(雜芳基)、-SR30、畫S(O)R31、 -S(0)2R31、 -S(〇)NH2、 -S(O)NH(烷基)、
-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(0)2NH2、 -S(0)2NHR,-S(0)2NH(雜環(huán)烷基)、-3(0)2風(fēng)烷基)2、 -S(0)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、 -OH、 -OR31、 -O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、 -NHR31、 -N(烷基h、 -N(芳基烷基》、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R31、 -NHC(0)NH2、 -NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、 -N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(0)2R31、-NHS(0)2NH(烷基)、-^^(0)2風(fēng)烷基)(烷基)、-N(烷基)S(0)2NH(烷基)和 ->1(烷基)8(0)^(烷基)(烷基)；
R1、 112和115獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基 烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷 基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、 芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯 基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、 雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳 基、雜環(huán)烯基雜芳基、-OR15,-CN,-C(O)R8，-C(O)OR9，-S(O)R10，-S(0)2R10, 'C(0)N(R")(R12), -S(0)N(R")(R12)， -S(0)2N(R")(R12)， -n02, -N=C(R8)2和—N(R")(R12), 條件是R1和R5不都選自-N02、 -N=C(R8)2和-N(RU)(R12》
R3、 R4、 116和117獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán) 烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜 環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、 芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、 炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán) 烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜
環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-cHz-o-skr^krWkr19), -sh， -cn， -or9， -c(o)r8，
-C(O)OR9， 'C(0)N(R")(R12), -SR19,鄰)N(R")(R12),鄰)2N(R")(R12), -N(R")(R12)， .N(R")C(0)R3, -N(R")S(O)R10， -N(R")S(0)2R10, -N(R")C(0),12)(R13), -N(R")C(O)OR9和-C(=NOH)R8;
R^和R^獨(dú)立地選自亞烷基、芳基亞烷基、雜芳基亞烷基、環(huán)烷基 亞烷基、雜環(huán)烷基亞烷基、芳基環(huán)烷基亞烷基、雜芳基環(huán)烷基亞烷基、 芳基雜環(huán)烷基亞烷基、雜芳基雜環(huán)烷基亞烷基、亞環(huán)烷基、芳基亞環(huán)烷
基、雜芳基亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、芳基亞雜環(huán)烷基、雜芳基亞雜環(huán)烷 基、亞烯基、芳基亞烯基、亞環(huán)烯基、芳基亞環(huán)烯基、雜芳基亞環(huán)烯 基、亞雜環(huán)烯基、芳基亞雜環(huán)烯基、雜芳基亞雜環(huán)烯基、亞炔基、芳基 亞炔基、亞芳基、環(huán)烷基亞芳基、雜環(huán)烷基亞芳基、環(huán)烯基亞芳基、環(huán) 烯基亞芳基、雜環(huán)烯基亞芳基、亞雜芳基、環(huán)烷基亞雜芳基、雜環(huán)烷基 亞雜芳基、環(huán)烯基亞雜芳基和雜環(huán)烯基亞雜芳基；或者
R&和R^任選一起為C2 C7石友鏈，其中一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)環(huán)碳
原子任選被-O-、 -C(O)-、 -S-、 -C(S)-、 -S(O)-、 -8(〇)2-或者^(115)-替換， 和R6a和R7a與它們連接的碳原子形成任選被R取代的3 ~ 8元環(huán)；條件 是當(dāng)僅僅一個(gè)環(huán)碳原子被-O-、國C(O)誦、-C(S)、 -S-、隱S(O)隱、—S(0)2-或者 -N(RS)-替換時(shí)，R"和R^不能形成環(huán)烷基醚； 或者R"和R^—起為
<formula>complex formula see original document page 24</formula>
其中s為0 3和t為0~3,條件是s或者t不能都為零; 或者R&、 R7a、 D和E—起為<formula>complex formula see original document page 24</formula>
其中D或者E為亞環(huán)烯基、亞雜環(huán)烯基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、亞芳
基或者亞雜芳基，
M為-O-、 -C(O)-、 -S-、 -CH2-、 -C(S)陽、-S(O)-、 -8(0)2-或者-討(!15)-; 其中，1 ~5個(gè)環(huán)碳原子被-O-、隱C(O)陽、陽S-、 -C(S)-、匿S(O)-、 -S(0)2-或者-N(R》替換；
q為0、 1或者2;
或者R^、 R7a和D—起為<formula>complex formula see original document page 25</formula>
其中D為亞環(huán)烯基、亞雜環(huán)烯基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、亞芳基或者 亞雜芳基，其中，1 ~5個(gè)環(huán)碳原子被-0-、 -C(O)隱、-S-、 -C(S)陽、畫S(O)-、 -S(0)2-或者-N(R5)-替換；
R"為l-5個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、 芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳 基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯 基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、 雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、 環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、 環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CN，-OH15,-C(O)R15，-C(O)OR15， -C(0)N(R15)(R16)， -SR15， -S(0)N(R15)(R16)， -S(0)2N(R15)(R16)， -C(-NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -N(R15)C(())R16, -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2:R16， -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17)和-N(R15)C(0)OR16;
條件是R6a和R7a不能合并形成所述多環(huán)基團(tuán)<formula>complex formula see original document page 25</formula>
其中M為-CH2-、 -S、 -N(R")-或者-0-;
D和E獨(dú)立地為亞芳基或者亞雜芳基； 和q為0、 1或者2;
條件是當(dāng)q為2時(shí)， 一個(gè)M必須是碳原子和當(dāng)q為2時(shí)，M任選
是雙鍵；和條件是當(dāng)存在至少兩個(gè)雜原子時(shí)，在上述環(huán)狀系統(tǒng)中不能存 在任何相鄰的氧和/或辟u原子；
RS獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜 環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、 雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、 芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯 基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、 芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基 芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán) 烯基雜芳基、-OR15, -N(R15)(R16), -N(R1S)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16,
-N(R15)S(0)￡!R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R1e)(R17)，
-N(R15)C(0)N(R1e)(R17)和-N(R15)C(0)OR'6;
R"蟲立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜 環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、 雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、 芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯 基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、 芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基 芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基和雜環(huán) 烯基雜芳基；
R"獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、 雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷 基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳 基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、 炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜 環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、 雜環(huán)烯基雜芳基和-N(R")(R16》
R11、 R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)
烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基 雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán) 烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、 環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳 基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán) 烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、
環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-C(O)R8、 -C(O)OR9、 -S(O)R10、 -S(0)2R1。、 -C(0)N(R15)(R16)、 -S(〇)N(R15)(R16)、 -S(0)2N(R15)(R16;^-CN;
R15、 1116和1117獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán) 烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基 雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán) 烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、 環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳 基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán) 烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、 環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、R"-烷基、R"-芳基烷基、R"-雜芳基 烷基、R"-環(huán)烷基烷基、R"-雜環(huán)烷基烷基、R"-芳基環(huán)烷基烷基、R18-雜芳基環(huán)烷基烷基、R"-芳基雜環(huán)烷基烷基、R"-雜芳基雜環(huán)烷基烷基、 R"-環(huán)烷基、R"-芳基環(huán)烷基、R"-雜芳基環(huán)烷基、R"-雜環(huán)烷基、R18-芳基雜環(huán)烷基、R"-雜芳基雜環(huán)烷基、R"-烯基、R"-芳基烯基、R"-環(huán) 烯基、R"-芳基環(huán)烯基、R"-雜芳基環(huán)烯基、R"-雜環(huán)烯基、R"-芳基雜 環(huán)烯基、R氣雜芳基雜環(huán)烯基、R"-炔基、R"-芳基炔基、R氣芳基、R18-環(huán)烷基芳基、R"-雜環(huán)烷基芳基、R"-環(huán)烯基芳基、R"-雜環(huán)烯基芳基、 R"-雜芳基、R"-環(huán)烷基雜芳基、R"-雜環(huán)烷基雜芳基、R"-環(huán)烯基雜芳 基和R"-雜環(huán)烯基雜芳基；
或者R15、 R"和R"為其中r23的數(shù)目是0 5個(gè)取代基，m為0 6和n為0 5;
R18為l-5個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、 芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳 基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯 基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、 雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、 環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、 環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-N02、鹵素、HO-烷氧基烷基、-CF3、 畫CN、烷基誦CN、隱C(O)R19、 -C(O)OH、 -C(O)OR19、 -C(O)NHR20、 -C(〇)NH2、 -C(0)NH2-C(0)N(烷基)2、 -C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、 -SR19、 -S(O)2R20、 -S(0)NH2、 -S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、■ S(O)NH(芳基)、-S(0)2NH2、 -S(0)2NHR19、 -S(〇)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(0)2N(烷基)2、 -S(0)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、 -OH、 -OR2Q、 -O-雜環(huán)烷 基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、 -NHR2°、 -N(烷基h、-N(芳基烷基)2、 -N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(0)R2Q、 -NHC(0)NH2、 -NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(0)2R2Q 、-冊8(0)2:^11(烷基)、-NHS(0)2N(烷基)(烷基)、-風(fēng)烷基)8(0)2:^11(烷基)和-風(fēng)烷基)8(0)2風(fēng)烷 基)(烷基)；
或者兩個(gè)在相鄰碳原子上的R"部分任選連接在一起從而形成<formula>complex formula see original document page 28</formula>
R19為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、 芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán) 烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán) 烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳 基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔 基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、 雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基 雜芳基；
R20為卣素取代的芳基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷
基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷
基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、
雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、
芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯
基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、
雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳
基或者雜環(huán)烯基雜芳基；
和其中在R、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、
R12、 R"和R"中的各個(gè)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、 雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基 烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯 基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基 雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯 基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、 環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基雜芳基獨(dú)立地未被取代或者被1~5個(gè)獨(dú) 立地選自以下的R"基團(tuán)取代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷 基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基 雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基 環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯 基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、 雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳 基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜
芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、卣素、-CN,-OR15,-C(O)R15， -C(O)OR15， -C(0)N(R15>(R16), -SR15, -S(0)N(R15)(R16), -CH(R15)(R16), -S(0)2N(R15)(R16)， -C(=NOR15)R16, -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -alkyl-N(R15)(R16)， -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-R15; -CH2N(R1S)(R16), -N(R15)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R16, -CH2-N(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17)， -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -N(R15〉C(0)OR16' -CH2-N(R15)C(0)OR16, -S(O)R15， -N3， -N02和-S(0)2R15;
和其中在R21中的各個(gè)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、
29雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基 烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯 基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜 環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯 基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、 環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基基團(tuán)獨(dú)立地未被取代或者被1~5個(gè) 獨(dú)立地選自以下的R"基團(tuán)取代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán) 烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳 基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳 基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基 烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯 基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷 基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)
烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-GF3,-CN，-OR15, -C(0)R1S, 'C(0)0R15,-烷基-C(O)OR15， C(0)fsl(R15)(R16)， -SR1S, -S(0)N(R1S)(R16), -S(0)2N(R15)(R16), ~C(=N0R1S)R16， -P(0)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), .烷基.N(R，(R16), -N(R15)C(0)R16, -CH2-N(R15)C(0)R1S， -N(R1s)S(0)R16, -N(R15)S(0)2R1S， -CHrN(R15)S(0)2R16, -N(R15)S(0)2N(R16)(R17), -N(R15)S(0)N(R16)(R17), -N(R15)C(0)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R")， -N(R15)C(0)OR16， -CH2-N(R15)C(0)OR16, -N3， -N02， -S(O)R，5和-S(0)2R15;
或者在相鄰碳原子上的兩個(gè)R"或者兩個(gè)R"部分任選連接在一起從而形成<formula>complex formula see original document page 30</formula>
和當(dāng)R"或者R22選自 —C(=NOR15)R16, -N(R15)C(0)R16， -CH2-N(R1!5)C(0)R16, -N(R15)S(0)R16， -N(R15)S(0)2R16' -CH2-N(R15)S(0)2R1S， -N(R15)S(0)2N(R1s)(R17), -N(R15〉S(0)N(R16〉(R17〉， -N(R15〉C(0)N(R16)(R")， -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17)'
-N(R15)C(0)OR16和.CH2-N(R,C(0)OR化時(shí)，R15和R16可以合起來為C2 ~ Q鏈，其中一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)環(huán)碳原子任選被-C(O)-或者-N(H)-替換， 和R15和R16與它們連接的原子合起來形成任選被R23取代的5 ~ 7元環(huán)；
R"為l-5個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷
基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、
芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳
基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯
基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、
雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、
環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、
環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、卣素、-CN，-OR24,-C(O)R24，-C(O)OR24， -C(0)N(R24)(R25)， -SR24, -S(0)N(R24)(R25),鄰)2^ )， -C(=NOR24)R25，
-P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25)， -afkyl-N(R24)(R2s), -N(R24)C(0)R25, -CH2-N(R24)C(0》R25, -N(R24)S(0)R25, -N(Rs!4)S(0)2R25, -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0}2N(R25)(R26〉, -N(R24)S(0)N(R25)(R26)， -N(R24)C(0),25)(R26)， -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26)' -N(R24)C(0)OR25， -CH2-N(R24)C(0)OR2S, -S(O)R24和
-S(0)2R";和其中在R23中的各個(gè)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基 烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán) 烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷 基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、 環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜 芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、 環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳 基、環(huán)烯基雜芳基和雜環(huán)烯基雜芳基基團(tuán)獨(dú)立地未被取代或者被1 ~ 5 個(gè)獨(dú)立地選自以下的R^基團(tuán)取代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、 芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜 芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳 基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯 基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基 芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基 雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CF3,-CN,"OR24，
-C(O)R24， -C(O)OFT,烷基-C(O)OR24， C(0)N(R")(R25), -SR", -S(O)N(FT)(R,, -S(0)2N(R24)(R25), ~C(-NOR24)R25, -P(0)(OR24)(OR25), -N(R24)(R25), -烷基-N(R24)(R25), -N(R24)C(0)R25, -CHrN^^qC^R25, -N(R24)S(0)R25, -N(R24)S(0):2R2S， -CH2-N(R24)S(0)2R25, -N(R24)S(0)2N(R25)(R26)， -N(R24)S(0)N(R25)(R26), -N(R24)C(0)N(R2s)(R2e),-CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26)， -N(R24)C(0)OR25, -CH2-N(R24)C(0)OR25' -S(O)R24和-S(0)2R24;
R24、 R"和R"獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán) 烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基 雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán) 烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、 環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳 基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán) 烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、 環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、R"-烷基、R"-芳基烷基、R"-雜芳基 烷基、R"-環(huán)烷基烷基、R"-雜環(huán)烷基烷基、R"-芳基環(huán)烷基烷基、R27-雜芳基環(huán)烷基烷基、R"-芳基雜環(huán)烷基烷基、R"-雜芳基雜環(huán)烷基烷基、 R"-環(huán)烷基、R義芳基環(huán)烷基、R"-雜芳基環(huán)烷基、R"-雜環(huán)烷基、R27-芳基雜環(huán)烷基、R"-雜芳基雜環(huán)烷基、R"-烯基、R"-芳基烯基、1127-環(huán) 烯基、R"-芳基環(huán)烯基、1127-雜芳基環(huán)烯基、R"-雜環(huán)烯基、R義芳基雜 環(huán)烯基、R"-雜芳基雜環(huán)烯基、R"-炔基、R義芳基炔基、R"-芳基、R27-環(huán)烷基芳基、R"-雜環(huán)烷基芳基、R"-環(huán)烯基芳基、R"-雜環(huán)烯基芳基、 R27-雜芳基、R"-環(huán)烷基雜芳基、R"-雜環(huán)烷基雜芳基、R"-環(huán)烯基雜芳 基和R"-雜環(huán)烯基雜芳基；
R"為l-5個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、 芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳 基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯 基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、 雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、 環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、 環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-N02、鹵素、-CF3、 -CN、烷基-CN、 -C(O)R28、 -C(O)OH、 -C(O)OR28、 -C(O)NHR29、陽C(0)N(烷基)2、 -C(O)N(烷
基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR28、 -S(0)2R29、 -S(0)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(0)2NH2 、 S(0)2NHR28、 -S(0)2NH(芳基)、-S(O:bNH(雜環(huán)烷基)、-8(〇)2風(fēng)烷基)2、 -S(0)2N(烷基)(芳基)、-OH、 -OR29、 -O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O隱 雜環(huán)烷基烷基、-NH2、 -NHR29、 -N(烷基h、 "N(芳基烷基)2、 -N(芳基烷 基)(雜芳基烷基)、-NHC(O)R29、 -NHC(〇)NH2、 -NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷 基)、-NHS(0)2R29、 ^1 (0)2^1(烷基)、^118(0)2:^(烷基)(烷基)、-N(烷 基)S(0)2NH(烷基)和-N(烷基)S(0)2N(烷基)(烷基)；
R"為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、 芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán) 烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán) 烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳 基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔 基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、 雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基
雜芳基；
R"為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、 芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán) 烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán) 烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳 基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔 基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、 雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基 雜芳基；
R^為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、 芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán) 烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán) 烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳 基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔 基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、 雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基
雜芳基；和
R"為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、 芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán) 烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán) 烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳 基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔 基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、 雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基 雜芳基。
在另 一方面，本發(fā)明涉及包含至少 一種式I化合物和藥學(xué)上可接受 的載體的藥物組合物。
在另一方面，本發(fā)明包括抑制天冬氨酰基蛋白酶的方法，包括給藥 需要所述治療的患者至少 一種式I化合物。
更具體而言，本發(fā)明包括治療心血管疾病(比如高血壓)、腎衰 竭、充血性心力衰竭或者其它通過血管緊張肽原酶抑制作用進(jìn)行調(diào)節(jié)的 疾病的方法；治療人類免疫缺陷性病毒的方法；治療認(rèn)知或者神經(jīng)變性 疾病(比如阿爾茨海默氏病)的方法；抑制plasmepms I和II以治療癥 疾的方法；抑制組織蛋白酶D以治療阿爾茨海默氏病、乳腺癌和卵巢癌 的方法；和抑制原生動物酶(例如抑制變形體falciparnum)以治療真菌 感染的方法。所述治療方法包括給藥需要所述治療的患者至少一種式I 化合物。特別是，本發(fā)明包括治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥需 要所述治療的患者至少 一種式I化合物。
在另一方面，本發(fā)明包括治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥需 要所述治療的患者至少一種式I化合物和膽堿酯酶抑制劑或者毒蕈堿 (muscarinic) mi激動劑或者m2拮抗劑的組合。
在最后一方面，本發(fā)明涉及在單一包裝的分離容器中包含用于組合 的藥物組合物的試劑盒，其中 一個(gè)容器包含在藥學(xué)上可接受的載體中的 式I化合物，和第二容器包含在藥學(xué)上可接受的載體中的膽堿酯酶抑制 劑或者毒蕈堿m)激動劑或者m2拮抗劑，組合的量是治療認(rèn)知疾病或者 神經(jīng)變性疾病(比如阿爾茨海默氏病)的有效量。
詳細(xì)i兌明
應(yīng)當(dāng)理解，通常二價(jià)基團(tuán)應(yīng)當(dāng)從左向右讀取,
優(yōu)選的式I化合物是具有一下結(jié)構(gòu)的那些化合物
<formula>complex formula see original document page 35</formula>
其中s、 t、 r、 r1、 r2、 r3、 r4、 r5、 r6和r7如本文中所定叉。 另外地，另一組優(yōu)選的式I化合物是以下那些化合物，其中R"和
R"a合起來選自
<formula>complex formula see original document page 35</formula>
還應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)R&和R^合起來形成碳鏈，從而當(dāng)至少一個(gè)碳原 子被-O-、 -C(O)-、 -S-、 -C(S)-、 -S(O)-、 -S(0)2-或者-N(R5)-替換時(shí)，那么 該鏈的R"和R"部分中的碳原子數(shù)目為s和t的總和，其中s為0~3 和t為0 3,進(jìn)一步的條件是s或者t不能都為零。
另 一組優(yōu)選的式I化合物是以下那些化合物，其中U為-(C(R6)(117))-
或者-(C(r6)(R7))(C(R6)(R7))-,或者更優(yōu)選U為-(C(R6)(r7))-。
另一組優(yōu)選的式I化合物是以下那些化合物，其中RS為芳基、雜芳
基、R"取代的芳基、R"取代的雜芳基或者烷基，和R"為芳基、雜芳
基、R"取代的芳基、R"取代的雜芳基或者烷基，或者更優(yōu)選R"為曱
基或者 Is和W為甲基或者 s 。
另一組優(yōu)選的式I化合物是以下那些化合物，其中w為烷基，或者 更優(yōu)選w為曱基。
另一組優(yōu)選的式I化合物為以下那些化合物，其中A為一個(gè)鍵。 另一組優(yōu)選的式I化合物為以下那些化合物，其中w為-c(o)-。 另一組優(yōu)選的式I化合物為以下那些化合物，其中R&和R"合起來
為
<formula>complex formula see original document page 36</formula>或者更優(yōu)選R^和R^合起來為<formula>complex formula see original document page 36</formula>
另一組優(yōu)選的式I化合物為以下那些化合物，其中
U為-(C(R6)(R7))誦；
W為烷基；
W為芳基、雜芳基、R"取代的芳基、R"取代的雜芳基或者烷基; R"為芳基、雜芳基、R"取代的芳基、R"取代的雜芳基或者烷基; A為一個(gè)鍵； W為-C(O)陽；
和其中R^和R"a合起來為
另一組優(yōu)選的式I化合物為以下那些化合物，其中
U為-(C(R6)(R7))畫； W為曱基；
W為曱基或者Br"^ ; 7 《、
f為甲基或者 is ;
A為一個(gè)鍵； W為-C(O)-;
和R"和R"a合起來為<formula>complex formula see original document page 37</formula>
在另一實(shí)施方案中，式(I)化合物具有以下結(jié)構(gòu):<formula>complex formula see original document page 37</formula>
應(yīng)當(dāng)指出，式I的碳原子可以用1 3個(gè)硅原子替換，只要所有化合 價(jià)需求都得到滿足即可。
如上所應(yīng)用，以及在整個(gè)i兌明書中，除非另有說明，以下術(shù)語應(yīng)當(dāng) 理解為下列含義
"患者"包括人類和動物。
"哺乳動物"是指人類以及其它哺乳動物。
"烷基"是指可以為直鏈或者支鏈并且在鏈上含有約1 ~約20個(gè)碳 原子的脂族烴基。優(yōu)選烷基在鏈上含有約1~約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選烷 基在鏈上含有約1 ~約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或者多個(gè)低級烷基(比 如曱基、乙基或者丙基)連接在直鏈烷基鏈上。"低級烷基"是指可以為直鏈或者支鏈的在鏈上具有約1 ~約6個(gè)碳原子的基團(tuán)。適宜烷基的 非限制實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊 基、庚基、壬基和癸基。R"-取代的烷基包括氟代曱基、三氟甲基和環(huán) 丙基曱基。
"烯基，，是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵、可以為直鏈或者支鏈并且在
鏈上含有約2 ~約l5個(gè)碳原子的脂族烴基。優(yōu)選烯基在鏈上還有約2 ~ 約12個(gè)碳原子；并且更優(yōu)選在鏈上含有約2 ~約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵?一個(gè)或者多個(gè)低級烷基(比如曱基、乙基或者丙基)連接在直鏈烯基鏈 上。"低級烯基"是指在可以為直鏈或者支鏈的鏈上具有約2~約6個(gè)碳 原子的烯基。適宜烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、 3-曱基丁-2-烯基、n-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
"炔基，，是指含有至少一個(gè)碳-碳三鍵、可以為直鏈或者支鏈并且在 鏈上含有約2 ~約15個(gè)碳原子的脂族烴基。優(yōu)選炔基在鏈上具有約2 ~ 約12個(gè)碳原子；并且更優(yōu)選在鏈上具有約2 ~約4個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵?一個(gè)或者多個(gè)低級烷基(比如甲基、乙基或者丙基)連接在直鏈炔基鏈 上。"低級炔基"是指在可以為直鏈或者支鏈的鏈上具有約2 ~約6個(gè)碳 原子的炔基。適宜的炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔 基、3-曱基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。
"芳基"是指含有約6 約14個(gè)碳原子的芳香單環(huán)或者多環(huán)系統(tǒng)， 優(yōu)選含有約6~約IO個(gè)碳原子。芳基可以任選被一個(gè)或者多個(gè)可以相同 或者不同并且如本文中所定義的取代基(例如，R18、 R21、 R"等等)取 代或者在相鄰原子上的兩個(gè)取代基可以連接在 一起從而形成<formula>complex formula see original document page 38</formula>。適宜的芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。
"雜芳基"是指含有約5~約14個(gè)環(huán)原子的芳香單環(huán)或者多環(huán)環(huán)狀 系統(tǒng)，優(yōu)選約5~約10個(gè)環(huán)原子，其中1 4個(gè)環(huán)原子為不是碳原子的 元素，例如單個(gè)或者聯(lián)合的氮、氧或者硫。優(yōu)選雜芳基含有約5~約6 個(gè)環(huán)原子。"雜芳基"可以任選被一個(gè)或者多個(gè)可以相同或者不同并且 如本文所定義的R"取代基所取代。在雜芳基母體名稱前的前綴氮雜、 氧雜或者硫雜分別指至少一個(gè)氮、氧或者硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳 基中的氮原子可以任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。適宜的雜芳基的非限
制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噹唑基、 異P塞唑基、嚅唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑
基、1，2，4-噻二唑基、吡。秦基、噠溱基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[l,2-a] 吡啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲咮基、氮雜吲哚基、苯 并咪哇基、苯并p塞喻基、p奎啉基、。米唑基、噻。分并吡p定基、p套唑啉基、 p塞t，分并嘧咬基、吡咯并吡。定基、咪唑并吡。定基、異p套啉基、苯并氮雜吲 哚基、1,2,4-三。秦基和苯并噻唑基等等。
"環(huán)烷基"是指含有約3 ~約15個(gè)碳原子的非芳香單環(huán)或者多環(huán)環(huán) 狀系統(tǒng)，優(yōu)選含有約5 ~約10個(gè)碳原子。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)含有約5 ~約7 個(gè)環(huán)原子。所述環(huán)烷基可以任選被一個(gè)或者多個(gè)可以相同或者不同并且 如上所定義的R"取代基所取代。適宜的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包 括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基等等。適宜的多環(huán)環(huán)烷基的非限制 性實(shí)例包括1-十氫化萘基、降水片烷基和金剛烷基等等。環(huán)烷基的其它 非限制性實(shí)例包括以下
<formula>complex formula see original document page 39</formula><formula>complex formula see original document page 40</formula>
"環(huán)烷基醚"是指含有氧原子和2 ~ 14個(gè)碳原子的3 ~ 15個(gè)原子的 非芳環(huán)。環(huán)碳原子可以被取代，條件是與環(huán)氧原子相鄰的取代基不包括 囟素或者通過氧、氮或者硫原子連接在環(huán)上的取代基。
"環(huán)烯基"是指含有約3 ~約15個(gè)碳原子的非芳香單環(huán)或者多環(huán)環(huán) 狀系統(tǒng)，優(yōu)選含有約5~約10個(gè)碳原子，其含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。 所述環(huán)烯基環(huán)可以任選一皮一個(gè)或者多個(gè)可以相同或者不同并且如上所 定義的R"取代基所取代。優(yōu)選環(huán)烯基環(huán)含有約5~約7個(gè)環(huán)原子。適 宜的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基等 等。適宜的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例為降水片烯基。
"雜環(huán)烯基"(或者雜環(huán)烯烴基)是指含有約3 ~約10個(gè)環(huán)原子的 非芳香單環(huán)或者多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，優(yōu)選約5~約IO個(gè)環(huán)原子，其中環(huán)系統(tǒng) 中的一個(gè)或者多個(gè)原子為不是碳的元素，例如單獨(dú)或者組合的氮、氧或 者硫原子，并且其含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵或者碳-氮雙鍵。在所述環(huán)狀 系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)烯基環(huán)含有約5~約6個(gè) 環(huán)原子。在雜環(huán)烯基母體名稱前的前綴氮雜、氧雜或者硫雜分別指至少 一個(gè)氮、氧或者硫原子作為環(huán)原子存在。所述雜環(huán)烯基可以任選被一個(gè) 或者多個(gè)環(huán)狀系統(tǒng)取代基所取代，其中"環(huán)狀系統(tǒng)取代基，，如上所定義。
所述雜環(huán)烯基的氮或者硫原子可以任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或者S,S-二氧化物。適宜的單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包 括1,2,3,4-四氳吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫 吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基和 2-吡唑啉基等等。適宜的氧雜雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括3,4-二氬-2H-吡喃基、二氫呋喃基和氟代二氫呋喃基等等。適宜的多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基 的非限制性實(shí)例為7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基。適宜的單環(huán)硫雜雜環(huán)烯基 環(huán)的非限制性實(shí)例包括二氫噻吩基和二氫噻喃基等等。
"卣素"是指氟、氯、溴或者碘基團(tuán)。優(yōu)選氟、氯或者溴，并且更優(yōu)選氟和氯。
"鹵代烷基"是指烷基中一個(gè)或者多個(gè)氫原子被如上所定義的鹵代 基團(tuán)替換的如上所定義的烷基。
"雜環(huán)基"(或者雜環(huán)烷基)是指含有約3~約IO個(gè)環(huán)原子的非芳 香飽和單環(huán)或者多環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，優(yōu)選約5~約IO個(gè)環(huán)原子，其中環(huán)系統(tǒng) 中的1-3個(gè)(優(yōu)選1個(gè)或者2個(gè))原子為不是碳的元素，例如單獨(dú)或者 組合的氮、氧或者硫。在所述環(huán)狀系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。 優(yōu)選雜環(huán)基含有約5~約6個(gè)環(huán)原子。在雜環(huán)基母體名稱前的前綴氮
雜、氧雜或者硫雜分別指至少一個(gè)氮、氧或者硫原子作為環(huán)原子存在。 雜環(huán)基可以任選被一個(gè)或者多個(gè)可以相同或者不同并且如本文所定義 的R"取代基所取代。所述雜環(huán)基的氮或者硫原子可以任選被氧化成相 應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或者S,S-二氧化物。適宜的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非 限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌漆基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻 唑烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-二氧六環(huán)基、四氳呋喃基、四氬噻吩基和 四氫噻喃基等等。
"芳基烷基"是指其中烷基和芳基如先前所述的芳基-烷基-基團(tuán)。 優(yōu)選芳烷基包括低級烷基。適宜的芳烷基的非限制性實(shí)例包括千基、2-苯乙基和萘基曱基。其經(jīng)烷基鍵接至母體部分上。
"芳基環(huán)烷基"是指由稠合的如本文中所定義的芳基和環(huán)烷基衍生 得到的基團(tuán)。優(yōu)選芳基環(huán)烷基為其中芳基為苯基和環(huán)烷基由約5~約6 個(gè)環(huán)原子組成的那些芳基環(huán)烷基。芳基環(huán)烷基可以任選被1-5個(gè)R"取 代基取代。適宜的芳基環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括茚滿基和1,2,3,4-四氫 萘基等等。其經(jīng)非芳香碳原子鍵接至母體部分上。
"芳基雜環(huán)烷基"是指由稠合的如本文中所定義的芳基和雜環(huán)烷基 衍生得到的基團(tuán)。優(yōu)選芳基雜環(huán)烷基為其中芳基為苯基和雜環(huán)烷基由約 5~約6個(gè)環(huán)原子組成的那些芳基雜環(huán)烷基。芳基雜環(huán)烷基可以任選被 1-5個(gè)R"取代基取代。適宜的芳基雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括
<formula>complex formula see original document page 41</formula>其經(jīng)非芳香碳原子鍵接至母體部分上。
類似地，"雜芳基烷基"、"環(huán)烷基烷基"和"雜環(huán)烷基烷基"是指 其中雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和烷基如先前所述的雜芳基-、環(huán)烷基-或者雜環(huán)烷基-烷基-基團(tuán)。還應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語"芳基環(huán)烷基烷基"、"雜 芳基環(huán)烷基烷基"、"芳基雜環(huán)烷基烷基"、"雜芳基雜環(huán)烷基烷基"、
"雜芳基環(huán)烷基"、"雜芳基雜環(huán)烷基"、"芳基環(huán)烯基"、"雜芳基環(huán)烯 基"、"雜環(huán)烯基"、"芳基雜環(huán)烯基"、"雜芳基雜環(huán)烯基"、"環(huán)烷基芳 基"、"雜環(huán)烷基芳基"、"雜環(huán)烯基芳基"、"雜環(huán)烷基雜芳基"、"環(huán)烯基 芳基"、"環(huán)烯基雜芳基"和"雜環(huán)烯基芳基"類似地由如先前所述的基 團(tuán)芳基-、環(huán)烷基-、烷基-、雜芳基-、雜環(huán)烷基-、環(huán)烯基-和雜環(huán)烯基-的組合表示。優(yōu)選所述基團(tuán)含有低級烷基。其經(jīng)烷基鍵接至母體部分 上。
"酰基"是指H-C(O)畫、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-或者 環(huán)烷基-C(O)-，其中所述各種基團(tuán)如先前所述。其經(jīng)羰基鍵接至母體部 分上。優(yōu)選?；图壨榛＿m宜?；姆窍拗菩詫?shí)例包括曱酰基、 乙酰基、丙酰基、2-曱基丙酰基、丁酰基和環(huán)己?；?br> "烷氧基"是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如先前所述。適宜的烷氧基 的非限制性實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基 和庚氧基。其經(jīng)醚氧鍵接至母體部分上。
"烷氧基烷基"是指由如本文中所定義的烷氧基和烷基衍生得到的 基團(tuán)。其經(jīng)烷基鍵接至母體部分上。
"芳基烯基"是指由如本文中所定義的芳基和烯基衍生得到的基 團(tuán)。優(yōu)選的芳基烯基是其中芳基為苯基和烯基由約3~約6個(gè)原子組成 的那些芳基烯基。芳基烯基可以任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代基取代。其 經(jīng)非芳香碳原子鍵接至母體部分上。
"芳基炔基"是指由如本文中所定義的芳基和炔基衍生得到的基
團(tuán)。優(yōu)選的芳基炔基是其中芳基為苯基和炔基由約3~約6個(gè)原子組成
的那些芳基炔基。芳基炔基可以任選被一個(gè)或多個(gè)R"取代基取代。其
經(jīng)非芳香碳原子鍵接至母體部分上。
烷基、芳基、雜環(huán)烷基等等的后綴"亞基，，表示二價(jià)部分，例如，
-CH2CH2-為亞乙基和<formula>complex formula see original document page 42</formula>為對亞苯基。
應(yīng)當(dāng)理解，多環(huán)二價(jià)基團(tuán)，例如芳基亞雜環(huán)烷基，可以經(jīng)形成在所
述基團(tuán)任意環(huán)上的鍵連接其它基團(tuán)。例如，<formula>complex formula see original document page 43</formula>
術(shù)語"任選取代"是指在可利用的位置上任選被特定基團(tuán)、自由基 或者部分取代。
環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基或者雜芳基烷基部分上的取 代包括在環(huán)部分和/或在基團(tuán)的烷基部分上的取代。
當(dāng)變量在基團(tuán)中出現(xiàn)多于一次時(shí)，例如-N二C(R8)2中的R8,或者變 量在式I結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)多于一次時(shí)，例如，R"可以在W和R 中出現(xiàn)，各 變量可以相同或者不同。
關(guān)于化合物中各部分(例如，取代基、基團(tuán)或者環(huán))的數(shù)目，除非 另外限定外，詞組"一個(gè)或者多個(gè)"和"至少一個(gè)"是指可以存在化學(xué) 上允許數(shù)量的部分，關(guān)于該部分的最大數(shù)量的確定完全屬于本領(lǐng)域熟練 技術(shù)人員的知識范圍。對于包括使用"至少一種式I化合物"的組合物 和方法，可以同時(shí)給藥1 3種式I化合物，優(yōu)選1種。
在本文中使用的術(shù)語"組合物"意圖包括含有指定量的指定成分的
產(chǎn)品，以及任何由指定量的指定成分組合直接或者間接得到的產(chǎn)品。
作為化學(xué)鍵的波形線^/wu通常表示可能異構(gòu)體的混合物或者任意
一種可能的異構(gòu)體，例如，含有(R)-和(S)-立體化學(xué)。例如，
<formula>complex formula see original document page 43</formula>
是指含有二者:
<formula>complex formula see original document page 43</formula>和<formula>complex formula see original document page 43</formula>。
從環(huán)系統(tǒng)中4立出的線，比如，例如為<formula>complex formula see original document page 44</formula>
表示所示線(鍵)可以連接在任何可取代的環(huán)碳原子上。 如本領(lǐng)域所熟知，除非另有說明，從具體原子拉出的鍵，其中沒有 表明位于鍵的末端的部分，表示曱基通過該鍵連接在所述原子上。例
如
PH3
還應(yīng)當(dāng)指出，在此認(rèn)為正文、方案、實(shí)施例和表格中出現(xiàn)的具有不 飽和化合價(jià)的任何雜原子具有滿足其化合價(jià)數(shù)量的氫原子。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以認(rèn)可，某些式I化合物是互變化合物，并 且所有所述互變異構(gòu)形式在本文中都預(yù)期為本發(fā)明的一部分。<formula>complex formula see original document page 44</formula>當(dāng)RS為，例如-N(R")S(0)2N(R"(R )和R與R形成環(huán)時(shí)，形成 的部分為，例如<formula>complex formula see original document page 45</formula>
在此還預(yù)期本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物。關(guān)于前藥的論述提
供于T. Higuchi和V Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems ( 1987 ) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series以及提供于Bioreversible Carriers in Drug Design, ( 1987 ) Edward B. Roche主編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術(shù)語"前藥，，體內(nèi)轉(zhuǎn)
化物的化合物(例如，藥物前體)。所述轉(zhuǎn)化可以通過多種機(jī)制存在(例 如，通過新陳代謝或者化學(xué)過程)，比如，例如通過在血液中水解。關(guān) 于<吏用前藥的"i侖述由T. Higuchi和V Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series提供以及由 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche主編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987提供。
例如，如果式(I)化合物或者化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物 或者溶劑化物含有羧酸官能團(tuán)，那么前藥可以包含通過用以下基團(tuán)替換 酸根中的氫原子而形成的酯，所述基團(tuán)比如，例如為(C廣C8)烷基、(c2-Cu)烷酰氧基曱基、具有4~9個(gè)碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5~ IO個(gè)碳原子的l-曱基-l-(烷酰氧基)-乙基、具有3 6個(gè)碳原子的烷氧基 羰氧基曱基、具有4 7個(gè)碳原子的l-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5~8 個(gè)碳原子的l-曱基-l-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3 ~ 9個(gè)碳原子的N-(烷 氧基羰基)氨甲基、具有4~10個(gè)碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙 基、3-酞基、4隱crotonolactonyl、 y-丁內(nèi)酉旨-4陽基、二陽N,N-(C廣C2)烷基氨 基(CrC3)烷基(比如，P-二曱基氨基曱基)、氨基曱?；?(CVC2)烷基、 N,N-二(d-C2)烷基氨基曱?；?(CrC2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或者 嗎啉子基-(CVC3)烷基等等。
類似地，如果式(I)化合物含有醇官能團(tuán)，前藥可以通過用以下基 團(tuán)替換醇基團(tuán)中的氫原子得到形成，所述基團(tuán)比如，例如為(CVQ0烷酰 氧基曱基、l-((C!-C6)烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-((d-QO烷酰氧基)乙基、 (C廣QO烷氧基羰基氧基甲基、N-(Q-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?；?、(CrC6)烷?；?、oc-氨基(CrCO烷基、芳基?；蚾c-氨?；蛘遖-氨?；?cx-氨?；?，其中各個(gè)cc-氨?；鶊F(tuán)獨(dú)立地選自天然存在的L-氨基酸、P(0)(OH)2、 - (0)(0((:1-0))烷基)2或者糖基(通過除去半縮醛 式碳水化合物的羥基得到的自由基)等等。
如果式(I)化合物含有胺官能團(tuán)，前藥可以通過用以下基團(tuán)替換胺 基中的氫原子得到形成，所述基團(tuán)比如，例如為R-羰基、RO-羰基、NRR '-羰基(其中R和R'各自獨(dú)立地為(Q-Cu))烷基、(C3-C力環(huán)烷基、芐基或 者R-羰基為天然的a-氨?；蛘咛烊坏腸x-氨?；?、-C(OH)C(O)OY1
(其中yi是h、 (c廣Q;)烷基或者芐基)、-c(oy2)y3 (其中Y2為(d-co
烷基和f為(Q-C6)烷基、羧基(CVQ;)烷基、氨基(C!-C4)烷基或者單-N-或者二-N，N-(d-QO烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5 (其中Y4為H或者甲基和 Y5為單-N-或者二-N,N-(C!-C6)烷基氨基)、嗎啉代、哌啶-l-基或者吡咯 烷-l-基等等。
"溶劑化物"是指本發(fā)明化合物與 一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理結(jié) 合。這種物理結(jié)合涉及不同程度的離子鍵和共價(jià)健，包括氳鍵連接。在 某些情形中所述溶劑化物可以進(jìn)行分離，例如，當(dāng)一個(gè)或者多個(gè)溶劑分 子結(jié)合入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)。"溶劑化物"包括溶液相和可分離的溶 劑化物。適宜的溶劑化物的非限制性實(shí)例包括乙醇化物和甲醇化物等 等。"水合物"為其中溶劑分子為H20的溶劑化物。
"有效量"或者"治療有效量"意圖是描述有效抑制天冬氨?；?白酶和/或抑制BACE-1并且由此在適宜的患者中產(chǎn)生期望的治療學(xué)效 果的本發(fā)明化合物或者組合物的量。
式I化合物可以形成鹽，這些鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另有 說明，在此涉及的式I化合物應(yīng)當(dāng)理解為包括其鹽。在此使用的術(shù)語 "鹽"表示與無機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽以及與無機(jī)和/或有機(jī)石威形 成的堿式鹽。此外，當(dāng)式I化合物兼具堿性部分(比如但不限于，吡。定 或者咪唑)和酸性部分(比如但不限于，羧酸)時(shí)，可以形成兩性離子 ("內(nèi)鹽")，其包括在在此使用的術(shù)語"鹽"中。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的 (即，無毒、生理學(xué)可接受的)鹽是優(yōu)選的，不過其它鹽也是可用的。 式I化合物的鹽可以通過以下方式形成，例如，通過使式I化合物與一 定量(比如等當(dāng)量)的酸或者堿在比如一種沉淀鹽的介質(zhì)或者水介質(zhì)中 反應(yīng)，隨后將其凍干。通常認(rèn)為適用于由堿性(或者酸性)藥物化合物
形成藥學(xué)上有效的鹽的酸(和堿)在以下文獻(xiàn)中得到了論述，例如，s.
Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1 —19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics^ 1986)33 201 —217; Anderson等人,The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; in The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); 禾口 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth(Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use,(2002)Int'1. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331 。這些/^開文獻(xiàn)渚卩在:t匕引入^乍為參考。
例證性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、 天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬 酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫 酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚 酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸 鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸二甲酯、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、 乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽、梳酸鹽、過石克酸鹽、3-苯基丙酸鹽、確酸鹽、 苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、辟u酸鹽、磺酸鹽 (比如在此記載的那些磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(亦 稱曱苯磺酸鹽)和十一酸鹽等等。
例證性的堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(比如鈉、鋰和鉀鹽)、堿土 金屬鹽(比如釣和鎂鹽)、鋁鹽、鋅鹽、與有機(jī)堿(例如，有機(jī)胺)(比 如，N,N'-雙,基乙撐二胺、二環(huán)己基胺、哈胺(與N,N-二(去氫松香基) 乙二胺形成的鹽)、N-甲基-D-葡糖胺、N-曱基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌 噪、苯基環(huán)己胺、膽堿、氨基丁三醇)形成的鹽和與氨基酸(比如精氨 酸和賴氨酸等等)形成的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用試劑進(jìn)行季銨化，所 述溶劑比如低級烷基卣化物(例如，曱基、乙基、丙基和丁基氯化物、 溴化物和碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如，二曱基、二乙基、二丁基和 二戊基硫酸鹽)、長鏈卣化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂 酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣化物(例如，千基和苯乙基溴 化物)和其它試劑。
認(rèn)為所有上述酸式鹽和堿式鹽都是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受 的鹽，并且基于本發(fā)明的目的，認(rèn)為所有的酸式鹽和》咸式鹽都等同于相
應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明化合物(包括這些化合物的鹽、溶劑化物和前藥以及前藥的 鹽和溶劑化物)的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等 等)都預(yù)期包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，比如由于多種取代基上的不對稱碳原 子而可能存在的立體異構(gòu)體，包括光學(xué)異構(gòu)體形式(即使在不存在不對 稱碳原子時(shí)都可以存在)、旋光異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形 式。本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體可以，例如，基本上不含其它異構(gòu) 體，或者可以例如，混合為外消旋物存在或者與其它所有或其它選定的
立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明手性中心可以具有如IUPAC 1974 Recommendations所定義的S或者R構(gòu)型。術(shù)語"鹽"、"溶劑化物"和 "前藥"等等的應(yīng)用意圖同樣適用于本發(fā)明化合物對映異構(gòu)體、立體異 構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋物或者前藥的鹽、溶劑化物和 前藥。
式I化合物以及式I化合物的鹽、溶劑化物和前藥的多晶形式確定 包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式I化合物可以通過利用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備。以下反應(yīng)方 案顯示了一般方法，但是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，其它方法也 是適宜的。
在以下方案和實(shí)施例中，4吏用以下縮略語 高壓液相色譜HPLC 反向HPLC: RP-HPLC 液相色譜質(zhì)譜LCMS 質(zhì)譜MS 聚四氟乙烯PTFE 小時(shí)h 分鐘mm j呆留時(shí)間tR 室溫r.t.
DMF: 二甲基甲酰胺 Et:乙基
DIEA: 二異丙基乙胺 EtOAc:乙酸乙酯
TEOC:三曱基曱硅烷基乙氧基羰基
TBAF:四丁基氟化銨
TFA:三氟乙酸
THF:四氬呋喃
LDA: 二異丙基氨基鋰
方法A
方法A,步驟l<formula>complex formula see original document page 49</formula>
對文獻(xiàn)方法進(jìn)行改造(Tang, T.等人，Journal of Organic Chemistry
(2002), 67 (22)， 7819-7832 )。
在室溫下，向(R)-(+)-2-曱基-2-丙烷亞磺酰胺(1.0 g, 8.3 mmol， 1 當(dāng)量)和m-淡苯乙酮(9.1 mmol )的無水THF( 30 mL )溶液中加入Ti(OEt)4
(7mL, 17 mmol, 2當(dāng)量)。在70。C下將上述混合物加熱24小時(shí)。冷 卻至室溫后，在劇烈攪拌下將上述混合物傾倒入SOmL鹽水中。將所得 懸浮液濾過硅藻土墊片和所得固體用EtOAc (2x20mL)洗滌。所得濾 液用鹽水(30 mL)洗滌、進(jìn)行干燥(Na2S04)和真空濃縮。在二氧化 硅上通過用己烷/Et20 ( 5:1 )洗脫，對所得殘余物進(jìn)行色譜分離，從而 給出A2。
在-78。C下，經(jīng)注射管向4-四氫吡喃基曱酸曱酯(6.9mmol， 2當(dāng)量)的THF( 5 mL )中滴加加入LDA( 2M庚烷/THF溶液，3.4 mL, 6.9 mmol, 2當(dāng)量)。在-78。C下攪拌30分鐘之后，將CITi(Oi-Pr)3( 1.8 mL， 7.6 mmol, 2.2當(dāng)量)的THF (5 mL)溶液滴加加入其中。另外攪拌30分鐘之后， 經(jīng)注射管將A2 (3.4mmo1, 1當(dāng)量)的THF ( 2 mL )溶液滴加加入其中。 在-78。C下將上述混合物攪拌3小時(shí)。將飽和NH4C1水溶液(10當(dāng)量) 加入其中并且將所得懸浮液升溫至室溫。所得混合物用H2〇(50 mL) 稀釋并且攪拌10分鐘。然后，將混合物分配在H20 ( 50 mL )和EtOAc
(50 mL )之間。將有機(jī)層分離，和所得水層用EtOAc ( 3 x 50 mL )進(jìn) 行提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、進(jìn)行干燥(MgS04)和濃縮，從而 得到棕色油。在硅膠上使用50"y。EtOAc/己烷作為洗脫液進(jìn)行色譜分離， 纟會出產(chǎn)品，將其溶于12mLMeOH中，隨后加入16 mL 4NHCl/二夢惡烷。 攪拌30分鐘之后，在真空中將揮發(fā)物除去。將所得殘余物再溶于MeOH
(6 mL )中，攪拌5分鐘和再次進(jìn)行蒸發(fā)，從而提供A3。
方法A，步驟2
向室溫的A3 HC1鹽的DMF ( 2 mL )和N-曱基-N '-Boc-硫脲溶液中 加入DIEA(4當(dāng)量)和l-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(EDCI， 1.4當(dāng)量)。在室溫下攪拌16小時(shí)之后，所得混合物用EtOAc ( 10 mL) 稀釋、用鹽水洗滌、進(jìn)行干燥(MgS04)和過濾。在減壓下對所得濾液 進(jìn)行蒸發(fā)，從而提供粗產(chǎn)品，使用硅膠色譜法，通過用20。/。EtOAc/己烷 洗脫對其進(jìn)行純化，從而給出A4。
方法A，步驟3
在微波烘箱中，在ll(TC下，將A4、3-氰基苯基硼酸、Fibrecat( 4.26% 的Pd， 0.7 g )和1 N K2C03水溶液(0.5 mL )的叔丁醇(10 mL )混合 物加熱15分鐘。冷卻之后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入預(yù)裝硅-碳酸鹽的柱中并 且用MeOH/CH2Cl2 (1:1)洗脫。對洗脫液進(jìn)行收集并且在減壓下進(jìn)行 濃縮，從而給出為粗產(chǎn)品的B5，通過硅膠色譜法(20-50% EtOAc/己烷 梯度)對其進(jìn)行純化，從而給出A5。
方法A,步驟4
在室溫下，A5用1 mL30Q/()TFA/CH2Cl2處理30分鐘。在真空中將揮發(fā)物除去。將所得殘余物再溶于乙腈(5mL)中和再次進(jìn)行蒸發(fā)，從而 提供粗產(chǎn)品。所得粗產(chǎn)品經(jīng)反向HPLC進(jìn)行純化，從而提供A6。
以下化合物可以利用類似于方法A的方法進(jìn)4亍制備。
<formula>complex formula see original document page 51</formula>方法B
<formula>complex formula see original document page 51</formula>
方法B,步驟1
將利用類似于方法A步驟1中的方法和隨后用TEOC保護(hù)氨基之后 獲得的化合物Bl水解成相應(yīng)的羧酸，隨后將其轉(zhuǎn)化為?；取Ｓ弥氐?甲烷處理?；龋谥嘏藕团cMeOH反應(yīng)之后得到化合物B2。
方法B，步驟2
使用1 M TBAF的THF溶液對化合物B2進(jìn)行去保護(hù)，隨后使用對 曱氧苯曱醛進(jìn)行還原氨基化，從而給出B3。
方法B,步驟3
使用類似于方法A步驟2的方法，利用B3作為原料，化合物B4 得到制備。
方法B,步驟4
利用類似于方法A步驟3的方法，利用B4作為原料，化合物B5 可以得到制備。
方法B,步驟5
通過使用Pd/C氫化條件對B5進(jìn)行去千基化，和隨后用TFA處理除
去boc基團(tuán)，化合物B6可以得到制備。
以下化合物可以利用類似的方法得到合成<formula>complex formula see original document page 52</formula>
方法C<formula>complex formula see original document page 52</formula>
方法C,步驟1和2
該合成由Pedregal等人，Tetrahedron : Asymmetry 1994， 5, 921-926 所述的合成方法改造得到。由此，在-7(TC下，向(S)-叔丁基4-(4-溴代噻 吩-2-基)-1,4-二甲基-6-氧代-四氫嘧啶-2(1 H)-基亞基氨基曱酸酯(C1， 1.0 g, 2.48mmo1)的無水THF ( 7 mL )溶液中滴加加入LiHMDS ( 1 M, 5 mL， 2當(dāng)量，4.96 mmol)的THF溶液。在-78。C下攪拌40分鐘之后， 將N,N-二曱基亞曱基硤化亞銨(Eschenmoser's鹽，0.92 g, 4.96mmo1) 加入其中。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，并且將其攪拌16小時(shí)。所得反 應(yīng)混合物用水(15mL)稀釋，并用乙酸乙酯(3x50mL)進(jìn)行提取。 將有機(jī)層合并、用鹽水洗滌、進(jìn)行干燥(MgS04)和真空濃縮，從而給 出含有C2的粗產(chǎn)品混合物，將其溶于甲醇(8.0 mL)中，隨后向其中 加入MeI (5.7 mL)。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，隨后蒸 發(fā)溶劑。將所得殘余物分配在飽和NaHC03 ( 10 mL )和EtOAc ( 15 mL ) 之間，將有機(jī)層分離、用鹽水洗滌和進(jìn)行干燥(MgS04)。對所得溶液 進(jìn)行濃縮，從而給出黃色油，通過柱色譜使用1:1 EtOAc/己烷作為洗脫 液對其進(jìn)行純化，從而給出0.88 g (85%)為黃色油的(S)-叔丁基4-(4-溴代噻吩-2-基)-1,4-二曱基-5-亞甲基-6-氧代-四氫嘧啶-2(lH)-基亞基氨 基甲酸酯C3。
1HNMR (CDCI3, 300
MHz): 57.14 (s， 1H)， 6.8 (s, 1H), 6.49 (s， 1H), 5.73 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1，52 (br s, 9H). MS (ESI): MH+ = 415.6; MH++1 = 416.6; M+陽55 - 359.9;
方法C,步驟3
該合成由Raghunathan等人,Synthesis Communication 2003， 33， 1131-1139的合成方法改造得到。由此，向裝配有回流冷凝器和Deans-Stark 阱的燒瓶中加入肌氨酸(0.21 g， 2.8 mmol, 2.7 eq)、 ^氐聚甲醛(0.42 g, 7.1mmol， 6.7當(dāng)量)和(S)-叔丁基4-(4-溴代噻吩-2-基)-l，4-二曱基-5-亞曱基-6-氧代-四氫嘧啶-2(l H)-基亞基氨基甲酸酯C3 (0.6 g， 1.45 mmol， 1當(dāng)量)，在回流無水甲苯(50 mL)中的溶液將其加熱回流24 小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)和通過柱色譜使用1:2EtOAc/己烷 EtOAc/MeOH9:l 的洗脫液梯度對所得殘余物進(jìn)行純化，從而給出0.23 g (47%)為黃色 油的(R)-4-(3-溴遙吩-2-基)-2-叔丁氧。31±^11111111110-1,4-二曱基-6-氧代-
1,3,8-二氮雜螺[5.5]癸烷-8-曱基C4。
1HNMR
(CDCI3, 300 MHz): S 7.48 (m, 2H>, 7.23 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.4-3.12 (m, 5H), 3.07 (m, 1H), 2.75 (m， 1H)， 2.58-2.52 (m2H)， 2.49-2.44 (m, 5H)， 2.14-1.82 (m, 9H). MS (ESI): MH+= 473.9.
方法C,步驟4
在室溫下，將(R)-4-(3-溴噻吩-2-基)-2-叔丁氧carbamimmo-l,4-二甲 基-6-氧代-l,3,8-三氮雜螺[5.5]癸烷(C4， 0.045 g, 0.095 mmol)用1 mL 30% TFA/CH2C12處理3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)和通過反向制備HPLC對所得 殘佘物進(jìn)行純化，從而給出0.008 g (25%)為白色固體的(R)-4-(3-溴噻 吩-2-基)-2-亞氨基-l,4-二甲基-6-氧代-l,3,8-三氮雜螺[5.5]癸烷C5。
1HNMR (CDCI3,300 MHz): S7.4 (m， 1H)， 7.03 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.80-3.49 (m, 3H), 3.47 (s, 3H)， 3.32 (m, 1H), 2.98 (br s， 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.56-2.49 (m,1H), 1.90 (s' 3H〉. MS (ESI): MH+-373.1. HPLC (A》tH = 4.13 min.
方法C，步驟5
在微波合成器中，在ll(TC下，將(R)-4-(3-溴苯基)-2-叔丁氧 carbamimino-l,4-二甲基-6-氧代-l,3,8-三氮雜螺[5.5]癸烷(C4, 0.05 g, 0.11 mmol)的叔丁醇(1 mL)溶液、5-(丙-1-炔基>比啶-3-基硼酸(0.033 g, 0.021 mmol )、 Pd(PPh3)4 ( 0.011 g， 8 mol% )和K2C03 ( 1 M H20溶 液，0.28 mL, 0.28 mmol)的混合物加熱15分鐘。將溶劑蒸發(fā)和所得褐 色殘余物在室溫下用2 mL 30% TFA/CH2Cl2處理3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)和 通過反向制備HPLC對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到0.012 g (25°/0) 為白色固體的(R)-4-(5-(丙-1 -炔基)吡啶-3-基)噻吩-2-基)-2-亞氨基-1,4-二 甲基-6-氧代-1,3,8-三氮雜螺[5.5]癸烷-8-曱基(C6 )。
1HNMR
(CDCb, 300 MHz): S 8.9 (br s, 1H), 8.53 (brs' 1H), 8,23 (s, 1H), 7.77(br s, 1H), 7.54 (br s， 1 H)， 3.93 (m' 2H), 3.61 (m， 2H), 3.40 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3.17 (m， 1H), 2.87 (br s, 3H), 2.71-2.69 (m, 1H), 2,48-2.44 (m, 1H), 2.09 (br s, 3H)， 1.85 (br s, 3H). MS (ESI): MH+= 408.2.
人類組織蛋白酶DERET 測定。
以下所用的基質(zhì)已經(jīng)得到了描述(Y.Yasuda等人，J. Biochem., 125, 1137 ( 1999))?；|(zhì)和酶可以市場購買到。
所述測定以30 ju 1最終體積使用384孔Nunc黑才反進(jìn)4亍。在37。C下， 可以用酶將8種濃度的化合物預(yù)培養(yǎng)30分鐘，隨后加入基質(zhì)，在37°C 下繼續(xù)培養(yǎng)45分鐘。在l小時(shí)內(nèi)，熒光增長率線性增長，在培養(yǎng)期結(jié) 束時(shí)使用Molecular Devices FLEX station板讀數(shù)器進(jìn)行測量。Ki由IC50 推導(dǎo)得到，使用4wM的Km值和2.5yM的基質(zhì)濃度。
試劑
乙酸鈉pH5
由10%原料(Calbiochem)得到的l%Brij-35 DMSO
純化的(>95%)人類肝組織蛋白酶D (Athens Research & Technology Cat#16-12-030104)
肽基質(zhì)(Km=4uM )M-2455 Mca-Gly-Lys-Pro-IIe-Leu國Phe-Phe陽Arg陽Leu-Lys (Dnp ) -D-Arg-NH2 Bachem Cat # M-2455 抑胃肽用作對照抑制劑(Ki 0.5nM)和得自于Sigma。 Nunc 384孔黑板
最終的測定緩沖條件 lOOmM乙酸鈉pH 5.0 0.02% Brij-35 l%DMSO
在含有3% DMSO的測定緩沖液中可以將化合物稀釋至3x最后濃 度。將10ul化合物加入到10ul稀釋在無DMSO的測定緩沖液中的 2.25nM酶(3x)中、短暫混合、自旋并且可以在37。C下培養(yǎng)30分鐘。 3x基質(zhì)(7.5 nM)在無DMSO的lx測定緩沖液中進(jìn)行制備。將10 y l基質(zhì)加入到各個(gè)孔中，短暫混合和自旋，從而引發(fā)反應(yīng)。在37。C下可 以將測定板培養(yǎng)45分鐘，并且使用328nm Ex和393nm Em，在384相 容的熒光板讀數(shù)器上進(jìn)行讀數(shù)。
BACE-1克隆、蛋白表達(dá)和純化。
人類BACE1 (sBACEl,對應(yīng)于氨基酸1-454)的預(yù)期可溶形式由 全長BACE1 cDNA ( pCDNA4/mycHisA構(gòu)造的全長人類BACE1 cDNA; University of Toronto)通過<吏用advantage-GC cDNA PCR試劑盒(Clontech， Palo Alto, CA)進(jìn)行PCR得到形成?？梢允褂肒lenow對 pCDNA4-sBACElmyc./His的HindlII/Pmel片段進(jìn)行鈍化終止，并且將其 亞克隆成pFASTBACI (A)的StuI位置(Invitrogen )。在DH10Bac細(xì) 胞(GIBCO/BRL)中，sBACEImycHis重組細(xì)胞桿?？梢酝ㄟ^交換得到 形成。隨后，為了形成重組細(xì)胞桿狀病毒，可以使用CellFectin(Invitrogen, San Diego ， CA)將sBACEl mycHis桿粒構(gòu)造轉(zhuǎn)染入sf9 細(xì)胞中。在補(bǔ)充有3%加熱滅活的FBS和0.5X盤尼西林/鏈霉素溶液(Invitrogen)的SF卯O隱II介質(zhì)(Invitrogen)中，使Sf9細(xì)胞生長。使 用5毫升高滴度斑點(diǎn)純化的sBACEmyc/His病毒感染1 L對數(shù)生長的sf9 細(xì)胞72小時(shí)。通過在3000xg下離心15分鐘，將完整細(xì)胞制成團(tuán)粒。 收集含有分泌的sBACEl的上清液并且用100 mM pH值8.0的HEPES 將其稀釋至50% v/v。將稀釋的介質(zhì)負(fù)載在Q-瓊脂糖凝膠柱上。Q-瓊脂 糖凝膠柱用緩沖液A(20mMHEPES， pH8.0, 50 mM NaCl)進(jìn)行洗滌。
通過緩沖液B (20mMHEPES， pH 8.0, 500 mMNaCl),蛋白質(zhì)可 以從Q-瓊脂糖凝膠柱上得到洗脫。對Q-瓊脂糖凝膠柱的蛋白質(zhì)峰進(jìn)行 收集并且將其負(fù)載在Ni-NTA瓊脂糖柱上。然后，Ni-NTA柱可以用緩沖 液C (20 mM HEPES, pH 8.0, 500 mM NaCl)進(jìn)4亍洗滌。然后，用緩 沖液D (緩沖液C+250 mM咪唑)對結(jié)合的蛋白質(zhì)進(jìn)行洗脫。使用 Centricon 30濃縮器(Millipore)，對通過Bradford測定(Biorad, CA ) 確定的峰值蛋白質(zhì)組分進(jìn)4亍濃縮。通過SDS-PAGE和Commassie Blue 著色評價(jià)，sBACEl純度推定為~90%。 N-末端序列表明存在大于90% 的純化sBACEl包含于prodomam中；由此該蛋白質(zhì)稱為sproBACEl 。
肽水解測定
在30。C下，將抑制劑、25 nM EuK-生物素標(biāo)記的APPsw基質(zhì) (EuK隱KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio International ，Peptide Company, Sunnyvale, CA)、 7nM sproBACEl 、 20 mM PIPES pH5.0、 0.1%Brij-35 (蛋白質(zhì)等級，Calbiochem, San Diego, CA)和100/。 甘油預(yù)培養(yǎng)30分鐘。通過加入5yl基質(zhì)試樣，反應(yīng)得到開始，達(dá)到總 體積25^1。在3(TC下3小時(shí)之后，通過加入等體積的含有50 mM Tris-HClpH8.0、 0.5MKF、 0.001 % Brij-35、 20 ju g/ml SA-XL665 (同抗 生物素蛋白鏈菌素偶聯(lián)在一起的交聯(lián)別藻藍(lán)蛋白，CIS-Bio International, France ) ( 0.5 ju g/孔)的2x終止緩沖液，反應(yīng)得到終止。 在培養(yǎng)之前，將板短暫振搖和在1200xg下自旋IO秒鐘，從而將所有液 體在板底成為團(tuán)粒。在PackardDiscovery⑧HTRF板讀數(shù)器上，使用337 nm激光激發(fā)樣品，隨后50 w s延遲和在620 nm和665 nm發(fā)射下同時(shí) 測量400ju s,進(jìn)行HTRF測定。
在不同濃度的I和固定濃度的酶和基質(zhì)存在下，通過測量在665 nm 下相對熒光除以在620 nm下的相對熒光的變化百分比(665/620比例)， 對抑制劑(I)的IC5Q測定進(jìn)行確定。使用GraphPad Prism 3.0軟件，選 擇允許可變斜率的四參數(shù)邏輯方程，可以對該數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性回歸分 析。丫=底部+ (頂部-底部)/ ( l + 10八((LogEC50-X) *斜率))；X為濃 度I的對數(shù)，Y為比例的變化百分?jǐn)?shù)，和Y始于底部，以S形達(dá)到頂點(diǎn)。
人類成熟血管緊張肽原酶測定；
人類血管緊張肽原酶可以由人類腎cDNA庫進(jìn)行克隆和添加有V5-6His序列的C-末端抗原表位克隆為pCDNA3.1。 pCNDA3.1-血管緊張肽 原酶-V5-6His在HEK293細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，并且使用標(biāo)準(zhǔn)Ni-親和色譜 法被純化至〉80%。使用固定的TPCK-胰蛋白酶，通過有限蛋白酶解， 重組細(xì)胞人腎素-V5-6His的prodomam可以被除去，從而給出成熟的人 類血管緊張肽原酶。在30攝氏溫度下，使用市售的熒光共振能量傳遞 (FRET )肽基質(zhì)RS陽l( Molecular Probes, Eugene, OR )在50mM Tris-HCl pH8.0、 100mMNaCl、 0.1 %Brij-35和5% DMSO緩沖液中，在不同濃 度的測試化合物存在或者不存在下，對血管緊張肽原酶酶活性進(jìn)行監(jiān)控 40分鐘。成熟的人類血管緊張肽原酶以大約200nM存在。抑制活性定 義為，同賦形劑對照和缺乏酶的樣品相比，在40分鐘培養(yǎng)結(jié)束時(shí)血管 緊張肽原酶誘發(fā)熒光降低百分比。
本發(fā)明在一方面，涉及至少一種式I化合物與至少一種膽石成酯酶抑 制劑的結(jié)合，可以使用乙酰基-和/或丁基膽堿酯酶抑制劑。膽堿酯酶抑
制劑的實(shí)例為塔克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、吡啶斯的明和 新斯的明，優(yōu)選塔克才木、多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他每丈。優(yōu)選這些組 合物用于治療阿爾茨海默氏病。
在本發(fā)明的 一方面，可以使用至少 一種式I化合物與至少 一種毒蕈
石咸(muscarinic ) mi激動劑或者m2拮抗劑的組合。mi激動劑的實(shí)施例 在本領(lǐng)域中是已知的。m2拮抗劑的實(shí)例在本領(lǐng)域中也是已知的；特別 是，m2拮抗劑/^開于美國專利5,883,096; 6,037，352; 5,889,006; 6,043,255; 5,952,349; 5,935,958; 6,066,636; 5,977,138; 6,294,554; 6,043,255;和6,458,812;和WO 03/031412中，它們都在此引入作為參考。
在其它方面，本發(fā)明涉及至少一種式I化合物和至少一種其它試劑 的組合，所述其它試劑例如為(3分泌酶抑制劑；Y分泌酶抑制劑； HMG-CoA還原酶抑制劑，比如阿伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐 他汀、氟伐他汀和羅蘇伐他汀；非甾族抗炎劑，比如但不限于布洛芬、 relafen或者萘普生；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，比如美金胺；包 括人源化單克隆抗體的抗淀粉狀蛋白抗體；維生素E;煙堿乙酰膽堿受 體激動劑；CB 1受體反向激動劑或者CB 1受體拮抗劑；抗生素，例如 強(qiáng)力霉素；生長激素促分泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4 抑制劑；GABAA反向激動劑；淀粉狀蛋白聚集抑制劑；糖原合酶激酶P 抑制劑；cx分泌酶活性促進(jìn)劑。優(yōu)選這些組合用于治療阿爾茨海默氏 病。
為了由本發(fā)明所述化合物制備藥物組合物，惰性、藥學(xué)上可接受的 載體可以為固體或者液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散的 粒劑、膠嚢、扁嚢劑和栓劑。粉劑和片劑可以包括約5% ~約95%的活 性成分。適宜的固體載體在本領(lǐng)域是已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、 滑石、蔗糖或者乳糖。片劑、粉劑、扁嚢劑和膠嚢可以用作適于口服給 藥的固體劑型。藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例和制造多種組合物的方法可 以發(fā)現(xiàn)于A. Gennaro (主編),Remington's Pharmaceutical Sciences, 第 十八版，(1990 ), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania中。
液態(tài)制劑包括液劑、混懸劑和乳劑。可以提及的實(shí)例是，用于胃腸 外注射的水或者水-丙二醇液劑或者加入3甘t朱劑和遮光劑用于口H液 劑、混懸劑和乳劑。液體形式的制劑還可以包括用于鼻內(nèi)給藥的液劑。
適用于吸入的氣霧制劑可以包括液劑或者粉末形式的固體，其可以 協(xié)同有藥學(xué)上可接受的載體，比如惰性壓縮氣體(例如，氮?dú)?。
還包括固體制劑，其在臨使用前轉(zhuǎn)化為用于口服或者胃腸外給藥的 液體制劑。上述液體形式包4舌液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物還可以經(jīng)皮遞送。經(jīng)皮給藥組合物可以為乳膏劑、洗 劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，并且可以包含在本領(lǐng)域用于此目的通常所 用的基質(zhì)或者容器型透皮貼片中。
優(yōu)選所述化合物口服給藥。
優(yōu)選所述藥物制劑為單位劑型形式。在這種形式下，制劑被再分成 含有適當(dāng)量的活性成分的適宜大小的單位劑量，例如實(shí)現(xiàn)期望目的的有 效量。
單位制劑劑量中活性化合物的量可以根據(jù)具體應(yīng)用進(jìn)行變化或者
調(diào)節(jié)，其量為約lmg 約100mg,優(yōu)選約lmg 約50mg,更優(yōu)選約1 mg ~約25 mg。
取決于患者需要以及進(jìn)行治療的癥狀的嚴(yán)重程度，使用的實(shí)際劑量 可以變化。對于具體情形確定適當(dāng)?shù)膭┝糠桨冈诒绢I(lǐng)域熟練技術(shù)人員的 能力范圍內(nèi)。為了方便起見，可以根據(jù)需要在每日期間將總每日劑量分 開和分份給藥。
本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量和給藥頻率可以 根據(jù)伺服臨床醫(yī)生的判斷進(jìn)行調(diào)節(jié)，考慮比如患者年齡、狀況和計(jì)量以 及進(jìn)行治療的癥狀的嚴(yán)重程度。 一般口服給藥的推薦日劑量方案可以為 約1 mg/天~約300 mg/天，優(yōu)選1 mg/天~ 50 mg/天，分為2 ~ 4個(gè)劑量服用。
當(dāng)式I化合物協(xié)同膽堿酯酶抑制劑用于治療認(rèn)知疾病時(shí)，這兩種活 性組分可以同時(shí)或者順序共同給藥，或者可以給藥在藥學(xué)上可接受的載 體中含有式I化合物和膽堿酯酶抑制劑的單個(gè)藥物組合物。所述組合組 分可以以任何常規(guī)的口服或者胃腸外劑型單獨(dú)給藥或者一起給藥，所述 劑型比如膠嚢、片劑、粉劑、扁嚢劑、混懸劑、液劑、栓劑、鼻噴入劑 等等。膽石成酯酶抑制劑的劑量可以從/>開文獻(xiàn)中確定，并且可以為 0.001 ~ 100 mg/kg體重范圍。
當(dāng)意圖給藥分離的式I化合物和膽堿酯酶抑制劑的藥物組合物時(shí)， 它們可以提供于包含于單一包裝中的試劑盒中， 一個(gè)容器含有在藥學(xué)上
可接受的載體中的式I化合物，和分離容器含有在藥學(xué)上可接受的載體 中的膽堿酯酶抑制劑，同時(shí)式I化合物和膽石威酯酶抑制劑以使得該組合 為治療有效的量存在。對于聯(lián)合給藥，當(dāng)例如各組分必須在不同的時(shí)間 間隔給藥或者當(dāng)它們?yōu)椴煌膭┬蜁r(shí)，試劑盒是有利的。
本發(fā)明已經(jīng)結(jié)合上述具體實(shí)施方案進(jìn)行了描述，由此其多種替換方 案、變型和變體對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將是顯而易見的。所有這些替 換方案、變型和變體都意圖包括在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物，其中W為一個(gè)鍵、-C(＝S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-O-、-C(R6)(R7)-、-N(R5)-或者-C(＝N(R5))-；U為一個(gè)鍵、-N(R5)-、-(C(R6)(R7))-或者-(C(R6)(R7))(C(R6)(R7))-；A為一個(gè)鍵或者-(C(R3)(R4))-；R為1-5個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-NO2、鹵素、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R30、-C(O)OH、-C(O)OR30、-C(O)NHR31、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR30、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR30、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR31、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR31、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R31、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R31、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；R1、R2和R5獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-OR15，-CN，-C(O)R8，-C(O)OR9，-S(O)R10，-S(O)2R10，-C(O)N(R11)(R12)，-S(O)N(R11)(R12)，-S(O)2N(R11)(R12)，-NO2，-N＝C(R8)2和-N(R11)(R12)，條件是R1和R5不都選自-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R11)(R12)；R3、R4、R6和R7獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)，-SH，-CN，-OR9，-C(O)R8，-C(O)OR9，-C(O)N(R11)(R12)，-SR19，-S(O)N(R11)(R12)，-S(O)2N(R11)(R12)，-N(R11)(R12)，-N(R11)C(O)R8，-N(R11)S(O)R10，-N(R11)S(O)2R10，-N(R11)C(O)N(R12)(R13)，-N(R11)C(O)OR9 和-C(＝NOH)R8；R6a和R7a獨(dú)立地選自亞烷基、芳基亞烷基、雜芳基亞烷基、環(huán)烷基亞烷基、雜環(huán)烷基亞烷基、芳基環(huán)烷基亞烷基、雜芳基環(huán)烷基亞烷基、芳基雜環(huán)烷基亞烷基、雜芳基雜環(huán)烷基亞烷基、亞環(huán)烷基、芳基亞環(huán)烷基、雜芳基亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、芳基亞雜環(huán)烷基、雜芳基亞雜環(huán)烷基、亞烯基、芳基亞烯基、亞環(huán)烯基、芳基亞環(huán)烯基、雜芳基亞環(huán)烯基、亞雜環(huán)烯基、芳基亞雜環(huán)烯基、雜芳基亞雜環(huán)烯基、亞炔基、芳基亞炔基、亞芳基、環(huán)烷基亞芳基、雜環(huán)烷基亞芳基、環(huán)烯基亞芳基、環(huán)烯基亞芳基、雜環(huán)烯基亞芳基、亞雜芳基、環(huán)烷基亞雜芳基、雜環(huán)烷基亞雜芳基、環(huán)烯基亞雜芳基和雜環(huán)烯基亞雜芳基；或者R6a和R7a任選一起為C2～C7碳鏈，其中一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)環(huán)碳原子任選被-O-、-C(O)-、-S-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替換，和R6a和R7a與它們連接的碳原子形成任選被R取代的3～8元環(huán)；條件是當(dāng)僅僅一個(gè)環(huán)碳原子被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替換時(shí)，R4和R7a不能形成環(huán)烷基醚；或者R6a和R7a一起為其中s為0～3和t為0～3，條件是s或者t不能都為零；或者R6a、R7a、D和E一起為其中D或者E為亞環(huán)烯基、亞雜環(huán)烯基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、亞芳基或者亞雜芳基，M為-O-、-C(O)-、-S-、-CH2-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-；q為0、1或者2；其中，1～5個(gè)環(huán)碳原子被-O-、-C(O)-、-S-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替換；或者R6a、R7a和D一起為其中D為亞環(huán)烯基、亞雜環(huán)烯基、亞環(huán)烷基、亞雜環(huán)烷基、亞芳基或者亞雜芳基，其中，1～5個(gè)環(huán)碳原子被-O-、-C(O)-、-S-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替換；R14為1-5個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；條件是R6a和R7a不能合并形成所述多環(huán)基團(tuán)其中M為-CH2-、-S-、-N(R19)-或者-O-；D和E獨(dú)立地為亞芳基或者亞雜芳基；和q為0、1或者2；條件是當(dāng)q為2時(shí)，一個(gè)M必須是碳原子和當(dāng)q為2時(shí)，M任選是雙鍵；和條件是當(dāng)存在至少兩個(gè)雜原子時(shí)，在上述環(huán)狀系統(tǒng)中不能存在任何相鄰的氧和/或硫原子；R8獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-OR15，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；R9獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基和雜環(huán)烯基雜芳基；R10獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基和-N(R15)(R16)；R11、R12和R13獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)和-CN；R15、R16和R17獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、R18-烷基、R18-芳基烷基、R18-雜芳基烷基、R18-環(huán)烷基烷基、R18-雜環(huán)烷基烷基、R18-芳基環(huán)烷基烷基、R18-雜芳基環(huán)烷基烷基、R18-芳基雜環(huán)烷基烷基、R18-雜芳基雜環(huán)烷基烷基、R18-環(huán)烷基、R18-芳基環(huán)烷基、R18-雜芳基環(huán)烷基、R18-雜環(huán)烷基、R18-芳基雜環(huán)烷基、R18-雜芳基雜環(huán)烷基、R18-烯基、R18-芳基烯基、R18-環(huán)烯基、R18-芳基環(huán)烯基、R18-雜芳基環(huán)烯基、R18-雜環(huán)烯基、R18-芳基雜環(huán)烯基、R18-雜芳基雜環(huán)烯基、R18-炔基、R18-芳基炔基、R18-芳基、R18-環(huán)烷基芳基、R18-雜環(huán)烷基芳基、R18-環(huán)烯基芳基、R18-雜環(huán)烯基芳基、R18-雜芳基、R18-環(huán)烷基雜芳基、R18-雜環(huán)烷基雜芳基、R18-環(huán)烯基雜芳基和R18-雜環(huán)烯基雜芳基；或者R15、R16和R17為其中R23的數(shù)目是0～5個(gè)取代基，m為0～6和n為0～5；R18為1-5個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-NO2、鹵素、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或者兩個(gè)在相鄰碳原子上的R18部分任選連接在一起從而形成R19為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基雜芳基；R20為鹵素取代的芳基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基雜芳基；和其中在R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的各個(gè)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基雜芳基獨(dú)立地未被取代或者被1～5個(gè)獨(dú)立地選自以下的R21基團(tuán)取代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-CH(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-S(O)R15，-N3，-NO2和-S(O)2R15；和其中在R21中的各個(gè)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基基團(tuán)獨(dú)立地未被取代或者被1～5個(gè)獨(dú)立地選自以下的R22基團(tuán)取代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CF3，-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-烷基-C(O)OR15，C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-N3，-NO2，-S(O)R15和-S(O)2R15；或者在相鄰碳原子上的兩個(gè)R21或者兩個(gè)R22部分任選連接在一起從而形成和當(dāng)R21或者R22選自-C(＝NOR15)R16，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16時(shí)，R15和R16任選合起來為C2～C4鏈，其中一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)環(huán)碳原子任選被-C(O)-或者-N(H)-替換，和R15和R16與它們連接的原子合起來形成任選被R23取代的5～7元環(huán)；R23為1-5個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，-C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-alkyl-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；和其中在R23中的各個(gè)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基和雜環(huán)烯基雜芳基基團(tuán)獨(dú)立地未被取代或者被1～5個(gè)獨(dú)立地選自以下的R27基團(tuán)取代烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、鹵素、-CF3，-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，烷基-C(O)OR24，C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-alkyl-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；R24、R25和R26獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、R27-烷基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基烷基、R27-環(huán)烷基烷基、R27-雜環(huán)烷基烷基、R27-芳基環(huán)烷基烷基、R27-雜芳基環(huán)烷基烷基、R27-芳基雜環(huán)烷基烷基、R27-雜芳基雜環(huán)烷基烷基、R27-環(huán)烷基、R27-芳基環(huán)烷基、R27-雜芳基環(huán)烷基、R27-雜環(huán)烷基、R27-芳基雜環(huán)烷基、R27-雜芳基雜環(huán)烷基、R27-烯基、R27-芳基烯基、R27-環(huán)烯基、R27-芳基環(huán)烯基、R27-雜芳基環(huán)烯基、R27-雜環(huán)烯基、R27-芳基雜環(huán)烯基、R27-雜芳基雜環(huán)烯基、R27-炔基、R27-芳基炔基、R27-芳基、R27-環(huán)烷基芳基、R27-雜環(huán)烷基芳基、R27-環(huán)烯基芳基、R27-雜環(huán)烯基芳基、R27-雜芳基、R27-環(huán)烷基雜芳基、R27-雜環(huán)烷基雜芳基、R27-環(huán)烯基雜芳基和R27-雜環(huán)烯基雜芳基；R27為1-5個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基、雜環(huán)烯基雜芳基、-NO2、鹵素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(雜芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；R28為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基雜芳基；R29為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基雜芳基；R30為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基雜芳基；和R31為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基環(huán)烷基烷基、雜芳基環(huán)烷基烷基、芳基雜環(huán)烷基烷基、雜芳基雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烷基、烯基、芳基烯基、環(huán)烯基、芳基環(huán)烯基、雜芳基環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、芳基雜環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)烷基芳基、環(huán)烯基芳基、雜環(huán)烯基芳基、雜芳基、環(huán)烷基雜芳基、雜環(huán)烷基雜芳基、環(huán)烯基雜芳基或者雜環(huán)烯基雜芳基。
2、權(quán)利要求l的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)<formula>complex formula see original document page 14</formula>其中s、 t、 R、 R1、 R2、 R/、 R4、 R5、 R6和R/如其中所定義。
3、權(quán)利要求l的化合物，其中RSa和R^合起來選自
4 、權(quán)利要求3的化合物，其中U為-(C(R6)(R7))-或者-(C(R6)(R7))(C(R6)(R7)K
5、 權(quán)利要求4的化合物，其中U為-(C(R6)(R7)K
6、 權(quán)利要求4的化合物，其中W為芳基、雜芳基、R"取代的芳 基、R"取代的雜芳基或者烷基，和R"為芳基、雜芳基、R"取代的芳基、1121取代的雜芳基或者烷基。
7、 權(quán)利要求6的化合物，其中Rs為曱基或者<formula>complex formula see original document page 15</formula>和R"為曱基<formula>complex formula see original document page 15</formula>或者s 。
8、 權(quán)利要求l的化合物，其中W是烷基。
9、 權(quán)利要求l的化合物，其中W是甲基。
10、 權(quán)利要求l的化合物，其中A為一個(gè)鍵。
11、 權(quán)利要求l的化合物，其中W為-C(O)-。
12、 權(quán)利要求l的化合物，其中R"和R^合起來為
13、權(quán)利要求12的化合物，其中R&和R"合起來為:
14、權(quán)利要求l的化合物，其中U為-(C(R"(R7))-; ^為烷基； Rs為芳基、雜芳基、R"取代的芳基、R"取代的雜芳基或者烷基; R"為芳基、雜芳基、1121取代的芳基、R"取代的雜芳基或者烷基; A為一個(gè)鍵； W為陽C(O)-;和其中R&和R7a合起來為 <formula>complex formula see original document page 16</formula>
15、權(quán)利要求l的化合物，其中U為-(C(R6)(117)) W為曱基;<formula>complex formula see original document page 16</formula>W為甲基或者<formula>complex formula see original document page 16</formula>W為曱基或者<formula>complex formula see original document page 16</formula>A為一個(gè)鍵； W為-C(O)-;和R"和R"a合起來為<formula>complex formula see original document page 16</formula>
16、權(quán)利要求3的化合物，其中它為<formula>complex formula see original document page 16</formula>
17、 一種包含有效量的權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上有效的載體的藥 物組合物。
18、 一種包含有效量的權(quán)利要求16化合物和藥學(xué)上有效的載體的藥物ia合物。
19、 一種抑制天冬氨?；鞍酌傅姆椒?，包括給藥需要所述治療的 患者有效量的權(quán)利要求1化合物。
20、 一種抑制天冬氨?；鞍酌傅姆椒?，包括給藥需要所述治療的患者有效量的權(quán)利要求16化合物。
21、 一種治療心血管疾病、認(rèn)知和神經(jīng)變性疾病的方法，和抑制人 類免疫缺陷性病毒、瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶(plasmepins)、組織蛋白酶 D和原生動物酶的方法，包括給藥需要所述治療的患者有效量的權(quán)利要 求1化合物。
22、 一種治療心血管疾病、i人知和神經(jīng)變性疾病的方法，和抑制人 類免疫缺陷性病毒、瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶(plasmepins)、組織蛋白酶 D和原生動物酶的方法，包括給藥需要所述治療的患者有效量的權(quán)利要 求16化合物。
23、 權(quán)利要求21的方法，其中對認(rèn)知或者神經(jīng)變性疾病進(jìn)行治療。
24、 權(quán)利要求22的方法，其中對認(rèn)知或者神經(jīng)變性疾病進(jìn)行治療。
25、 權(quán)利要求23的方法，其中對阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療。
26、 權(quán)利要求24的方法，其中對阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療。
27、 一種藥物組合物，其中在藥學(xué)上有效的載體中包含有效量的權(quán) 利要求1化合物和有效量的膽堿酯酶抑制劑、毒蕈堿(muscarinic) mi 激動劑或者m2拮抗劑。
28、 一種藥物組合物，其中在藥學(xué)上有效的載體中包含有效量的權(quán) 利要求16化合物和有效量的膽堿酯酶抑制劑、毒蕈堿nn激動劑或者 m2拮抗劑。
29、 一種治療認(rèn)知或者神經(jīng)變性疾病的方法，包括給藥需要所述治 療的患者有效量的權(quán)利要求1化合物協(xié)同有效量的膽堿酯酶抑制劑。
30、 一種治療認(rèn)知或者神經(jīng)變性疾病的方法，包括給藥需要所述治 療的患者有效量的權(quán)利要求16化合物協(xié)同有效量的膽堿酯酶抑制劑。
31、 權(quán)利要求29的方法，其中對阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療。
32、 權(quán)利要求30的方法，其中對阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療。
33、 一種治療認(rèn)知或者神經(jīng)變性疾病的方法，包括給藥需要所述治療的患者有效量的權(quán)利要求1化合物協(xié)同有效量的Y分泌酶抑制劑、 HMG-CoA還原酶抑制劑或者非甾族抗炎劑。
34、 一種治療認(rèn)知或者神經(jīng)變性疾病的方法，包括給藥需要所述治 療的患者有效量的權(quán)利要求16化合物協(xié)同有效量的Y分泌酶抑制劑、 HMG-CoA還原酶抑制劑或者非甾族抗炎劑。
35、 權(quán)利要求33的方法，其中對阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療。
36、 權(quán)利要求34的方法，其中對阿爾茨海默氏病進(jìn)行治療。
37、 權(quán)利要求33的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為阿 托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或者羅蘇伐他汀。
38、 權(quán)利要求34的方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為阿 托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或者羅蘇伐他汀。
39、 權(quán)利要求33的方法，其中所述非甾族抗炎劑為布洛芬、瑞力 芬(rdafen)或者萘普生。
40、 權(quán)利要求34的方法，其中所述非甾族抗炎劑為布洛芬、瑞力 芬(rdafen)或者萘普生。
41、 一種藥物組合物，包含有效量的權(quán)利要求1化合物和有效量的 Y分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或者非甾族抗炎劑。
42、 一種藥物組合物，包含有效量的權(quán)利要求16化合物和有效量 的Y分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或者非甾族抗炎劑。
43、 一種治療認(rèn)知或者神經(jīng)變性疾病的方法，包括給藥需要所述治 療的患者有效量的至少 一種權(quán)利要求1化合物協(xié)同有效量的 一種或者多 種選自膽堿酯酶抑制劑、毒蕈堿激動劑或者m2拮抗劑、y分泌酶抑 制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或者非甾族抗炎劑的化合物。
44、 一種治療認(rèn)知或者神經(jīng)變性疾病的方法，包括給藥需要所述治 療的患者有效量的至少一種權(quán)利要求16化合物協(xié)同有效量的一種或者 多種選自膽堿酯酶抑制劑、毒蕈堿n^激動劑或者m2拮抗劑、y分泌酶 抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑或者非甾族抗炎劑的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了式I化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或者藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物，其中U、W、A、R、R¹、R²、R^6a和R⁷如說明書中所定義；和含有式I化合物的藥物組合物。本發(fā)明還公開了抑制天冬氨酰基蛋白酶的方法，并且特別是治療心血管疾病、認(rèn)知和神經(jīng)變性疾病的方法。本發(fā)明還公開了使用式(I)化合物協(xié)同膽堿酯酶抑制劑或者毒蕈堿m₁激動劑或者m₂拮抗劑治療認(rèn)知或者神經(jīng)變性疾病的方法。
文檔編號C07D239/70GK101198595SQ200680021542
公開日2008年6月11日 申請日期2006年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月14日
發(fā)明者A·W·史丹佛, B·麥基崔克, T·X·H·雷, 朱曉寧, 濤 郭 申請人:先靈公司;法馬科皮亞公司