專利名稱：制備氧雜雙哌啶的磺酸鹽的方法
制備氧雜雙哌啶的磺酸鹽的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備帶有N-(烷氧基羰基氨基)烷基取代基的氧雜雙哌p定(oxabispidine )的石黃酸鹽的新方法。背景和現(xiàn)有技術(shù)在藥物的制備中，需要將雜質(zhì)(即除所需要活性物質(zhì)以外的物質(zhì)) 含量保持在可能的最低限度含量?？赡芴貏e成問題的雜質(zhì)包括活性物質(zhì)合成中的副產(chǎn)品，因為這些 副產(chǎn)品可能與活性物質(zhì)(在結(jié)構(gòu)上)緊密相關(guān)?；钚晕镔|(zhì)和副產(chǎn)物之間 的結(jié)構(gòu)相似性是指(a) 活性物質(zhì)和副產(chǎn)物具有非常類似的物理和化學(xué)性質(zhì)，并 由此很難分離；和/或(b) 副產(chǎn)物具有不希望的和潛在有害的藥理學(xué)活性。 國際專利申請WO 01 / 028992描述了許多氧雜雙哌啶化合物的合成，顯示該化合物可用于治療心臟的心律失常。在公開的化合物之中， 是許多帶有N-2-(叔丁氧羰基氨基)乙基取代基的化合物。國際專利申 請WO 02 / 028864和WO 02 / 083690公開了合成基于氧雜雙哌梵的化 合物的新工藝，包括帶有N-2-(烷氧基羰基氨基)乙基取代基的某些化 合物。然而，上述文獻沒有/>開由包括所述氧雜雙哌啶和缺少這種取代 基的相應(yīng)化合物來選擇性沉淀帶有N-(烷氧基羰基氨基)烷基取代基的 氧雜雙哌啶化合物的磺酸鹽的任何方法。我們現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這種鹽分散在含有某些磺酸鹽陰離子的 含水溶劑系統(tǒng)中時，其可以從這種混合物中容易和高效地分離。發(fā)明內(nèi)容按照本發(fā)明的第一個方面，提供了分離式I的鹽或其溶劑化物的 方法，<formula>formula see original document page 11</formula>其中，W表示H氨基保護基或式Ia的結(jié)構(gòu)片段其中R4表示H、閨素、&-6烷基、-OR7、 -E-N(R8)R%^，與R5—起表 示=〇；R5表示H、 Ci—6烷基、或與R4—起，表示=0;R7表示H、 Cw烷基、-E-芳基、-E-Het1、 -C(O)R10a、 -C(〇)OR10b 或-C(0)N(RHa)RHb;R8表示H、 Ci—6烷基、-E-芳基、-E-Het1、 -C(O)R10a、 -C(〇)OR10b、 -S(O)2R10c、 -
1^(111")111113或-0:皿)^^2;R9表示H、 Cl6坑基、-E-芳基或-C(0)R賜;當(dāng)本文中使用時，R1Qa至R1Gd在每次出現(xiàn)時獨立地表示Cm烷基(任 選被一個或多個選自卣素、芳基和Hef的取代基取代)、芳基、Hef或Rl0a和Rl。d獨立地表示H;當(dāng)本文中使用時，R"a和RUb在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或CV6烷基(任選被一個或多個選自囟素、芳基和Hef的取代基取代)、芳基、 Het5、或一起表示。3-6亞烷基，任選被O原子間隔；當(dāng)本文中使用時，E在每次出現(xiàn)時表示直接鍵或C,—4亞烷基；p表示1或2;A表示直接鍵、-J-、 -J-N(R12a)-、 -J-S(0)2N(R12b)-、 -J-N(R12e)S(0)2-或-J-O-(其中在后面的四個基團中，-J與氧雜雙哌啶環(huán)中的氮相連接)；B表示-Z-{[C(0)]aC(H)(R13a)}b- 、 -Z-[C(0)]eN(R13b)- 、 -Z畫 N(R13c)S(0)2-、 -Z-S(〇)2N(R13d)-、 -Z-S(O)N-、 -Z-O-(其中在后面的六個基團中，Z與帶有R4和R5的碳原子相連接)、-N(R13e)-Z-、-N(R13f)S(0)2-Z-、 -3(0)2:^(11138)畫2誦或畫:^111311)(^(0)0國2-(其中在后面的四 個基團中，Z與RS基團相連接)；J表示CL6亞烷基，任選被-S(0)2N(Ri2d)-或-N(R。e)S(0)2-間隔，和 /或任選被一個或多個選自-OH、卣素和氨基的取代基取代；Z表示直接鍵或4亞烷基，任選被-N(R")S(0)2-或-S(0)2N(R13」)-間隔；a、 b和c獨立地表示0或l; n表示0、 1或2;當(dāng)本文中使用時，R^至R^在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或CV6 烷基；R^表示H,或與W基團上的單個鄰位取代基(鄰位-相對于B基 團連接的位置)一起R^表示C2—4亞烷基，其任選被O、 S、N(H)或N(C卜6 烷基)間隔或為終端；R^表示H、 C^烷基、或與116基團上的單個鄰位取代基(鄰位-相 對于B基團連接的位置)一起，R13b表示C2.4亞烷基；當(dāng)本文中使用時，R^至R13j在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或C"6 烷基；R6表示苯基或吡咬基，兩個基團都任選被一個或多個選自下列的 取代基取代-OH、氰基、卣素、硝基、CL6烷基(任選以-N(H)C(0)OR"a 為終端)、C.6烷氧基、-N(R15a)R15b 、 -C(〇)R15e 、 -C(0)OR15d 、-C(0)N(R15e)R15f 、 -N(R15g)C(0)R15h 、 -N(R15l)C(0)N(R15j)R15k 、-N(R15m)S(0)2R14b、 -S(0)2N(R15n)R15°、 -S(0)2R14c、 -OS(0)2R14d和/或芳基；和鄰位取代基(鄰位-相對于B的連接點)可以(i) 與R"a—起表示C2-4亞烷基，其任選被0、S、N(H)或N(C,-6烷基)間隔或為終端，或(ii) 與Rm—起表示<32-4亞烷基； R"a至R"d獨立地表示&.6烷基；R"a和R"b獨立地表示H、Ci—6烷基，或一起表示C3—6亞烷基，形成四至七元含氮環(huán)；R"e至R^獨立地表示H或CV6烷基；和當(dāng)本文中使用時，He^至Hef在每次出現(xiàn)時獨立地表示5至12 元雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團含有一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子， 該雜環(huán)基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代=0、 -OH、氰 基、卣素、硝基、C^6烷基、CV6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R16a)R16b、 -C(0)R16c 、 -C(0)OR16d 、 -C(0)N(R16e)R16f 、 -N(R16g)C(0)R16h 、-S(0)2N(R^)(R"J)和/或誦N(R說)S(0)2R1、R"a至R^獨立地表示d-6烷基、芳基，或R^至R敲獨立地表示H;條件是(a) 當(dāng)115表示H或C,-6烷基；和A表示-J-N(R^)-或-J-0-時，那么(i) J不表示C!亞烷基或1,l-CV6亞烷基；和(ii) B不表示-N(R13b)-、 -N(R13c)S(0)2-、 -S(0)n-、 -0-、畫 N(R13e)-Z、 ^(尺1308(0)2-2-或^(!11311)(:(0)0-2-;(b) 當(dāng)R4表示-OR7或-E-N(R"R9 (其中E表示直接鍵)時，那么(i) A不表示直接鍵、-J-N(R12a)-、 -J-S(0)2-N(R12b)^VJ-〇-;和(ii) B不表示-N(R13b)-、 -N(R13c)S(0)2-、 -S(0)n-、 -O-、-N(R13e)-Z、 -:^(111，8(0)2-2畫或^(111311)。(0)0-2-;(c) 當(dāng)A表示-J-N(R^)S(0)2-時，那么J不表示q亞烷基或1,1-02-6亞》克基；和(d) 當(dāng)R5表示H或CV6烷基和A表示-J-S(0)2N(RUb)-時，那么B 不表示-N(R13b)- 、 -N(R13c)S(0)2- 、 -S(0)n-、畫O- 、 -N(R13e)-Z-、國 N(R"f)S(0)2-Z-或-N(R加)C(0)0-Z-;和D表示任選支化的(32.6亞烷基，條件是D不表示1,1-。2-6亞烷基； R"表示CL6烷基(任選被一個或多個選自-OH、卣素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)或芳基；和Rs表示未取代的CM烷基、CL4全氟烷基或苯基，后面的基團任 選被一個或多個選自Cw烷基、卣素、硝基和Cw烷氧基的取代基取 代；其中每個芳基和芳氧基是任選取代的，除非另作說明；該方法從包括式II化合物(其中D、 W和R2如上所述)和式III 化合物或其鹽和/或溶劑化物(其中W如上所述)的混合物中進行分離；該方法包括(1) 在含水溶劑系統(tǒng)中，提供下列的分散體(i) 式II和III的化合物，如上所述，和(ii) R3S03-M離子源，其中R3如上所述；(2) 如果需要的話，將水分散體的pH值調(diào)節(jié)至從3至8的任何 數(shù)值；和(3) 分離由此形成的式I的固體鹽或其溶劑化物， 該方法以下筒稱"本發(fā)明方法"。在該方法的優(yōu)選實施方案中，按照本發(fā)明的第一個方面，式II和 III的化合物基本上是分散在包括氧雜雙哌啶結(jié)構(gòu)單元的含水溶劑系統(tǒng) 中的唯一化合物。在這方面，與存在的式II化合物的數(shù)量相比較，優(yōu) 選，含水溶劑系統(tǒng)含有總共不超過O.l(例如不超過0.05、 0.04、 0.03 或尤其是0.025、 0.02、 0.015或0.01)摩爾當(dāng)量的非式III化合物的其 它基于氧雜雙旅口定的化合物。當(dāng)本文中使用時，對于式I的鹽，術(shù)語"分離"包括獲得基本上(例 如99%或尤其是至少99.5或99.8%)不含式III化合物或其鹽的式I的 撲JfflL 。當(dāng)本文中使用時，術(shù)語"含水溶劑系統(tǒng)"包括水、和水與水可互溶的有機溶劑(例如二(CM烷基)醚(例如四氫呋喃)、二嗯烷、乙腈、丙 酮和尤其是Cm坑基醇例如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇)的混合物。 最優(yōu)選的含水溶劑系統(tǒng)是水，尤其是水和任何以上所述醇(例如異丙醇) 的混合物。在這方面，優(yōu)選的水和CM烷基醇(例如異丙醇)的混合物包括含有從2至30。/。v/v(例如從5至18% v/v)醇的那些混合物。當(dāng)本文中使用時，術(shù)語"RSSCV陰離子源"包括當(dāng)分散在水中時， 能夠分解(或能夠離解)提供陽離子和R3S03—CT離子的任何鹽或化合 物。在這方面，可以提及的合適的RSSCV陰離子源包括R3S〇3H和 (R3S03)nM,其中M是化合價n的金屬，n是從1至3的整數(shù)。優(yōu)選 的R^S(V的源是R3S03H,或尤其是R S03M1,其中Nf是堿金屬例如 鈉或鉀。除非另作說明，本文所定義的烷基和烷氧基可以是直鏈的，或當(dāng) 碳原子數(shù)量足夠(即最少三個)時，可以是支鏈和/或環(huán)狀的。進一步， 當(dāng)碳原子的數(shù)量足夠(即最少四個)時，這種烷基和烷氧基也可以是部 分環(huán)狀/非環(huán)狀的。這種烷基和烷氧基也可以是飽和的，或當(dāng)碳原子數(shù) 量足夠(即最少兩個)時，可以是不飽和的和/或被一個或多個氧和/或硫 原子間隔。除非另作說明，烷基和烷氧基也可以被一個或多個面素特 別是氟原子取代。除非另作說明，本文所定義的亞烷基可以是直鏈的，或當(dāng)碳原子 數(shù)量足夠(即最少兩個)時，可以是支鏈的。這種亞烷基鏈也可以是飽 和的，或當(dāng)碳原子數(shù)量足夠(即最少兩個)時，可以是不飽和的和/或被 一個或多個氧和/或硫原子間隔。除非另作說明，亞烷基也可以被一個 或多個卣素原子取代。當(dāng)本文中使用時，術(shù)語"芳基"包括<36-13芳基(例如Cw。)基團。這種基團可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，當(dāng)是多環(huán)時，其可以是全部或部分芳香化的。在這方面，可以提及的Cw3芳基包括苯基，萘基，1,2,3,4-四氳萘基，茚滿基，茚基，芴基等等。為了避免引起疑問，芳基上的 取代基的連結(jié)點可以是通過環(huán)系的任何碳原子。類似地，當(dāng)本文使用時，術(shù)語"芳氧基"包括Cw3芳氧基，例如 苯氧基，萘氧基，芴氧基等等。為了避免引起疑問，本文中涉及的芳 氧基是通過氧基的O-原子與分子的其余部分相連接的。除非另作說明，芳基和芳氧基可以被一個或多個選自下列的取代基取代-OH、氰基、鹵素、硝基、Cw烷基、Cw烷氧基、-N(R15a)R15b、 -C(0)R15c 、 -C(0)OR15d 、 -C(0)N(R15e)R15f 、 -N(R15g)C(0)R15h 、國 N(R15m)S(0)2R14b、 -S(0)2N(R15n)(R15°)、 -3(0)21114。和/或-08(0)21114￡1,(其 中R"b至R"d、 R&至R"。如上文所定義)。當(dāng)取代時，芳基和芳氧基 優(yōu)選被一至三個之間的取代基取代。為了避免引起疑問，芳基上的取 代基的連結(jié)點可以是通過環(huán)系的任何碳原子。當(dāng)本文使用時，術(shù)語"鹵素"包括氟、氯、溴和碘。 可以提及的Het(Het1， Het2, Het3, Het4和Het?；鶊F包括含有1 至4個雜原子(選自基團氧、氮和/或硫)和其中環(huán)系的原子總數(shù)在5和 12之間的那些基團。Het(Het1， Het2, Het3, Het4和Het5)基團在性質(zhì) 上可以是完全飽和、全部芳香化、部分芳香化和/或雙環(huán)的。可以提及 的雜環(huán)基團包括l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、苯并咪唑基、苯并異鵬唑 基、苯并二P惡烷基、苯并二氧雜環(huán)庚烷基(benzodioxepanyl)、苯并 間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、苯并吹喃基、苯并呋咱基、苯 并嗎啉基、2,1,3-苯并嗯二唑基、苯并嚼溱基、苯并聰、唑烷基、苯并嚼、 唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、 苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、2,3-二氫苯并咪唑基、2,3-二氫苯并[b]呋喃基、1，3-二氳苯并[c]呋喃基、2，3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶基、二鵬烷基、呋喃基、六氫嘧啶基、乙內(nèi)酰 脲基、咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,3-b]噻唑基、吲哚基、 異p查啉基、異嚼唑基、馬來酰亞胺子基(maleimido),嗎啉基，嗯二 唑基，1,3-嗯溱基，嗯唑基，酞。秦基，哌溱基，哌啶基，嘌呤基，吡 喃基，p比p秦基，p比峻基，他p定基，嘧p定基，吡咯烷酮基，吡咯烷基， 吡咯啉基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[5,l-b]吡啶基，吡咯并[2,3-c] p比口定基，p比p各基，p查唑淋基，p奎啉基，環(huán)丁石風(fēng)基(sulfolanyl ) , 3-sulfolenyl， 4,5,6,7-四氫苯并咪唑基，4,5，6，7-四氬苯并他哇基，5,6,7,8-四氫苯并[e]嘧咬，四氳吹喃基，四氫吡喃基，3,4,5,6-四氫吡t定基，1,2,3,4-四氫嘧p定基，3,4,5,6-四氫嘧p定基，噻二唑基，漆唑烷基，p塞唑基，遂: 吩基，p塞吩并[5,1-c]p比咬基，硫代苯并二氫吡喃基，三唑基，1,3,4-三 唑并[2,3-b]嘧啶基等等。如果合適的話，Het(Het1, Het2, Het3， Het4和Het"上的取代基可 以位于環(huán)系中的任何原子上，包括雜原子。Het(Het1, Het2, Het3, Het4和Het"基團的連結(jié)點可以通過環(huán)系中的任何原子，包括(如果合適的 話)雜原子，或可以以部分環(huán)系形式存在的任何稠合碳環(huán)上的原子。 Het(Het1, Het2， Het3, Het4和Het5)基團也可以是N-或S-氧4匕形式?？梢蕴峒暗氖絀的鹽的溶劑化物包括水合物，例如一水合物或半-水合物。在本發(fā)明方法中采用或通過本發(fā)明方法制備的化合物可以顯現(xiàn)互 變異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明方法包括以任何互變異構(gòu)形式、或以任何這種形 式的混合物來使用或制備這種化合物。類似地，在本發(fā)明方法中采用或通過本發(fā)明方法制備的化合物也 可以含有一個或多個不對稱碳原子，并可以因此以對映體或非對映異 構(gòu)體形態(tài)存在，并且可以顯現(xiàn)光學(xué)活性。因此，本發(fā)明方法包括以任 何光學(xué)或非對映異構(gòu)體形式、或以任何這種形式的混合物來使用或制 備這種化合物。縮寫列在該說明書的結(jié)尾。本文中使用的術(shù)語"氨基保護基"包括在參考文獻的"Protective Groups in Organic Synthesis"第三版，T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)中提到的、特別是在名為"Protection for the Ammo Group"的章節(jié)(參見494至502頁)中提到的那些基團，本文引 入該文獻中的7>開內(nèi)容作為參考。氨基保護基的具體例子因此包括(a) 形成氨基甲酸酯基團的那些基團(例如，提供曱基，環(huán)丙基 曱基，l-曱基-l-環(huán)丙基甲基，二異丙基甲基，9-芴基甲基，9-(2-磺基) 藥基甲基，2-呋喃基曱基，2,2,2-三氯乙基，2-鹵代乙基，2-三甲基曱 硅垸基乙基，2-甲基硫代乙基，2-甲基磺酰基乙基，2(對甲苯磺酰)乙 基，2-磷餘基乙基，1,1-二甲基丙炔基，1,l-二曱基-3-(N,N-二曱基羧 酰胺基)丙基，U-二甲基-3-(N,N-二乙基氨基)-丙基，l-曱基-l-(l-金剛 》克基)乙基，l-曱基-l-苯乙基，l-曱基-l-(3,5-二曱氧基苯基)乙基，1-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙基，l-甲基-l-(對苯基偶氮苯基)乙基，l,l-二甲基-2-鹵代乙基，1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基，1,1-二甲基-2-氰乙基，異丁 基，叔丁基，叔戊基，環(huán)丁基，l-曱基環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，1-甲基環(huán)己基，l-金剛烷基，異冰片基，乙烯基，烯丙基，肉桂?；?， 苯基，2,4,6-三叔丁基苯基，間硝基苯基，S-苯基，8-壹啉基，N-羥基哌啶基，4-(l,4-二曱基哌啶基)，4,5-二苯基-3-P惡唑啉-2-酮，千基，2,4,6-三甲基芐基，對曱氧基-芐基，3,5-二曱氧基芐基，對癸基氧基芐基， 對硝基千基，鄰硝基-千基，3,4-二曱氧基-6-硝基千基，對淡千基，氯 千基，2,4-二氯節(jié)基，對氰千基，鄰(N,N-二曱基羧酰胺千基)-千基， 間氯-對-?；趸ɑ瑢?二羥基硼基)千基，對(苯基-偶氮)芐基，對 (p，-曱氧基苯偶氮基)千基，5-苯并異嚼、唑基甲基，9-蒽基曱基，二苯 甲基，苯基(鄰硝基苯基)甲基，二(2-吡啶基)甲基，1-甲基-1-(4-他啶基)-乙基，異煙堿基，或S-卡基、氨基曱酸酯基團)；(b) 形成酰胺基的那些基團(例如，提供N-曱?；?，N-乙?；?， N-氯乙?；琋-二氯乙?；?，N-三氯乙?；?，N-三氟乙酰基，N-鄰-硝基苯基乙?；?，N-鄰-硝基苯氧基乙?；?，N-乙酰乙酰基，N-乙酰 基-p比啶餘，N-3-苯基丙?；琋-3-(對-羥基苯基)丙?；?，N-3-(鄰-硝 基苯基)丙?；?，N-2-曱基-2-(鄰-硝基苯氧基)丙酰基，N-2-曱基-2-(鄰-苯偶氮基苯氧基)丙酰基，N-4-氯丁酰基，N-異丁酰基，N-鄰-硝基肉 桂?；琋-甲基他。定?；?N-picolinoyl) , N-(N，-乙?；琢虬滨?基)，N-(N，-苯曱酰苯丙氨酰基)，N-苯甲?；?，N-對-苯基苯甲?；?， N-對-曱氧基苯甲?；琋-鄰-硝基苯甲?；?，或N-鄰(苯曱酰氧基曱 基)苯曱酰基，酰胺基)；(c) 形成N-烷基的那些基團(例如N-烯丙基，N-苯曱酰甲基，N-3-乙酰氧基丙基，N-(4-硝基-l-環(huán)己基-2-氧代-二氫吡咯-3-基)，N-曱氧 基-甲基，N-氯乙氧基甲基，N-芐氧基甲基，N-新戊酰氧基甲基，N-2-四氫吡喃基，N-2,4-二硝基苯基,N-芐基，N-3,4-二-甲氧基-芐基，N-鄰-硝基芐基，N-二(對甲氧基苯基)甲基，N-三苯甲基，N-(對-曱氧基 苯基)-二苯甲基，N-二苯基-4-吡啶基甲基，N-2-吡啶曱基N，-氧化物， 或N-雙苯并環(huán)庚基基團)；(d) 形成N-氧膦基和N-磷酰基的那些基團(例如N-二苯基氧膦 基，N-二甲基硫代氧膦基，N-二苯基硫代氧膦基，N-二乙基-磚?；?， N-二千基磷?；?，或N-苯基磷酰基)；(e) 形成N-氧硫基的那些基團(例如N-苯硫基，N-鄰-硝基-苯硫 基，N-2,4-二硝基苯硫基，N-五氯苯硫基，N-2-硝基-4-甲氧基苯硫基， 或N-三苯曱基-氧硫基)；(f) 形成N-磺?；哪切┗鶊F(例如N-苯磺酰基，N-對硝基苯磺酰基，N-對曱氧基苯磺酰基，N-2,4,6-三甲基-苯磺酰基，N-甲苯磺酰 基，N-千基磺?；?，N-對曱基千基-磺?；?，N-三氟曱基磺?；?N-苯曱酰甲基磺?；?；和(g)形成N-三甲基甲硅烷基的那些基團。優(yōu)選的氨基保護基包括可以提供上述氨基曱酸酯、N-烷基和N-磺 ?；哪切┗鶊F。因此，具體的保護基包括叔丁氧羰基(形成叔丁基氨 基甲酸酯基團)，苯磺?；?，4-硝基苯磺?；腿芜x取代的卡基，例如 3,4-二甲氧基千基，鄰-硝基卡基，(千基)卡基(例如(4-千基)-千基)，特別是未取代的千基。W的優(yōu)選意義包括氨基保護基或式Ia的結(jié)構(gòu)片段，其中R4表示H、卣素、Cw烷基、-OR7、 -N(H)R8、或與115—起表示=0;R5表示H、 Cw烷基、或與R4—起，表示=0;R7表示H、 C"6烷基、-￡-(任選取代的苯基)或-6-1^11;Rs表示H、 Cw烷基、-E-(任選取代的苯基)、-C(0)R1Qa、 -CCCOOR1^ S(O)2R10c 、畫C(O)N(R1 la)R'lb或-C(NH)NH2;R"a至R^獨立地表示&-6烷基，或R脂表示H;RHa和RHb獨立地表示H或CM烷基；當(dāng)本文中使用時，E在每次出現(xiàn)時表示直接鍵或Cw亞烷基；A表示-J-、小N(Ri2a)-或-J畫0畫；B表示-Z-、 -Z-N(R13b)-、 -Z-S(O)n-或-Z-O-;J表示&.4亞烷基；Z表示直接鍵或Cw亞烷基；R^和R^獨立地表示H或CM烷基；n表示0或2;R6表示苯基或吡啶基，其中兩個基團任選被一個或多個選自下列 的取代基取代氰基、面素、硝基、Cw烷基、C,—6烷氧基、-NH2、-C(0)N(R15e)R15f、 -N(R15g)C(0)R15h和-N(R^)S(0)2-R"b;R"b表示Cw烷基；當(dāng)本文中使用時，R^至R"m在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或Cm烷基；He^至HetM壬選被一個或多個選自下列的取代基取代=0、氰基、 卣素、硝基、CM烷基、Cw烷氧基、-N(R^)R"b、-C(0)R^和C(0)OR16d;R"a至R"d獨立地表示H、 Cm坑基或芳基；芳基和芳氧基上的任選取代基是一個或多個選自下列的取代基 氰基、卣素、硝基、CM烷基和CM烷氧基，除非另有說明。更優(yōu)選的W的意義包括氨基保護基，或式Ia的結(jié)構(gòu)片段，其中 R4表示H、甲基、-0117或->1(11)118; W表示H或甲基；W表示H、 Cw烷基或苯基(該苯基任選被一個或多個選自氰基和 &-4烷氧基的取代基取代)；Rs表示H、 Cw烷基、苯基(該苯基任選被一個或多個選自氰基、 鹵素、硝基、(^.4烷基和Cm烷氧基的取代基取代)、-C(0)-RIQa或-C(O)O-R10b;R'。a和R賜獨立地表示Cw烷基；A表示&.4亞;^基；B表示-Z-、 -Z-N(R13b)-、 -2-8(0)2-或-2畫0-;R"b表示H或曱基；R6表示吡啶基或苯基，后面的基團任選被一至三個選自下列的取 代基取代卣素或尤其是氰基、硝基、&.2烷氧基、NH2和-N(H)S(0)2CH3。更優(yōu)選的R1的意義仍包括氨基保護基，或式Ia的結(jié)構(gòu)片段，其中R4表示H、 -0117或^(}1)118;W表示H或苯基(任選被一個或多個選自氰基和C^烷氧基的取 代基取代)；R8表示H、苯基(任選被一個或多個氰基取代)或-C(0)0-CL5烷基； A表示Cw亞》克基；B表示-Z-、 -Z-N(H)-、 -2-3(0)2-或-2畫0-;Rs表示在對位(相對于B)被氰基取代的、和在鄰位(相對于B)被氟 任選取代的苯基(例如在相對于B的鄰位和/或特別是在對位被氰基取 代的苯基)。尤其優(yōu)選的R1的意義包括氨基保護基，或式Ia的結(jié)構(gòu)片段，其中R4表示H或-OH;R5表示H; A表示CH2;B表示-Z-、 -Z-N(H)-或-Z-O;Z表示直接鍵或C^亞烷基；W表示2-氟-4-氰基苯基或尤其是對氰基苯基。R1的特別優(yōu)選意義包括氨基保護基或下列子結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 21</formula>和特別是在本發(fā)明的一個可供選擇的實施方案中，可以提及的W的意義包4舌下列子結(jié)構(gòu)最優(yōu)選進行本發(fā)明的方法，以提供式I的鹽，其中W是如上所述 的氨基保護基，例如千基。D的優(yōu)選意義包括-(CH2)3-或尤其是-(CH2)2-。 R"的優(yōu)選意義包括CV6烷基，尤其是飽和&-6烷基。 R"的更優(yōu)選意義包括飽和。3.5烷基，尤其是飽和Q烷基，例如叔 丁基。R3的優(yōu)選意義包括苯基，任選被一個或多個(例如一至三個)選自 烷基(例如甲基)、面素和硝基的取代基(例如一個取代基)取代，尤其是未取代的苯基、甲基苯基(例如4-甲基苯基)或三曱基苯基(例如2,4,6-三甲基苯基)。R3的最優(yōu)選意義是2,4,6-三曱基苯基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，(例如當(dāng)D表示-(CH2)3-時)，R 表 示4-卣代苯基(例如4-氯苯基)。因此，式I的特別優(yōu)選的鹽包括式Ib的鹽或其水合物，其中R"如上所述。在本發(fā)明的另一個實施方案中，可以提及的式I的其它鹽包括式 Ic的鹽或其水合物，lc其中R"如上所述。優(yōu)選，RSSCV的摩爾數(shù)量與式II化合物的摩爾數(shù)量近似相等。在 這方面，R SCV陰離子與式II化合物的摩爾比優(yōu)選從15:10至10:15 的任何數(shù)值，例如從12:10至10:11(例如大約1:1)。當(dāng)進行含水混合物的pH值調(diào)節(jié)(上述的步驟(2))時，優(yōu)選將混合 物的pH值調(diào)節(jié)至從4至7(例如從5至7)的任何數(shù)值。如果調(diào)節(jié)含水混合物的pH值，優(yōu)選采用弱的、水溶性的酸進行 調(diào)節(jié)。當(dāng)本文中使用時，術(shù)語"弱的、水溶性的酸"包括在水中具 有1毫克/毫升或更大的溶解性、和具有從2至7(優(yōu)選從3至5)的任 何數(shù)值的pKa(在水中測定)的那些酸。在這方面，優(yōu)選，可以才是及的 弱的、水溶性的酸包括羧酸例如乙酸，或尤其是檸檬酸。式I的鹽或其溶劑化物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分 離，例如在下文中描述的那些方法(例如過濾)。在本發(fā)明第一個方面的優(yōu)選實施方案中，式II和III化合物的混 合物是在溶劑和堿的存在下、通過式III化合物(如上文所定義)或<formula>formula see original document page 24</formula>其中D、 RS和R 如上文所定義。用于式III和IV化合物之間反應(yīng)的合適堿包括水溶性的堿，例如 堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和/或堿金屬碳酸氳鹽。尤其優(yōu)選的堿 包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鉀，或尤其是氫氧化鈉。技術(shù)人員可以理解，R^SCV陰離子是式III和IV化合物之間反應(yīng) 的副產(chǎn)物(即它們是利用式IV化合物的親核置換制備的)。按照本發(fā)明的第 一 個方面，可以在該方法的步驟(1)中利用這些陰離子。因此，當(dāng)式n和in化合物的混合物是通過式in化合物(如上 文所定義)或其鹽和/或溶劑化物與式iv化合物的不完全反應(yīng)獲得的 時，優(yōu)選，存在于上述步驟(i)的水分散體之中的R^scv陰離子衍生自式IV化合物。對于"衍生自式IV的化合物"，我們是指上述步驟(l)的R3SCV 陰離子是全部或部分地通過式III和iv化合物之間的反應(yīng)獲得(通過式 IV化合物的R SCV的親核置換)的。尤其優(yōu)選，在上述步驟(l)中應(yīng)用 的基本上所有的(例如大于95%)R3SCVCT離子衍生自式IV的化合物。在用于按照本發(fā)明第 一個方面的方法的步驟(l)的方便形式中，獲 得衍生自式IV化合物的R3S037a離子的一種方法是在式III和IV化 合物之間的反應(yīng)中應(yīng)用堿和含水溶劑系統(tǒng)。這樣，R3S03—陰離子一旦 形成，可以分散到含水溶劑系統(tǒng)中。因此，在本發(fā)明第一個方面的特別優(yōu)選實施方案中，式II和III 化合物的混合物可以在水相和堿的存在下、通過式III和IV化合物的 不完全反應(yīng)來獲得。當(dāng)本文中使用時，術(shù)語"在水相的存在下，，包括在下列溶劑系統(tǒng) 存在下進4于的反應(yīng)(a) 單相和基于(例如基本上由其組成)含水溶劑系統(tǒng)，即形成單 相含水溶劑系統(tǒng)；或(b) 部分-含水和雙相的，即形成包括兩個不混溶相的兩相系統(tǒng)， 一個基于(例如基本上由其組成)含水溶劑系統(tǒng)，另一個基于(例如基本 上由其組成)有機溶劑系統(tǒng)。當(dāng)本文中使用時，術(shù)語"有機溶劑系統(tǒng)"包括單一有機溶劑以及 兩種或多種有機溶劑的混合物。可以在這方面才是及的有機溶劑包括 二(C^6烷基)醚(例如二(CV4烷基)醚，例如乙醚)；&_6烷基乙酸酯(例如 C,—4烷基乙酸酯，例如乙酸乙酯)；氯化烴類(例如氯化Cw烷烴例如二 氯甲烷，氯仿和四氯化碳)；己烷；石油醚芳香族烴，例如苯和單、 二-或三烷基苯(例如均三甲苯，二甲苯，或曱苯)；和其混合物。優(yōu)選 的有機溶劑系統(tǒng)包括苯，尤其是甲苯。當(dāng)在單相含水溶劑系統(tǒng)中進行時，式III和IV化合物之間的不完 全反應(yīng)可以直接提供分散在含水溶劑系統(tǒng)中的式II和III化合物的混 合物，以及RSCV陰離子源(通過式IV化合物的磺酸酯的親核置換)。因此，按照本發(fā)明的第二個方面，提供了制備上文所定義的式I 的鹽、其溶劑化物的方法，該方法包括(I) 在單相含水溶劑系統(tǒng)的存在下，在堿、式III化合物(如上 文所定義)或其鹽和/或溶劑化物和式IV化合物(如上文所定義)之 間進行反應(yīng)；(II) 如果需要的話，將得到的水分散體的pH值調(diào)節(jié)至從3至8 的任何數(shù)值；和(III) 分離由此形成的式I的固體鹽或其溶劑化物。 在本發(fā)明的這個方面，優(yōu)選，式I的鹽、堿和pH值調(diào)節(jié)與上述關(guān)于本發(fā)明第 一個方面所列出的那些相同。優(yōu)選，上述步驟(I)包括在單相含水溶劑系統(tǒng)的存在下，在堿、 式III化合物(如上文所定義)或其鹽和/或溶劑化物和式IV化合物(如 上文所定義)之間進4亍不完全反應(yīng)；上述步驟(i)之后和上述步驟(n)之前或之后，任選將水可互溶的醇 (例如上述關(guān)于水可互溶的有機溶劑中的醇(例如異丙醇))加入到反應(yīng)混合物中，以便促進式I的鹽的可控沉淀。無論是否步驟(I)中采用的含 水溶劑系統(tǒng)包括Cm烷基醇，可以加入水可互溶的醇，但如果采用，優(yōu)選加入水可互溶的醇的數(shù)量是所得到溶劑系統(tǒng)的2至30% v / v(例 如從5至18。/ov/v)。系統(tǒng)的存在下進行時，得到的式II和III化合物的混合物可以存在于 相對于R3S03-陰離子源(其一般存在于水相中)的不同相(例如有機相) 中。因此，為了提供按照本發(fā)明第一個方面的方法的步驟(l)中列出的 水分散體，在這些環(huán)境中可以方便地將式II和III化合物提取到含水 溶劑系統(tǒng)中。因此，按照本發(fā)明的第三個方面，提供了制備上文所定義的式I的鹽、或其溶劑化物的方法，該方法包括(A) 在^威和部分含水和雙相溶劑系統(tǒng)的存在下，在石威、式III化 合物(如上文所定義)或其鹽和/或溶劑化物和式IV化合物(如上文 所定義)之間進行反應(yīng)；(B) 將進行步驟(A)之后獲得的第一個有機和第一個水相分離， 保留這兩個相；(C) 用酸的水溶液提取第一個有機相，以制備第二個水相；(D) 分離第二個水相，而后將其與第一個水相混合，以制備沉淀 混合物；(E) 如果需要的話，將沉淀混合物的pH值調(diào)節(jié)至從3至8的任 何數(shù)值；而后(F) 分離由此形成的式I的固體鹽或其溶劑化物。此外，在本發(fā)明的這個方面，優(yōu)選，式I的鹽、4^和pH值調(diào)節(jié) 與上述關(guān)于本發(fā)明第一個方面所列出的那些相同。此外，優(yōu)選上述步驟(A)包括在;咸和部分含水和雙相的溶劑系 統(tǒng)的存在下，在堿、式III化合物(如上文所定義)或其鹽和/或溶劑 化物和式IV化合物(如上文所定義)之間進行不完全反應(yīng)。當(dāng)本文中使用時，術(shù)語"進行不完全反應(yīng)"包括將反應(yīng)進行至75 至99.9%(例如從90至99.9%完全，例如從95至99%)完全。為了避免引起疑問，完全的百分數(shù)是參考試劑的使用量計算的，試劑在反應(yīng)混 合物中存在最低數(shù)量的摩爾當(dāng)量(在某些實施方案中，其可以是式III的化合物或其鹽和/或溶劑化物)。進一步，進行式III和IV化合物之 間的反應(yīng)，以便提供式II的化合物(或根據(jù)采用的條件，提供式I的鹽)。 為了避免引起疑問，部分含水和雙相的溶劑系統(tǒng)(即在上述步驟(A) 中采用的)包括兩個獨立的、不混溶的相， 一個基本上由如上所述的含 水溶劑系統(tǒng)組成，另一個包括上述所定義的有機溶劑系統(tǒng)。可以在本 發(fā)明的這個方面應(yīng)用的優(yōu)選的含水溶劑系統(tǒng)包括水。堿可以在步驟(A)中以固體形式使用，或優(yōu)選以水溶液形式使用。 當(dāng)以水溶液形式使用堿時，溶液的克分子濃度在1至5 M的范圍，例 如2至4M,優(yōu)選在2.25和3.5 M之間，例如大約2.5 M。當(dāng)使用這 種水溶液時，其可以構(gòu)成上述步驟(A)的溶劑系統(tǒng)的水相的 一部分或優(yōu) 選全部(即部分含水和雙相的溶劑系統(tǒng))。在步驟(A)中，可以在加入式IV化合物之前、同時或之后，將堿 加入到式in化合物中。當(dāng)在加入式IV化合物之后加入時，可以基本 上一次性加入堿，或經(jīng)過從30分鐘至8小時的任何一段時間，例如 從3小時到6小時。優(yōu)選，在加入式IV化合物之前，基本上一次性 力口入堿。優(yōu)選，所使用堿的數(shù)量足以中和式III和IV化合物之間反應(yīng)所產(chǎn) 生的磺酸(例如至少與所使用式III化合物的數(shù)量等摩爾)。進一步的， 如果式III化合物以鹽形式存在，所使用堿的數(shù)量還應(yīng)該足以釋放出 式III化合物的游離堿形式(例如，如果使用式III的二質(zhì)子化鹽，那么與式m的鹽的數(shù)量相比，所使用堿的數(shù)量優(yōu)選至少三摩爾當(dāng)量)。 當(dāng)使用式m化合物的二氫卣化物(例如二鹽酸鹽)鹽時，那么式m化合物與堿的化學(xué)計量比優(yōu)選在1:2至l:5的范圍，尤其是在l:3至l:4 的范圍，例如從10:32至10:33或附近。可以在加入式IV化合物之前、同時或之后，將上述步驟(A)的雙 相溶劑系統(tǒng)的有機溶劑組份加入到式III化合物中。可以以固體形式將式IV化合物加入到上述步驟(A)的反應(yīng)混合物 中。在這種情況下，可以在加入式IV化合物之前、期間或之后(例如 之前或之后)，將雙相溶劑系統(tǒng)的有機溶劑加入到反應(yīng)混合物中?；蛘?， 可以加入溶液形式的式IV化合物，例如溶于有機溶劑中，其然后形 成雙相溶劑系統(tǒng)的全部或優(yōu)選部分有才幾相。在這種情況下，式IV化合物可以在獨立的容器中與有機溶劑混合，并且可以將得到的混合物升溫(例如從28至4crc的任何溫度)，以促進式IV化合物的溶解。式III和IV化合物之間的反應(yīng)(即上述步驟(A》可以在或高于室溫 下進行(例如從10至IO(TC的任何溫度，優(yōu)選從25至90°C，尤其是從 50至80°C)。例如，當(dāng)使用的溶劑系統(tǒng)是水和曱苯的混合物時，反應(yīng) 可以在從55至75。C(例如從60至70。C)的任何溫度下進4亍。可以在具體溫度下攪拌反應(yīng)混合物任何一^:時間，例如從1小時 至24小時，例如從4至16小時，特別取決于所釆用的試劑的濃度和 反應(yīng)溫度。技術(shù)人員可以理解，反應(yīng)溫度將會影響步驟(a)的完成時間。 例如，在較低溫度下進行反應(yīng)可能比在較高溫度下進行反應(yīng)所需要的 反應(yīng)時間更長(反之亦然)。式III化合物與式IV化合物的化學(xué)計量比優(yōu)選在3:2至2:3的范 圍，尤其是在1:1至4:5例如20:21的范圍。對于上述步驟(B)，從第一個水相中分離第一個有機相，優(yōu)選在與 式III和IV化合物之間反應(yīng)(即步驟(A)-參見上面)的相同溫度下進行。優(yōu)選，上述步驟(C)中采用的酸是弱的、水溶性酸，例如上文關(guān)于 本發(fā)明的第一個方面所定義的一種酸。優(yōu)選，上述步驟(C)中采用的酸的數(shù)量足以基本上將存在于第一個 有機相之中的所有式II化合物和式III化合物提取到第二個水相中。 當(dāng)酸是三質(zhì)子酸(例如檸檬酸)時，式III化合物(在上述步驟(A)中應(yīng)用 的數(shù)量)與酸的化學(xué)計量比優(yōu)選從2:1至1:3的任何數(shù)值(例如從18:10 至10:25,例如從17:10至12:10)。在按照本發(fā)明的第一個至第三個方面的方法中，可以提及的式III 化合物的溶劑化物包括水合物?？梢蕴峒暗氖絀II化合物的鹽包括酸 加成鹽，例如單或二-氫卣化物(例如二鹽酸鹽)?？梢蕴峒暗氖絀II化 合物的鹽的溶劑化物包括水合物，例如單或尤其是半-水合物。除非另有說明，當(dāng)對于酸和堿在本文中引用摩爾當(dāng)量和化學(xué)計量 比時，假定使用每摩爾酸或堿分別只提供或接受一摩爾氫離子的酸和 堿?？紤]使用具有給予或接受一摩爾以上氬離子能力的酸和堿，需要 所引用摩爾當(dāng)量和化學(xué)計量比的相應(yīng)換算。因此，例如，如果采用的 酸是雙質(zhì)子酸，那么與采用一元酸時相比，只需要半摩爾當(dāng)量。類似地，與需要使用單堿化合物(例如NaHC03)相比，使用二堿化合物(例 如Na2C03)7、需要使用半摩爾數(shù)量的堿，依此類推。步驟(C)的提取可以在或高于室溫下進行，優(yōu)選在從室溫至75°C 的任何溫度，尤其是從30至6(TC，例如在4(TC或附近。優(yōu)選，當(dāng)?shù)谝粋€水相和第二個水相合并(上述步驟(D))時，加入額 外的水和/或水可互溶的醇(例如上面關(guān)于水可互溶有機溶劑中4是及的 那些醇中的一種醇)，以使它存在于所得到的沉淀混合物中。優(yōu)選的水-可互溶的醇包括甲醇，乙醇，正丙醇和尤其是異丙醇。 優(yōu)選，水可互溶的醇在得到的沉淀混合物中的存在數(shù)量從2至30% v / v(例如從5至18% v/v)。優(yōu)選，在第一個水相與第二個水相混合之前，將額外的水和/或水 可互溶的醇加入到第一個水相中。在本發(fā)明的另一個實施方案中，當(dāng) 將水和水可互溶的醇兩者加入到第一個水相中時，在式III和IV化合物反應(yīng)之前或期間加入水，只是在第一個水相已經(jīng)與第一個有機相分 離以后(即上述步驟(B)之后)將水可互溶的醇加入到第一個水相中。此外，優(yōu)選在升高的溫度(例如高于5(TC,例如從60至S0。C的任 何溫度，例如從70至80。C,或在65或75。C)下合并第一和第二水相。優(yōu)選，將第二個水相加入到第一個水相中。當(dāng)在升高的溫度下合并兩 個水相時，優(yōu)選將第一個水相加熱至該升高的溫度處，而后加入第二個水相，加入速度應(yīng)該基本上能夠保持該升高的溫度。當(dāng)?shù)谝缓偷诙?水相已經(jīng)合并時，可以將升高的溫度(如果在合并過程中采用的話)維 持任何長的時間，例如從10分鐘至2小時，優(yōu)選大約1小時。當(dāng)進行pH值調(diào)節(jié)(上述步驟(E))時，按照上文關(guān)于本發(fā)明的第一 個方面所描述的來調(diào)節(jié)pH值。在上述步驟(F)中分離的式I的固體鹽，是由沉淀混合物靜置形成 的，和/或如果采用升高的溫度，當(dāng)混合第一和第二水相時，通過將沉 淀混合物冷卻至室溫或低于室溫(例如從0至3(TC的任何溫度，例如 從5至25。C)來形成。在這種情況下，將沉淀混合物冷卻或可以冷卻 任何長的時間，例如從30分鐘至12小時，優(yōu)選從2至6小時，例如 4小時或附近。步驟(F)的分離可以使用已知的技術(shù)進行，例如過濾和/或蒸發(fā)溶 劑，例如下文所描述的。如果需要的話，式I的鹽可以用合適的溶劑系統(tǒng)重結(jié)晶來進一步 純化，合適的溶劑系統(tǒng)例如水和/或水可互溶的低級(例如CV6)烷基醇， 優(yōu)選CM烷基醇，例如任選支鏈丙醇，例如異丙醇?；蛘?，可以用溶劑例如上文關(guān)于重結(jié)晶所提及的那些溶劑洗滌式 I的鹽來進行純化。在本發(fā)明的第二個方面(在單相含水溶劑系統(tǒng)的存在下，通過式III 和IV化合物之間的反應(yīng)來制備式I的鹽)，堿和式III和IV化合物可 以按照任何順序合并。進一步的，這些組分的化學(xué)計量比可以按照上 文關(guān)于本發(fā)明第三方面所描述的化學(xué)計量比。進一步的，在本發(fā)明的 第二個方面中采用的反應(yīng)條件，如果相關(guān)，應(yīng)該與本發(fā)明的第三個方 面所采用的反應(yīng)條件相同(例如關(guān)于反應(yīng)時間和溫度)。優(yōu)選，當(dāng)式m和IV化合物之間基本上完成反應(yīng)時，進行本發(fā)明第二個方面的步驟(ii)(如果使用)和步驟(m)。pH值的調(diào)節(jié)(即本發(fā)明第二個方面的步驟(n))可以按照關(guān)于本發(fā)明第一個方面所描述的方式進行(即將上文所定義的水溶性酸加入到從 上述步驟(i)處獲得的含水混合物中)。此外，通過將步驟(i)和(n)獲得的混合物冷卻、和/或通過加入上 文所定義的水可互溶的醇，可以進一步促進形成式i的固體鹽。為了避免引起疑問，當(dāng)本文中使用時，術(shù)語"單相含水溶劑系統(tǒng)" 是指僅僅就溶劑而論的單相。即應(yīng)用該術(shù)語不考慮上文所示的作為試 劑或產(chǎn)物的組分的物理形式(即使在這些組分是可以在含水溶劑系統(tǒng) 中形成獨立相的固體或油類的情況下)。本發(fā)明的所有頭三個方面共有的技術(shù)性能是在某些磺酸鹽陰離子 的存在下、使用含水溶劑系統(tǒng)來從質(zhì)子化了的"n,n， -二取代的"氧 雜雙哌。定中分離質(zhì)子化了的"單取代的"氧雜雙哌啶。在這方面，并且按照本發(fā)明的第四方面，提供了上文所定義的含 水溶劑系統(tǒng)在分離上文所定義的式i的鹽的方法中的用途，該系統(tǒng)含有源于包含式IIa陽離子和式IIIa的陽離子混合物的式IIa的陽 離子，<formula>formula see original document page 31</formula>其中D、 R/和R"如上文所定義,<formula>formula see original document page 31</formula>其中R!如上文所定義，該方法包括(a) 將式IIa和Ilia的陽離子的混合物與上文所定義的含水溶劑 系統(tǒng)和I^SCV陰離子源接觸，其中R 如上文所定義；(b) 如果需要的話，將得到的混合物的pH值調(diào)節(jié)至從3至8的 任何數(shù)值；和(c) 分離由此形成的式I的固體鹽或其溶劑化物，該鹽含有式IIa 的陽離子。如上所述，可以提及的式I化合物的溶劑化物包括水合物(例如一 水合物)。在本發(fā)明的這個方面，優(yōu)選，式I的鹽、pH值調(diào)節(jié)和R SCV陰離 子源與上述關(guān)于本發(fā)明第一個方面所列出的那些相同。進一步的，優(yōu) 選含水溶劑系統(tǒng)提供在上述步驟(a)和(b)中描述的混合物中存在的唯一溶劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，式IIa和IIIa陽離子中的每一個總是 與反陰離子有關(guān)，但當(dāng)一個和/或另一個是溶劑化物(例如在含水溶液 中)時，陽離子和反陰離子可以彼此離解。在這方面，可以發(fā)現(xiàn)式IIa和Ilia的陽離子混合物，例如在包括 兩個鹽的混合物中可以得到含有式IIa的陽離子的一個鹽、含有式Ilia 的陽離子的另一個鹽，每個陽離子與一個或多個反陰離子有關(guān)。鹽的 這種混合物可以應(yīng)用在按照本發(fā)明第四方面的方法中，以固體混合物 的形式、或以上文所定義的含水溶劑系統(tǒng)中的溶液的形式。按照本發(fā)明第四方面的方法，涉及結(jié)合了任何一個或多個反陰離 子的、包含式IIa和IIIa陽離子的鹽混合物，反陰離子包括例如鹵化 物、檸檬酸鹽和/或R^S(V陰離子，其中Rs如上文所定義。然而，在 本發(fā)明第四方面的特別優(yōu)選實施方案中，存在于上述(a)和(b)所描述混 合物之中的唯一陰離子是RSSCV陰離子，任選一種或兩種囟化物和檸 檬酸鹽陰離子?？梢园凑毡绢I(lǐng)域:技術(shù)人員已知的技術(shù)制備式III和IV的化合物，例如描述在國際專利申請WO 01 / 028992、 WO 02 / 028864、 WO 02 / 083690和WO 2004 / 035592中的那些技術(shù)，本文引入其/〉開內(nèi)容作 為參考。磺?；騈-硝基苯磺酰(例如N-4-硝基苯磺酰))衍生物的脫水環(huán)化來制 備，其中R/如上文所定義。環(huán)化可以在例如WO 02 / 083690描述的那些條件(例如在脫水 劑例如強酸(例如甲磺酸或硫酸)和反應(yīng)惰性有機溶劑(例如曱苯或氯苯)的存在下)下進行。式III的化合物(其中R1表示H或氨基保護基)也可以按照已知 的技術(shù)或與其類似的方法來制備，例如式VI的化合物其中R"表示H或氨基保護基(如上文所定義)，U表示合適的離去基團(例如鹵素，例如珙)，例如在例如Chem. Ber. 96(11), 2827(1963) 描述的那些條件下，與氨或其保護的衍生物(例如卡胺)反應(yīng)。式III的化合物(其中R/表示式Ia的結(jié)構(gòu)片段)也可以如下制備 式III的化合物(其中R/表示H )(即化合物9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1] 壬烷)或保護了另 一個氮原子的衍生物，與式VII的化合物，<formula>formula see original document page 33</formula>其中L2表示離去基團(例如曱磺酸酯，甲苯磺酸酯，均三甲苯磺 酸酯或卣素)，R4、 R5、 R6、 A和B如上文所定義，例如在例如W0 02 / 083690描述的那些反應(yīng)條件(例如，高溫(例如35。C和回流溫度之間)， 在合適的堿(例如三乙胺或碳酸鉀)和合適的溶劑(例如乙醇，曱苯或水 (或其混合物)的存在下)存在下進行反應(yīng)。式III的化合物(其中W表示式Ia的結(jié)構(gòu)片段，A表示q亞烷 基，114和115—起表示=0 )也可以如下制備9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷或其N-保護的衍生物，與式vni的化合物，VIII其中RS和B如上文所定義，在例如WO 02 / 083690描述的那些 反應(yīng)條件(例如，在室溫下，在合適的有機溶劑(例如乙醇)的存在下)下 進行反應(yīng)。式III的化合物(其中R/表示式Ia的結(jié)構(gòu)片段，A表示CH2， R4 表示-OH或-N(H)R8)也可以如下制備9-氧雜-3J-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷或其N-保護的衍生物，與式IX的化合物，R、B又R5 IX其中Y表示-0-或-N(R"-， R5、 R6、 RS和B如上文所定義，例如 在WO 02 / 083690描述的那些反應(yīng)條件(例如，高溫(例如6(TC和回流 之間)，在合適的溶劑(例如水，異丙醇，乙醇或甲苯(或其混合物)的存 在下)中進4亍反應(yīng)。式III的其它化合物(其中R'表示式Ia的結(jié)構(gòu)片段)也可以利用 已知的技術(shù)來制備，例如按照WO 01 / 028992描述的技術(shù)，或利用與 本領(lǐng)域已知的相關(guān)工藝類似的技術(shù)，將相應(yīng)的側(cè)鏈引入相應(yīng)的bispidine 化合物中和/或在相應(yīng)的bispidine化合物中化學(xué)轉(zhuǎn)換(視情況而定)，例 如，如國際專利申請編號WO 99 / 031100、 WO 00 / 076997、 WO 00 / 076998、 WO 00 / 076999和WO 00 / 077000中所述，本文引入其所有 公開內(nèi)容作為參考。可以如下制備式IV的化合物相應(yīng)的式X的化合物，OA人zR x HO NO H其中D和R2如上文所定義，與式XI的化合物,R3-S(0)2-L3 XI其中Ls表示離去基團(例如囟素，例如氯)，Rs如上文所定義，例 如在WO 02 / 0836卯描述的那些反應(yīng)條件下反應(yīng)。式V、 VI、 VII、 VIII、 IX、 X和XI的化合物和其衍生物，既可 以商業(yè)購買、在文獻中已知(例如式V、 VI、 VII和IX化合物的制備 描述在WO 02 / 083690中)、也可以按照已知的^支術(shù)、 -使用合適的試 劑和反應(yīng)條件、由容易得到的起始原料通過常規(guī)合成方法獲得。如上所述，優(yōu)選進行本發(fā)明的方法，以制備式I的磺酸鹽，其中R'表示氨基保護基，例如節(jié)基。可以通過鹽的中和(即釋放式II的游離堿)、脫除氨基保護基來進一步加工式I的鹽(其中R'表示氨基保護基)，而后引入式Ia的R1基團。因此，提供了下列的本發(fā)明的三個進一步方面。 (i) 制備如上文所定義的式n化合物的方法，該方法包括如上文 所描述的制備式I的相應(yīng)磺酸鹽的方法，而后將鹽中和。(II)制備如上文所定義的式II化合物的方法，其中W表示H, 該方法包括如上文所描述的制備式I的相應(yīng)磺酸鹽的方法，其中R'表示氨基保護基，而后將鹽中和，然后除掉氨基保護基。(in)制備如上文所定義的式n化合物的方法，其中r'表示a) 式Ia的結(jié)構(gòu)片段；b) 式Ia的結(jié)構(gòu)片段，其中A表示C2亞烷基，114和115—起 表示=0;或c) 式Ia的結(jié)構(gòu)片段，其中A表示CH2, R"表示-OH或-N(H)R8，該方法包括按照制備式II相應(yīng)化合物的上述(I)和(II)的任何一個 方法，其中R/表示H，而后化合物分別與下列反應(yīng)1) 如上文所定義的式VII的化合物，2) 如上文所定義的式VIII的化合物，或3) 如上文所定義的式IX的化合物。 在上述方法(III)中，R1的優(yōu)選意義(式Ia的結(jié)構(gòu)片段)包括上述關(guān)于式I的磺酸鹽所詳細說明的式Ia的片段的優(yōu)選意義。在本發(fā)明的這些進一步方面中，中和與除掉氨基保護基可以在技 術(shù)人員已知的條件下進行，例如在WO 02 / 083690中描述的那些條 件。例如，中和可以通過與石咸(例如石成金屬氫氧化物、》友酸鹽或碳酸氫 鹽)反應(yīng)來進行。進一步的，當(dāng)氨基保護基是千基時，那么該基團可以 通過在合適催化劑(例如Pd / C或Pt / C)的存在下進行氫化除去。此外，式II化合物(其中W表示H)與式VII、 VIII或IX化合 物之間的偶合可以在上文關(guān)于制備式II化合物所描述的條件下進行。除了如上所述的本發(fā)明進一步方面之外，技術(shù)人員可以理解，式 I或II的某些化合物可以分別由式I或II的某些其它化合物、或由結(jié)構(gòu)上相關(guān)化合物來制備。例如，式I或II的化合物(其中R'表示式Ia 的某些結(jié)構(gòu)片段)可以按照本領(lǐng)域已知的相關(guān)方法、通過式I或II的 相應(yīng)化合物(其中R'表示氨基保護基或式Ia的不同結(jié)構(gòu)片段)的各 自相互轉(zhuǎn)化來制備(例如，利用國際專利申請編號WO 99 / 031100 、 WO00 / 076997、 WO 00 / 076998、 WO 00 / 076999、 WO 00 / 077000和WO01 /028992中所描述方法的類似方法)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在如上所述的方法中，中間體化合物 的官能團也許或可能需要通過保護基來保護。在任何情況下，希望保護的官能團包括羥基和氨基。羥基的合適 保護基包括三烷基曱硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二曱基 甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)，四氬吡喃基和 烷基羰基(例如甲基-和乙基羰基)。氨基的合適保護基包括上文提及的 氨基保護基，例如芐基，磺?；?例如苯磺?；?-硝基苯磺酰)，叔丁 氧羰基，9-芴基-甲氧羰基或千氧羰基。官能團的保護和脫保護可以在上文所描述的任何反應(yīng)步驟之前或 之后進行。保護基可以纟姿照本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的技術(shù)和下文描述的4支術(shù) 來除去。j呆才戶基的用途4苗述在 "Protective Groups in Organic Chemistry", J.W.F. McOmie編，Plenum Press(1973)和"Protective Groups in Organic Synthesis ，，， 第三版，T.W. Greene & P.G.M. Wutz , Wiley-Interscience(1999)中。本發(fā)明的方法具有下列優(yōu)點式I的鹽或其溶劑化物可以從含有 許多不必要的有機和無機物質(zhì)的混合物中以高純度、選擇性地分離出來。特別是，本發(fā)明方法還有下列好處式I的鹽可以通過可控的結(jié) 晶步驟直接從其形成的反應(yīng)混合物中獲得。這使得可以高產(chǎn)率、可接 受的純度和/或通過避免進一步純化過程的方法(現(xiàn)有技術(shù)的方法需要 進一步純化)(即，通過與現(xiàn)有技術(shù)方法相比，減少數(shù)量的單元操作 的方法)、以易于操縱的形式來制備式I的鹽。進一步的，本發(fā)明方法還有下列好處與現(xiàn)有技術(shù)中公開的方法 相比，可以以更高產(chǎn)率、更高純度、更少時間、更方便(即易于操縱)形式、由更方便(即易于操縱)前體物來制備式I的鹽，成本較低，且 材料(包括試劑和溶劑)的使用和/或消耗量更少。當(dāng)本文中使用時，"基本上"是指大于50%,優(yōu)選大于75%,例 如大于95%,尤其大于99%。當(dāng)本文中使用時，術(shù)語"相對體積"(rel. vol.)是指每克所使用試 劑的體積(毫升)。通過下列實施例來說明本發(fā)明，但絕不是限制性的。在下面實施例中，所有的相對體積(rel. vol.)和當(dāng)量(eq.)是相對于 所使用的3-千基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的量來測 定的。實施例1「2-(7-芐基-9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)「3.3.11壬-3-基)乙基l氨基甲酸叔 丁基酯，2,4,6-三甲基苯磺酸鹽一水合物方案I將固體3-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(200.2 克，1.0當(dāng)量；參見WO 02 / 083690)、氬氧化鈉水溶液(2.5 M， 900 毫升，4.5相對體積)和固體2-(叔丁氧羰基氨基)乙基2,4,6-三曱苯-磺 酸酯(248.4克，1.05當(dāng)量；參見WO 02 / 083690)加入到反應(yīng)容器中。 開始攪拌，加入甲苯(500毫升，2.5相對體積)，并用20分鐘將反應(yīng) 從27。C加熱至65°C。將反應(yīng)在65。C士5。C保持12小時，而后在環(huán)境溫 度下攪拌8小時，靜置24小時。將混合物再加熱至65°C,終止攪拌。 分離下部的水層(第一個水相)，并加入到水(900毫升，4.5相對體積) 和異丙醇(400毫升，2相對體積)的混合物中，由此制備稀釋的第一 個水相。注意保留在初始反應(yīng)容器中的上面的曱苯層(第一個有機相)的溫 度是60'C。然后將冷的(20°(3)檸檬酸水溶液(10% w/v， 1000毫升，5相 對體積)加入到該甲苯相中。使得到的混合物具有38。C的溫度。將該 混合物攪拌5分鐘，而后終止攪拌，得到上面的有機相和下部的水相(第 二個水相)。分離這些相，并且只除去有機相。將稀釋的第一個水相加 熱至75。C。然后加入第二個水相，加入速度應(yīng)該保持溫度高于70。C(這需要22分鐘)。將混合物在75。C攪拌1小時，然后用4小時冷卻至41 。C。然后將混合物攪拌65小時。在23。C過濾混合物。通過用水(800 毫升，4相對體積，水溫是22°C)、而后冷異丙醇(800毫升，4相對 體積，IPA溫度是5'C)置換來洗滌濾餅。將濾餅在過濾器上吸干40 分鐘，然后將固體轉(zhuǎn)入真空烘箱中。將固體在5(TC真空干燥20小時， 至恒重。得到標(biāo)題化合物白色固體(346.3克，90%)。通過KF分析，水=3.4%(—水合物需要3.1%)iH-畫R(糊MHz, CDC13)S 1.44(9H, s), 2.23(3H, s), 2.73(6H， s), 2.74畫2.90(5H， m), 2.95畫3.0(4H, m), 3.4畫3.45(2H, m)， 3.65-3.70(4H, m)， 4.19(2H， s), 4.30(2H, s)， 6.84(2H, s)， 6.95(1H, bs), 7.40(5H， s).iH-NMR(400 MHz， DMS〇-d6)5 1.43(9H， s)， 2.17(3H, s), 2.75(2H, t), 2.90畫2.94(4H， m)， 3.14-3.22(4H, m)， 3.22-3.4(6H, m)， 3.89(2H， s), 4.13(2H, s)， 6.74(2H, s), 7.12(1H, bs)， 7.42-7.46(5H, m).方案II將固體3-千基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(100.1 克，1.0當(dāng)量；參見WO 02 / 083690)加入到反應(yīng)容器中的氫氧化鈉水 溶液(44克固體NaOH溶于394克水中)中。在25。C,將固體2-(叔丁 氧羰基氨基)乙基2,4,6-三甲基苯磺酸酯(124.0克，1.05當(dāng)量；參見WO 02 / 083690)加入到反應(yīng)容器中。開始攪拌，加入甲苯(100克，1.0 rel wt)，并用10分鐘將反應(yīng)從25。C加熱至65°C±3°C。將反應(yīng)在65°C±3 。C保持7小時。終止攪拌，在60-65。C分離下部的水層(第一個水相)(少 量的界面物質(zhì)保留在有機相中)，并加入到水(450克，4.5relwt)和異 丙醇(150克，1.5 rel wt)的混合物中，由此制備稀釋的第 一個水相。注意保留在初始反應(yīng)容器中的上面的曱苯層(第 一個有機相)的溫 度是60。C。將冷的(20°(3)檸檬酸水溶液(10% w / w, 500克，5 rel wt) 加入到該甲苯相中。使得到的混合物具有4(TC的溫度。將該混合物攪 拌5分鐘，而后終止攪拌，得到上面的有機相和下部的水相(第二個水 相)。分離這些相，并且只除去有機相。將稀釋的第一個水相加熱至75°C。然后將第二個水相加入到溫?zé)?的、稀釋的第一個水相中，使得溫度維持在75。C士5。C的范圍(這需要54分鐘)。將混合物在75。C士5。C攪拌1小時18分鐘，而后用13分鐘從72 。C自然冷卻至68。C(此時形成許多沉淀)。然后用2小時將漿液從68。C 自然冷卻至4(TC，而后用47分鐘將其在水/水浴中從40。C冷卻至5。C， 然后在5。C攪拌1小時。過濾混合物，通過用冷(5。C)水(400克，4.0相 對體積)、然后冷(5。C)異丙醇(300克，3.0 rel wt)置換來洗滌濾餅。將 濾餅在過濾器上抽濾干燥37分鐘，而后轉(zhuǎn)入平皿中，放置，空氣干 燥過夜。然后將得到的固體(195克)在5(TC真空干燥6小時30分鐘， 至恒重。得到標(biāo)題化合物白色固體(176.50克，91%)。 通過KF分析，水=3.26%(—水合物需要3.1%)方案III將固體3-千基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(100 克，1.0當(dāng)量；參見WO 02 / 083690)、氫氧化鈉水溶液(2.5 M， 450 毫升，4.5相對體積)和固體2-(叔丁氧羰基氨基)乙基2,4,6-三曱基苯-磺酸酯(117.86克，1.0當(dāng)量；參見WO 02 / 083690)加入到反應(yīng)容器 中。開始攪拌，并將反應(yīng)加熱到65。C士5。C,保持6小時。此時，將異 丙醇(200毫升，2相對體積)和水(400毫升，4相對體積)加入到反應(yīng) 混合物中，然后將其加熱到75。C。慢慢地加入檸檬酸(10% w / v, 500 毫升，5相對體積)，以使溫度保持高于70°C。在加入檸檬酸期間， 注意到產(chǎn)物從溶液中沉淀出來。將得到的混合物慢慢地冷卻至室溫， 在此溫度下將其攪拌過夜。過濾分離固體產(chǎn)物，在過濾器上用水(3x200 毫升，6相對體積)洗滌。然后用冷異丙醇(200毫升，2相對體積)洗 滌濾餅，而后在過濾器上抽濾干燥，然后轉(zhuǎn)入真空烘箱中。將產(chǎn)物在 50。C真空千燥20小時，至恒重。得到標(biāo)題化合物白色固體(168克， 87%)。通過KF分析，水=3.17%(—水合物需要3.1%) 方案IV在22。C,將20% w / w氬氧化鈉水溶液(1.10摩爾；220.00克)加 入到2 L燒瓶中，同時以300 rpm進行攪拌。然后加入22。C的水(24.98 摩爾；450.00毫升；450.00克)。得到的混合物的最終溫度是23°C。 加入固體3-千基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(1.00當(dāng)量；343.38毫摩爾；100.00克；參見WO 02 / 083690)，此時混合物的 溫度升高至26°C。加入固體2-(叔丁氧羰基氨基)乙基2,4,6-三曱基苯-磺酸酯(1.05當(dāng)量；361.05毫摩爾；124.00克；參見WO 02 / 083690) (沒有觀察到由于加入造成的溫度變化)。然后加入22。C的甲苯(2.17 摩爾；231.21毫升；200.00克)，這導(dǎo)致混合物的溫度降到23°C。將 混合物在16分鐘內(nèi)從23。C加熱至65。C ±5。C，然后在此溫度下保持6 小時20分鐘。終止攪拌，使各相穩(wěn)定(這需要55秒鐘)。從有機相中 分離水相(第一個水相)，界面物質(zhì)留在有機相。分離的各相溫度大約 是S4。C。在攪拌條件下，將10% w/w檸檬酸水溶液(260.25毫摩爾； 500.00克)加入到曱苯相中，提供具有40。C溫度的混合物。然后將混 合物的溫度調(diào)節(jié)至45°C,在此溫度下，終止攪拌，使各相穩(wěn)定(這需 要49秒鐘)。從有機相中分離得到的水相(第二個水相)，將界面物質(zhì) 保留在有機相中。然后除去有機相。將22T的異丙醇(2.50摩爾；191.08 毫升；150.00克)加入到第一個水相(此時其是49。C)中，提供具有47 。C溫度的混合物。然后用50秒鐘時間將當(dāng)時是43。C的第二個水相加 入到稀釋的第一個水相(此時具有44。C的溫度)中。這提供了具有47°C 最終溫度的混合物。在加入期間，形成沉淀，其最終使容器中攪拌無 法進行。將攪拌速度升至400 rpm,并將混合物加熱至72°C ± 3'C 。在 62。C下，混合物變得可以攪拌。當(dāng)達到72。C時，將攪拌速度降低至350 rpm,并將混合物在72。C土3。C保持30分鐘，而后冷卻過夜。然后用 1小時時間將混合物從22。C冷卻至5'C，而后在5。C保持55分鐘。過 濾(15厘米直徑Biichner漏斗)收集產(chǎn)物，需要65秒鐘。將產(chǎn)物濾餅用 冷(5。C)水(22.20摩爾；400.00毫升；400.00克)洗滌，需要35秒鐘。 然后，將產(chǎn)物濾餅用冷(5。C)異丙醇(4.99摩爾；382.17毫升；300.00 克)洗滌，需要60秒鐘(如果需要的話，可以省略異丙醇洗滌，以提高 產(chǎn)率，但潛在地降低了產(chǎn)品純度)。用90分鐘將濾餅盡可能吸千，而 后將得到的潮濕固體(236克)真空干燥(在7(TC, 5小時)，得到標(biāo)題化 合物白色固體(174.4克，90.4%)。如果需要的話，在7(TC,在真空中， 可以應(yīng)用更長的千燥時間(例如59小時)，以提供較低水含量(水含量 大約0.3% w/w)的固體。通過KF分析，水=2.8% w/ w(—水合物需要3.1% w/ w)。為了改進混合物的攪拌性能以及過濾和洗滌性能，也可以例如按照下述方法對混合物(第 一和第二水相的混合物)提供可替換的冷卻方 案。
將反應(yīng)混合物(為方便起見)冷卻至室溫過夜之后，將混合物加熱
至80°C ,同時以500 rpm進行攪拌。然后將混合物
(i) 用60分鐘時間冷卻至70 °C;
(ii) 用30分鐘時間/人7(TC加熱至75。C;
(iii) 用60分鐘時間從75t:冷卻至65i:;和
(iv) 用UO分鐘時間從6VC冷卻至5°C。
然后將得到的混合物在5。C保持2小時。過濾收集產(chǎn)物，然后如 同上述進行洗滌和千燥。
實施例2
「2-(7-芐基-9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)「3.3.11壬-3-基)乙基l氨基曱酸叔 丁基酯，2,4,6-三甲基苯磺酸鹽脫水物
將固體3-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(55.0千 克，1.0當(dāng)量；參見WO 02 / 0836卯)和氬氧化鈉水溶液(2.5 M， 270.3 千克，4.5相對體積)加入到反應(yīng)容器(容器l)中。加入曱苯(79.0千克， 1.66相對體積)，開始攪拌。將固體2-(叔丁氧羰基-氨基)乙基2,4,6-三 甲基苯磺酸酯(71.5千克，1.10 mol.當(dāng)量；參見WO 02 / 083690)加入 到第二個容器(容器2)中，并加入甲苯(171.0千克，3.59相對體積)。 開始攪拌，并將混合物用44分鐘加熱到29.3°C,形成溶液。然后在29.3 。C將容器2中的溶液加入到容器1的混合物中。然后將容器2中裝入 甲苯(45千克，0.95相對體積)，加熱到29.7°C,然后加入到容器1的 混合物中。用28分鐘將容器1中的混合物加熱至66.0°C，同時攪拌， 并在此溫度下保持17小時55分鐘。終止攪拌，用66分鐘分離各相， 并在64.4。C將下部的水相(第一個水相)送到容器(容器3)中。將軟化水 (137.5千克，2.5相對體積)和異丙醇(86.7千克，2相對體積)加入到 容器3中，得到稀釋的第一個水相，將其溫度調(diào)節(jié)至35。C。將保留在 容器1中的有機相(第一個有機相)冷卻至17.4°C ,加入檸檬酸水溶液(0.5 M， 275.0千克，5相對體積)，攪拌36分鐘。終止攪拌，將各相分離 25分鐘。將下部的水相(第二個水相)分離到容器(容器4)中，除去上面 的有機相。將第一個水相(在容器3中)加熱到75.6°C,并用47分鐘將第二個水相加入到其中(加入速度應(yīng)該保持容器3中的溫度高于70 °C)。將容器4中裝入軟化水(109.7千克，2相對體積)，并沖洗到容 器3的混合物中。然后用4小時17分鐘將混合物(開始觀測到的是73.3 。C)冷卻到20.6°C，而后攪拌10小時33分鐘(為方便起見，使用該時 間，4小時是足夠的)。然后過濾混合物，得到固體。用軟化水(330.4 千克，6相對體積)進行置換洗滌。然后施加真空，在過濾器上干燥固 體，而后在5(TC加熱66小時。得到標(biāo)題化合物潮濕的白色固體(104.40 千克排料，干重等于92.26千克，87%)。
實施例3
通過HPLC分析上面實施例1和2制備的物質(zhì)中的3-卡基-9-氧雜 -3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(即未反應(yīng)的起始原料)的含量，發(fā)現(xiàn)含有低 于0.075%(HPLC峰面積，測量于220 nm)的該物質(zhì)。
縮寫
bs=寬峰(與NMR有關(guān)) DMSO = 二甲亞石風(fēng) Et= 乙基
當(dāng)量=當(dāng)量
IPA =異丙基醇(異丙醇) m=多重峰(與NMR有關(guān)) Me = 甲基 min.= 分鐘 mol.= 摩爾 Pd/C =在碳上的把 Pt/C =在碳上的鉑 s =單峰(與NMR有關(guān)) t =三重峰(與NMR有關(guān)) 前綴n-、 s-、 i-、 t-和tert-具有其常用含義正、仲、異和叔。
權(quán)利要求
1.分離式I的鹽或其溶劑化物的方法，其中，R1表示H、氨基保護基或式Ia的結(jié)構(gòu)片段，其中R4表示H、鹵素、C1-6烷基、-OR7、-E-N(R8)R9或，與R5一起表示＝O；R5表示H、C1-6烷基、或與R4一起，表示＝O；R7表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R10a、-C(O)OR10b或-C(O)N(R11a)R11b；R8表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R10a、-C(O)OR10b、-S(O)2R10c、-[C(O)]pN(R11a)R11b或-C(NH)NH2；R9表示H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R10d；當(dāng)本文中使用時，R10a至R10d在每次出現(xiàn)時獨立地表示C1-6烷基(任選被一個或多個選自鹵素、芳基和Het2的取代基取代)、芳基、Het3或R10a和R10d獨立地表示H；當(dāng)本文中使用時，R11a和R11b在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或C1-6烷基(任選被一個或多個選自鹵素、芳基和Het4的取代基取代)、芳基、Het5、或一起表示C3-6亞烷基，任選被O原子間隔；當(dāng)本文中使用時，E在每次出現(xiàn)時表示直接鍵或C1-4亞烷基；p表示1或2；A表示直接鍵、-J-、-J-N(R12a)-、-J-S(O)2N(R12b)-、-J-N(R12c)S(O)2-或-J-O-(在后面的四個基團中，-J與氧雜雙哌啶環(huán)中的氮相連接)；B表示-Z-{[C(O)]aC(H)(R13a)}b-、-Z-[C(O)]cN(R13b)-、-Z-N(R13c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R13d)-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(在后面的六個基團中，Z與帶有R4和R5的碳原子相連接)、-N(R13e)-Z-、-N(R13f)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R13g)-Z-或-N(R13h)C(O)O-Z-(在后面的四個基團中，Z與R6基團相連接)；J表示C1-6亞烷基，其任選被-S(O)2N(R12d)-或-N(R12e)S(O)2-間隔，和/或任選被一個或多個選自-OH、鹵素和氨基的取代基取代；Z表示直接鍵或C1-4亞烷基，其任選被-N(R13i)S(O)2-或-S(O)2N(R13j)-間隔；a、b和c獨立地表示0或1；n表示0、1或2；當(dāng)本文中使用時，R12a至R12e在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或C1-6烷基；R13a表示H、或與R6基團上的單個鄰位取代基(鄰位-相對于B基團連接的位置)一起，R13a表示C2-4亞烷基，其任選被O、S、N(H)或N(C1-6烷基)間隔或為終端；R13b表示H、C1-6烷基、或與R6基團上的單個鄰位取代基(鄰位-相對于B基團連接的位置)一起，R13b表示C2-4亞烷基；當(dāng)本文中使用時，R13c至R13j在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或C1-6烷基；R6表示苯基或吡啶基，兩個基團都任選被一個或多個選自下列的取代基取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選以-N(H)C(O)OR14a為終端)、C1-6烷氧基、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h、-N(R15i)C(O)N(R15j)R15k、-N(R15m)S(O)2R14b、-S(O)2N(R15n)R15o、-S(O)2R14c、-OS(O)2R14d和/或芳基；和鄰位取代基(鄰位-相對于B的連接點)可以(i)與R13a一起表示C2-4亞烷基，該C2-4亞烷基任選被O、S、N(H)或N(C1-6烷基)間隔或為終端，或(ii)與R13b一起表示C2-4亞烷基；R14a至R14d獨立地表示C1-6烷基；R15a和R15b獨立地表示H、C1-6烷基、或一起表示C3-6亞烷基，形成四至七元含氮環(huán)；R15c至R15o獨立地表示H或C1-6烷基；和當(dāng)本文中使用時，Het1至Het5在每次出現(xiàn)時獨立地表示五至十二元雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團含有一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子，該雜環(huán)基團任選被一個或多個選自下列的取代基取代＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R16a)R16b、-C(O)R16c、-C(O)OR16d、-C(O)N(R16e)R16f、-N(R16g)C(O)R16h、-S(O)2N(R16i)(R16j)和/或-N(R16k)S(O)2R16l；R16a至R16l獨立地表示C1-6烷基、芳基，或R16a至R16k獨立地表示H；條件是(a)當(dāng)R5表示H或C1-6烷基；和A表示-J-N(R12a)-或-J-O-時，那么(i)J不表示C1亞烷基或1，1-C2-6亞烷基；和(ii)B不表示-N(R13b)-、-N(R13c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R13e)-Z、-N(R13f)S(O)2-Z-或-N(R13h)C(O)O-Z-；(b)當(dāng)R4表示-OR7或-E-N(R8)R9(其中E表示直接鍵)時，那么(i)A不表示直接鍵、-J-N(R12a)-、-J-S(O)2-N(R12b)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R13b)-、-N(R13c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R13e)-Z、-N(R13f)S(O)2-Z-或-N(R13h)C(O)O-Z-；(c)當(dāng)A表示-J-N(R12c)S(O)2-時，那么J不表示C1亞烷基或1，1-C2-6亞烷基；和(d)當(dāng)R5表示H或C1-6烷基且A表示-J-S(O)2N(R12b)-時、那么B不表示-N(R13b)-、-N(R13c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R13e)-Z-、-N(R13f)S(O)2-Z-或-N(R13h)C(O)O-Z-；和D表示任選支化的C2-6亞烷基，條件是D不表示1，1-C2-6亞烷基；R2表示C1-6烷基(任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)或芳基；和R3表示未取代的C1-4烷基、C1-4全氟烷基或苯基，后面的基團任選被一個或多個選自C1-6烷基、鹵素、硝基和C1-6烷氧基的取代基取代；其中每個芳基和芳氧基是任選取代的，除非另作說明；該方法是從包括式II化合物，其中D、R1和R2如上所述，和式III化合物，或其鹽和/或溶劑化物的混合物中進行分離，其中R1如上所述；該方法包括(1)在含水溶劑系統(tǒng)中，提供下列的分散體(i)如上所述的式II和III的化合物，和(ii)R3SO3-陰離子源，其中R3如上所述；(2)如果需要的話，將含水分散體的pH值調(diào)節(jié)至從3至8的任何數(shù)值；和(3)分離由此形成的式I的固體鹽或其溶劑化物。
2. 權(quán)利要求l所要求的方法，其中鹽是式Ib，或其水合物，<formula>formula see original document page 6</formula>其中W如權(quán)利要求1所定義。
3. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所要求的方法，其中W表示叔丁基。
4. 前述權(quán)利要求的任一項所要求的方法，其中式II和III化合 物的混合物是通過權(quán)利要求1所定義的式III化合物或其鹽和/或溶劑 化物、與式IV化合物在溶劑和堿的存在下進行不完全反應(yīng)獲得的，其中D、 112和113如權(quán)利要求1所定義。
5. 權(quán)利要求4所要求的方法，其中式II和III化合物的混合物 是在水相和堿的存在下、通過式III和IV化合物的不完全反應(yīng)獲得的。
6. 權(quán)利要求4或權(quán)利要求5所要求的方法，其中存在于步驟(l) 分散體之中的R SCV陰離子衍生自式IV的化合物。
7. 制備權(quán)利要求1所定義的式I的鹽或其溶劑化物的方法，該 方法包4舌(A) 在堿和部分含水且是雙相的溶劑系統(tǒng)的存在下，堿、權(quán)利要 求1所定義的式III化合物或其鹽和/或溶劑化物和權(quán)利要求4所定義 的式IV化合物之間進行反應(yīng)；(B) 將進行步驟(A)之后獲得的第一個有機相和第一個水相分離，保留這兩個相；(C) 用酸的水溶液提取第一個有機相，以制備第二個水相；(D) 分離第二個水相，而后將其與第一個水相混合，以制備沉淀混合物；(E) 如果需要的話，將沉淀混合物的pH值調(diào)節(jié)至從3至8的任 何數(shù)值；而后(F) 分離由此形成的式I的固體鹽或其溶劑化物。
8. 權(quán)利要求7所要求的方法，其中步驟(A)包括在堿和部分含 水且是雙相的溶劑系統(tǒng)的存在下，堿、式III化合物或其鹽和/或溶劑 化物和式IV化合物之間進行不完全反應(yīng)。
9. 權(quán)利要求7或權(quán)利要求8所要求的方法，其中雙相溶劑系統(tǒng) 的有機溶劑是芳香烴。
10. 權(quán)利要求9所要求的方法，其中有機溶劑是甲苯。
11. 權(quán)利要求7至10的任一項所要求的方法，其中以酸加成鹽形 式使用式III化合物。
12. 權(quán)利要求11所要求的方法，其中以二鹽酸鹽的形式使用式III 的化合物。
13. 權(quán)利要求7至11的任一項所要求的方法，其中堿是堿金屬氫 氧化物。
14. 權(quán)利要求13所要求的方法，其中堿是氳氧化鈉。
15. 權(quán)利要求7至13的任一項所要求的方法，其中步驟(C)中所 使用的酸是弱的水溶性酸。
16. 權(quán)利要求15所要求的方法，其中酸是檸檬酸。
17. 權(quán)利要求7至16的任一項所要求的方法，其中當(dāng)?shù)谝缓偷诙?水相合并時，加入額外的水和/或水可互溶的醇，以〗吏它存在于所得到 的沉淀混合物中。
18. 權(quán)利要求17所要求的方法，其中水可互溶的醇是異丙醇。
19. 前述權(quán)利要求的任一項所要求的方法，包括將得自于水和異 丙醇的混合物中的式I的鹽重結(jié)晶的進一步的步驟。
20. 制備權(quán)利要求1所定義的式II化合物的方法，該方法包括前 述權(quán)利要求的任一項所定義的制備式I的相應(yīng)磺酸鹽的方法，而后將 鹽中和。
21. 制備權(quán)利要求1所定義的式II化合物的方法，其中W表示H， 該方法包括權(quán)利要求1至19的任一項所定義的制備式I的相應(yīng)磺酸鹽的方法，其中Ri表示氨基保護基，而后將鹽中和，然后除掉氨基保護 基。
22.制備權(quán)利要求1所定義的式II化合物的方法，其中R'表示a) 式Ia的結(jié)構(gòu)片段；b) 式Ia的結(jié)構(gòu)片段，其中A表示C2亞烷基，！^和RS—起表 示=0;或c) 式Ia的結(jié)構(gòu)片段，其中A表示CH2， W表示-OH或-N(H)R8， 該方法包括權(quán)利要求20或權(quán)利要求21所定義的制備式II相應(yīng)化合物的方法，其中R"表示H,而后該化合物分別與下列反應(yīng) 1) 式VII的化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>其中！^表示離去基團，<formula>formula see original document page 8</formula>2) 式vm的化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>R4、 R5、 R6、 A和B如;f又利要求1所定<formula>formula see original document page 8</formula>其中116和B如權(quán)利要求1所定義，或 3) 式IX的化合物，R、B又R5 IX 其中Y表示-0-或-N(R8)-, R5、 R6、 118和B如權(quán)利要求1所定義。
23.權(quán)利要求22所要求的方法，其中最終制備的式II化合物中 的式Ia的結(jié)構(gòu)片段表示
24.權(quán)利要求22所要求的方法，其中最終制備的式II化合物中 的式Ia的結(jié)構(gòu)片段表示
25.權(quán)利要求22所要求的方法，其中最終制備的式II化合物中 的式Ia的結(jié)構(gòu)片段表示
全文摘要
本發(fā)明提供了從包含下列的混合物中分離式I的磺酸鹽或其溶劑化物的方法(i)相應(yīng)的游離堿；和(ii)式III的化合物或其鹽和/或溶劑化物，該方法包括提供式II和III化合物和R³SO₃^-陰離子源的水分散體，如果需要的話，將水分散體的pH值調(diào)節(jié)至從3至8的任何數(shù)值。本發(fā)明進一步提供了通過例如在堿和水相存在下、式III化合物和式IV化合物之間不完全反應(yīng)來提供式II和III化合物的混合物的方法。在這種方法中，所得到的式I鹽的RSO₃^-陰離子可以衍生自式IV的化合物。此外，對于所有這些方法，D、R¹、R²和R³具有說明書中所給予的含義。
文檔編號C07D498/00GK101238134SQ200680022007
公開日2008年8月6日 申請日期2006年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月20日
發(fā)明者D·克拉丁博爾, L·奇馬 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司