專利名稱：苯并二氫吡喃和苯并吡喃衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-HT2C受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑、制備它們的方法和它們的用途。

背景技術(shù)：
精神分裂癥困擾著約500萬(wàn)人。目前精神分裂癥最普遍的治療方法為采用非典型抗精神病藥物進(jìn)行治療，它對(duì)多巴胺(D2)和5-羥色胺(5-HT2A)受體均具有拮抗作用。相對(duì)于典型抗精神病藥物而言，盡管有報(bào)道稱非典型抗精神病藥物在療效和副作用方面有改善，但這些化合物似乎不能充分治療精神分裂癥的所有癥狀并且伴有疑似的副作用，例如體重增加(Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，1561686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.I377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum Life Sciences.Decision Resources.21-9，2000)。
非典型抗精神病藥物也能夠以高親和性與5-HT2C受體結(jié)合，并具有5-HT2C受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑的作用。體重增加為與非典型抗精神病藥物(例如氯氮平和奧氮平)有關(guān)的疑似副作用，有報(bào)道5-HT2C的拮抗作用與體重增加有關(guān)。然而，眾所周知的是5-HT2C受體的興奮能夠?qū)е率澄飻z取和體重降低(Walsh等，Psychopharmacology 12457-73，1996；Cowen，P.J.等，Human Psychopharmacology 10385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等，ASPET abstract，2000)。
數(shù)個(gè)證據(jù)鏈都支持5-HT2C受體激動(dòng)或部分激動(dòng)在治療精神分裂癥中的作用。研究表明5-HT2C拮抗劑能夠增加多巴胺的突觸水平，因而在帕金森病動(dòng)物模型中有效(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 37265-272，1998；Fox，S.H.等，Experimental Neurology 15135-49，1998)。因?yàn)榫穹至寻Y的陽(yáng)性癥狀與多巴胺的水平增加有關(guān)，因而與那些5-HT2C拮抗劑作用相反的化合物(例如5-HT2C激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑)應(yīng)該可以降低突觸多巴胺水平。最近的研究已經(jīng)證明5-HT2C激動(dòng)劑能夠降低前額葉皮質(zhì)和伏隔核中多巴胺的水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology 37953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 381195-1205，1999；Di Giovanni，G.等，Synapse 3553-61，2000)，這些腦部區(qū)域被認(rèn)為能夠介導(dǎo)藥物(如氯氮平)的重要的抗精神病作用。然而，5-HT2C激動(dòng)劑不能降低紋狀體中多巴胺的水平，該腦部區(qū)域與錐體外系副作用密切相關(guān)。另外，最近的研究證明5-HT2C激動(dòng)劑能夠降低腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)的放電，但在黑質(zhì)區(qū)不會(huì)產(chǎn)生同樣的情況。在與黑質(zhì)紋狀體通路相關(guān)的中腦邊緣通路中5-HT2C激動(dòng)劑的不同作用表明5-HT2C激動(dòng)劑具有邊緣選擇性，因而可能不會(huì)產(chǎn)生與典型抗精神病藥物相關(guān)的錐體外系副作用。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及5-HT2C激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑以及其用途。一方面，本發(fā)明涉及作為5-HT2C受體的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的苯并二氫吡喃和苯并吡喃衍生物。所述化合物例如可用于治療精神分裂癥和精神分裂癥伴發(fā)的情感障礙和認(rèn)知損傷和抑郁。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物產(chǎn)生目前非典型抗精神病藥所伴有的體重增加的可能性較低。本發(fā)明的化合物還可用于治療肥胖以及其伴發(fā)病癥。本發(fā)明化合物還可用于治療如本文所詳述的一系列精神、抑郁和相關(guān)的障礙和認(rèn)知障礙。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物或其可藥用鹽
其中 m為1或2； n為0或1； _表示單鍵或雙鍵； Ar為噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任選被一個(gè)或多個(gè)Rx基團(tuán)取代； 每個(gè)Rx獨(dú)立地為-Ph、鹵素、-CN、-R或-OR； 每個(gè)R獨(dú)立地為氫、C1-6脂肪族或鹵代C1-6脂肪族基團(tuán)； y為0-3； 每個(gè)R1獨(dú)立地為-R、-CN、鹵素或-OR； R2為氫、C1-3烷基，或-O(C1-3烷基)；且 R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、C1-6脂肪族或氟代C1-6脂肪族基團(tuán)。
在某些其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患有下列疾病的患者的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽，所述疾病為精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、分裂情感性精神病、妄想癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病、L-DOPA-誘導(dǎo)的精神病、與阿爾茨海默氏癡呆有關(guān)的精神病、與帕金森病有關(guān)的精神病、與路易體病有關(guān)的精神病、癡呆、記憶減退、與阿爾茨海默氏病有關(guān)的智力減退、雙相情感障礙、抑郁癥、情緒發(fā)作、焦慮癥、適應(yīng)障礙、進(jìn)食障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、性機(jī)能失調(diào)、物質(zhì)濫用、酒精和其它藥物(包括可卡因和尼古丁)成癮、胃腸道疾病、肥胖或者與創(chuàng)傷、中風(fēng)或脊索損傷有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷或如本文所述的其它病癥或障礙。
仍在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物，該組合物包含式I化合物或其可藥用鹽以及一種或多種可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑。
發(fā)明詳述 1.化合物和定義 本發(fā)明涉及為腦5-羥色胺受體2C亞型的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物或其可藥用的鹽
其中 m為1或2； n為0或1； _表示單鍵或雙鍵； Ar為噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任選被一個(gè)或多個(gè)Rx基團(tuán)取代； 每個(gè)Rx獨(dú)立地為-Ph、鹵素、-CN、-R或-OR； 每個(gè)R獨(dú)立地為氫、C1-6脂肪族或鹵代C1-6脂肪族基團(tuán)； y為0-3； 每個(gè)R1獨(dú)立地為-R、-CN、鹵素或-OR； R2為氫、C1-3烷基，或-O(C1-3烷基)；且 R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、C1-6脂肪族或氟代C1-6脂肪族基團(tuán)； 條件是 當(dāng)_表示單鍵且n為0時(shí)，R1在6位不是-OH；且 當(dāng)_表示單鍵且n為0時(shí)，R1在7位不是-OR。
文中所用術(shù)語(yǔ)“脂肪族”或“脂肪族基團(tuán)”指直鏈(即未分支的)或支鏈的、取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單位，或指完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單位但不是芳香族的單環(huán)烴(文中也稱為“碳環(huán)”、“環(huán)脂肪族”或“環(huán)烷基”)，該烴有與分子其余部分連接的單個(gè)連接點(diǎn)。在某些實(shí)施方案中，脂肪族基團(tuán)含有1-4個(gè)脂肪族碳原子，且在另外的實(shí)施方案中，脂肪族基團(tuán)含有1-3個(gè)脂肪族碳原子。在一些實(shí)施方案中，“環(huán)脂肪族”(或“碳環(huán)”)指完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單位的且有與分子其余部分連接的單個(gè)連接點(diǎn)的不是芳香族的單環(huán)C3-C6烴。這類環(huán)脂肪族基團(tuán)包括環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基基團(tuán)。適當(dāng)?shù)闹咀寤鶊F(tuán)包括但不限于線性或支鏈的取代或未取代的烷基、鏈烯基、炔基基團(tuán)以及它們的雜化物(例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基)。
文中所用術(shù)語(yǔ)“不飽和的”指含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單位的部分。
文中所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指具有最多至4個(gè)碳原子、優(yōu)選1-3個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-2個(gè)碳原子的烴鏈。術(shù)語(yǔ)“烷基”包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基的直鏈或支鏈烴鏈。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指的是其中R*是低級(jí)烷基的基團(tuán)-OR*。
文中所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”指氯、溴、氟或碘。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″鹵素取代的″，或用于基團(tuán)的部分如“鹵代烷氧基”，指脂肪族基團(tuán)，與本文定義相同，其中具有一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基。在某些實(shí)施方案中，所述烷基上的每一個(gè)氫原子都被鹵素替換。這種鹵素取代的脂肪族基團(tuán)包括-CF3。這樣的鹵代烷氧基包括-OCF3。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“氟代脂肪族”指脂肪族基團(tuán)，正如本文所定義，其具有一個(gè)或多個(gè)氟取代基。在某些實(shí)施方案中，氟取代的脂肪族基團(tuán)為氟烷基基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“氟烷基”，或基團(tuán)的一部分如“氟烷氧基”指烷基，正如本文所定義，其具有一個(gè)或多個(gè)氟取代基。在某些實(shí)施方案中，所述烷基中的每個(gè)氫原子被氟原子替換。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“Ph”指苯基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指含有2-8個(gè)碳原子且可含有1-3個(gè)雙鍵的脂肪族直鏈或支鏈的烴鏈。鏈烯基基團(tuán)的實(shí)例包括乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、甲代烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基或3，3-二甲基丁-1-烯基。在一些實(shí)施方案中，鏈烯基優(yōu)選為3-8個(gè)碳原子的支鏈鏈烯基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”指含有1-3個(gè)碳原子的鏈烯基。
文中所用的“有效量”和“治療有效量”指，當(dāng)給予患者時(shí)，對(duì)治療該患者患有的病癥至少是部分有效的式I化合物的量。所述病癥包括但不限于精神分裂癥、分裂情感性精神病、精神分裂癥樣疾病、L-DOPA-誘導(dǎo)的精神病、雙相情感障礙、肥胖癥、強(qiáng)迫癥、抑郁癥、驚恐病、睡眼障礙、進(jìn)食障礙、癲癇、疼痛，或本文所述的其他任意障礙。
術(shù)語(yǔ)“可藥用的鹽”包括酸加成鹽，即用有機(jī)或無(wú)機(jī)酸處理式I化合物而得到的鹽，所述有機(jī)或無(wú)機(jī)酸例如為乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羥乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸或同樣已知的可接受的酸。當(dāng)式I化合物包含具有酸性的取代基時(shí)，例如酚羥基作為R1或Rx，該術(shù)語(yǔ)還包括由堿衍生的鹽，例如鈉鹽。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的鹽酸鹽。
文中所用的術(shù)語(yǔ)“患者”指哺乳動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，文中所用的術(shù)語(yǔ)“患者”指人類。
文中所用的術(shù)語(yǔ)“施用”指或者直接將化合物或組合物施用至患者，或者將化合物的前藥衍生物或類似物施用至患者，該前藥衍生物或類似物在患者體內(nèi)提供等量的活性化合物或物質(zhì)。
文中所用術(shù)語(yǔ)“治療”指部分或完全減輕、抑制、預(yù)防、改善和/或緩解病癥。
文中所用術(shù)語(yǔ)“患有”指患者被診斷或被懷疑帶有的一種或多種病癥。
2.示例化合物的描述 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用的鹽
其中 m為1或2； n為0或1； _表示單鍵或雙鍵； Ar為噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任選被一個(gè)或多個(gè)Rx基團(tuán)取代； 每個(gè)Rx獨(dú)立地為-Ph、鹵素、-CN、-R或-OR； 每個(gè)R獨(dú)立地為氫、C1-6脂肪族或鹵代C1-6脂肪族基團(tuán)； y為0-3； 每個(gè)R1獨(dú)立地為-R、-CN、鹵素或-OR； R2為氫、C1-3烷基，或-O(C1-3烷基)；且 R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、C1-6脂肪族或氟代C1-6脂肪族基團(tuán)。
正如上述一般定義，式I的n為0或1。在某些實(shí)施方案中，n為0，因此形成了式Ia化合物
或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、Ar、y和m如上述關(guān)于式I化合物以及所述的類和亞類所作的定義。
根據(jù)另一種實(shí)施方案，式I的n為1，因而形成式Ib化合物
或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、Ar、y和m如上述關(guān)于式I化合物以及所述的類和亞類所作的定義。
正如上述一般定義，y為0-3，式I的每個(gè)R1基團(tuán)獨(dú)立地為-R、-CN、鹵素或-OR。在某些實(shí)施方案中，式I的每個(gè)R1基團(tuán)獨(dú)立地為氫、C1-3脂肪族、鹵素、-OMe或-CF3。仍在其它實(shí)施方案中，y為1且R1為鹵素。
根據(jù)一種實(shí)施方案，y為1，n為1，R1處于式I雙環(huán)的7位，因而形成了式IIa或IIb化合物
或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、Ar和m如上述關(guān)于式I化合物以及和本文所述的類和亞類所作的定義。
根據(jù)另一種實(shí)施方案，y為1，n為0，R1處于式I雙環(huán)的6位或7位，因而形成了式IIc、IId、IIe或IIf化合物
或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、Ar和m如上述和本文關(guān)于式I化合物以及所述的類和亞類所作的定義。
正如上述一般定義，式I的R3和R4基團(tuán)彼此獨(dú)立地為氫、C1-6脂肪族或氟代C1-6脂肪族。在某些實(shí)施方案中，式I的R3和R4基團(tuán)彼此獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或環(huán)丙基。在其它實(shí)施方案中，式I的R3和R4基團(tuán)之一為氫，其它的R3或R4為氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或環(huán)丙基。在其它實(shí)施方案中，式I的R3和R4基團(tuán)都不是氫。仍在其它實(shí)施方案中，式I的R3和R4基團(tuán)都是氫。
正如上述一般定義，式I的每個(gè)R1基團(tuán)彼此獨(dú)立地為-R、-CN、鹵素或-OR。在某些實(shí)施方案中，式I的每個(gè)R1基團(tuán)為氫。在其它實(shí)施方案中，式I的每個(gè)R1基團(tuán)中至少一個(gè)為鹵素。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式I的一個(gè)R1基團(tuán)為氫，式I的其它R1基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、-OH、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或-CN。本發(fā)明的另一方面提供一種其中y為1且R1為鹵素的式I化合物。在某些實(shí)施方案中，y為1且R1為氟或氯。
正如上述一般定義，式I的Ar基團(tuán)為噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中所述的苯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下述的Rx取代基取代-Ph、-R、-CN、鹵素或-OR。在某些實(shí)施方案中，式I的Ar基團(tuán)為未取代的苯基。在其它實(shí)施方案中，式I的Ar基團(tuán)為在鄰位具有至少一個(gè)Rx取代基的苯基。在其它實(shí)施方案中，式I的Ar基團(tuán)為在鄰位具有至少一個(gè)選自下述的Rx取代基的苯基-Ph、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基。本發(fā)明的另一方面提供一種其中Ar為鄰位和間位被鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基二取代的苯基的式I化合物。本發(fā)明的另外一個(gè)方面，提供一種其中Ar在鄰位和對(duì)位被鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基二取代的苯基的式I化合物。在某些實(shí)施方案中，Ar為獨(dú)立地在兩個(gè)鄰位被鹵素或甲基取代的苯基。式I的Ar基團(tuán)苯基部分的示例性取代基包括-OMe、氟、氯、甲基和三氟甲基。
根據(jù)一種實(shí)施方案，Ar為鄰位被Rx取代的苯基，因而形成了式IIIa或IIIb化合物
或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、Rx、y和m各自如上述和本文關(guān)于式I化合物以及所述的類和亞類所作的定義。
根據(jù)另一種實(shí)施方案，本發(fā)明提供式IIIc或IIId化合物
或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、Rx、y和m各自如上述和本文關(guān)于式I化合物以及所述的類和亞類所作的定義。
在實(shí)施方案中，式I的Ar基團(tuán)選自下述基團(tuán)


根據(jù)另一種實(shí)施方案，式I的Ar基團(tuán)為吡啶基。
正如上述一般定義，式I的R2為氫、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)。在某些實(shí)施方案中，式I的R2為氫、甲基或甲氧基。在其它實(shí)施方案中，式I的R2為氫或甲基。仍在其它實(shí)施方案中，式I的R2為氫。
本發(fā)明的化合物包含不對(duì)稱碳原子，因此會(huì)產(chǎn)生立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。因此，本發(fā)明還涉及所有這些立體異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的混合物。在整個(gè)本申請(qǐng)中，當(dāng)沒有指明不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型時(shí)，本發(fā)明產(chǎn)物的名稱將包括單獨(dú)的立體異構(gòu)體及立體異構(gòu)體的混合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，優(yōu)選具有R絕對(duì)構(gòu)型的化合物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Iva、Ivb、IVc或IVd化合物
或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、Ar、y和m各自如上述和本文關(guān)于式I化合物以及所述的類和亞類所作的定義。
根據(jù)另一種實(shí)施方案，本發(fā)明提供式Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、Vg或Vh化合物
或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、Rx、y和m各自如上述和本文關(guān)于式I化合物以及所述的類和亞類所作的定義。
當(dāng)優(yōu)選一種對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，在一些實(shí)施方案中，可以以基本不含它的相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的形式提供該優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體。因此，一種基本上不含相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體指通過分離技術(shù)分離或者制備的不含相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的化合物。如文中所用，“基本上不含”指化合物主要由占據(jù)絕大比例的一種對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)成。在某些實(shí)施方案中，該化合物由至少約90％(重量)的優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)成。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，該化合物由至少約99％(重量)的優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)成。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何方法，可以從外消旋混合物中分離出優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體，所述方法包括手性高效液相色譜(HPLC)及手性鹽的形成或結(jié)晶，或者可以通過文中所述的方法制備優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體。見，例如Jacques等人，對(duì)映體、外消旋物和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，四面體(Tetrahedron)332725(1977)；Eliel，E.L.碳化合物的立體化學(xué)(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.拆分試劑表和光學(xué)拆分(Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions)p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。
可以理解，本發(fā)明化合物可能存在阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括如上面所定義的式I化合物以及所述的類和亞類的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
式I的示例化合物列在下面的表1中。
表1式I的示例化合物






應(yīng)該理解的是，上述表1所列舉的各種外消旋化合物，可能存在兩種對(duì)映體并且包含在本文內(nèi)。例如，上面作為外消旋物描述的化合物1-1，結(jié)構(gòu)I-la和I-Ib的各種對(duì)映體都可能存在且包括在本文內(nèi)
應(yīng)該理解的是，上述表1所列舉的各種外消旋化合物，可能存在相反的對(duì)映體并且包含在本文內(nèi)。例如，上面作為單一對(duì)映體描述的化合物1-36和1-57，它們的相反異構(gòu)體結(jié)構(gòu)I-36a和I-57a可能存在且包括在本文內(nèi)
另外，上述表1公開的各種對(duì)映體，這些化合物的外消旋物的也可能存在而且包括在本文內(nèi)。例如，上面作為單一對(duì)映體描述的化合物I-36和I-57，它們的外消旋物結(jié)構(gòu)I-36b和I-57b也可能存在并且包括在本文內(nèi)。

3.提供本發(fā)明化合物的通用方法 本發(fā)明化合物可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制備，例如通過(i)化合物HNR3R4用烷基化試劑式X化合物進(jìn)行烷基化，
其中Y為離去基團(tuán)，例如-OTs (ii)還原化合物Xa
(iii)對(duì)具有式Xb的化合物進(jìn)行除去保護(hù)基的處理，
其中Ra選自R3和可除去的一價(jià)保護(hù)基，同時(shí)Rb為可除去的一價(jià)保護(hù)基，或者Ra和Rb一起代表二價(jià)保護(hù)基(例如-NR3R4為苯二甲酰亞氨基)；而且，如果需要的話，將獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。特別地，所述化合物可通過下述方案1-17描述的方法制備。除非另有說明，所有變量均如上所定義并屬于以上和本文所描述的類和子類。
本發(fā)明式Ia的二氫苯并吡喃和2H-苯并吡喃衍生物依照下述方案1所述制備。除非另有說明，變量如上所定義。具體地，適當(dāng)取代的溴化物或三氟甲磺酸鹽(1)在堿性條件下用鈀催化劑與合適的偶聯(lián)對(duì)象進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)提供聯(lián)芳衍生物(2)。鈀源通常為四(三苯基膦)鈀(0)或另一種合適的鈀源，如反-二氯二(三-鄰-甲苯基膦)鈀(II)。反應(yīng)用堿的常規(guī)選擇為碳酸鈉或鉀，或氟化銫或鉀或磷酸鉀，溶劑選擇包括四氫呋喃、二_烷、乙二醇二甲醚、水和甲苯。(2)中的甲苯磺?；靡煌榛坊蚨榛分脫Q獲得式Ia化合物。所述反應(yīng)可以在合適的對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑中在從室溫到100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，其中對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑包括，但不限于四氫呋喃或二甲基亞砜。
方案1
或者，甲苯磺酸鹽(2)可通過用疊氮化鈉處理轉(zhuǎn)化為疊氮化物(3)，而且用合適的還原劑如三苯基膦在四氫呋喃和水中將所述疊氮化物還原為胺以獲得式Ia化合物，其中R3和R4為氫，方案2。
方案2
其中X為OTf的中間體甲苯磺酸鹽(1)可按照方案3所述制備。適當(dāng)取代的2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(4)與磷的內(nèi)_鹽進(jìn)行維梯稀反應(yīng)獲得烯烴(5)。通過用取代的烯丙基醇(6)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦處理使(5)發(fā)生Mitsunobu醚化以獲得二烯烴(7)。然后通過用二(三環(huán)己基膦)苯亞甲基釕(IV)的二氯化物處理的二烯烴(7)進(jìn)行閉環(huán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)以獲得2H-苯并吡喃衍生物(8)(Schwab，P.等人Journal of tbe American ChemicalSociety 1996，118，100)。2H-苯并吡喃衍生物(8)的雙鍵在金屬催化劑存在下加氫氫化以提供二氫苯并吡喃衍生物(9)。合適的金屬催化劑包括活性炭載鈀、炭載氧化鉑(IV)或硫化鉑，而且催化劑的選擇取決于芳環(huán)的取代基。通過用碘代三甲基硅烷在鹵化溶劑如1，2-二氯乙烷中處理(9)中存在的甲基醚裂解獲得酚(10)。酚(10)與三氟甲磺酸酐在堿如吡啶或N，N-二異丙基乙基胺存在下反應(yīng)獲得三氟甲磺酸鹽(1)，其中R2為氫，X為OTf，而且_表示單鍵。
方案3
或者，其中X為溴的中間體甲苯磺酸鹽(1)可依照方案4和方案5所述制備。
方案4
取代的2-溴苯酚(11)在合適的堿如氫化鈉或碳酸鉀存在下用烯丙基溴烷基化以獲得(12)。(12)在回流高沸點(diǎn)溶劑如1-甲基-2-吡咯烷酮或乙二醇中進(jìn)行Claisen重排以獲得苯酚衍生物(13)。在用合適的鈀催化劑如二氯化二(乙腈)鈀(II)處理中，(13)中與芳環(huán)結(jié)合的雙鍵異構(gòu)化以提供(14)。通過用取代的烯丙基醇(6)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦處理使(14)發(fā)生Mitsunobu醚化以獲得二烯烴(15)，其中R2為氫?；蛘撸诤线m的鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)存在下用取代的乙烯基環(huán)氧乙烷(16)處理酚(14)以獲得二烯烴(17)(Goujon，J-Y.等人Journal of the Chemical SocietyPerkin Trans 12002，496)。在合適的堿如吡啶或N，N-二異丙基乙胺存在下用對(duì)甲苯磺酰氯處理醇(17)以提供甲苯磺酸鹽(15)，其中R2為C1-3烷基且m為1。
正如方案5所述，通過用二氯化二(三環(huán)己基膦)苯亞甲基釕(IV)處理的二烯烴(15)進(jìn)行閉環(huán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)以提供2H-苯并吡喃衍生物(18)。在不還原芳基溴化物的條件下利用合適的催化劑如氧化鉑(IV)或硫化鉑可以實(shí)現(xiàn)2H-苯并吡喃衍生物(18)中的雙鍵加氫氫化以提供式1二氫苯并吡喃衍生物，其中_表示單鍵且X為溴化物。
方案5
或者，中間體8-芳基二氫苯并吡喃或8-芳基-2H-苯并吡喃中間體(2)可依照方案6所述制備。
方案6
通過用二氯化二(三環(huán)己基膦)苯亞甲基釕(IV)處理使二烯烴(19)進(jìn)行閉環(huán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)以提供2H-苯并吡喃衍生物(20)。利用合適的催化劑如氧化鉑(IV)或硫化鉑可以實(shí)現(xiàn)2H-苯并吡喃衍生物(20)雙鍵的加氫氫化以提供二氫苯并吡喃衍生物(2)，其中_表示單鍵，方案6。
式19中間體二烯烴的合成在方案7中說明。
方案7
2-甲氧基苯基硼酸(21)利用鈀催化劑在堿性條件下與不同芳基鹵化物進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)以提供苯甲醚衍生物(22)。鈀源通常為四(三苯基膦)鈀(0)或另一種合適的鈀源，如反-二氯二(三-鄰-甲苯基膦)鈀(II)。一般地，反應(yīng)用堿為碳酸鈉或鉀，或氟化銫或鉀，或磷酸鉀，溶劑包括四氫呋喃、二_烷、乙二醇二甲醚、水、甲苯及其混合物。(22)中的甲基醚用三溴化硼裂解以提供酚(23)，后者可在合適的堿存在下用烯丙基溴化物烷基化以提供烯丙基醚衍生物(24)。在回流的高沸點(diǎn)溶劑如1-甲基-2-吡咯烷酮或乙二醇中對(duì)(24)進(jìn)行Claisen重排以提供酚衍生物(25)。通過用二氯化二(乙腈)鈀(II)于回流的二氯甲烷中處理，(25)中與芳環(huán)結(jié)合的雙鍵異構(gòu)化以提供(26)。通過用取代的烯丙基醇(6)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦處理使(26)發(fā)生Mitsunobu醚化以獲得二烯烴(19)，其中R2為氫?；蛘撸诤线m的鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)存在下用取代的乙烯基環(huán)氧乙烷(16)處理酚(26)以提供二烯烴(27)(Goujon，J-Y.等人Journal of the Chemical SocietyPerkin Trans 12002，496)。在合適的堿如吡啶或N，N-二異丙基乙胺存在下用對(duì)甲苯磺酰氯處理醇(27)以提供甲苯磺酸鹽(19)，其中R2＝C1-3烷基且m為1。方案7。
式(Ia)化合物的可選擇合成在方案8和方案9中說明。
方案8
二烯烴(27)通過用二氯化二(三環(huán)己基膦)苯亞甲基釕(IV)進(jìn)行閉環(huán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)以提供2H-苯并吡喃衍生物(28)。利用合適的催化劑如氧化鉑(IV)或硫化鉑，2H-苯并吡喃衍生物(28)中雙鍵可實(shí)現(xiàn)加氫氫化以提供二氫苯并吡喃衍生物(29)，方案8。
方案9
二氫苯并吡喃或2H-苯并吡喃醇(30)在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下用丙酮氰醇進(jìn)行Mitsunobu同系化(Tsunoda，T.等人Tetrahedron Letters 1999，40，7355)提供腈(31)。腈(31)可通過用合適的金屬氫化物還原劑如氫化二異丁基鋁處理還原以提供相應(yīng)的醛(32)。然后還原胺化以提供式Ia化合物，其中m為2。
本發(fā)明2，3，4，5-四氫-苯并[b]_庚英(oxepine)衍生物(Ib)依照方案10所述制備。
方案10
(33)中的甲苯磺酸鹽離去基團(tuán)用一烷基胺或二烷基胺置換提供式Ib化合物。所述反應(yīng)可以在合適的對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑中在從室溫到100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行，其中對(duì)質(zhì)子惰性的溶劑包括但不限于四氫呋喃或二甲基亞砜。
方案11
或者，甲苯磺酸鹽(33))可通過用疊氮化鈉處理轉(zhuǎn)化為疊氮化物(34)，而且用合適的還原劑如三苯基膦在四氫呋喃和水中將所述疊氮化物還原為胺以獲得式Ib化合物，其中R3和R4為氫，方案11。
中間體甲苯磺酸鹽(33)的合成在方案12中描述。
方案12
二烯烴(35)通過用二氯化二(三環(huán)己基膦)苯亞甲基釕(IV)處理進(jìn)行閉環(huán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)以提供2H-苯并吡喃衍生物(36)。通過用合適的催化劑如氧化鉑(IV)或硫化鉑處理2H-苯并吡喃衍生物(36)的雙鍵可實(shí)現(xiàn)加氫氫化以提供二氫苯并吡喃衍生物(33)，其中_表示單鍵，方案12。通過用二氯二(乙腈)鈀(II)在回流的二氯甲烷中處理可實(shí)現(xiàn)雙鍵異構(gòu)化以提供二氫苯并吡喃衍生物(33)，其中_表示雙鍵，方案12。
二烯烴(35)的合成在方案13中描述。
方案13
通過用取代的烯丙基醇(6)、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦處理使(25)發(fā)生Mitsunobu醚化以獲得二烯烴(35)，其中R2為氫?；蛘撸诤线m的鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)存在下用取代的乙烯基環(huán)氧乙烷(16)處理酚(25)以獲得二烯烴(37)(Goujon，J-Y.等人Journal of the Chemical SocietyPerkin Trans 12002，496)。在合適的堿如吡啶或N，N-二異丙基乙胺存在下用對(duì)甲苯磺酰氯處理醇(37)以提供甲苯磺酸鹽(35)，其中R2為C1-3烷基且m為1，方案13。
下述的方案14，描述了一種可選擇的制備本發(fā)明化合物的方法。
方案14
其中每個(gè)z為0-5。
在步驟S-1，式H化合物通過共軛加成與式J化合物反應(yīng)，之后除去Ra基團(tuán)以提供式G產(chǎn)物，如下面的方案15所述。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到可以采用各種反應(yīng)條件以促進(jìn)轉(zhuǎn)化，因此各種反應(yīng)條件是在意料之中的；通常參見March′s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，M.B.Smith和J.March，第5版，John Wiley& Sons，2001和Comprehensive Organic Transformaions，R.C.Larock，第2版，John Wiley&Sons，1999。例如，共軛加成步驟可以在無(wú)堿、加熱或不加熱條件下進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，所述共軛加成在碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、四丁基氫氧化銨、苯甲基三甲基氫氧化銨、三乙基苯甲基氫氧化銨、1，1，3，3-四甲基胍、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、四甲基乙二胺、吡啶或三乙胺存在下進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)在合適的介質(zhì)中進(jìn)行。合適的介質(zhì)是溶劑或溶劑混合物，與合并的反應(yīng)伙伴和試劑組合促進(jìn)期間的反應(yīng)進(jìn)行。合適的溶劑可溶解一種或多種反應(yīng)組分，或者，合適的溶劑可促進(jìn)一種或多種反應(yīng)組分懸?。煌ǔ⒁奙arch(2001)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明轉(zhuǎn)化反應(yīng)在下述物質(zhì)過量下進(jìn)行酚類反應(yīng)物(對(duì)應(yīng)于式H)、二苯醚、二_烷、苯甲醚、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二甲基甲酰胺、乙二醇、甲苯、水、二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、乙腈、N-甲基吡咯烷酮或它們的混合物。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明在約25℃-約110℃下進(jìn)行。仍在另外的實(shí)施方案中，所述反應(yīng)在約25℃下進(jìn)行。在其它實(shí)施方案中，共軛加成依照下述文獻(xiàn)概述的方法進(jìn)行Ruhemann，S.J.Chem.Soc.1900，77，1121，Gudi，M.N.等人Indian J.Chem.1969，7，971，Cairns，H.等人J.Med.Chem.1972，15，583，Stoermer，M.J.和Fairlie，D.P.Aust.J.Chem.1995，48，677，和Fitzmaurice，C.等人英國(guó)專利No.1262078，(于1968年5月24日遞交)。
方案15
在步驟S-2，式G化合物環(huán)化提供式F化合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到式G化合物環(huán)化可以使用多種反應(yīng)條件，因此各種反應(yīng)條件都是可能的；通常參見，March，(2001)和Larock(1999)。在某些實(shí)施方案中，通過用合適的布朗斯臺(tái)德酸處理式G化合物促進(jìn)環(huán)化。示例性的酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、多磷酸、甲磺酸、Eaton′s試劑(P2O5/MeSO3H)、氯磺酸、樟腦磺酸和對(duì)-甲苯磺酸。在其它實(shí)施方案中，使用加成反應(yīng)物，包括，例如五氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、乙酰氯或乙酸酐。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到所述的某些條件可能在進(jìn)行環(huán)化之前促進(jìn)中間體?；刃纬伞Ｈ栽诹硗庖环N實(shí)施方案中，使用乙酰氯或水作為溶劑進(jìn)行反應(yīng)。仍在其它實(shí)施方案中，環(huán)化依照下述文獻(xiàn)描述進(jìn)行Ruhemann(1900)，Gudi(1969)，Cairns(1972)，Stoermer(1995)，或Fitzmaurice，C.等人，英國(guó)專利No.1262078，(1968年5月24日遞交)。
在步驟S-3，式F化合物還原提供式E化合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到式E、D、C、A、II和II.HX化合物包含立體碳。因此，本發(fā)明包含式E、D、C、A、II和II.HX的各種個(gè)別的對(duì)映體及其混合物。盡管式E、D、C、A、II和II.HX化合物的單一立體化學(xué)對(duì)映體已經(jīng)在方案14描述，但是應(yīng)該認(rèn)識(shí)到這些式的對(duì)映體可通過本發(fā)明實(shí)現(xiàn)以任意一種對(duì)映體富集。正如本文所用，術(shù)語(yǔ)“對(duì)映富集”表示一種對(duì)映體在制備物中占至少75％。在某些實(shí)施方案中，所述術(shù)語(yǔ)表示一種對(duì)映體在制備物中占至少80％。在其它實(shí)施方案中，所述術(shù)語(yǔ)表示一種對(duì)映體在制備物中占至少90％。在其它實(shí)施方案中，所述術(shù)語(yǔ)表示制備物中至少95％為所述對(duì)映體中的一種。仍在其它實(shí)施方案中，所述術(shù)語(yǔ)表示制備物中至少97.5％為所述對(duì)映體中的一種。仍在另外一種實(shí)施方案中，所述術(shù)語(yǔ)表示在檢測(cè)限內(nèi)制備物由單一對(duì)映體組成(又稱為“對(duì)映純”)。正如本文所用，當(dāng)“對(duì)映富集”用于描述單一名詞(例如“對(duì)映富集的式II化合物”或“對(duì)映富集的手性胺”)時(shí)，應(yīng)該理解所述“化合物”或“酸”可能是對(duì)映純的，或者可能實(shí)際上是對(duì)映體的對(duì)映富集混合物。同樣地，當(dāng)“外消旋”用于描述單一名詞時(shí)(例如，“外消旋式E化合物”)，應(yīng)該理解為所述術(shù)語(yǔ)實(shí)際上描述對(duì)映體的1∶1的混合物。
在本發(fā)明的另一方面中，步驟S-3通過下述步驟進(jìn)行(a)首先將式F化合物置于氫化條件下，(b)通過氫化產(chǎn)物的外消旋混合物與對(duì)映富集的手性胺化合形成非對(duì)映鹽，(c)選擇性環(huán)化其中一種非對(duì)映鹽提供鹽的非對(duì)映富集混合物，(d)依照下述方案16所述，以對(duì)映富集的形式從非對(duì)映富集鹽中回收酸。在某些實(shí)施方案中，步驟(a)的氫化在鈀催化劑存在下進(jìn)行。在其它實(shí)施方案中，鈀催化劑是炭載鈀。仍在其它實(shí)施方案中，所述氫化在甲醇、乙醇或乙酸中進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，氫化在甲醇中進(jìn)行。仍在另外的實(shí)施方案中，氫化在硫酸、乙酸或兩者存在下進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，氫化在硫酸存在下進(jìn)行。仍在其它實(shí)施方案中，氫化依照Witiak，D.T.等人J.Med.Chem.1975，18，934.所述進(jìn)行。在本發(fā)明的另一方面，對(duì)映富集的手性胺是(R)-1-苯基-丙胺。在某些實(shí)施方案中，步驟(c)的結(jié)晶在乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、叔丁基甲基醚、苯、甲苯、二氯甲烷等中進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，在步驟(d)通過用鹽酸或硫酸處理鹽釋放游離酸。在其它實(shí)施方案中，步驟(d)在甲苯、水或其混合物中進(jìn)行。在其它實(shí)施方案中，拆分步驟依照下述文獻(xiàn)所述進(jìn)行Wigerinck，P.T.B.P.等人，國(guó)際專利申請(qǐng)WO 9929687 A1(1999)；VanLommen，G.R.E.等人，歐洲專利申請(qǐng)公開EP 145067 A2(1985)；或Schaff，T.K.等人J.Med.Chem.1983，26，328。
方案16
在本發(fā)明的另一方面，步驟S-3通過下述步驟進(jìn)行(a)首先將式F化合物置于氫化條件下，(b)利用酶的方式拆分外消旋還原產(chǎn)物。在實(shí)施方案中，酶拆分依照下述文獻(xiàn)所述進(jìn)行Schutt，H.，德國(guó)專利申請(qǐng)公開DE4430089 A1(1996)；Urban，F(xiàn).J.，歐洲專利申請(qǐng)公開EP 0448254 A2(1991)；和Rossi，R.F.，Jr.，國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO 9640975 A1(1996)。
仍在本發(fā)明的另一方面，步驟S-3通過下述步驟進(jìn)行(a)以不對(duì)稱方式氫化式F化合物以提供對(duì)映富集形式的含酮中間體化合物，(b)氫化所述中間體以還原酮基并且以對(duì)映富集的形式提供式E化合物，如下述方案17所示。在某些實(shí)施方案中，所述不對(duì)稱氫化步驟在步驟(a)通過合適的手性催化劑催化。在某些實(shí)施方案中，手性催化劑是包含過渡金屬和合適的手性配體的配合物。在某些實(shí)施方案中，所述過渡金屬種類是后過渡金屬種類(例如，Ru、Rh、Pd、Ir或Pt)。在其它實(shí)施方案中，過渡金屬種類為銠或釕。在某些實(shí)施方案中，手性配體包含可與過渡金屬鍵結(jié)的磷部分(例如，磷化氫或亞磷酸鹽部分)。在其它實(shí)施方案中，手性配體包含能夠與過渡金屬鍵結(jié)的烯烴部分。仍在另外的實(shí)施方案中，手性配體包含能夠與過渡金屬鍵結(jié)的碳烯部分。適合不對(duì)稱氫化的手性配體在本領(lǐng)域是公知的，參見，例如，Stereochemistry of Organic Compounds，E.L.Eliel和S.H.Silen，1994，John Wiley和Sons；Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis，R.Noyori，1994，John Wiley和Sons；X.Cui和K.Burgess，Chem.Rev.2005，105，3272；和W.Tang和X.Zhang，Chem.Rev.2003，103，3029。其它的示例性手性配體包括但不限于JosiPhos-type、MandyPhosTM-type、WalPhos-type、TaniaPhosTM-type、RoPhos-type、DIPAMP-type、Butiphane-type、BPE-type、QUINAP-type、BINAP-type、NorPhos-type、MonoPhosTM-type、TunePhos-type、MalPhos-type、DuPhos-type、PHOX-type、KetalPhos-type、f-KetalPhos-type、TangPhos-type、BIPHEP-type、ferrotane-type、Binaphane-type、f-Binaphane-type、Binapine-type、FAP-type、MOP-type、DIOP-type、ChiraPhos-type、BPPM-type和BICP-type。本文所用的術(shù)語(yǔ)“不對(duì)稱氫化”指結(jié)果形成對(duì)映富集的手性產(chǎn)物的非手性或手性底物氫化。在某些實(shí)施方案中，不對(duì)稱氫化通過含過渡金屬的手性物質(zhì)催化。在某些實(shí)施方案中，步驟(b)的氫化在鈀催化劑存在下進(jìn)行。在其它實(shí)施方案中，鈀催化劑是炭載鈀。在其它實(shí)施方案中，氫化在甲醇中進(jìn)行。仍在另外的實(shí)施方案中，氫化在硫酸和乙酸存在下進(jìn)行。
方案17
在步驟S-4，酰胺化式E化合物以提供式D化合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到式G化合物的酰胺化可以采用多種反應(yīng)條件，因此，各種反應(yīng)條件都是可能的，通常參見March(2001)；Larock(1999)；Benz，G.″Synthesis of Amides and Related Compounds.″in ComprehensiveOrganic Synthesis，Trost，B.M.，Editor，Pergamon PressNew York，NY，Vol.6；和Bailey，P.D.等人″Amides″in Comprehensive OrganicFunctional Group Transformation，Katritzky，等人，Editors，PergamonNew York，NY，Vol.5。在某些實(shí)施方案中，所述酰胺化通過下述步驟進(jìn)行，首先活化羧酸以促進(jìn)?；?例如，通過與SOCl2或類似反應(yīng)物反應(yīng))，之后用氨源[例如，氨氣或在四氫呋喃、甲苯、庚烷、叔丁基甲基醚、乙醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或水中的溶液(例如，NH4OH)]處理活化的物質(zhì)。在其它的實(shí)施方案中，該反應(yīng)通過下述步驟進(jìn)行首先通過與SOCl2反應(yīng)對(duì)羧酸進(jìn)行活化處理以促進(jìn)?；缓笥肗H4OH處理活化物質(zhì)。仍在其它實(shí)施方案中，所述反應(yīng)在甲苯、苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷以及它們的組合物中進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，環(huán)化在無(wú)溶劑下進(jìn)行。在其它實(shí)施方案中，所述反應(yīng)在約25℃-150℃下進(jìn)行。仍在其它實(shí)施方案中，所述反應(yīng)在約50℃-100℃下進(jìn)行。仍在另外的實(shí)施方案中，所述反應(yīng)依照下述文獻(xiàn)所述進(jìn)行Zhang，M.等人，Tetrahedron Lett.2004，45，5229或Devant，R.國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO05037817(2005)。
在步驟S-5，式D化合物的酰胺部分被還原為胺，而且獲得的胺被保護(hù)以形成式C化合物。在式C和A化合物中，PG1和PG2為氨基保護(hù)基團(tuán)。被保護(hù)的胺在本領(lǐng)域上是公知的而且包括在Greene(1999)中詳細(xì)描述的那些。合適的單保護(hù)胺進(jìn)一步包括，但不限于，芳烷基胺、氨基甲酸鹽、烯丙基胺、酰胺等。合適的單保護(hù)氨基基團(tuán)包括叔丁氧羰基氨基(-NHBOC)、乙氧羰基氨基、甲氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基、烯丙基氧基羰基氨基(-NHAlloc)、芐基氧代羰基氨基(-NHCBZ)、烯丙基氨基、苯甲基氨基(-NHBn)、芴甲基羰基(-NHFmoc)、甲酰胺基、乙酰胺基、氯乙酰氨基、二氯乙酰氨基、三氯乙酰氨基、苯基乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。合適的雙保護(hù)胺包括那些由兩個(gè)獨(dú)立地從上面關(guān)于單保護(hù)描述的取代基中選擇取代基取代的胺，而且還包括環(huán)狀酰亞胺，例如鄰苯二甲酰亞胺、馬來酰亞胺和琥珀酰亞胺等。合適的雙保護(hù)胺還包括吡咯等，和2，2，5，5-四甲基-[1，2，5]azadisilolidine)等。盡管上文作出了定義，式C和A化合物的PG1或PG2可以是氫。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，式C和A的-N(PG1)(PG2)基團(tuán)為叔丁基氧基羰基氨基(-NHBOC)。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，酰胺還原可以使用各種反應(yīng)條件，因此，各種反應(yīng)條件都是可能的；通常參見March，(2001)和Larock(1999)。在某些實(shí)施方案中，所述還原步驟通過用Red-Al[二(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉或氫化鋰鋁處理式D化合物進(jìn)行。在其它實(shí)施方案中，還原步驟在甲苯、苯、四氫呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚或它們的混合物中進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，還原步驟在約-40℃和約100℃之間進(jìn)行。在其它實(shí)施方案中，還原步驟在約0℃-約40℃之間進(jìn)行。仍在另外的實(shí)施方案中，還原步驟依照下述文獻(xiàn)所述進(jìn)行Gross，J.L.Tetrahetron Lett.2003，44，8563；Mayweg，A.等人，美國(guó)專利申請(qǐng)公開US 05250769(2005)；Devant，R.等人，國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO 05037817(2005)；Mitsuda，M.等人，國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO 03040382(2003)；Bokel，H.等人，國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO02020507(2002)；或Bokel，H.等人，德國(guó)專利申請(qǐng)公開DE 10120619(2002)。
同樣地，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，可以采用各種方法保護(hù)胺，因此，各種條件都是可預(yù)期的；通常參見Green(1999)。
在步驟S-6，將CG1基團(tuán)引入到相對(duì)式C中攜帶二氫苯并吡喃氧的sp2-雜化碳的開放鄰位上。式A的CG1基團(tuán)是偶聯(lián)基團(tuán)，其促進(jìn)連接的Csp2碳和式B化合物中攜帶CG2偶聯(lián)基團(tuán)的Csp2碳之間的過渡金屬居間的Csp2-CSp2偶聯(lián)，如步驟S-7所示。合適的偶聯(lián)反應(yīng)在技術(shù)上是公知的而且一般包括偶聯(lián)基團(tuán)之一為吸電子基(例如，Cl、Br、I、OTf等)，這樣所獲得的極性碳-CG鍵容易通過富含電子的金屬(例如，低價(jià)鈀或鎳)氧化加成，而且補(bǔ)充偶聯(lián)基團(tuán)為帶正電基團(tuán)(例如，硼酸、硼酸酯、硼烷、錫烷、甲硅烷基類、鋅類、鋁類、鎂類、鋯類等)，因此攜帶正電偶聯(lián)基團(tuán)的碳容易轉(zhuǎn)換為其它的帶正電類(例如，PdII-IV類或NiII-IV類)。示例性的反應(yīng)和偶聯(lián)基團(tuán)包括下述文獻(xiàn)描述的那些Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，A.de Meijere和F.Diederich，Eds.，第2版，John Wiley & Sons，2004；和Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，Negishi，E.，de Meijere，A.Editors，WileyNew York，NY，2002。在某些實(shí)施方案中，式A化合物中CG1為硼酸、硼酸酯或硼烷。在其它實(shí)施方案中，式A化合物中CG1為硼酸酯。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，式A化合物中CG1為硼酸。
用于促進(jìn)在步驟S-6描述的轉(zhuǎn)化反應(yīng)的反應(yīng)和反應(yīng)順序包括首先直接鄰位金屬化(orthometallation)，接著用合適的反應(yīng)物處理以提供式A化合物。在某些實(shí)施方案中，通過用硼酸酯處理成功地直接鄰位金屬化，后者任選接著水解以提供硼酸，參見，例如，Snieckus，V.Chem.Rev.1990，90，879和Schlosser，M.Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，376。另一種示例性的順序包括鹵化，接著金屬化/金屬轉(zhuǎn)移化以提供式A化合物。在某些實(shí)施方案中，鹵化和金屬轉(zhuǎn)移通過用硼酸酯處理取得成功，任選接著水解以提供硼酸，通常參見，de Meijere(2004)和Snieckus(1990)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，式C化合物首先進(jìn)行鄰位金屬化以提供中間體芳基金屬化合物，后者允許與硼酸酯反應(yīng)以在水處理后提供式A化合物。在某些實(shí)施方案中，鄰位金屬化通過用烷基鋰試劑處理式C化合物實(shí)現(xiàn)。在其它實(shí)施方案中，所用的烷基鋰試劑選自叔丁基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、己基鋰等。在其它實(shí)施方案中，所用的烷基鋰試劑是叔丁基鋰。仍在另外的實(shí)施方案中，所述反應(yīng)在四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚或它們的組合物中進(jìn)行。在其它實(shí)施方案中，所述鋰化反應(yīng)在四氫呋喃中進(jìn)行。仍在其它實(shí)施方案中，所述反應(yīng)在約0℃-約-90℃下進(jìn)行。仍在其它實(shí)施方案中，所述反應(yīng)在從約-30℃到約-50℃范圍進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，鋰化在一種或多種N，N，N′，N′-四甲基乙二胺或六甲基磷三酰胺存在下進(jìn)行。在其它實(shí)施方案中，所述硼酸酯為三異丙基硼酸酯[B(OiPr)3]。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式C化合物首先被溴化，然后進(jìn)行鹵素-金屬交換以提供芳基金屬化合物，后者允許與硼酸酯反應(yīng)，任選在水解(通過，例如，用鹽酸水溶液或硫酸水溶液等處理)為硼酸后，以提供式A化合物。
在步驟S-7，式A化合物通過攜帶輔助偶聯(lián)基團(tuán)CG1和CG2的碳中心之間的CSp2-Csp2偶聯(lián)反應(yīng)與式B化合物偶聯(lián)以提供式II化合物。合適的偶聯(lián)反應(yīng)和合適的偶聯(lián)基團(tuán)前文已經(jīng)描述(參見上文實(shí)施方案中關(guān)于CG1的描述)。在某些實(shí)施方案中，式B化合物的CG2為Br、I或OTf。依照本發(fā)明的一個(gè)方面，式B化合物的CG2為Br。在某些實(shí)施方案中，轉(zhuǎn)移反應(yīng)通過鈀類催化。依照本發(fā)明的一個(gè)方面，所述轉(zhuǎn)移反應(yīng)通過四(三苯基膦)鈀催化。在某些實(shí)施方案中，偶聯(lián)反應(yīng)以二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或它們的混合物為溶劑進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，偶聯(lián)反應(yīng)以二甲基乙酰胺為溶劑進(jìn)行。依照本發(fā)明的另一方面，所述反應(yīng)在磷酸鉀或碳酸鉀存在下進(jìn)行。在其它實(shí)施方案中，所述反應(yīng)受到加熱。依照本發(fā)明的一個(gè)方面，所述反應(yīng)加熱到約100℃。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，依照本發(fā)明方法制備的式II化合物可以如在步驟S-8所述，用合適的布朗斯泰德酸、HX處理形成其鹽(由式II.HX表示)。示例性酸包括氫鹵酸、羧酸、磺酸、硫酸、和磷酸。依照本發(fā)明的一個(gè)方面，式II化合物用HCl處理以形成式II·HX，其中X為Cl。在某些實(shí)施方案中，酸為HCl，其以氣體形式引入包含式II化合物的介質(zhì)中。在其它實(shí)施方案中，所述酸作為甲醇、乙醇、異丙醇或水中的溶液引入含式II化合物的介質(zhì)。仍在另外的實(shí)施方案中，所述酸作為異丙醇中的溶液引入含式II化合物的介質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，含式II化合物的介質(zhì)為異丙醇。依照本發(fā)明的一個(gè)方面，步驟S-7的脫保護(hù)步驟和步驟S-8的成鹽步驟通過在脫保護(hù)步驟使用酸HX在單一步驟中進(jìn)行。
雖然前文和本文已經(jīng)描述了一些具體的示例性實(shí)施方案，但是應(yīng)該認(rèn)識(shí)到本發(fā)明化合物可依照前文概述的方法利用適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧贤ㄟ^本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可使用的方法制備。其它的實(shí)施方案將在本文中更詳細(xì)地描述。
4.用途、制劑和施用 本發(fā)明化合物對(duì)腦5-羥色胺受體的2C亞型有親和性以及激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑活性，因此可以用于治療多種障礙和/或緩解一種或多種相關(guān)的癥狀。這些與調(diào)節(jié)腦5-羥色胺受體的2C亞型有關(guān)的障礙在下面進(jìn)行了詳細(xì)描述。本發(fā)明認(rèn)為，本發(fā)明化合物可以快速起作用。另外，本發(fā)明化合物沒有性功能障礙副作用。
如文中所述，本發(fā)明化合物可用于治療一種或多種精神病障礙，而不引起糖尿病病變。糖尿病病變是與非典型抗精神病藥物相關(guān)的副作用。盡管不希望受任何理論的束縛，但是認(rèn)為與非典型抗精神病藥物相關(guān)的糖尿病病變，是由于這些藥物是5-HT2C拮抗劑導(dǎo)致的。如文中所述，本發(fā)明化合物為5-HT2C激動(dòng)劑，或部分激動(dòng)劑，因此，本發(fā)明化合物與糖尿病病變無(wú)關(guān)。
本發(fā)明化合物用于治療一種或多種精神病障礙，例如包括妄想型、錯(cuò)亂型、緊張型、未分化型的精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性精神病、妄想癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的精神障礙和其它沒有具體指出的精神?。籐-DOPA-誘導(dǎo)的精神病、與阿爾茨海默氏癡呆有關(guān)的精神病、與帕金森病有關(guān)的精神病、與路易體疾病有關(guān)的精神病。
本發(fā)明化合物還用于治療與精神分裂型精神障礙相關(guān)的癥狀，包括所謂的精神分裂癥的“陽(yáng)性”和“陰性”癥狀。這些癥狀包括例如精神病患者中的幻覺、妄想、偏執(zhí)、焦慮、激動(dòng)、過度攻擊、緊張、思維障礙、感情遲鈍、社交或情感退縮。通常與精神障礙相關(guān)的其它癥狀包括認(rèn)知障礙或缺陷例如缺乏專注力和功能障礙、抑郁、自殺、代謝綜合征和物質(zhì)濫用。因此，本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了治療一種或多種與精神障礙相關(guān)的癥狀的方法。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療焦慮癥，例如恐慌發(fā)作、恐曠癥、驚恐病、特定性恐懼癥、社交恐懼癥、社交焦慮癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、廣泛性焦慮癥、分離焦慮癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥和其它沒有特別指出的焦慮癥。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明化合物可用于治療雙相情感障礙。所述雙相情感障礙包括I型雙相情感障礙、II型雙相情感障礙和循環(huán)情感障礙(cyclothymic disorder)；雙相躁狂、癡呆和有精神病特征的抑郁。本發(fā)明化合物還用于治療(包括預(yù)防)可出現(xiàn)在雙相抑郁和雙相躁狂之間的循環(huán)。
前面所述的精神障礙的更加完整的描述見精神障礙的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第四版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)，將其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種或多種抗精神病藥物共同施用。這類抗精神病藥物在本領(lǐng)域中是公知的，包括氯氮平(例如Clozaril_)、利培酮(例如Risperidal_)、奧氮平(例如Zyprexa_)、喹硫平(例如Seroquel_)、齊拉西酮(例如Geodon_)、阿立哌唑、氨磺必利、氯丙嗪、氟奮乃靜、氟哌啶醇(例如Haldol_)、洛沙平、美索達(dá)嗪、嗎茚酮、奮乃靜、匹莫齊特、思瑞康、舒必利、硫利噠嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪和bifeprunox，在此僅指出幾例。
本發(fā)明化合物與一種或多種抗精神病藥物的組合產(chǎn)品可用于治療例如包括妄想型、錯(cuò)亂型、緊張型、未分化型的精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性精神障礙、妄想癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病和其它沒有具體指出的精神??；L-DOPA-誘導(dǎo)的精神病；與阿爾茨海默氏癡呆有關(guān)的精神?。慌c帕金森病有關(guān)的精神?。慌c路易體疾病有關(guān)的精神??；雙相情感障礙，例如包括I型雙相情感障礙、II型雙相情感障礙和循環(huán)情感障礙；雙相躁狂、癡呆和有精神病特征的抑郁。在一些實(shí)施方案中，這些組合物還用于治療雙相情感障礙，包括例如治療在雙相抑郁和雙相躁狂之間的循環(huán)。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與抗精神病藥物一起施用提供了抗精神病藥物的益處，同時(shí)消除或最小化某些副作用(例如靜坐不能、張力障礙、帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等)，當(dāng)單獨(dú)服用抗精神病藥物時(shí)，通常可以觀察到上述副作用。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療一種或多種抑郁障礙，例如重性抑郁障礙、季節(jié)性情感障礙、心境惡劣障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情緒障礙、其它沒有具體指出的抑郁癥并可治療難治性抑郁癥。
本發(fā)明的另一方面提供了用于治療一種或多種例如重抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作、混合發(fā)作和輕躁狂發(fā)作的情緒發(fā)作；及適應(yīng)障礙例如伴有焦慮和/或抑郁情緒的適應(yīng)障礙的方法。
本發(fā)明化合物還用于治療與抑郁癥相關(guān)的癥狀，包括例如神經(jīng)性疼痛和性功能障礙的軀體癥狀。其它軀體癥狀包括絕望、無(wú)助、焦慮和煩惱、有或無(wú)認(rèn)知損傷客觀征兆的記憶障礙、快感缺乏(anhedonia)、行動(dòng)遲緩、易怒、對(duì)個(gè)人生活自理缺少興趣，例如不很好堅(jiān)持醫(yī)藥和飲食方案。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療與抑郁相關(guān)的性功能障礙的方法。在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療與施用5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SRI)(用于治療抑郁和其它障礙)相關(guān)的性功能障礙的方法。這類治療性功能障礙的方法在下面進(jìn)行了詳細(xì)描述。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種或多種抗抑郁藥組合施用。適當(dāng)?shù)目挂钟羲幇?，例?-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SRIs)、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(NRIs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制劑(SNRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑或包括非典型抗抑郁藥的其它化合物。與本發(fā)明化合物組合施用的另外的抑郁藥包括三重?cái)z取(triple uptake)抑制劑，例如DOV216303和DOV21947；褪黑激素激動(dòng)劑，例如agomelotine；上神經(jīng)遞質(zhì)攝取阻滯劑(SNUBs；例如GlaxoSmithKline和Neurosearch的NS-2389；Sepracor的(R)-DDMA)和/或P物質(zhì)/神經(jīng)激肽受體拮抗劑(例如，Merck的阿瑞匹坦/MK-869；Novartis的NKP-608；Pfizer的CPI-122721；Roche的R673；Takeda的TAK637；和GlaxoSmithKline的GW-97599)。
與本發(fā)明化合物組合施用的另一類抗抑郁藥為去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSAs)。NaSSAs的適當(dāng)?shù)膶?shí)例為mirtazepine。
與本發(fā)明化合物組合施用的適當(dāng)?shù)腘RIs包括叔胺三環(huán)類和仲胺三環(huán)類。叔胺三環(huán)類的適當(dāng)實(shí)例包括阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平、丙咪嗪(見美國(guó)專利2554736，將其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考)和三甲丙咪嗪及它們的可藥用鹽。適當(dāng)?shù)闹侔啡h(huán)類的實(shí)例包括阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林和普羅替林及它們的可藥用鹽。
與本發(fā)明化合物組合施用的另外的NRI為瑞波西汀(EdronaxTM；2-[α-(2-乙氧基)苯氧基-芐基]嗎啉，通常以外消旋物施用；見美國(guó)專利4229449，將其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考)。
與本發(fā)明化合物組合施用的適當(dāng)?shù)腟SRIs包括西酞普蘭(1-[3-(二甲氨基)丙基]-(4-氟苯基)-1，3-二氫-o-5-異苯并呋喃甲腈；見美國(guó)專利4136193；Christensen等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)41153，1977；Dufour等人，國(guó)際臨床精神藥理學(xué)(Int.Clin.Psychopharmacol.)2225，1987；Timmerman等人，ibid.，239，將上述所有文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考)；氟西汀(N-甲基-3-(p-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，以鹽酸鹽形式和它的兩種異構(gòu)體的外消旋混合物形式上市；見，例如美國(guó)專利4314081；Robertson等人，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，311412，1988，將上述文獻(xiàn)在此引入作為參考)；混合的氟西汀/奧氮平；氟伏沙明(5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-氨基乙基)肟；見美國(guó)專利4085225；Claassen等人，英國(guó)藥理學(xué)雜志(Brit.J.Pharmacol)60505，1977；De Wilde等人，情感障礙雜志(J.Affective Disord.)4249，1982；Benfield等人，藥物(Drugs)32313，1986，將上述文獻(xiàn)全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考)；帕羅西汀(反式-(-)-3-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶；見美國(guó)專利3912743；美國(guó)專利4007196；Lassen，歐洲藥理學(xué)雜志，47351，1978；Hassan等人，英國(guó)臨床藥理學(xué)雜志(Brit.J.Clin.Pharmacol.)，19705，1985；Laursen等人，Acta Psychiat.Scand.71249，1985；Battegay等人，神經(jīng)精神病(Neuropsychobiology)，1331，1985，將所有文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考)；舍曲林，(1S-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽；見美國(guó)專利4536518，將其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考)；依他普侖(見美國(guó)專利RE34712)；和其可藥用鹽。
與本發(fā)明化合物組合施用的適當(dāng)?shù)腗AOIs包括異卡波肼、苯乙肼、司來吉蘭和反苯環(huán)丙胺及它們的可藥用鹽。
與本發(fā)明化合物組合施用的適當(dāng)?shù)目赡鍹AOIs包括嗎氯貝胺(4-氯-N-[2-(4-嗎啉基)-乙基]苯甲酰胺；見美國(guó)專利4210754，將其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考)，司來吉蘭和它們的可藥用鹽。
與本發(fā)明化合物組合施用的適當(dāng)?shù)腟NRIs包括文拉法辛(見美國(guó)專利4535186，將其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考；還見美國(guó)專利5916923、6274171、6403120、6419958、6444708，將上述所有文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考)，和其可藥用鹽及類似物，包括O-脫甲基文拉法辛琥珀酸鹽；米那普侖(N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺；見美國(guó)專利4478836；Moret等人，神經(jīng)藥理學(xué)，241211-19，1985，將所有文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考)；萘法唑酮(可從Bristol Myers Squibb和Dr.Reddy Labs Inc.得到)；度洛西?。缓退鼈兊目伤幱名}。
與本發(fā)明化合物組合施用的適當(dāng)?shù)腃RF拮抗劑包括在序列號(hào)為WO94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677的國(guó)際專利說明書中描述的那些化合物。
與本發(fā)明化合物組合施用的適當(dāng)?shù)姆堑湫涂挂钟羲幇ǘ“北奖?WellbutrinTM；(.+-.)-1-(3-氯苯)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮)、鋰、萘法唑酮、曲唑酮和維絡(luò)沙秦，及它們的可藥用鹽。另一適當(dāng)?shù)姆堑湫涂挂钟羲帪槲鞑记鳌?br> 與本發(fā)明化合物組合施用的特別的抗抑郁藥包括但不限于，阿地唑侖、阿拉丙酯、阿奈螺酮、阿米庚酸、阿米替林、阿米替林/氯氮_組合、阿莫沙平、阿瑞匹坦、阿替美唑、azamianserin、巴嗪普令、苯呋拉林、二苯美侖、雙胺苯吲哚、比培那醇、溴法羅明、安非他酮、卡羅沙酮、西克拉明、氰帕明、西莫沙酮、西酞普蘭、氯美醇、氯米帕明、氯伏胺、氮_尼爾、丹醇、地美替林、地昔帕明、O-脫甲基文拉法辛、二苯西平、度硫平、多塞平、屈昔多巴、度洛西汀、elzasonan、乙非辛、依他匹隆、依他普侖、艾司唑侖、依托哌酮、非莫西汀、酚加賓、非唑拉明、氟曲辛、氟西汀、氟伏沙明、吉哌隆、咪唑克生、丙米嗪、吲達(dá)品、茚洛秦、伊普吲哚、異卡波肼、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、馬普替林、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普侖、米那普令、米氮平、嗎氯貝胺、孟替瑞林、奈拉西坦、奈福泮、nefozodine、nemititide、尼亞拉胺、諾米芬辛、諾氟西汀、去甲替林、奧替瑞林、奧沙氟生、帕羅西汀、苯乙肼、匹那西泮、pirlindone、苯噻啶、普羅替林、瑞波西汀、利坦色林、羅巴佐坦、咯利普蘭、司來吉蘭、sercloremine、舍曲林、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、舒奈吡瓊、替尼沙秦、托扎啉酮、thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡賓、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、trimiprimine、文拉法辛、維拉必利、維拉佐酮、維洛沙秦、維喹啉、齊美利定和zometrapine和它們的可藥用鹽，以及圣約翰草(John’s wortherb)或Hypencuin perforatum或其提取物。
與本發(fā)明化合物組合施用的適當(dāng)類型的抗焦慮藥包括5-HT1A激動(dòng)劑或拮抗劑，特別是5-HT1A部分激動(dòng)劑；神經(jīng)激肽受體(NK)拮抗劑(例如沙瑞度坦和奧沙奈坦)和促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑。可以在本發(fā)明中使用的適當(dāng)5-HT1A受體激動(dòng)劑或拮抗劑包括，特別是5-HT1A受體部分激動(dòng)劑的丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆及它們的可藥用鹽。具有5-HT1A受體拮抗劑/部分激動(dòng)劑活性的化合物的示例為吲哚洛爾。新的5HT1A激動(dòng)劑variza、阿奈螺酮、吉哌隆、舒奈吡瓊、MKC242、維拉佐酮、依他匹隆和來自O(shè)rganon的ORG12962；新的5HT1A拮抗劑例如羅巴佐坦；新的5-HT1B激動(dòng)劑例如elzasonan；新的5HT2拮抗劑例如YM-992(來自Yamanouchi Pharmaceuticals)和奈米非肽(nemifitide)。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以與一種或多種用于治療抑郁或其它情緒障礙的其它藥物一起施用?；蛘?，本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以與一種或多種其它藥物一起施用，所述藥物有治療哺乳動(dòng)物存在的任何其它癥狀或病況的活性，不管該癥狀或病況與該哺乳動(dòng)物患有的抑郁或情緒障礙相關(guān)或不相關(guān)。這些藥物的實(shí)例包括，例如，抗血管生成藥物、抗腫瘤藥物、抗糖尿病藥物、抗感染藥物、止痛藥物、抗精神病藥物、胃腸藥物等或它們的組合。可用于本發(fā)明的實(shí)施的其它藥物包括，例如，通常用于提高抗抑郁藥的療效的輔助治療藥物。這類輔助藥物可以包括例如，情緒穩(wěn)定劑(例如鋰、丙戊酸、卡馬西平等)；吲哚咯爾、興奮藥(例如利他林、右苯丙胺等)；或甲狀腺增加藥(例如T3)；抗精神病藥物、抗焦慮藥物(例如苯并二氮雜_類)和/或減輕性功能障礙的藥物(例如丁螺環(huán)酮，其還有抗焦慮作用；多巴胺能藥物，例如金剛烷胺、普拉克索、丁氨苯丙酮等)。
作為5-HT2c調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明化合物可用于治療許多障礙。這些障礙包括月經(jīng)前綜合征(PMS)、月經(jīng)前焦慮障礙(PMDD)、例如帕金森病的運(yùn)動(dòng)(motion or motor)障礙；慢性疲勞綜合征；神經(jīng)性厭食癥、睡眠障礙(例如睡眠呼吸暫停)和緘默癥。
月經(jīng)前焦慮障礙或PMDD是一種嚴(yán)重形式的PMS。類似于PMS，PMDD通常在月經(jīng)發(fā)生的前一星期中出現(xiàn)，并在幾天后消失。PMDD的特征為嚴(yán)重的每月的情緒不穩(wěn)和干擾日常生活(特別是女子與她的家人和朋友關(guān)系)的身體癥狀。PMDD癥狀遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過被認(rèn)為是易控制或正常的月經(jīng)前癥狀。
PMDD是癥狀的組合，可能包括易怒、抑郁情緒、焦慮、睡眠障礙、精神集中困難、怒氣爆發(fā)、乳房觸痛和胃氣脹。診斷標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)在于抑郁情緒、焦慮、情緒不穩(wěn)或易怒性。該病癥影響高達(dá)20分之一的有規(guī)則月經(jīng)周期的美國(guó)女性。根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供治療一種或多種與PMDD相關(guān)的癥狀的方法。
在當(dāng)前，選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRIs)為治療與PMDD相關(guān)的癥狀的優(yōu)選方法。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了通過將式I化合物與SSRI組合施用，治療PMDD或與PMDD相關(guān)的一種或多種癥狀的方法。在某些實(shí)施方案中，SSRI為氟西汀、文拉法辛、帕羅西汀、度洛西汀或舍曲林。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明化合物可用于治療多種進(jìn)食障礙。在某些實(shí)施方案中，進(jìn)食障礙為飲食過量、貪食癥或神經(jīng)性厭食癥。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療胃腸障礙，例如胃腸活力或腸推進(jìn)功能障礙。本發(fā)明化合物還可以用于減肥或控制體重(例如減少卡路里或食物攝入，和/或抑制食欲)。這些方法對(duì)治療肥胖和其引起的并存病特別有用，所述并存病包括糖尿病尿崩癥、II型糖尿病、心血管疾病、高血壓、高血脂癥、中風(fēng)、骨性關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停、膽囊疾病、痛風(fēng)、某些癌癥、某些不育癥和早期死亡。
在某些實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種抗肥胖藥一起施用。這類的抗肥胖藥在本領(lǐng)域中是公知的，包括載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、11β-羥基甾類化合物脫氫酶-1(11β-HSD 1型)抑制劑、PYY3.36和其類似物、MCR-4激動(dòng)劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)激動(dòng)劑、單胺重?cái)z取抑制劑(例如西布曲明)、擬交感神經(jīng)藥、R3腎上腺素能受體激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑(例如溴隱停)、黑色素細(xì)胞-刺激激素受體類似物、大麻素受體1拮抗劑(例如利莫那班)、黑色素濃集激素拮抗劑、瘦蛋白(OB蛋白)、瘦蛋白類似物、瘦蛋白受體激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑、脂酶抑制劑(例如tetrahydrolipstatin，例如奧利司他)、厭食藥(例如鈴蟾肽激動(dòng)劑)、神經(jīng)肽Y受體拮抗劑、擬甲狀腺藥、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、urocortin結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、睫狀節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(例如AxokineTA)、人類野灰蛋白相關(guān)蛋白(AGRP)、葛瑞林受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或逆激動(dòng)劑以及神經(jīng)介素U受體激動(dòng)劑。
在其它具體實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與抗肥胖藥一起施用，所述抗肥胖藥選自?shī)W利司他、西布曲明、溴隱停、麻黃堿、瘦蛋白、利莫那班、偽麻黃堿、PYY3.36或其類似物、2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基)螺-[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，將本發(fā)明化合物與抗肥胖藥一起施用，同時(shí)用例如鍛練和合理飲食的典型肥胖治療法進(jìn)行治療。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，將本發(fā)明化合物與一種或多種用于治療糖尿病或相關(guān)病癥的藥物組合施用。在某些實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種藥物組合施用，所述藥物包括胰島素和胰島素類似物(例如賴氨酸脯氨酸胰島素)；GLP-1(7-37)(促胰島素)和GLP-1(7-36)-NH2；磺脲類和其類似物氯磺丙脲、格列苯脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、Glypizide_、格列美脲、瑞格列奈、美格列奈；雙胍二甲雙胍、苯乙雙胍、丁福明、<<2-拮抗劑和咪唑啉類咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生；其它胰島素促分泌物利諾格列、A-4166；格列酮類環(huán)格列酮、Actos_(匹格列酮)、恩格列酮、曲格列酮、達(dá)格列酮、Avandia_(BRL49653)；脂肪酸氧化抑制劑氯莫克舍、乙莫克舍；葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格列醇、乙格列醇、伏利波糖、MDL-25637、卡格列波糖、MDL-73,945；13-激動(dòng)劑BRL 35135、BRL 37344、RO16-8714、ICI D7114、CL 316243；或磷酸二酯酶抑制劑L-386398。
在其它實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種降脂藥物組合施用，所述降脂藥物為苯氟雷司釩酸鹽和釩絡(luò)合物(例如，Nagiivan_)和過氧化釩絡(luò)合物；糊精拮抗劑；胰高血糖素拮抗劑；葡萄糖異生抑制劑；生長(zhǎng)素釋放肽類似物；抗脂解藥物煙酸、阿昔莫司、WAG 994、普蘭林肽(“Symlin”)、AC 2993、那格列奈、醛糖還原酶抑制劑(例如唑泊司他)、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、鈉-氫交換泵1型(NNE-1)抑制劑和/或膽固醇生物合成抑制劑或膽固醇吸收抑制劑，特別是HMG-CoA還原酶抑制劑或HMG-CoA合成酶抑制劑；或HMG-CoA還原酶或合成酶基因表達(dá)抑制劑；CETP抑制劑；膽汁酸螯合劑(sequesterant)、貝特(fibrate)、ACAT抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑；或抗氧化劑。在其它實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種天然存在的降低血漿膽固醇水平的化合物組合施用。這些天然存在的化合物通常指營(yíng)養(yǎng)品，例如大蒜提取物、Hoodia plant提取物和煙酸。
在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于誘導(dǎo)、協(xié)助或維持哺乳動(dòng)物中所需的膀胱控制。該方法對(duì)治療遭受或容易遭受膀胱不穩(wěn)定或小便失禁的哺乳動(dòng)物特別有益。本發(fā)明的方法包括預(yù)防、治療或抑制膀胱相關(guān)的泌尿病癥和膀胱不穩(wěn)定，包括原發(fā)性膀胱不穩(wěn)定、夜遺尿、夜尿癥、排空障礙和小便失禁(包括例如，壓力性尿失禁、急迫性尿失禁和/或混合型尿失禁)。通過施用本發(fā)明化合物還可以治療或可以預(yù)防由前列腺肥大繼發(fā)的膀胱不穩(wěn)定，這是甚至在其他健康人中，提高尿道張力和降低不希望的尿遺漏的方法。例如本發(fā)明方法用于緩解在處于生孩子后第一年中的婦女中經(jīng)常出現(xiàn)的尿遺漏。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療尿潴留或逼尿肌括約肌協(xié)同失調(diào)?；加心蜾罅舻幕颊甙ɑ加屑顾钃p傷的患者或患有良性前列腺增生的男性患者。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物還可用于提高臨時(shí)延遲排尿(當(dāng)其需要時(shí))。根據(jù)本發(fā)明，需要時(shí)，這些化合物可以用于穩(wěn)定膀胱。因此，可以將本發(fā)明方法用于受試者，以使其控制排尿的緊迫性和頻率。
在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物施用至需要它們的哺乳動(dòng)物，用于治療、預(yù)防、抑制和/或改善急迫性尿失禁(還稱為膀胱不穩(wěn)定、神經(jīng)性膀胱、排空障礙、活動(dòng)過度性膀胱、逼尿肌過度活性、逼尿肌反射亢進(jìn)或無(wú)抑制性膀胱)或混合型尿失禁。本發(fā)明的用途包括但不限于，用于膀胱活性和不穩(wěn)定性，其中尿急與前列腺炎、前列腺肥大、間質(zhì)性膀胱炎、尿道感染或陰道炎相關(guān)。本發(fā)明的方法還可用于協(xié)助抑制或校正尿頻-尿急綜合征和懶惰膀胱(lazy bladder)(還稱為排空頻率稀少綜合征(infrequent voiding syndrome))。
本發(fā)明化合物還用于治療、預(yù)防、抑制或限制與使用其它藥物相關(guān)或由其引起的尿失禁、尿不穩(wěn)定或尿急，所述藥物包括利尿藥、加壓素拮抗劑、抗膽堿能藥、鎮(zhèn)靜藥或安眠藥、麻醉藥、α-腎上腺素能激動(dòng)劑、α-腎上腺素能拮抗劑或鈣通道阻滯劑。
本發(fā)明化合物可用于誘導(dǎo)或協(xié)助泌尿膀胱控制或預(yù)防或治療需要其緩解的人類中的文中所述疾病，包括成人和兒科使用。它們還可用于獸醫(yī)進(jìn)行的應(yīng)用，特別是包括犬科和貓科動(dòng)物膀胱控制方法。如果需要的話，所述方法還可用于農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物，例如羊、馬、豬和馬。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)施用調(diào)節(jié)膀胱活性，或者可以與一種或多種其它用于調(diào)節(jié)膀胱活性的藥物組合(同時(shí)或依次)施用。另外，本發(fā)明化合物可以與一種或多種其它藥物組合施用，所述藥物為用于治療或預(yù)防一種或多種需要膀胱活性調(diào)節(jié)的個(gè)體所遭受的其它癥狀、障礙或疾病。
用于調(diào)節(jié)膀胱活性，特別用于治療、預(yù)防、抑制和/或緩解尿失禁的其它藥物包括，例如，醋酸去氨加壓素(以來自Aventis Pharmaceuticals的DDAVP_鼻噴霧劑和DDAVP_片劑形式使用)和醋酸去氨加壓素鼻管(rhinal tube)(得自Ferring Pharmaceuticals Inc.)。其它產(chǎn)品包括，例如，酒石酸托特羅定(來自Pharmacia & Upjohn，以Detroltm片劑應(yīng)用)、鹽酸奧昔布寧(來自ALZA Pharmaceuticals，以Ditropan_片劑和糖漿劑以及Ditropan XL_緩釋片劑形式應(yīng)用)、氫溴酸propanthaline(以片劑形式，得自Roxane Laboratories，Inc.)、茛菪堿和硫酸茛菪堿(分別以Cystopaz_片劑和Cystopaz-M_定時(shí)釋放膠囊形式應(yīng)用，得自PolyMedicaPharmaceuticals(U.S.A.)，Inc.)、氫溴酸茛菪堿、鹽酸黃酮哌酯(以Urispas_100mg片劑應(yīng)用，來自ALZA Pharmaceuticals)、鹽酸丙咪嗪(以10mg、25mg和50mg片劑應(yīng)用，來自Geneva Pharmaceuticals，Inc.)、苯丙醇胺、鹽酸米多君(以2.5mg和5mg Proamatine_片劑形式應(yīng)用，來自Shire USInc.)、鹽酸酚芐明(以Dibenzyline_膠囊應(yīng)用，來自WellSpringPharmaceuticals Corporation)和鹽酸哌唑嗪(以Minipress_膠囊形式應(yīng)用，來自Pfizer Inc.)?？梢詫⑦@些藥物中的每一種以本領(lǐng)域公知的藥學(xué)有效量和方案施用，包括列在醫(yī)師桌面參考(Physicians′Desk Reference)，55版，2001，由Medical Economics Company，Inc在Monvale出版，NJ07645-1742，其相關(guān)部分在此引入作為參考。
另外其它能夠調(diào)節(jié)膀胱活性的藥物包括，例如，其它5HT2c受體調(diào)節(jié)劑。例如美國(guó)專利申請(qǐng)2004/0235856(在前面已將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考)描述了許多可以用于實(shí)施本發(fā)明的5HT2c受體調(diào)節(jié)劑。另外的5HT2c激動(dòng)劑在Bishop等人，Expert Opin.Ther.Patent 131691-1705，2003中進(jìn)行了舉例說明，將該文獻(xiàn)全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
另外其它能夠調(diào)節(jié)膀胱活性的藥物包括，例如，一種或多種KCNQ鉀通道調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種KCNQ 2/3或KCNQ3/5激動(dòng)劑共同施用。這些KCNQ調(diào)節(jié)劑包括，例如，美國(guó)專利5384330和美國(guó)專利5565483中所描述的化合物，以及美國(guó)專利申請(qǐng)2002/0183395和美國(guó)專利申請(qǐng)2004/0029949中所描述的化合物；這些專利和專利申請(qǐng)的每一個(gè)的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與瑞替加賓一起施用。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種或多種化合物組合施用，所述化合物為加壓素激動(dòng)劑，包括但不限于U.S.專利6194407(Failli等人)、U.S.專利6090803(Failli等人)、U.S.專利6096736(Ogawa等人)和U.S.專利6096735(Ogawa等人)中描述的那些化合物。
一般而言，根據(jù)本發(fā)明，通常需要將一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和/或一種或多種其它擬交感神經(jīng)藥組合施用。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物可以用于治療、預(yù)防或減輕對(duì)多種物質(zhì)中任何一種的依賴、戒斷或其癥狀，所述物質(zhì)包括，例如，娛樂物質(zhì)(例如，酒精、煙草[例如尼古丁])、具有藥理作用的物質(zhì)(例如鎮(zhèn)痛藥[例如Vicodin_、Lortab_、Lorcet_、Percocet_、Percodan_、Tylox_、氫可酮、OxyContin_、美沙酮、曲馬多等]、鎮(zhèn)定劑、興奮劑或鎮(zhèn)靜劑)和違禁藥(例如大麻、海洛因、可卡因、ecstasy、LSD、PCP、去氧麻黃堿等)。
如文中所用，術(shù)語(yǔ)“物質(zhì)濫用”可以參照精神障礙的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，第4版，(1994)(“DSM-IV”)中設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義，該手冊(cè)由美國(guó)精神病協(xié)會(huì)的命名和統(tǒng)計(jì)小組(Task Force on Nomenclature and Statistics)制定。物質(zhì)濫用的特征為不良適應(yīng)模式的物質(zhì)應(yīng)用，顯示出復(fù)發(fā)性和與這些物質(zhì)重復(fù)使用相關(guān)的顯著不良后果。如在DSM-IV中所敘述的，物質(zhì)濫用定義為導(dǎo)致顯著臨床損傷或痛苦的不良適應(yīng)模式的物質(zhì)濫用，所述損傷或不良應(yīng)激顯示為一種(或多種)下面情況，在12個(gè)月周期內(nèi)出現(xiàn)(1)導(dǎo)致未履行工作、學(xué)?；蚣彝ブ械闹饕氊?zé)的復(fù)發(fā)性物質(zhì)使用；(2)對(duì)身體有危害性的復(fù)發(fā)性物質(zhì)使用；(3)復(fù)發(fā)性物質(zhì)相關(guān)的法律問題；和(4)盡管有持久性或復(fù)發(fā)性的由物質(zhì)的作用引起或惡化的社會(huì)或人與人之間的問題，仍持續(xù)的物質(zhì)使用。此外，DMS-IV要求，物質(zhì)濫用的癥狀與物質(zhì)依賴的標(biāo)準(zhǔn)不相符。
如文中所用，術(shù)語(yǔ)“物質(zhì)依賴”，可以參照精神障礙的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，第4版，(1994)(“DSM-IV”)中設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義，該手冊(cè)由美國(guó)精神病協(xié)會(huì)的命名和統(tǒng)計(jì)小組制定。DSM-IV中設(shè)定的物質(zhì)依賴的標(biāo)準(zhǔn)是一種物質(zhì)使用的模式，該模式導(dǎo)致由至少三種下面所述情況所證明的顯著臨床損傷或痛苦，所述情況可在相同的12個(gè)月周期內(nèi)任何時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)(1)耐受性，其由下列特征進(jìn)行定義(a)為達(dá)到所需作用，需要大量增加物質(zhì)的量；或(b)隨著持續(xù)使用相同量的物質(zhì)，作用大大減少，(2)戒斷，其由下列特征證明(a)對(duì)于特定物質(zhì)的特征性戒斷綜合征；或(b)服用相同或密切相關(guān)的物質(zhì)，以減輕或消除戒斷綜合征，(3)通常以比預(yù)期更大量或更長(zhǎng)時(shí)間服用此物質(zhì)；(4)持續(xù)需要或不能消除或控制物質(zhì)使用；(5)大量時(shí)間被花費(fèi)在獲取物質(zhì)、使用物質(zhì)或從它的作用中恢復(fù)上；(6)由于物質(zhì)使用，放棄或減少重要的社會(huì)、職業(yè)或娛樂活動(dòng)；以及(7)繼續(xù)物質(zhì)使用，盡管對(duì)可能由這些物質(zhì)引起或惡化的持久或復(fù)發(fā)性身體或心理問題了解。物質(zhì)依賴可能伴有生理依賴性；這由耐受性和戒斷存在所證明，或沒有生理依賴性，此時(shí)沒有耐受性和戒斷存在的跡象。DSM-IV中設(shè)定的狀況中的4種包括緩解(remission)。這些類型的緩解是基于由于依賴停止而消失的時(shí)間間隔，及是否持續(xù)存在一種或多種包括在依賴性標(biāo)準(zhǔn)中的癥狀。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療酒精中毒(例如酒精濫用、上癮和/或依賴，包括用于戒酒、降低上癮性和預(yù)防酒精攝入復(fù)發(fā)的治療)和/或煙草濫用(例如，吸煙成癮、停止和/或依賴，包括用于降低上癮性和預(yù)防吸煙復(fù)發(fā)的治療)。
根據(jù)本發(fā)明，在評(píng)價(jià)物質(zhì)濫用時(shí)，可以參考，例如，關(guān)于藥物使用和健康的全國(guó)調(diào)查(National Survey on Drug Use and Health)(NSDUH)，該文獻(xiàn)從9種不同類別的違禁藥品的使用中獲取信息大麻、可卡因、海洛因、致幻劑、吸入劑、處方型止痛藥、鎮(zhèn)定劑、興奮劑、鎮(zhèn)靜劑的非醫(yī)學(xué)使用。在這些類別中，大麻麻醉劑(hashish)包括在大麻中，將crack認(rèn)為是可卡因的一種形式。將幾種藥物歸類在致幻劑類別中，包括LSD、PCP、仙人球膏(peyote)、仙人球毒堿(mescaline)、蘑菇和“Esctasy”(MDMA)。吸入劑包括多種物質(zhì)，例如亞硝酸異戊酯、清洗液、汽油、涂料和膠。四種類型的處方型藥物(止痛藥、鎮(zhèn)定劑、興奮劑、鎮(zhèn)靜劑)涵蓋多數(shù)通過處方或有時(shí)“在街頭”非法可獲得的藥物。去氧麻黃堿被認(rèn)為是一類興奮藥。應(yīng)答者被要求僅報(bào)告沒有給他們開處方的藥物，或他們僅根據(jù)他們的經(jīng)驗(yàn)或感覺服用的藥物的使用。不包括非處方藥和處方藥的合法使用。NSDUH報(bào)告將四種處方型的藥物類別合并為一類，稱為“任何精神治療劑”。
利用與例如啤酒、葡萄酒、威士忌、白蘭地和混合型酒精飲料的消費(fèi)頻率有關(guān)的問題調(diào)查，NSDUH將酒精濫用進(jìn)行分類。在給予調(diào)查問卷之前，給予調(diào)查對(duì)象涵蓋這些飲料種類的示例的廣泛列表。將一份“飲品”定義為一罐或一瓶啤酒、一杯葡萄酒或一冷酒器、一小杯(shot)酒或一份含有酒的混合飲料。當(dāng)調(diào)查對(duì)象僅啜飲少量飲品時(shí)，不將如此認(rèn)為是在消費(fèi)。對(duì)于此報(bào)告，最初在三個(gè)水平上對(duì)酒精使用的流行率進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于男性和女性及對(duì)所有年齡而言，這三個(gè)水平如下定義 當(dāng)前使用-在過去的30天中最少一份飲品(包括放縱使用和大量使用)。
放縱使用-在過去的30天中，至少有一次，在同一場(chǎng)合飲用五份或更多的飲品(包括大量使用)。
大量使用-在過去的30天中，至少有5天，在同一場(chǎng)合飲用五份或更多的飲品。
NSDUH還對(duì)煙草產(chǎn)品的使用進(jìn)行分類，所述煙草產(chǎn)品包括香煙、嚼煙、鼻煙、雪茄和煙斗煙草(pipe tobacco)。為了分析的目的，嚼煙和鼻煙的數(shù)據(jù)合并為“無(wú)煙煙草”。將香煙使用定義為吸食“一支香煙的部分或全部”。NSDUH還進(jìn)行了確定當(dāng)前吸香煙者中的尼古丁依賴的調(diào)查。尼古丁依賴基于尼古丁依賴綜合征標(biāo)度(Nicotine Dependence SyndromeScale(NDSS))或Fagerstrom尼古丁依賴性測(cè)試(Fagerstrom Test ofNicotine Dependence(FTND))中的標(biāo)準(zhǔn)。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療藥物上癮(包括尼古丁、酒精和其它物質(zhì)濫用的上癮)的戒斷。個(gè)體通常遭受尼古丁戒斷癥狀，該癥狀是任何形式煙草的不連續(xù)使用造成的，所述任何形式煙草使用包括但不限于吸食香煙、雪茄或煙斗煙草，或口腔或鼻內(nèi)攝入煙草或嚼煙。這些口腔或鼻內(nèi)攝入煙草包括但不限于鼻煙和嚼煙。尼古丁使用的停止或尼古丁使用量的減少，通常在24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)下列癥狀，包括煩躁和低落的情緒；輕微頭暈；失眠；易怒、失意或發(fā)怒；焦慮；神經(jīng)性震顫；精力難于集中；不安；心率減慢；食欲增加或體重增加；且渴求煙草或尼古丁。這些癥狀通常在社會(huì)、職業(yè)或其它重要的作用方面，引起臨床上顯著的痛苦或損傷。
阿片樣物質(zhì)一般是通過注射或口服，或者通過吸煙或鼻內(nèi)攝入而自己施用，它的不連續(xù)施用或減用，通常導(dǎo)致出現(xiàn)特征性的阿片戒斷狀況。在阿片使用后，施用例如納洛酮或納曲酮的阿片類拮抗劑也可引起上述戒斷狀況。阿片戒斷具有一般與阿片激動(dòng)劑效應(yīng)相反的癥狀的特征。這些戒斷癥狀可以包括焦慮；不安；肌肉疼痛，通常在背部和腿部；渴望阿片類物質(zhì)；易怒并且對(duì)疼痛敏感性增加；情緒煩躁；惡心或嘔吐；流淚；鼻溢；乳突擴(kuò)張；毛發(fā)直立；出汗；腹瀉；打呵欠；發(fā)燒；和失眠。當(dāng)對(duì)例如海洛因的短作用型阿片類物質(zhì)依賴時(shí)，在最近服用后的6-24小時(shí)內(nèi)通常出現(xiàn)戒斷癥狀，而對(duì)于例如美沙酮的較長(zhǎng)效作用的阿片類物質(zhì)，出現(xiàn)癥狀可能要花費(fèi)2-4天。這些癥狀通常在社會(huì)、職業(yè)或其它重要的作用方面，引起臨床上顯著的痛苦或損傷。本發(fā)明最優(yōu)選用于減輕一種或多種阿片戒斷引起的癥狀，其中這些癥狀不是由一般醫(yī)療病癥引起，且不能更好地由另外的醫(yī)學(xué)障礙解釋。
乙醇(含有乙醇的飲料)使用的減少或中斷，導(dǎo)致了乙醇戒斷病癥的發(fā)作。乙醇戒斷病癥具有乙醇使用已經(jīng)停止或減少后的4-12小時(shí)內(nèi)，且乙醇血液濃度急劇下降時(shí)，開始出現(xiàn)癥狀的特征。這些乙醇戒斷癥狀包括對(duì)乙醇的渴求；自發(fā)的機(jī)能亢進(jìn)(例如出汗或脈搏速度超過100)；手震顫；失眠、惡心、嘔吐；暫時(shí)視覺、觸覺或聽覺出現(xiàn)幻覺或錯(cuò)覺；精神運(yùn)動(dòng)性激動(dòng)；焦慮；癲癇大發(fā)作。這些癥狀通常在社會(huì)、職業(yè)或其它重要的作用方面，引起臨床上顯著的痛苦或損傷。本發(fā)明最優(yōu)選用于減輕一種或多種乙醇戒斷，其中這些癥狀不是由一般醫(yī)療情況引起，且不能更好地由另外醫(yī)學(xué)障礙解釋。
根據(jù)另一實(shí)施方案，將本發(fā)明化合物與一種或多種治療物質(zhì)濫用的藥物組合施用。在某些實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種治療煙草濫用的藥物組合施用。這些藥物包括尼古丁受體部分激動(dòng)劑鹽酸安非他酮(ZybanTM)和尼古丁代替治療品。
仍根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明化合物與一種或多種治療酒精中毒的藥物組合施用。所述藥物例如阿片類拮抗劑(例如納曲酮，ReViaTM)、納美芬、雙硫侖(AntabuseTM)和阿坎酸(CampralTM)。
在某些實(shí)施方案中，將化合物與一種或多種減輕酒精戒斷癥狀的藥物組合施用，所述藥物例如苯并二氮雜_類、β-阻滯劑、可樂定、卡馬西平、普瑞巴林和加巴噴丁(NeurontinTM)。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，使用本發(fā)明化合物的治療，同時(shí)伴有和/或緊跟教育和/或行為改變方案，以提高持續(xù)的對(duì)物質(zhì)依賴或?yàn)E用的戒癮。本發(fā)明的方法可能對(duì)治療在康復(fù)或其它治療方案中經(jīng)常觀察到的戒斷癥狀特別有用。因此，由于將注意力集中在教育和行為改變目標(biāo)上，所以這些方案可能更加有效，從而減少方案無(wú)法完成的發(fā)生率。
在某些實(shí)施方案中，通過施用本發(fā)明藥物，將本發(fā)明化合物用于治療一種或多種智力減退障礙。在其它實(shí)施方案中，這些智力減退障礙包括癡呆，例如老年性癡呆、血管性癡呆、輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的認(rèn)知減退、輕度神經(jīng)性認(rèn)知障礙、兒童和成人中的阿爾茨海默氏病和記憶減退、注意力減退障礙(ADD，還稱為注意力減退活動(dòng)過度障礙或ADHD)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療兒科患者中的ADD和/或ADHD的方法，該方法包括給予上述患者施用式I化合物或其藥物組合物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療一種或多種認(rèn)知障礙的方法。根據(jù)另一方面，認(rèn)知障礙為學(xué)習(xí)障礙。這些學(xué)習(xí)障礙在本領(lǐng)域中是公知的，包括孤獨(dú)癥、誦讀困難、Asperger氏綜合征、類似于孤獨(dú)癥且有嚴(yán)重社會(huì)和溝通技能減退特征的神經(jīng)生理學(xué)障礙；特定學(xué)習(xí)能力喪失，即涉及理解或使用口頭或書面語(yǔ)言的一種或多種基本心理過程障礙，其可能顯示為在聽、思考、說、讀、寫、拼讀或做數(shù)學(xué)計(jì)算方面的能力有缺陷；書寫困難，即在成形字母或在規(guī)定的空間內(nèi)書寫方面有困難的障礙；計(jì)算障礙，即致使人們?cè)谧鏊阈g(shù)和理解數(shù)學(xué)概念方面有問題的障礙；運(yùn)動(dòng)障礙，身體系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)問題，其干擾個(gè)人對(duì)給定情況做出控制性或協(xié)調(diào)性的身體響應(yīng)；視覺知覺缺陷，接收和/或加工來自視覺的準(zhǔn)確信息困難，盡管視力沒有任何問題；和聽覺知覺缺陷，通過聽覺方式接收準(zhǔn)確信息困難，盡管聽力沒有問題。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療一種或多種沖動(dòng)性障礙(例如邊緣人格障礙)、分裂性行為障礙或沖動(dòng)控制障礙的方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療Tourette氏綜合征(TS)的方法，TS為遺傳的神經(jīng)性障礙，它具有重復(fù)和無(wú)意識(shí)地身體運(yùn)動(dòng)(抽搐)和/或不可控地發(fā)出聲音的特征。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了治療一種或多種行為成癮和成癮障礙的方法。行為成癮和成癮障礙是在某些活動(dòng)中由腦化學(xué)物質(zhì)(例如5-羥色胺、腎上腺素(adrenaline)、腎上腺素(epinephrine)等)釋放引起的知覺中毒而導(dǎo)致的。這類障礙在本領(lǐng)域中是公知的，包括賭博、性成癮、進(jìn)食障礙、花費(fèi)成癮、暴怒/憤怒、工作狂、鍛練成癮、冒險(xiǎn)成癮和完美主義，在此僅舉幾例。
在某些實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種認(rèn)知改善藥物組合施用。這類藥物在本領(lǐng)域中是公知的，包括鹽酸多奈哌齊(AirceptTM)和其它乙酰膽堿酯酶抑制劑；加蘭他敏、神經(jīng)保護(hù)藥物(例如美金剛)；ADD/ADHD藥物(例如哌甲酯(RitalinTn″)、阿托西汀(StratteraTM)、哌甲酯、緩釋(ConcertaTM)和苯丙胺/右苯丙胺(AdderallTM))。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了治療性功能障礙的方法，該方法包括施用本發(fā)明化合物。在某些實(shí)施方案中，性功能障礙與抑郁癥相關(guān)。在其它實(shí)施方案中，性功能障礙與通過施用5-羥色胺重?cái)z取抑制劑治療障礙有關(guān)。本發(fā)明化合物可用于治療男性和女性的性功能障礙。這類障礙包括男性勃起功能障礙(MED)和例如女性性喚起功能障礙(FSAD)的女性性功能障礙(FSD)。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療一種或多種與性功能障礙相關(guān)的障礙的方法，所述性功能障礙包括HSDD，特征為缺乏或缺失性幻想和對(duì)性活動(dòng)的欲望；FASD，特征為持續(xù)或重發(fā)性的無(wú)力達(dá)到或維持直到性活動(dòng)完成、對(duì)性刺激產(chǎn)生足夠的潤(rùn)滑-膨脹響應(yīng)；FOD特征為在正常性刺激狀態(tài)后持續(xù)或重發(fā)性地延遲或缺失性高潮；性疼痛障礙，例如性交疼痛和陰道痙攣；和/或以沒有或幾乎沒有性欲望以及沒有或幾乎沒有性想法或幻想的女性為特征的HSDD。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，將本發(fā)明化合物與一種或多種治療男性性功能障礙(男性勃起功能障礙)的藥物組合施用。這些藥物在本領(lǐng)域中是公知的，包括多巴胺能藥物(例如D2、D3或D4激動(dòng)劑和阿撲嗎啡)；NPY(神經(jīng)肽Y)(優(yōu)選NPY-I和/或NPY-5抑制劑)；黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑或黑皮質(zhì)素增強(qiáng)子；NEP抑制劑；PDE抑制劑(優(yōu)選cGMP PDE-5抑制劑)；鈴蟾肽受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑和可溶性分泌內(nèi)肽酶抑制劑(SEPi)。在某些實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種例如前列地爾或昔多芬的治療男性性功能障礙的藥物組合施用。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，將本發(fā)明化合物與一種或多種治療女性性功能障礙的藥物組合施用。這些藥物在本領(lǐng)域中是公知的，包括雌激素受體調(diào)節(jié)劑(例如雌激素激動(dòng)劑和/或雌激素拮抗劑)；睪酮代替藥物，睪酮(Tostrelle)、二氫睪酮、脫氫表雄酮(DHEA)；睪酮植入片，例如脫氫雄酮、雌激素、雌激素、甲羥孕酮、酯酸甲羥孕酮(MPA)；雌激素和甲基睪酮激素代替治療藥物的組合產(chǎn)品，倍美力(Premarin)、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、Estrace、諾坤復(fù)(Estrofem)、Elleste Solo、雌激素陰道環(huán)、EastradermTTS、Eastraderm Matrix、Dermestril、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、愛斯替、Estratest HS、替勃龍(Tibolone)；多巴胺能藥物，例如阿樸嗎啡或選擇性D2、D3或D2/D3激動(dòng)劑，例如普拉克索和羅匹妥英；NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑，例如NPY1或NPY5抑制劑的NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑，優(yōu)選NPY1抑制劑；黑皮質(zhì)素受體調(diào)節(jié)劑或黑皮質(zhì)素增強(qiáng)子，例如美拉諾坦II、PT-14、PT-141；NEP(中性內(nèi)肽酶)抑制劑；PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，例如昔多芬和/或鈴蟾肽受體調(diào)節(jié)劑。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物可用于治療例如人類的哺乳動(dòng)物所遭受的多種不同類型疼痛中的任何一種。例如，本發(fā)明化合物可以用于治療急性疼痛(持續(xù)時(shí)間短)或慢性疼痛(定期復(fù)發(fā)或持久的)，無(wú)論是中樞的或外周的。
可以是急性或慢性的且可以用本發(fā)明的方法進(jìn)行治療的疼痛實(shí)例包括炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、骨疼痛、腰骶疼痛、頸或上背疼痛、內(nèi)臟疼痛、軀體疼痛、神經(jīng)性疼痛、癌癥疼痛、由損傷或手術(shù)引起的疼痛(例如灼傷疼痛)或例如偏頭痛或緊張性頭痛的頭痛、或這些疼痛的組合。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可知道，這些疼痛可能與另外的疼痛重疊。例如，由炎癥引起的疼痛還可能是內(nèi)臟或肌肉骨骼的疼痛。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，將一種或多種本發(fā)明化合物給予哺乳動(dòng)物施用，以治療慢性疼痛，例如，與外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的例如損傷或病理變化有關(guān)的神經(jīng)性疼痛；癌癥疼痛；與例如腹部、骨盆和/或會(huì)陰區(qū)域或胰腺炎有關(guān)的內(nèi)臟疼痛；與例如下背或上背部、脊柱、纖維肌痛(fibromylagia)、顳下頜關(guān)節(jié)或肌筋膜疼痛綜合征有關(guān)的肌肉骨骼疼痛；與例如骨或關(guān)節(jié)退行性障礙(例如骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或脊柱狹窄)相關(guān)的骨疼痛；例如偏頭痛或緊張性頭痛的頭痛；或與感染例如HIV、鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥、自身免疫障礙、多發(fā)性硬化癥或例如骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥相關(guān)的疼痛。
在一些實(shí)施方案中，按文中所述的方法，用本發(fā)明化合物治療慢性疼痛，所述慢性疼痛為神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛、肌肉骨骼疼痛、骨疼痛、頭痛、癌癥疼痛或炎性疼痛或它們的組合。炎性疼痛可以與例如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、手術(shù)或損傷的許多醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)。神經(jīng)性疼痛可以與例如糖尿病神經(jīng)病變、外周神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、腰部或頸部神經(jīng)根病、纖維肌痛、舌咽神經(jīng)痛、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、casualgia、丘腦綜合征、神經(jīng)根性撕脫傷或由導(dǎo)致外周和/或中樞致敏的損傷引起的神經(jīng)損傷(例如幻肢痛)、反射性交感營(yíng)養(yǎng)不良或開胸術(shù)后疼痛、癌癥、化學(xué)損傷、毒素、營(yíng)養(yǎng)缺乏或例如帶狀皰疹或HIV的病毒或細(xì)菌感染或者它們的組合。本發(fā)明的治療方法另外包括療法，其中神經(jīng)性疼痛是繼發(fā)于轉(zhuǎn)移滲入(metastatic infiltration)、痛性肥胖癥、燒傷或與丘腦病癥相關(guān)的中樞疼痛病癥的病癥。
在一些情況下，上面所述的神經(jīng)性疼痛還可以分類為“疼痛性小纖維神經(jīng)病變”，例如自發(fā)性小纖維疼痛感覺的神經(jīng)病變；或“疼痛性大纖維神經(jīng)病變”，例如demylinating神經(jīng)病變或軸突神經(jīng)病變；或它們的組合。例如在J.Mendell等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.J.Med.)2003，3481243-1255中對(duì)這些神經(jīng)病變進(jìn)行更加詳細(xì)的描述，將其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
在另一實(shí)施方案中，可將本發(fā)明中的有用的化合物施用，以完全地或部分地抑制神經(jīng)性疼痛病癥，阻止它的進(jìn)展。例如可以將本發(fā)明化合物施用至處于神經(jīng)性疼痛病癥進(jìn)展的危險(xiǎn)下的哺乳動(dòng)物，例如感染帶狀皰的哺乳動(dòng)物或正在進(jìn)行癌癥治療的哺乳動(dòng)物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可將本發(fā)明中的有用的化合物在手術(shù)過程之前或之中施用，以部分地或完全地抑制與手術(shù)過程相關(guān)的疼痛的發(fā)展。
如前面提到的，本發(fā)明的方法可以用于治療軀體和/或內(nèi)臟性質(zhì)的疼痛。例如，可以按本發(fā)明的方法治療的軀體疼痛，包括與在手術(shù)期間遭受的結(jié)構(gòu)或軟組織損傷、牙科操作、燒傷或創(chuàng)傷性身體損傷相關(guān)的疼痛?？梢园幢景l(fā)明的方法治療的內(nèi)臟疼痛，包括與內(nèi)部器官疾病相關(guān)或由其引起的那些類型的疼痛，所述內(nèi)部器官疾病例如潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、過敏性膀胱、克羅恩氏病、風(fēng)濕病(關(guān)節(jié)痛)、腫瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染或膽道障礙或者它們的組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將知道，根據(jù)本發(fā)明方法治療的疼痛還可能與痛覺增敏、異常性疼痛病癥或它們兩者相關(guān)。此外，根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行治療的慢性疼痛可能伴有或不伴有外周或中樞增敏。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物治療與女性病癥相關(guān)的急性和/或慢性疼痛(還可稱為女性特定疼痛)的用途。這些類型的疼痛包括由女性單獨(dú)遇到或主要由女性遇到的疼痛，包括與月經(jīng)、排卵、妊娠或分娩、流產(chǎn)、異位妊娠、逆行月經(jīng)、卵泡或黃體囊腫破裂、骨盆內(nèi)臟的刺激、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位(adenomyosis)、子宮內(nèi)膜異位(endometriosis)、感染和炎癥、骨盆器官缺血、梗塞、腹內(nèi)粘連、骨盆內(nèi)臟的解剖學(xué)上的畸變、卵巢膿腫、骨盆托損失、腫瘤、骨盆充血相關(guān)的疼痛或非婦科原因涉及到的疼痛。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與止痛藥組合施用。可以與本發(fā)明組合施用的止痛藥的實(shí)例包括但不限于鎮(zhèn)痛藥，例如非麻醉性鎮(zhèn)痛藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥；抗炎藥，例如非甾體抗炎藥(NSAIDs)、甾體藥物或抗風(fēng)濕藥；偏頭痛制劑，例如β-腎上腺素能阻滯劑、麥角衍生物或異美?。蝗h(huán)抗抑郁藥，例如阿米替林(amitryptyline)、地昔帕明或丙咪嗪；抗癲癇藥，例如加巴噴丁、卡馬西平、托吡酯、丙戊酸鈉或苯妥英；α2激動(dòng)劑或選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑/選擇性去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑；或者它們的組合。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道，文中描述的一些藥物有減輕多重病癥(例如疼痛和炎癥)的作用，而其它藥物可能只減輕一種癥狀(例如疼痛)。有多重特性的藥物的具體實(shí)例為阿司匹林，當(dāng)給予高劑量時(shí)，阿司匹林為抗炎藥，但是在較低劑量時(shí)，僅為止痛藥。止痛藥可以包括任何前面提到的藥物的組合，例如止痛藥可以為混合有麻醉性鎮(zhèn)痛藥的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。
在本發(fā)明的實(shí)施中有用的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥包括，例如阿司匹林的水楊酸類化合物、布洛芬(Motrin_，Advil_)、酮洛芬(Orudis_)、萘普生(Naprosyn_)、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛或它們的組合?？梢耘c本發(fā)明化合物組合使用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥的實(shí)例包括阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如芬太尼(fentenyl)、舒芬太尼、嗎啡、氫嗎啡酮、可待因、羥考酮、丁丙諾啡或它們的可藥用鹽或者上述物質(zhì)的組合。可以與本發(fā)明化合物組合使用的抗炎藥的實(shí)例包括但不限于阿司匹林；布洛芬；酮洛芬；萘普生；依托度酸(Lodine_)；COX-2抑制劑，例如塞來考昔(Celebrex_)、羅非考昔(Vioxx_)、伐地考昔(Bextra_)、帕瑞考昔、艾托考昔(MK663)、地拉考昔、2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]噠嗪、4-(2-氧代-3-苯基-2，3-二氫_唑-4-基)苯磺酰胺、達(dá)布非酮、氟舒胺、4-(4-環(huán)己基-2-甲基-5-_唑基)-2-氟苯磺酰胺)、美洛昔康、尼美舒利、1-甲磺?；?4-(1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基)苯、4-(1，5-二氫-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-(2)-苯并噻喃并(4，3-c)吡唑-1-基)苯磺酰胺、4，4-二甲基-2-苯基-3-(4-甲磺?；?苯基)環(huán)-丁烯酮、4-氨基-N-(4-(2-氟-5-三氟甲基)-噻唑-2-基)-苯磺酰胺、1-(7-叔丁基-2，3-二氫-3，3-二甲基-5-苯并-呋喃基)-4-環(huán)丙基丁-1-酮或它們的生理上可接受的鹽、酯或溶劑合物；舒林酸(Clinoril_)；雙氯芬酸(Voltaren_)；吡羅昔康(Feldene_)；二氟尼柳(Dolobid_)、萘丁美酮(Relefen_)、奧沙普秦(Daypro_)、吲哚美辛(Indocin_)；或甾體類，例如Pediaped_潑尼松龍磷酸鈉口服液、Solu-Medrol_注射用的甲潑尼龍琥珀酸鈉、商標(biāo)為Prelone_的潑尼松龍?zhí)菨{。
此外，根據(jù)本發(fā)明，可以用于治療例如與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛的抗炎藥的實(shí)例包括得自商業(yè)的EC-Naprosyn_緩釋片劑、Naprosyn_、出自Roche Labs的Anaprox_和Anaprox_DS片劑及Naprosyn_混懸劑形式的萘普生；商標(biāo)為Celebrex_的塞來考昔片劑；商標(biāo)為Vioxx_的羅非考昔；商標(biāo)為Celestone_的倍他米松；商標(biāo)為Cupramine_的青霉胺膠囊；商標(biāo)為Depen_的可滴定的青霉胺片劑；商標(biāo)為Depo-Medrol_的醋酸甲潑尼龍可注射混懸劑；AravaTM來氟米特片劑；商標(biāo)為Azulfidine EN-tabs_的柳氮磺吡啶的緩釋片劑；商標(biāo)為Feldene_的吡羅昔康膠囊；Cataflam_雙氯芬酸鉀片劑；Voltaren_雙氯芬酸鈉緩釋片劑；Voltaren_-XR雙氟芬酸鈉延長(zhǎng)釋放片劑；或Enbrel_etanerecept產(chǎn)品。
用于治療炎癥，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的另外其它藥物的實(shí)例包括免疫抑制劑，例如商標(biāo)為GengrafTM的環(huán)孢菌素膠囊、商標(biāo)為Neoral_的環(huán)孢菌素膠囊或口服液或商標(biāo)為Imuran_的硫唑嘌呤片劑或IV注射劑；商標(biāo)為Indocin_的吲哚美辛膠囊、口服混懸劑或栓劑；商標(biāo)為Plaquenil_的硫酸羥氯喹；或Remicade_用于IV注射的英夫利昔單抗重組體；或金化合物，例如金锘芬或Myochrisyine_硫代蘋果酸金鈉注射劑。
作為5-HT2C調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明化合物可用于治療多種障礙。這些障礙包括月經(jīng)前綜合征、例如帕金森病的運(yùn)動(dòng)(motion or motor)障礙和癲癇；偏頭痛、慢性疲勞綜合征、神經(jīng)性厭食癥、睡眠障礙(例如睡眠呼吸暫停)和緘默癥。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療一種或多種例如與創(chuàng)傷、中風(fēng)和脊柱損傷、神經(jīng)變性疾病、或毒性或感染性CNS疾病(例如腦炎或腦膜炎)、或帕金森病相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。因此，本發(fā)明化合物可以在所涉及的疾病或創(chuàng)傷期間或之后，用來改善或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的進(jìn)一步退化。這些改善包括維持或提高運(yùn)動(dòng)或活動(dòng)技能、控制性、協(xié)調(diào)性和力量。
5.藥學(xué)上可接受的組合物 在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物，該組合物包括至少一種式I化合物或者它們的藥學(xué)上可接受鹽，和一種或多種藥學(xué)上接受的載體、賦形劑或稀釋劑。這類組合物包括治療或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)或病癥的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，本組合物包含一種或多種式I化合物的混合物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物，該組合物包括至少一種式I化合物，或者它們的藥學(xué)上可接受鹽，和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。根據(jù)可接受的藥學(xué)方法制備這些組合物，所述藥學(xué)方法例如在Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，編者Alfonoso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所描述的方法，將此書的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。藥學(xué)上可接受的載體是那些與制劑中的其它成分可配伍的并且是生物可接受的載體。
可以將式I化合物經(jīng)口或胃腸外單獨(dú)或與常規(guī)藥學(xué)載體混合施用?？捎玫墓腆w載體可以包括一種或多種物質(zhì)，所述物質(zhì)可以作為矯味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、助懸劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑、片劑崩解劑或包封材料。在散劑中，載體為與微?；钚猿煞只旌系奈⒘９腆w。在片劑中，活性成分與有適當(dāng)比例的必需壓縮特性的載體混合，并壓成所需形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選含有高至99％的活性成分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿和酏劑?？梢詫⒒钚猿煞秩芙饣蚧鞈以谒帉W(xué)可接受的液體載體中，例如，水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或藥學(xué)上可接受的油或脂肪。液體載體可以包含其它適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、助懸劑、增稠劑、染料、粘性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。對(duì)于口服或胃腸外施用而言，適當(dāng)?shù)囊后w載體的實(shí)例包括水(特別是包含例如纖維素衍生物的上述添加劑的水，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括單羥基醇和多羥基醇，例如乙二醇)和它們的衍生物以及油(例如分餾的椰子油和花生油)。對(duì)于胃腸外施用而言，載體還可以是油酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。將無(wú)菌液體載體用于形成胃腸外施用的組合物的無(wú)菌液體中。就加壓組合物而言，液體載體可以為鹵代烴或其它藥學(xué)上可接受的拋射劑。
為無(wú)菌溶液或混懸液的液體藥物組合物可以通過例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射施用。無(wú)菌溶液可以通過靜脈注射施用?？诜┯玫慕M合物可以為液體或固體形式。
式I化合物可以以常規(guī)栓劑形式經(jīng)直腸或陰道施用。對(duì)于經(jīng)鼻或支氣管吸入或吹入施用而言，可以將式I化合物制成水溶液或部分水溶液，然后這些溶液可以以氣霧劑形式使用。通過使用經(jīng)皮貼劑還以將式I化合物經(jīng)皮施用，所述貼劑包含活性化合物和載體，該載體對(duì)活性化合物是惰性的，對(duì)皮膚沒有毒性，并能使藥物經(jīng)皮系統(tǒng)性吸收至血流中，從而將藥物遞送。載體可以有許多形式，例如乳膏和軟膏、糊劑、凝膠劑和閉合裝置(occlusive devices)。乳膏和軟膏可以為粘稠液體或水包油或油包水型的半固體乳劑。由分散在含有活性成分的石油或親水性石油中的可吸收粉末組成的糊劑也可能是適當(dāng)?shù)?。許多閉合裝置可以用于將活性成分釋放到血流中，例如覆蓋含有活性成分且含有或不含載體的貯存庫(kù)的半滲透性膜，或含有活性成分的基質(zhì)。其它閉合裝置可在文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)。
優(yōu)選的藥學(xué)組合物為單位劑量形式的，例如片劑、膠囊、散劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑。在這些形式中，將組合物分為含有適當(dāng)量活性成分的單位劑量；單位劑量形式可以為經(jīng)包裝的組合物，例如包裝的散劑、管形瓶、安瓿、預(yù)填裝的注射器或包含液體的袋劑。單位劑量形式可以為，例如，膠囊或片劑本身，或可以為包裝形式的適當(dāng)數(shù)量的任何上述組合物。
提供給患者的式I化合物的量將根據(jù)所施用的物質(zhì)、施用的目的(例如預(yù)防或治療)、患者的狀態(tài)、施用的方式等而變化。在治療應(yīng)用中，將足夠量的式I化合物提供給患有病癥的患者，以治療或至少部分治療病癥和它的并發(fā)癥的癥狀。完成上面情況的足夠量為前面文中所述的“治療有效量”。治療具體案例所用的劑量必須由主治醫(yī)師主觀決定。涉及的變量包括具體的病癥和患者的體積、年齡和響應(yīng)模式。在主治醫(yī)師的指導(dǎo)下，用自覺施用的相同方法治療物質(zhì)濫用。一般來講，起始劑量為約5mg每天，日劑量逐漸增加到約1000mg每天，以在患者中提供所需的劑量水平。
6.與其它活性劑的組合 正如本文所述，式I化合物可以單獨(dú)施用以治療根據(jù)本發(fā)明的各種病癥，或者可以與一種或多種藥物組合。其中本發(fā)明包括兩種或多種藥物的施用，所述兩種或多種藥物試劑可以同時(shí)施用(例如在相同時(shí)間下單獨(dú)施用，或混在一起作為藥物組合物施用)，和/或彼此連續(xù)施用。通常，式I化合物和其它的藥物以下述方式施用兩者在某一時(shí)間段內(nèi)同時(shí)存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)以治療所述的障礙。
另外，兩種或多種藥物可通過相同或不同的施用途徑遞送。期望的施用途徑取決于所選擇的具體活性劑，其中許多已經(jīng)建議了施用途徑，這些途徑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。例如，阿片類通常通過口服、靜脈或肌肉施用途徑施用。同樣地，正如本領(lǐng)域公知的，組合物中藥物的劑量可受到施用途徑的影響。通常，藥物可依照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的規(guī)范進(jìn)行給藥和施用，如下述參考文獻(xiàn)所公開Physicians′Desk Reference，第55版，2001，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ出版。
更完整的藥物活性劑列表，包括止痛劑，可見于Physicians′DeskReference，第55版，2001，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ出版。其中的這些活性劑可與一種或多種根據(jù)本發(fā)明的式I化合物聯(lián)合施用。對(duì)于這些活性劑中的多數(shù)或所有，推薦的有效劑量和治療方案在技術(shù)上是公知的；許多可見于上述參考文獻(xiàn)Physicians′Desk Reference，第55，2001，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ出版。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物的前藥。如文中所用，術(shù)語(yǔ)“前藥”指化合物在體內(nèi)通過代謝方法(例如水解)可轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀化合物。各種形式的前藥在本領(lǐng)域中是公知的，例如在Bundgaard，(編者)，前藥的設(shè)計(jì)(Design of Prodrugs)，Elsevier(1985)；Widder等人(編者)，酶學(xué)中的方法(Methods in Enzymology)vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人，(編者)前藥的設(shè)計(jì)和應(yīng)用，藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)的教科書(Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design andDevelopment)，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，藥物遞送綜述雜志(Journal of Drug Delivery Reviews)，81-38(1992)，Bundgaard，藥物科學(xué)雜志(J.of Pharmaceutical Sciences)，77285et seq.(1988)；和Higuchi和Stella(編者)作為新的藥物遞送體系的前藥(Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems)，American Chemical Society(1975)，將上述每份文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
實(shí)施例 正如下面實(shí)施例所描述，在某些示例性實(shí)施方案中，化合物依照下述的一般方法制備。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，雖然一般方法描述了本發(fā)明某些化合物的合成，但是除了前文確定的方案和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它方法之外，下述通用方法可應(yīng)用于所有化合物以及這些化合物各自的亞類和類，正如本文所述。
實(shí)施例1 N-{[8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}-N-甲胺鹽酸鹽 步驟1將甲基三苯基溴化_(19.7g，55.0mmol)于無(wú)水四氫呋喃(200mL)的懸浮液冷卻到0℃并且在攪拌下于5-10分鐘內(nèi)加入正丁基鋰(己烷中的2.5M溶液，24.0mL，60.0mmol)。所獲得的澄清橙色溶液在0℃下再攪拌30分鐘，然后在23℃下通過套管加入鄰香蘭素(3.80g，25.0mmol)于四氫呋喃(100mL)的溶液。3小時(shí)后，該反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅，用水(300mL)稀釋，并且用醚(3×200mL)萃取水相。有機(jī)相用水(300mL)和鹽水(300mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥并且通過硅膠塞(10cm直徑×5-6cm高)過濾。在減壓下濃縮獲得澄清無(wú)色油狀的粗品2-甲氧基-6-乙烯基-苯酚(4.20g)，后者可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。1H NMR(DMSO)δ3.79(s，3H，OCH3)，5.19(dd，IH，CH＝CHH)，5.74(dd，IH，CH＝CHH)，6.74(t，IH，ArH)，δ6.86(dd，IH，ArH)，6.96(dd，IH，CH＝CHH)，7.04(dd，IH，ArH)和8.74(s，IH，ArOH)。
步驟2粗品2-甲氧基-6-乙烯基-苯酚(4.20g，25.0mmol)、2-羥基-3-丁烯-1-基對(duì)-甲苯磺酸鹽(7.27g，30.0mmol)和三苯基膦(7.87g，30.0mmol)于四氫呋喃(ca.200mL)的溶液在23℃、攪拌下通過注射器用偶氮二甲酸二乙酯(5.22g，30.0mmol)處理。18小時(shí)后，反應(yīng)用水(200mL)淬滅并且分離有機(jī)相。水相用乙酸乙酯萃取(2×250mL)而且合并的有機(jī)相用水(200mL)和鹽水(300mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥并且在減壓下濃縮以獲得油狀的黃色殘留物(21.3g)，后者先吸附于硅膠(50g，于二氯甲烷中)。利用在己烷中5-20％乙酸乙酯的溶劑梯度通過閃式色譜純化獲得澄清無(wú)色油狀的4-甲基苯磺酸2-(2-甲氧基-6-乙烯基苯氧基)丁-3-烯基酯(4.4g，總體47％)。HRMSC20H22O5S+H+的理論值375.12607；實(shí)測(cè)值(ESI，[M+H]+)，375.1273。
步驟34-甲基苯磺酸2-(2-甲氧基-6-乙烯基苯氧基)丁-3-烯基酯(4.4g，12mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液在23℃、攪拌下用苯亞甲基二(三環(huán)己基膦)二氯釕(0.9g)處理。4小時(shí)后，在減壓下減少溶劑體積(至大約10mL)而且將溶液先吸附在硅膠上(5g)。利用在己烷中10-20％乙酸乙酯的溶劑梯度通過閃式色譜純化獲得黑色油狀的4-甲基苯磺酸8-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇酯(4.0g，98％)。MS(ESI)m/z 345.0([M-H]-)。
步驟44-甲基苯磺酸8-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇酯(13.8g，39.8mmol)于乙酸乙酯(280mL)中的溶液在2L Parr燒瓶中于55psi壓力下通過10％炭載鈀(2.8g)氫化。6小時(shí)后，過濾(硅藻土)催化劑并且用乙酸乙酯洗滌(3×100mL)。濃縮濾液獲得茶色固體狀的甲苯-4-磺酸8-甲氧基-二氫苯并吡喃-2-基甲基酯(13.9g，100％)。MS(ESI)m/z 349.0([M+H]+)。
步驟5甲苯-4-磺酸8-甲氧基-二氫苯并吡喃-2-基甲基酯(10.5g，30.1mmol)于1，2-二氯乙烷(ca.300mL)的溶液在23℃、攪拌下用碘代三甲基硅烷(9.4mL，d 1.406，66mmol)處理并且在80℃(油浴)下加熱溶液。5小時(shí)后，冷卻的溶液用1N鹽酸水溶液(250mL)淬滅并且攪拌5-10分鐘。分離有機(jī)相并且用二氯甲烷(2×250mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)和鹽水(400mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥并且在減壓下濃縮獲得黑色油(10.6g)，后者先吸附在硅膠上(20g于二氯甲烷中)。利用在己烷中10-20％乙酸乙酯的溶劑梯度通過閃式色譜純化獲得類白色固體狀的甲苯-4-磺酸8-羥基-二氫苯并吡喃-2-基甲酯(7.6g，75％)。
HRMSC17H18O5S+H的理論值335.09532；實(shí)測(cè)值(ESI，[M+H]+)335.0942。
步驟6甲苯-4-磺酸8-羥基-二氫苯并吡喃-2-基甲酯(14.0g，41.9mmol)和吡啶(10.2mL，126mmol)于二氯甲烷中(ca.300mL)的溶液在0℃、攪拌下用三氟甲磺酸酐(14.1mL，83.8mmol)處理。大約5分鐘后，撤掉冷卻浴并且將溶液加熱到23℃。1小時(shí)后，該反應(yīng)溶液用二氯甲烷(300mL)稀釋并且用1N鹽酸水溶液(500mL)、水(3×500mL)和飽和鹽水(500mL)洗滌。有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并且在減壓下濃縮獲得淡茶色固體狀的4-甲基苯磺酸(8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲酯(19.0g，97％)。HRMSC18H17F3O7S2+H的理論值467.04460；實(shí)測(cè)值(ESI，[M+H]+)，467.0438。
步驟74-甲基苯磺酸(8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲酯(0.49g，1.05mmol)、2-氯苯基硼酸(0.33g，2.1mmol)、碳酸鉀(0.44g，3.2mmol)和氯化鋰(0.13g，3.1mmol)于二_烷(3.75ml)和水(1.25mL)中的混合物用氮?dú)鈨艋?0分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(60mg，0.052mmol)并且在100℃下加熱反應(yīng)混合物1小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物然后在乙酸乙酯(50mL)和1M氫氧化鈉水溶液(50mL)之間分配。分離有機(jī)相、用水洗滌(50mL)、通過硫酸鎂干燥、過濾并且在減壓下濃縮獲得橙色油狀物。利用在己烷中5-10％乙酸乙酯的溶劑梯度通過閃式色譜純化獲得400mg(89％)白色固體狀的4-甲基苯磺酸[8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲酯。HRMSC23H21ClO4S+NH4+的理論值446.11873；實(shí)測(cè)值(ESI，[M+NH4]+)446.1179。
步驟8向4-甲基苯磺酸[8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲酯(0.13g，0.30mmol)于二甲基亞砜(0.5mL)的懸浮液中加入甲胺溶液(2.0M，于四氫呋喃中，1.5mL，3.0mmol)并且在密閉的小管中將該混合物加熱到60℃持續(xù)24小時(shí)。然后，冷卻的反應(yīng)混合物用乙醚(10mL)稀釋、用水(5×5mL)和飽和鹽水(5mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色油狀物。利用溶劑梯度-在二氯甲烷中的0.5-5％氨飽和甲醇溶液，通過閃式色譜純化獲得69mg(79％)N-{[8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基-N-甲胺。將該產(chǎn)物溶于乙醚(1mL)并且加入氯化氫溶液(1.0M，于乙醚中，0.25mL，0.25mmol)，然后加入2-丙醇(3滴)。過濾獲得的白色沉淀物，獲得74mg(76％)白色固體狀的N-{[8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}-N-甲胺鹽酸鹽。HRMSC17H18ClNO+H+理論值288.11497；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值288.1143。
實(shí)施例2 {[8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺三氟乙酸鹽 步驟1在氮?dú)庀?，將依照?shí)施例1步驟7制備的4-甲基苯磺酸[8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲酯(0.25g，0.58mmol)和疊氮化鈉(0.15g，2.3mmol)于無(wú)水二甲基亞砜(9.5mL)的溶液加熱到70℃持續(xù)16小時(shí)。然后，冷卻的反應(yīng)混合物用乙醚(50mL)稀釋，用水(5×25mL)和飽和鹽水(25mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮以獲得0.14g(82％)無(wú)色油狀的2-疊氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-二氫苯并吡喃，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
MS(ESI)m/z 272.0([M+H-N2]+)。
步驟2向2-疊氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-二氫苯并吡喃(0.14g，0.47mmol)于四氫呋喃(7.8mL)的溶液中先后加入聚合物擔(dān)載三苯基膦(～3mmol/g，0.31g，0.93mmol)和水(0.8mL)并且輕輕振搖混合物22小時(shí)。然后通過硅藻土過濾該棕色懸浮液，濾餅用乙醚(50mL)洗滌，合并的濾物通過硫酸鎂干燥、過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色油。利用溶劑梯度-含有0.1％三氟乙酸的溶于水的5-95％乙腈通過反相HPLC純化，接著用乙醚(3×2mL)滴定產(chǎn)物獲得77mg(45％)茶色固體狀的{[8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲胺三氟乙酸鹽。HRMSC16H16ClNO+H+理論值274.09932；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值274.0992。
實(shí)施例3 {[(2R)-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽 步驟1將外消旋4-甲基苯磺酸(8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲酯溶于乙腈并且將獲得的溶液注射到超臨界流體色譜儀中。利用下述條件收集拆分的對(duì)映體。
柱Whelk-O-1(4.6×250mm) 流動(dòng)相8％2-丙醇/92％CO2 柱溫35℃ 流速2mL/分鐘 波長(zhǎng)222nm 4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[三氟甲基]磺?；鶀氧基}-3.4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(98.2％對(duì)映過量)作為峰1分離。
HRMSC18H17F3O7S2+H+理論值467.04406；(ESI5[M+H]+)實(shí)測(cè)值467.0468。
4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[三氟甲基]磺?；鶀氧基}-3.4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(＞99.8％對(duì)映過量)作為峰2分離。
[α]D25＝-30°(c＝0.0114g/mL，DMSO)； HRMSC18H17F3O7S2+H+理論值467.04406；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值467.0453。
步驟24-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.50g，1.1mmol)、2，5-二氯苯基硼酸(0.42g，2.2mmol)、碳酸鉀(0.46g，3.3mmol)和氯化鋰(0.14g，3.3mmol)于二_烷(3.75ml)和水(1.25mL)的混合物用氮?dú)鈨艋?0分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(60mg，0.052mmol)并且將反應(yīng)混合物加熱到100℃持續(xù)4小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(15mL)和1M氫氧化鈉水溶液(15mL)之間分配。分離有機(jī)相，用飽和鹽水(15mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得橙色油狀物。利用溶劑梯度-在己烷中的5-20％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得0.46g(90％)灰白色固體狀的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。HRMSC23H20Cl2O4S+H+理論值463.05321；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值463.0553。
步驟3在4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(0.15g，0.324mmol)于二甲基亞砜(0.5mL)的懸浮液中加入甲胺溶液(2.0M，于四氫呋喃中，1.62mL，3.24mmol)并且在密閉小管中將混合物加熱到60℃持續(xù)24小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物用乙醚(10mL)稀釋，用1.0M氫氧化鈉水溶液(5mL)和水(5×5mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色油狀物。利用溶劑梯度-二氯甲烷中的0.5-5％氨飽和甲醇溶液通過閃式色譜純化獲得無(wú)色漿狀的{[(2R)-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}]甲胺。將產(chǎn)物溶于乙醚(1mL)并且加入氯化氫溶液(1.0M，于乙醚、0.25mL、0.25mmol)，之后加入2-丙醇(3滴)。過濾獲得的白色沉淀并且用乙醚(3×3mL)研磨固體產(chǎn)物獲得56mg(48％)白色固體狀的{[2R]-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基}甲基}甲胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 322.0([M+H]+)。
實(shí)施例4 {[(2R)-8-(2，4-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，但是在步驟2用2，4-二氯苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 322.0([M+H]+)。
實(shí)施例5 N-甲基-N-{[(2R)-8-苯基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，在步驟2用苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMSC17H19NO+H+理論值254.15394；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值254.1546。
實(shí)施例6 N-{[(2R)-8-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}-N-甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，在步驟2用2-甲氧基苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMSC18H21NO2+H+理論值284.16450；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值284.1661。
實(shí)施例7 N-{[(2R)-8-(2，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}-N-甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，在步驟2用2，4-二甲氧基苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMSC19H23NO3+H+理論值314.17507；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值314.1743。
實(shí)施例8 N-甲基-N-{[(2R)-8-(2-甲基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，在步驟2用2-甲基苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMSC18H21NO+H+理論值268.16959；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值268.1699。
實(shí)施例9 N-甲基-N-{[(2R)-8-吡啶-3-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，在步驟2用3-吡啶硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMSC16H18N2O+H+理論值255.14919；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值255.1508。
實(shí)施例10 N-{[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}-N-甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，在步驟2用2-氯苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMSC17H18CINO+H+理論值288.11497；(ESI，[MHhH]+)實(shí)測(cè)值288.1146。
實(shí)施例11 {[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽 步驟1實(shí)施例3步驟1制備的4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.50g，1.1mmol)、2-氯苯基硼酸(0.34g，2.2mmol)、碳酸鉀(0.46g，3.3mmol)和氯化鋰(0.14g，3.3mmol)于二_烷(3.75mL)和水(1.25mL)中的混合物用氮?dú)鈨艋?0分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(60mg，0.052mmol)并且將反應(yīng)混合物加熱到100℃持續(xù)4小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物然后在乙酸乙酯(15mL)和1M氫氧化鈉水溶液(15mL)之間分配。分離有機(jī)相，用飽和鹽水(15mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得橙色油狀物。利用溶劑梯度-在己烷中的5-20％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得0.38g(81％)白色固體狀的4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基甲基酯。HRMSC23H21ClO4S+H+理論值429.09218；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值429.0924。
步驟24-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(0.24g，0.56mmol)和疊氮化鈉(0.15g，2.24mmol)于無(wú)水二甲基亞砜(10mL)的溶液在氮?dú)庀录訜岬?0℃持續(xù)15小時(shí)。冷卻的反應(yīng)溶液然后用乙醚(50mL)稀釋，用水(5×25mL)和飽和鹽水(25mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得0.14g(82％)無(wú)色油狀的{[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}疊氮化物，后者可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
步驟3在{[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}疊氮化物(0.14g，0.47mmol)于四氫呋喃(7.8mL)和水(0.8mL)的溶液中加入聚合物擔(dān)載三苯基膦(～3mmol/g，0.36g，1.08mmol)并且輕輕振搖混合物3天。然后通過硅藻土過濾該棕色懸浮液，濾餅用乙醚(10mL)洗滌，合并的濾液通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色油狀物。粗產(chǎn)物利用溶劑梯度-含有0.1％三氟乙酸的溶于水的5-95％乙腈通過反相HPLC純化。含產(chǎn)物的餾分在減壓下濃縮以除去乙腈，水相通過加入碳酸鈉堿化然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。分離的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并且在減壓下濃縮獲得黃色漿狀的{[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。將產(chǎn)物溶于乙醚(1mL)并且先后加入氯化氫溶液(1.0M，于乙醚、0.25mL、0.25mmol)和2-丙醇(2滴)。過濾獲得的白色沉淀物并且用乙醚(3×3mL)研磨固體產(chǎn)物，獲得36mg(25％)白色固體狀的{[(2R)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽。HRMSC16H16ClNO+H+理論值274.09932；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值274.1016。
實(shí)施例12 {[(2R)-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用2，5-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMSC16H15C12NO+H+理論值308.06034；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值308.0602。
實(shí)施例13 {[(2R)-8-(2，4-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用2，4-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMSC16H15C12NO+H+理論值308.06034；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值308.0616。
實(shí)施例14 {[(2R)-8-苯基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMSC16H17NO+H+理論值240.13829；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值240.1398。
實(shí)施例15 {[(2R)-8-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用2-甲氧基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMSC17H19NO2+H+理論值270.14885；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值270.1502。
實(shí)施例16 {[(2R)-8-(2，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用2，4-二甲氧基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMSC18H21NO3+H+理論值300.15942；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值300.1589。
實(shí)施例17 {[(2R)-8-(2-甲基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用2-甲基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMSC17H19NO+H+理論值254.15394；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值254.1538。
實(shí)施例18 {[(2R)-8-吡啶-3-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用3-吡啶硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMSC15H16N2O+H+理論值241.13354；(ESI，[MH-H]+)實(shí)測(cè)值241.1329。
實(shí)施例19 {[(2S)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，但是在步驟2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-氯苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS理論值C17H18ClNO+H+理論值288.11497；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值288.1161。
實(shí)施例20 {[(2S)-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，但是在步驟2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。HRMSC17H17C12NO+H+理論值322.07599；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值322.0782。
實(shí)施例21 {[(2S)-8-(2，4-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，但是在步驟2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，4-二氯苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMSC17H17C12NO+H+理論值322.07599；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值322.0775。
實(shí)施例22 N-甲基-1-[(2S)-8-苯基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，但是在步驟2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS理論值C17H19NO+H+理論值254.15394；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值254.1565。
實(shí)施例23 {[(2S)-8-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，但是在步驟2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-甲氧基苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMS理論值C18H21NO2+H+理論值284.16450；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值284.1635。
實(shí)施例24 {[(2S)-8-(2，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，在步驟2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，4-二甲氧基苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMSC19H23NO3+H+理論值314.17507；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值314.1766。
實(shí)施例25 N-甲基-1-[(2S)-8-(2-甲基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，但是在步驟2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-甲基苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMSC18H21NO+H+理論值268.16959；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值268.1712。
實(shí)施例26 N-甲基-1-[(2S)-8-吡啶-3-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，但是在步驟2用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用3-吡啶硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。HRMSC16H18N2O+H+理論值255.14919；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值255.1495。
實(shí)施例27 {[(2S)-8-(2-氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。HRMSC16H16ClNO+H+理論值274.09932；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值274.0986。
實(shí)施例28 {[(2S)-8-(2，5-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-2氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，5-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMSC16H15Cl2NO+H+理論值308.06034；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值308.0623。
實(shí)施例29 {[(2S)-8-(2，4-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，4-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMSC16H15Cl2NO+H+理論值308.06034；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值308.06。
實(shí)施例30 {[(2S)-8-苯基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMSC16H17NO+H+理論值240.13829；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值240.1381。
實(shí)施例31 {[(2S)-8-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-甲氧基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMSC17H19NO2+H+理論值270.14885；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值270.1485。
實(shí)施例32 {[(2S)-8-(2，4-二甲氧基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，4-二甲氧基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMSC18H21NO3+H+理論值300.15942；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值300.1585。
實(shí)施例33 {[(2S)-8-(2-甲基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-甲基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMSC17H19NO+H+理論值254.15394；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值254.155。
實(shí)施例34 {[(2S)-8-吡啶-3-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸((2S)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用3-吡啶硼酸替代2-氯苯基硼酸。HRMSC15H16N2O+H+理論值241.13354；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值241.1346。
實(shí)施例35 {[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氫-2R-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽 步驟11-溴-2，6-二氯苯(5.0g，0.022mol)、2-甲氧基苯基硼酸(5.045g，0.033mol)和碳酸鉀(7.65g，0.055mol)于二_烷(130mL)和水(13mL)的混合物用氮?dú)鈨艋?0分鐘。加入反式-二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)(0.87g，0.0011mol)并且將反應(yīng)混合物加熱到100℃持續(xù)36小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并且用乙酸乙酯洗滌濾餅。通過加入乙酸乙酯將合并的有機(jī)濾液稀釋到500mL，然后用2.0M氫氧化鈉水溶液(2×350mL)、水(350mL)和飽和鹽水(350mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色油。利用溶劑梯度-在己烷中的0.5-2％乙酸乙酯，通過閃式色譜純化獲得2.74g(49％)白色固體狀的2′，6′-二氯-1，1’-聯(lián)苯-2-基甲基醚。MS(EI)m/z 252(M+)。
步驟2在0℃在氮?dú)庀拢ㄟ^注射泵在40分鐘內(nèi)將三溴化硼溶液(1.0M于二氯甲烷中，27.6mL，0.0276mol)滴入2′，6′-二氯-1，1′-聯(lián)苯-2-基甲基醚(5.83g，0.023mol)于無(wú)水二氯甲烷(100mL)的溶液中。然后在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物17小時(shí)，然后通過加入無(wú)水乙醇(50mL)淬滅。在室溫下攪拌混合物1.5小時(shí)，然后在減壓下濃縮以獲得黑色油狀物。將該油狀物溶于2.0M氫氧化鈉水溶液(200mL)，然后用乙醚(200mL)萃取所獲得的乳狀懸浮液。將分離的水相冷卻到0℃并且通過加入濃鹽酸酸化到pH 1。獲得的乳狀懸浮液用乙酸乙酯(300mL)萃取，分離的有機(jī)相用水(200mL)和飽和鹽水(200mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥并且在減壓下濃縮獲得黃色油狀物。利用溶劑梯度-在己烷中的3-15％乙酸乙酯，通過閃式色譜純化獲得4.99g(91％)白色固體狀的2′，6′-二氯-1，1’-聯(lián)苯-2-醇。MS(EI)m/z 238(M+)。
步驟3向2′，6′-二氯-1，1’-聯(lián)苯-2-醇(5.4g，0.0226mol)于丙酮(100mL)的溶液中依次加入碳酸鉀(3.75g，0.0271mol)和烯丙基溴(2.58mL，0.0298mol)，并且將反應(yīng)混合物加熱到回流持續(xù)24小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入水(300mL)中，劇烈攪拌該混合物1小時(shí)，然后用乙酸乙酯(300mL)萃取。被分離的有機(jī)萃取物用水(200mL)和飽和鹽水(200mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥并且在減壓下濃縮獲得黃色漿體。利用溶劑梯度-在己烷中的1-2％乙酸乙酯，通過閃式色譜純化獲得5.84g(93％)無(wú)色油狀2′-(烯丙氧基)-2，6-二氯-1，1’-聯(lián)苯。MS(EI)m/z 278(M+)。
步驟4將2′-(烯丙氧基)-2，6-二氯-1，1’-聯(lián)苯(5.7g，0.0204mol)于無(wú)水1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)的溶液加熱到180℃持續(xù)42小時(shí)，然后在190℃下持續(xù)5天。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入水(300mL)中，劇烈攪拌混合物15分鐘，然后用乙酸乙酯(400mL)萃取獲得的油狀懸浮液。有機(jī)萃取物用水(300mL)和飽和鹽水(300mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥并且在減壓下濃縮獲得棕色油。利用溶劑梯度-在己烷中的2-4％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得4.71g(83％)無(wú)色油狀的3-烯丙基-2′，6′-二氯-1，1’-聯(lián)苯-2-醇。MS(ES)m/z 278.9([M+H]+)。
步驟5在氮?dú)庀聦?-烯丙基-2′，6′-二氯-1，1’-聯(lián)苯-2-醇(2.922g，10.47mmol)和雙(乙腈)二氯鈀(II)(136mg，0.523mmol)于無(wú)水二氯甲烷的混合物加熱到回流持續(xù)1小時(shí)。在減壓下將冷卻的反應(yīng)混合物濃縮到較小體積并且直接預(yù)吸附到硅膠上。利用溶劑梯度-在己烷中的2-7.5％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得2.81g(96％)無(wú)色漿體狀的2’，6′-二氯-3-[(1E)-丙-1-烯基]-1，1’-聯(lián)苯-2-醇。HRMSC15H12Cl2O理論值278.02652；(EI，M+)實(shí)測(cè)值278.0262。
步驟6將偶氮二甲酸二乙酯(1.07mL，6.77mmol)滴入2’，6′-二氯-3-[(1E)-丙-1-烯基]-1，1’-聯(lián)苯-2-醇(1.35g，4.84mmol)、對(duì)甲苯磺酸(S)-2-羥基-3-丁烯-1-基酯(1.64g，6.77mmol)和三苯基膦(1.78g，6.77mmol)于無(wú)水甲苯(50mL)的溶液中，并且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物19小時(shí)。通過加入水(40mL)使反應(yīng)淬滅并且劇烈攪拌該雙相混合物5分鐘?；旌衔锶缓笤谝颐?200mL)和水(200mL)之間分配，分離有機(jī)相，用水(200mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色漿體。利用溶劑梯度-在己烷中的2-10％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得2.06g(85％)無(wú)色漿體狀的4-甲基苯磺酸(2R)-2-({2′，6′-二氯-3-[(1E)-丙-1-烯基-1，1’-聯(lián)苯-2-基]氧基}丁-3-烯基酯。MS(ESI)m/z 520([M+NH4]+)。
步驟7在室溫、氮?dú)庀聦⒈絹喖谆?雙(三環(huán)己基膦)二氯釕(0.33g，0.401mmol)加入到4-甲基苯磺酸(2R)-2-({2′，6′-二氯-3-[(1E)-丙-1-烯基-1，1’-聯(lián)苯-2-基]氧基}丁-3-烯基酯(2.02g，4.01mmol)于無(wú)水二氯乙烷(50mL)的溶液中，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物20小時(shí)然后加熱到50℃持續(xù)45小時(shí)。在減壓下將冷卻的反應(yīng)混合物濃縮到較小體積并且直接預(yù)吸附到硅膠上。利用溶劑梯度-在己烷中的5-15％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得1.52g(82％)棕色泡沫狀的4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯。MS(ESI)m/z 478([M+NH4]+)。
步驟8將4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(0.846g，1.83mmol)于乙酸乙酯(10mL)的溶液加入氧化鈀(IV)(45mg，0.198mmol)于無(wú)水乙醇(30mL)的懸浮液中，并且在10psi壓力下氫化該混合物100分鐘。然后通過硅藻土過濾該反應(yīng)混合物并且在減壓下濃縮濾液獲得棕色漿體。利用溶劑梯度-在己烷中的5-20％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得0.548g(64％)黃色固體狀的4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3.4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯。HRMSC23H20Cl2O4S+H+理論值463.05321；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值463.0555。
步驟9向4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3.4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(239mg，0.54mmol)于無(wú)水二甲基亞砜(1mL)的溶液中加入甲胺溶液(2.0M，于四氫呋喃中、2.7mL，5.4mmol)并且在密閉小管中將混合物加熱到60℃持續(xù)42小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入1∶1(體積比)2.0M氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取該混合物。分離的有機(jī)相用1∶1(體積比)2.0M氫氧化鈉水溶液、飽和鹽水(50mL)和半飽和鹽水(50mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色漿體。利用溶劑梯度-于二氯甲烷的0.5-5％氨飽和甲醇溶液通過閃式色譜純化獲得125mg(75％)白色固體狀的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺。將該產(chǎn)物溶于2-丙醇(1mL)和乙醚(2.5mL)，并且依次加入氯化氫溶液(1.0M，于乙醚、0.39mL、0.39mmol)和己烷(3mL)。過濾獲得的白色沉淀物獲得118mg(64％)白色晶體固體狀的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽。HRMSC17H17Cl2NO+H+理論值322.07599；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值322.0757。
實(shí)施例36 {[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽 步驟1在氮?dú)庀聦?shí)施例35步驟8制備的4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(308mg，0.664mmol)和疊氮化鈉(173mg，2.66mmol)于無(wú)水二甲基亞砜(10mL)的溶液加熱到75℃持續(xù)22小時(shí)。通過加水(20mL)使冷卻的反應(yīng)混合物淬滅，并且劇烈攪拌獲得的懸浮液5分鐘。然后在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配混合物，分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得乳膏固體。利用溶劑梯度-己烷中的5％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得210mg(95％)白色固體狀的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基)疊氮化物。MS(APPI)m/z 333.1(M+)。
步驟2在{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}疊氮化物(0.21g，0.628mmol)于四氫呋喃(10mL)和水(1mL)的溶液中加入聚合物擔(dān)載三苯基膦(～3mmol/g，0.628g，1.885mmol)并且在室溫下攪拌該混合物4天。然后通過硅藻土過濾棕色懸浮液，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌并且在減壓下濃縮合并的濾液獲得黃色漿體。利用溶劑梯度-于二氯甲烷的0.5-5％氨飽和甲醇溶液通過閃式色譜純化獲得159mg(82％)無(wú)色漿體狀{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。將該產(chǎn)物溶于2-丙醇(1mL)和乙醚(2.5mL)并且依次加入氯化氫溶液(1.0M于乙醚、0.517mL、0.517mmol)和己烷(2mL)。過濾獲得的白色沉淀物獲得155mg(72％)白色晶體固體狀的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽，mp 188-190℃；[α]D25＝-6.74℃(c＝5.4mg/0.7mLMeOH)。
HRMSC16H15Cl2NO+H+理論值308.06034；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值308.0603。
實(shí)施例37 {[8-(2-氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽 步驟1將烯丙基溴(4.64mL，0.054mol)加入到2-溴-4-氟苯酚(9.75g，0.051mol)和碳酸鉀(7.76g，0.056mol)于丙酮(125mL)的混合物中并且將該反應(yīng)混合物加熱到回流持續(xù)3.5小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入水并且用二氯甲烷(2×500mL)萃取獲得的油狀懸浮液。合并的有機(jī)萃取物通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得11.79g(100％)黃色油狀的1-(烯丙氧基)-2-溴-4-氟苯。MS(ESI)m/z 229.9(M+)。
步驟21-(烯丙氧基)-2-溴-4-氟苯(3g，0.013mol)和乙二醇(17mL)的混合物在密閉小管中在微波輻射下于220℃加熱20分鐘。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入2M氫氧化鈉水溶液(150mL)并且用乙醚(150mL)洗滌獲得的乳狀懸浮液。加入濃鹽酸將水相酸化到pH 1并且用乙醚(150mL)萃取所獲得的油狀懸浮液。有機(jī)萃取物用水(2×100rnL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色油。利用溶劑梯度-己烷中的0-1％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得2.07g(69％)無(wú)色油狀的2-烯丙基-6-溴-4-氟苯酚。MS(ESI)m/z 229.0([M-H]-)。
步驟3在室溫在氮?dú)庀聦㈦p(乙腈)二氯鈀(II)(0.4g，1.54mmol)加入到2-烯丙基-6-溴-4-氟苯酚(7.14g，0.0309mol)于無(wú)水二氯甲烷(100mL)的溶液中并且將反應(yīng)混合物加熱至回流持續(xù)1小時(shí)。再加入雙(乙腈)二氯鈀(II)(0.1g，0.39mmol)并且加熱至回流再持續(xù)1小時(shí)。然后在減壓下濃縮冷卻的反應(yīng)混合物獲得棕色半固體。利用溶劑梯度-己烷中的0-2％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得6.44g(90％)白色固體狀的2-溴-4-氟-6-[(1E)-丙-1-烯基]苯酚。MS(ESI)m/z 229([M-H]-)。
步驟4在0℃在氮?dú)庀略?0分鐘內(nèi)將偶氮二甲酸二乙酯(6.72g，0.0386mol)于無(wú)水甲苯(100mL)的溶液加入到2-溴-4-氟-6-[(1E)-丙-1-烯基]苯酚(6.37g，0.0276mol)、甲苯-4磺酸2-羥基-丁-3-烯酯(8.8g，0.0363mol)和三苯基膦(10.12g，0.0386mol)于無(wú)水甲苯(200mL)的溶液中，然后在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物19小時(shí)。加水(400mL)使反應(yīng)淬滅，劇烈攪拌5分鐘并且用乙醚(300mL)萃取獲得的油狀懸浮液。分離有機(jī)相，用水(2×500mL)和飽和鹽水(400mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色油狀物。利用溶劑梯度-己烷中的2-10％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得12.11g(96％)無(wú)色油狀的4-甲基苯磺酸2-{2-溴-4-氟-6-[(1E)-丙-1-烯基]苯氧基}丁-3-烯基酯。HRMS理論值C20H20BrFO4S+NH4+理論值472.05879；(ESI，[M+NH4]+)實(shí)測(cè)值472.0581。
步驟5在室溫在氮?dú)庀聦⒈絹喖谆?二(三環(huán)己基膦)二氯釕(1.97g，2.4mmol)加入到4-甲基苯磺酸2-{2-溴-4-氟-6-[(1E)-丙-1-烯基]苯氧基}丁-3-烯基酯(10.95g，0.024mol)于無(wú)水二氯甲烷(300mL)的溶液中，并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物5天。然后在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物至較小體積并且直接預(yù)吸附在硅膠上。利用溶劑梯度-己烷中的5-30％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得9.5g(96％)灰色固體狀的4-甲基苯磺酸(8-溴-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。
HRMSC17H14BrFO4S+NH4+理論值430.01184；(ESI，[M+NH4]+)實(shí)測(cè)值430.0116。
步驟6在4-甲基苯磺酸(8-溴-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(300mg，0.73mmol)于無(wú)水乙醇的溶液中加入5％炭載硫化鉑(50mg)并且在55psi氫氣壓下氫化混合物1小時(shí)。然后通過硅藻土過濾混合物并且在減壓下濃縮濾液獲得白色半固體。利用溶劑梯度-己烷中的5-25％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得148mg(49％)白色固體狀的4-甲基苯磺酸(8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。
HRMSC17H16BrFO4S+H+理論值415.00095；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值415.0004。
步驟7在4-甲基苯磺酸(8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.33g，0.795mmol)和2-氯苯基硼酸(249mg，1.589mmol)于二_烷(9mL)的溶液中加入碳酸鉀(329mg，2.38mmol)于水(3mL)的溶液并且用氮?dú)鈨艋摶旌衔?0分鐘。加入反式-二氯雙(三-鄰-甲苯基膦)鈀(II)(31.2mg，0.0397mmol)并且將反應(yīng)混合物加熱至回流持續(xù)18小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物然后在乙酸乙酯(100mL)和2.0M氫氧化鈉水溶液(100mL)之間分配。分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色漿體。利用溶劑梯度-己烷中的5-20％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得253mg(71％)無(wú)色漿體狀的甲苯-4-磺酸8-(2-氯-苯基)-6-氟-二氫苯并吡喃-2-基甲基酯。MS(ESI)m/z 464([M+NH4]+)。
步驟8在氮?dú)庀聦⒓妆?4-磺酸8-(2-氯-苯基)-6-氟-二氫苯并吡喃-2-基甲基酯(253mg，0.566mmol)和疊氮化鈉(147mg，2.264mmol)于無(wú)水二甲基亞砜(8mL)的溶液加熱至70℃持續(xù)20小時(shí)。加水(30mL)使冷卻的反應(yīng)混合物淬滅并且劇烈攪拌獲得的懸浮液10分鐘。然后在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配該混合物，分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得170mg(95％)無(wú)色漿體狀的2-疊氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-6-氟-二氫苯并吡喃。
步驟9在2-疊氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-6-氟-二氫苯并吡喃(170mg，0.535mmol)于四氫呋喃(5mL)和水(0.5mL)的溶液中加入聚合物擔(dān)載三苯基膦(～3mmol/g，0.535g，1.605mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。然后通過硅藻土過濾該棕色懸浮液，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌，并且在減壓下濃縮合并的濾液獲得黃色漿體。將該產(chǎn)物溶于2-丙醇(1mL)和乙醚(2mL)并且依次加入氯化氫溶液(1.0M，于乙醚，0.51mL，0.51mmol)和己烷(4mL)。過濾獲得的白色沉淀物獲得118mg(67％)白色固體狀的{[8-(2-氯苯基)-6-氟-3.4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽。HRMSC16H15ClFNO+H+理論值292.08990；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值292.0903。
實(shí)施例38 1-[(2R)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲胺鹽酸鹽 步驟1在室溫下，將偶氮二甲酸二乙酯(7.7mL，0.047mol)加入到實(shí)施例37步驟4制備的2-溴-4-氟-6-(丙-1-烯基)苯酚(4.5g，0.019mol)和(S)-甲苯-4-磺酸2-羥基-丁-3-烯基酯(7.07g，0.028mol)和三苯基膦(11.22g，0.043mol)于無(wú)水THF(200mL)的溶液中，然后在室溫下攪拌該混合物19小時(shí)。加水(100mL)使該反應(yīng)淬滅，劇烈攪拌5分鐘，并且用二氯甲烷(300mL)萃取獲得的油狀懸浮液。分離有機(jī)相，用水(2×100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色油狀物。利用溶劑梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得7.26g(82％)無(wú)色油狀的4-甲基苯磺酸(R)-2-[2-溴-4-氟-6-(丙-1烯基)苯氧基]丁-3-烯基酯。MS(ES)m/z 472.1([M+NH4]+)。
步驟2在室溫在氮?dú)庀聦⒈絹喖谆?二(三環(huán)己基膦)-二氯釕(2.6g，3.2mmol)加入到4-甲基苯磺酸(R)-2-[2-溴-4-氟-6-(丙-1-烯基)苯氧基]丁-3-烯基酯(7.26g，0.016mol)于無(wú)水二氯甲烷(300mL)的溶液并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18小時(shí)。然后在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物至較小體積并且直接預(yù)吸附在硅膠上。利用溶劑梯度-己烷中的5-30％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得6.7g(100％)灰色固體狀的4-甲基苯磺酸(R)-(8-溴-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。[α]D25＝+206.6°(c為1％于MeOH的溶液)；MS(ES)m/z 430.0([M+NH4]+)。
步驟3在4-甲基苯磺酸(R)-(8-溴-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.40g，0.97mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(0.44g，2.9mmol)于二_烷(10mL)的溶液中加入碳酸鉀(0.33g，2.4mmol)、二氯雙(三-鄰-甲苯基膦)鈀(II)(23mg，0.029mmol)和水(2mL)。將反應(yīng)混合物加熱至回流持續(xù)2小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物然后在乙酸乙酯(100mL)和2.0M氫氧化鈉水溶液(100mL)之間分配。分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下濃縮。利用溶劑梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得0.46g(100％)無(wú)色油狀的4-甲基苯磺酸(R)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ES)m/z 441.0([M+H]+)。
步驟4在4-甲基苯磺酸(R)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.46g，1.04mmol)于無(wú)水乙醇的溶液中加入氧化鈀(IV)(50mg)并且在45psi氫氣壓力下氫化混合物18小時(shí)。然后通過硅藻土過濾混合物并且在減壓下濃縮濾出液獲得白色半固體。利用溶劑梯度-己烷中的5-25％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得0.40g(86％)無(wú)色油狀的4-甲基苯磺酸(R)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)二氫苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(APPI)m/z 443([M+H]+)。
步驟5在氮?dú)庀聦?-甲基苯磺酸(R)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)二氫苯并吡喃-2-基)甲基酯(400mg，0.90mmol)和疊氮化鈉(290mg，4.5mmol)于無(wú)水DMF(20mL)的溶液加熱到70℃持續(xù)20小時(shí)。加水(30mL)使冷卻的反應(yīng)混合物淬滅并且劇烈攪拌獲得的懸浮液10分鐘。然后將混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配，分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥過濾并且在減壓下濃縮。利用溶入己烷的0-20％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得0.21g(74％)無(wú)色油狀的(R)-2-(疊氮基甲基)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-二氫苯并吡喃。MS(APPI)m/z313([M+H]+)。
步驟6在(R)-2-(疊氮基甲基)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-二氫苯并吡喃(210mg，0.67mmol)于四氫呋喃(15mL)和水(0.5mL)的溶液中加入三苯基膦(0.21g，0.80mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。用溶于乙基亞甲基氯化物(ethyl methylene chloride)的0-10％甲醇+1％NH4OH進(jìn)行色譜操作獲得無(wú)色油狀的[(R)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲胺。將該油狀物溶于乙酸乙酯并且利用過量的醚制鹽酸使之成為白色固體狀的鹽酸鹽(0.95g，69％)，mp 100℃分解；MS(ES)m/z 288.1([M+H]+)；[α]D25＝-34.64°(c＝5.7mg/0.7mL MeOH)。
C17H18FNO2·HCl·0.3H2O的元素分析 理論值C62.03；H6.00；N4.25。
實(shí)測(cè)值C62.24；H6.47；N4.01。
實(shí)施例39 {[(2R)-8-(2-氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲基胺鹽酸鹽步驟1將在實(shí)施例37步驟6制備的外消旋4-甲基苯磺酸(8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯溶于乙腈，并且將獲得的溶液注射到超臨界流體色譜儀內(nèi)。利用下述條件收集拆分的對(duì)映體。
柱OJ-H(4.6×250mm) 流動(dòng)相20％乙醇/80％CO2 柱溫35℃ 流速2mL/分鐘 波長(zhǎng)222nm 4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(98.2％對(duì)映過量)作為峰1分離。
MS(ESI)m/z 415([M+H]+)。
4-甲基苯磺酸[(2S)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(98.6％對(duì)映過量)作為峰2分離。
[α]D25＝+25°(c＝0.0107g/mL，DMSO)；MS(ESI)m/z 415([M+H]+)。
步驟2{[(2R)-8-(2-氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，但是在步驟2用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R-)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-氯苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 306([M+H]+)。
實(shí)施例40 {[(2R)-8-(2，5-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，但是在步驟2用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ESI)m/z 340([M+H]+)。
實(shí)施例41 {[(2R)-8-(2，4-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，但是在步驟2用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，4-二氯苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 340([M+H]+)。
實(shí)施例42 {[(2R)-6-氟-8-苯基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲基胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，但是在步驟2用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 272([M+H]+)。
實(shí)施例43 {[(2R)-6-氟-8-(2-甲基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，但是在步驟2用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-甲基苯基硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 286([MH-H]+)。
實(shí)施例44 {[(2R)-6-氟-8-吡啶-3-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲基胺鹽酸鹽依照實(shí)施例3制備，但是在步驟2用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用3-吡啶硼酸替代2，5-二氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 273([M+H]+)。
實(shí)施例45 {[(2R)-8-(2-氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ESI)m/z 292([M+H]+)。
實(shí)施例46 {[(2R)-8-(2，5-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸[(2R-)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，5-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 326([M+H]+)。
實(shí)施例47 {[(2R)-8-(2，4-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸[(2R-)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，4-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 326([M+H]+)。
實(shí)施例48 {[(2R)-6-氟-8-苯基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。
MS(ESI)m/z 258([M+H]+)。
實(shí)施例49 {[(2R)-6-氟-8-(2-甲基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-甲基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。MS(ESI)m/z 272([M+H]+)。
實(shí)施例50 {[(2R)-6-氟-8-吡啶-3-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸[(2R)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用3-吡啶硼酸替代2-氯苯基硼酸。
MS(ESI)m/z 259([M+H]+)。
實(shí)施例51 {[(2S)-8-(2-氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸[(2S)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ESI)m/z 292([M+H]+)。
實(shí)施例52 {[(2S)-6-氟-8-苯基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸[(2S)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。
MS(ES)m/z 258.1([M+H]+)。
實(shí)施例53 {[(2S)-6-氟-8-(2-甲基苯基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸[(2S)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2-甲基苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。MS(ES)m/z 272.1([M+H]+)。
實(shí)施例54 {[(2S)-6-氟-8-吡啶-3-基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸[(2S)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用3-吡啶硼酸替代2-氯苯基硼酸。
MS(ESI)m/z 259([M+H]+)。
實(shí)施例55 {[(2S)-8-(2，5-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸[(2S)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，5-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。MS(ES)m/z 326.0([M+H]+)。
實(shí)施例56 {[(2S)-8-(2，4-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽依照實(shí)施例11制備，但是在步驟1用4-甲基苯磺酸[(2S)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯替代4-甲基苯磺酸((2R)-8-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯，并且用2，4-二氯苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。MS(ES)m/z 326.1([MH-H]+)。
實(shí)施例57 {[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽 步驟190℃下，向2，6-二氯溴苯(3.5g，15.7mmol)和氫氧化鈉(3.14g，78.5mmol)于DME-水(2∶1)中的溶液中先后加入5-氟-2-甲氧基苯硼酸(4.0g，23.5mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.9g，0.78mmol)。該反應(yīng)混合物在90℃下加熱過夜并且冷卻到室溫?；旌衔镉枚燃淄檩腿〔⑶矣盟礈?。在真空下除去有機(jī)溶劑。利用溶于己烷的5％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得2.62g(87％)的無(wú)色油狀的2’，6’-二氯-5-氟-2-甲氧基聯(lián)苯。MS(EI)m/z 270(M+)。
步驟2在-78℃下將三溴化硼(10.8mL，92mol)加入到2′，6′-二氯-5-氟-2-甲氧基聯(lián)苯(12.44g，46mmol)于二氯甲烷(200mL)的溶液中。獲得的混合物在-78℃至室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入冰-NH4OH并且用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥并且過濾，在真空下除去溶劑。利用己烷中的10-40％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得11.63g(98％)無(wú)色油狀的2’6’-二氯-5-氟聯(lián)苯基-2-醇。MS(ES)w/z 255.1([M-H]-)。
步驟3在室溫下，將烯丙基溴(5.8mL，67.5mmol)和碳酸鉀(18.6g，135mmol)加入到2’，6’-二氯-5-氟聯(lián)苯-2-醇(11.63g，45mmol)于DMF(150mL)的溶液中。獲得的混合物在室溫下攪拌過夜并且倒入水中。該混合物用二氯甲烷萃取并且用水洗滌。在真空下除去溶劑。利用己烷中的0-30％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得12.7g(94％)淡黃色油狀的2-烯丙氧基-2’，6’-二氯-5-氟聯(lián)苯。MS(EI)m/z 296(M+)。
步驟42-烯丙氧基-2′，6′-二氯-5-氟聯(lián)苯(11.02g，37mmol)于十氫化萘(100mL)的溶液中回流38小時(shí)。在真空下除去溶劑。利用己烷中的0-20％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得9.26g(84％)淡黃色油狀的3-烯丙基-2’，6’-二氯-5-氟聯(lián)苯基-2-醇。MS(ES)m/z 295.0([M-H]-)。
步驟5使3-烯丙基-2′，6′-二氯-5-氟聯(lián)苯-2-醇(6.0g，20mmol)和雙(乙腈)二氯鈀(II)(0.53g，2.1mmol)于二氯甲烷的溶液中回流24小時(shí)。在真空下除去溶劑。利用己烷中的0-30％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得無(wú)色油狀的2′，6′-二氯-5-氟-3-(丙-1-烯基)-聯(lián)苯-2-醇。MS(ES)m/z 295.0([M-H]-)。
步驟6在2′，6′-二氯-5-氟-3-(丙-1-烯基)-聯(lián)苯-2-醇(2.98g，10.0mmol)、對(duì)-甲苯磺酸(S)-2-羥基-3-丁烯-1-基酯(3.64g，15.0mmol)和三苯基膦(5.3g，20.0mmol)于無(wú)水四氫呋喃(50mL)的溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(4.0mL，25.0mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)?；旌衔镉枚燃淄檩腿〔⑶矣盟礈臁Ｔ谡婵障鲁ト軇?。利用己烷中的0-30％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得3.0g(57％)淡黃色油狀的4-甲基苯磺酸(R)-2-(2’，6′-二氯-5-氟-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。[α]D25＝-4°(于MeOH的0.9％溶液)；MS(ES)m/z 538.1(M+NH4)+)。
步驟7在室溫在氮?dú)庀孪?-甲基苯磺酸(R)-2-(2′，6′-二氯-5-氟-3-(丙--烯基)聯(lián)苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯(3.0g，5.7mmol)于無(wú)水二氯甲烷(50mL)的溶液中加入苯亞甲基-雙(三環(huán)己基膦)-二氯釕(0.94g，1.14mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。冷卻的反應(yīng)混合物在減壓下濃縮到較小體積。利用己烷中的0-15％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得1.80g(65％)棕色泡沫狀的4-甲基苯磺酸[(R)-(8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。[α]D25＝+185.2°(于MeOH的1％濃度溶液)；MS(ESI)m/z 496.0([M+NH4]+)。
步驟8在4-甲基苯磺酸[(R)-(8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.6g，1.25mmol)于乙酸乙酯/乙醇(10/10mL)的溶液中加入氧化鉑(IV)(45mg，0.198mmol)并且在45psi氫氣壓力下氫化該混合物2小時(shí)。然后通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物并且在減壓下濃縮濾液。利用己烷中的0-15％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得0.48g(80％)無(wú)色油狀的4-甲基苯磺酸[(R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟二氫苯并吡喃-2-基]甲基酯。[α]D25＝+9.51°(濃度5.3mg/0.7mL MeOH)；MS(ES)m/z 498.0([M+NH4]+)。
步驟94-甲基苯磺酸(R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟二氫苯并吡喃-2-基]甲基酯(460mg，0.96mmol)和疊氮化鈉(0.31g，4.8mmol)于無(wú)水DMF(20mL)的溶液在氮?dú)庀录訜岬?0℃過夜。加水(20mL)使冷卻的反應(yīng)混合物淬滅。然后混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配，分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾并且在減壓下濃縮獲得乳膏狀固體，利用己烷中的0-15％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得270mg(83％)淡黃色油狀的(R)-2-(疊氮基甲基)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟二氫苯并吡喃。[α]D25＝+19.82°(濃度5.3mg/0.7mL MeOH)；MS(EI)m/z 351(M+)。
步驟10在(R)-2-(疊氮基甲基)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟二氫苯并吡喃(0.26g，0.73mmol)于四氫呋喃(10mL)和水(1mL)的溶液中加入聚合物擔(dān)載三苯基膦(～3mmol/g，0.74g，2.2mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2天。通過硅藻土過濾該棕色懸浮液，用乙酸乙酯(50mL)洗滌濾餅并且在真空下濃縮合并的濾液。在真空下除去溶劑。利用于二氯甲烷的0-10％甲醇+1％NH4OH進(jìn)行色譜處理獲得無(wú)色油狀的{[(R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。將該無(wú)色油狀物溶于乙酸乙酯并且利用過量的醚制鹽酸轉(zhuǎn)化為白色晶體狀的鹽酸鹽(0.18g，67％)，mp190-192℃；MS(ES)m/z 326.0([M+H]+)；[α]D25＝-4.39°(于MeOH的濃度1％溶液)。
對(duì)C16H14Cl2NFO·HCl的元素分析 理論值C，52.99；H，4.17；N，3.86。
實(shí)測(cè)值C，52.99；H，3.72；N，3.75。
實(shí)施例58 N-{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}乙胺鹽酸鹽 步驟1實(shí)施例57步驟8制備的4-甲基苯磺酸(R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟二氫苯并吡喃-2-基]甲基酯(100mg，0.21mmol)和乙胺(2.0M，于THF中，1.0mL，2.1mmol)于無(wú)水DMSO中的溶液在45℃下加熱18小時(shí)。然后將混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配，分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾并且在減壓下濃縮。利用二氯甲烷中的0-10％甲醇+1％NH4OH在硅膠上進(jìn)行柱色譜處理獲得黃色油狀的N-{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}乙胺。將該黃色油溶于乙酸乙酯并且用過量的醚制鹽酸轉(zhuǎn)化為白色晶體狀的鹽酸鹽(52mg，69％)，mp＞225℃；MS(EI)m/z 349(M+)；[α]D25＝-50.0°(濃度＝1％溶液，MeOH)；MS(ES)m/z 354.1； 針對(duì)C18H18Cl2FNO·HCl的元素分析 理論值C，55.33；H，4.90；N，3.58。
實(shí)測(cè)值C，55.01；H，4.95；N，3.50。
實(shí)施例59 {[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽在實(shí)施例35步驟7制備的4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(0.33g，0.715mmol)于無(wú)水二甲基亞砜(1.2mL)的溶液中加入甲胺溶液(2.0M于四氫呋喃中、3.58mL、7.15mmol)并且在密封小管中于60℃加熱26小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入1∶1(體積比)2.0M氫氧化鈉水溶液∶飽和鹽水(50mL)混合物中并且用乙酸乙酯(50mL)萃取產(chǎn)物。分離的有機(jī)相用1∶1(體積比)2.0M氫氧化鈉水溶液∶飽和鹽水(50mL)和半飽和鹽水(50mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得棕色漿體。利用溶劑梯度-于二氯甲烷的0-5％氨飽和甲醇溶液通過閃式色譜純化獲得160mg(70％)黃色漿體狀的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺。將該產(chǎn)物溶于2-丙醇(1.5mL)和乙醚(3mL)并且先后加入氯化氫溶液(1.0M，于乙醚，0.36mL，0.36mmol)和己烷(4mL)。過濾獲得的白色沉淀物獲得121mg(47％)茶色固體狀的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽。HRMSC17H15Cl2NO+H+理論值320.06034；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值320.0619。
實(shí)施例60 {[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽 步驟1實(shí)施例35步驟7制備的4-甲基苯磺酸[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(250mg，0.542mmol)和疊氮化鈉(141mg，2.17mmol)于無(wú)水二甲基亞砜(10mL)的溶液在氮?dú)庠?0℃下加熱20小時(shí)。加水(20mL)使冷卻的反應(yīng)混合物淬滅并且劇烈攪拌獲得的懸浮液5分鐘。然后混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配，分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得120mg(67％)無(wú)色漿體狀的(2R)-2-疊氮基甲基-8-(2，6-二氯-苯基)-2H-苯并吡喃，后者可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
步驟2在(2R)-2-疊氮基甲基-8-(2，6-二氯-苯基)-2H-苯并吡喃(120mg，0.361mmol)于四氫呋喃(5mL)和水(0.5mL)的溶液中加入聚合物擔(dān)載三苯基膦(～3mmol/g，0.361g，1.084mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物43小時(shí)。然后通過硅藻土過濾該棕色懸浮液，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌并且在減壓下濃縮合并的濾液。利用溶劑梯度-于二氯甲烷的0-5％氨飽和甲醇溶液通過閃式色譜純化獲得100mg(90％)無(wú)色漿體狀的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。將該產(chǎn)物溶于2-丙醇(1mL)和乙醚(2mL)，先后加入氯化氫溶液(1.0M，于乙醚、0.326mL，0.326mmol)和己烷(7mL)。過濾獲得的白色沉淀物獲得100mg(80％)灰白色固體狀的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z 306([MHhH]+)。
實(shí)施例61 {[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽 步驟1在實(shí)施例37步驟5制備的4-甲基苯磺酸(8-溴-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(1.0g，2.42mmol)和2-氯苯基硼酸(1.14g，7.26mmol)于二_烷(18mL)的溶液中加入碳酸鉀(1.0g，7.26mmol)于水(6mL)的溶液并且用氮?dú)鈨艋旌衔?0分鐘。加入反式-二氯雙(三-鄰-甲苯基膦)鈀(II)(95mg，0.12mmol)并且在100℃下加熱反應(yīng)混合物2小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物然后在乙酸乙酯(100mL)和2.0M氫氧化鈉水溶液(100mL)之間分配。分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色油狀物。利用溶劑梯度-己烷中的5-20％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得0.57g(53％)白色固體狀的4-甲基苯磺酸[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯。HRMS理論值C23H18ClFO4S+NH4+理論值462.09366；(ESI，[M+NH4]+)實(shí)測(cè)值462.0916。
步驟2在4-甲基苯磺酸[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(0.33g，0.748mmol)于無(wú)水二甲基亞砜(1.2mL)的溶液中加入甲胺溶液(2.0M，于四氫呋喃、3.74mL，7.48mmol)并且在密閉小管中加熱到60℃持續(xù)2天。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入2.0M氫氧化鈉水溶液(40mL)并且用乙酸乙酯(50mL)萃取產(chǎn)物。分離的有機(jī)萃取物用水(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得棕色漿體。利用溶劑梯度-于二氯甲烷的0-5％氨飽和的甲醇溶液通過閃式色譜純化獲得101mg(45％)黃色漿體狀的{[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺。將該產(chǎn)物溶于2-丙醇(1mL)和乙醚(2mL)，并且先后加入氯化氫溶液(1.0M，于乙醚、0.33mL，0.33mmol)和己烷(3mL)。過濾獲得的沉淀物獲得100mg(39％)茶色晶體固體狀的{[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}甲胺鹽酸鹽。HRMSC17H15ClFNO+H+理論值304.08990；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值304.0891。
實(shí)施例62 {[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽 步驟1實(shí)施例61步驟1制備的4-甲基苯磺酸[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(204mg，0.459mmol)和疊氮化鈉(119mg，1.834mmol)于無(wú)水二甲基亞砜(8mL)的溶液在氮?dú)庠?0℃下加熱19小時(shí)。加水(30mL)使冷卻的反應(yīng)混合物淬滅并且劇烈攪拌獲得的懸浮液5分鐘。然后混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配，分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得120mg(67％)黃色漿體狀的2-疊氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-2H-苯并吡喃，后者可不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
步驟2在2-疊氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-2H-苯并吡喃(150mg，0.459mmol)于四氫呋喃(5mL)和水(0.5mL)的溶液中加入聚合物擔(dān)載三苯基膦(～3mmol/g，0.459g，1.377mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3天。然后通過硅藻土過濾該棕色懸浮液，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌并且在減壓下濃縮合并的濾液獲得黃色漿體。將該產(chǎn)物溶于2-丙醇(1mL)和乙醚(2mL)，并且先后加入氯化氫溶液(1.0M，于乙醚，0.46mL，0.46mmol)和己烷(3mL)。過濾形成的沉淀物獲得81mg(52％)灰色固體狀的{[8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽。HRMSC16H13ClFNO+H+理論值290.07425；(ESI，[M+H]+)實(shí)測(cè)值290.0746。
實(shí)施例63 {[(2R)-8-(2，5-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽 步驟1在實(shí)施例38步驟2制備的4-甲基苯磺酸[(R)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基酯(0.40g，0.97mmol)和2，5-二氯苯基硼酸(0.56g，2.9mmol)于二_烷(10ml)的溶液中加入碳酸鉀(0.34g，2.4mmol)于水(2mL)的溶液而且用氮?dú)鈨艋摶旌衔?0分鐘。加入二氯雙(三-鄰-甲苯基膦)鈀(II)(20mg，0.029mmol)并且加熱混合物至回流持續(xù)1小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物然后在乙酸乙酯(100mL)和2.0M氫氧化鈉水溶液(100mL)之間分配。分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色漿體。利用溶劑梯度-己烷中的5-20％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得0.41g(88％)無(wú)色油狀的4-甲基苯磺酸((R)-8-(2，5-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ES)m/z 496.0([M+NH4]+)。
步驟24-甲基苯磺酸((R)-8-(2，5-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(410mg，0.85mmol)和疊氮化鈉(280mg，4.3mmol)于無(wú)水DMF(20mL)的溶液在90℃在氮?dú)庀录訜?0小時(shí)。加水(30mL)使冷卻的反應(yīng)混合物淬滅并且劇烈攪拌獲得的懸浮液10分鐘。然后將混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配，分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥過濾并且在減壓下濃縮。利用己烷中的0-30％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得240mg(83％)無(wú)色油狀的(2R)-2-疊氮基甲基-8-(2，5-二氯-苯基)-6-氟-二氫苯并吡喃。MS(APPI)m/z 322([M-N2+H]+)。
步驟3在(R)-2-疊氮基甲基-8-(2，5-二氯-苯基)-6-氟-二氫苯并吡喃(240mg，0.68mmol)于四氫呋喃(10mL)和水(0.5mL)的溶液中加入三苯基膦(0.27g，10.2mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。在真空下除去溶劑以形成無(wú)色油狀物。利用二氯甲烷中的0-5％甲醇+1％NH4OH進(jìn)行色譜處理獲得無(wú)色油狀的{[(R)-8-(2，5-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。將該油狀物溶于乙酸乙酯并且用過量的醚制鹽酸轉(zhuǎn)化為白色固體狀的鹽酸鹽(121mg，45％)，mp 217-219℃；MS(ES)m/z 324.0([M+H]+)；[α]D25＝+191.22°(c＝5.1mg/.7mL MeOH)。
C16H12Cl2FNO·HCl的元素分析 理論值C353.29；H3.63；N3.88。
實(shí)測(cè)值C53.14；H3.35；N3.73。
實(shí)施例64 {[(2R)-8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽 步驟1在實(shí)施例38步驟2制備的4-甲基苯磺酸(R)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.40g，0.97mmol)和2-氯苯基硼酸(0.45g，2.9mmol)于二_烷(10ml)的溶液中加入碳酸鉀(0.34g，2.4mmol)于水(2mL)的溶液并且用氮?dú)鈨艋旌衔?0分鐘。加入二氯雙(三-鄰-甲苯基膦)鈀(II)(20mg，0.029mmol)并且將反應(yīng)混合物加熱至回流持續(xù)1小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物然后在乙酸乙酯(100mL)和2.0M氫氧化鈉水溶液(100mL)之間分配。分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色漿體。利用溶劑梯度-己烷中的5-20％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得0.40g(93％)無(wú)色油狀的4-甲基苯磺酸((R)-8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ES)m/z462.0([M+NH4]+)。
步驟24-甲基苯磺酸((R)-8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(400mg，0.90mmol)和疊氮化鈉(0.29g，4.5mmol)于無(wú)水DMF(20mL)的溶液在氮?dú)庀录訜岬?0℃持續(xù)20小時(shí)。加水(30mL)使冷卻的反應(yīng)混合物淬滅并且劇烈攪拌獲得的懸浮液10分鐘。然后混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配，分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾并且在減壓下濃縮。利用己烷中的0-30％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得240mg(88％)無(wú)色油狀的(R)-2-疊氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-6-氟-二氫苯并吡喃。MS(APPI)m/z 288([M-N2+H]+)。
步驟3在(R)-2-疊氮基甲基-8-(2-氯-苯基)-6-氟-二氫苯并吡喃(210mg，0.67mmol)于四氫呋喃(10mL)和水(0.5mL)的溶液中加入三苯基膦(0.26g，10mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。在減壓下除去溶劑以形成無(wú)色油狀物。利用二氯甲烷中的0-5％甲醇+1％NH4OH進(jìn)行色譜處理獲得無(wú)色油狀的{[(R)-8-(2-氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。將該無(wú)色油狀物溶于乙酸乙酯并且利用過量的醚制鹽酸轉(zhuǎn)化為米色固體狀的鹽酸鹽(56mg，25％)，mp 145-147℃；[α]D25＝+256.01°(濃度＝5.3mg/.7mL MeOH)。
C16H13ClFNO·HCl·0.75H2O的元素分析 理論值C56.57；H4.60；N4.12。
實(shí)測(cè)值C56.87；H4.41；N3.98。
實(shí)施例65 {[(2R)-6-氟-8-(2-甲氧基苯基)-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽 步驟1在實(shí)施例38步驟2制備的4-甲基苯磺酸(R)-8-溴-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.30g，0.73mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(0.22g，1.5mmol)于二_烷(10ml)的溶液中加入碳酸鉀(0.25g，1.8mmol)于水(2mL)的溶液并且用氮?dú)鈨艋旌衔?0分鐘。加入二氯雙(三-鄰-甲苯基膦)鈀(II)(17mg，0.022mmol)并且將反應(yīng)混合物加熱至回流持續(xù)1小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物然后在乙酸乙酯(100mL)和2.0M氫氧化鈉水溶液(100mL)之間分配。分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色漿體。利用溶劑梯度-己烷中的5-20％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得0.30g(94％)無(wú)色油狀的4-甲基苯磺酸((R)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ES)m/z 458.1([M+NH4]+)。
步驟24-甲基苯磺酸((R)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(300mg，0.67mmol)和疊氮化鈉(0.22g，3.4mmol)于無(wú)水DMF(20mL)的溶液在氮?dú)庀录訜岬?0℃持續(xù)20小時(shí)。加水(30mL)使冷卻的反應(yīng)混合物淬滅并且劇烈攪拌獲得的懸浮液10分鐘。然后混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配，分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾并且在減壓下濃縮。利用己烷中的0-30％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得190mg(90％)無(wú)色油狀的(2R)-2-疊氮基甲基-8-(2-甲氧基-苯基)-6-氟-二氫苯并吡喃。MS(APPI)m/z 284([M-N2+H]+)。
步驟3在(R)-2-疊氮基甲基-8-(2-甲氧基苯基)-6-氟-二氫苯并吡喃(190mg，0.32mmol)于四氫呋喃(10mL)和水(0.5mL)的溶液中加入三苯基膦(0.26g，10mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。在減壓下除去溶劑以形成無(wú)色油狀物。利用二氯甲烷中的0-5％甲醇+1％NH4OH進(jìn)行色譜處理獲得{[(R)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。將該無(wú)色油狀物溶于乙酸乙酯并且轉(zhuǎn)化為灰白色晶體固體狀的鹽酸鹽(119mg，61％)，mp 198-200℃；[α]D25＝+173.89°(濃度＝5.2mg/.7mLMeOH)。
C17H16FNO2·HCl的元素分析 理論值C63.46；H5.33；N4.35。
實(shí)測(cè)值C63.26；H5.36；N4.22。
實(shí)施例66 {[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺鹽酸鹽 步驟1實(shí)施例57步驟7制備的4-甲基苯磺酸(R)-(8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(500mg，1.0mmol)和疊氮化鈉(340mg，5.2mmol)于無(wú)水DMF(20mL)的溶液在90℃在氮?dú)庀录訜?0小時(shí)。加水(20mL)使冷卻的反應(yīng)混合物淬滅并且劇烈攪拌獲得的懸浮液5分鐘。然后將混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配，分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾并且在減壓下濃縮。利用己烷中的10-25％乙酸乙酯在硅膠上進(jìn)行柱色譜處理獲得310mg(85％)黃色油狀的(R)-2-疊氮基甲基-8-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃。[α]D25＝+282.1°(濃度＝2.7mg/.7mL MeOH)；MS(EI)m/z 349.(M+)。
步驟2在((R)-2-疊氮基甲基-8-(2，6-二氯-苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃(300mg，0.85mmol)于四氫呋喃(10mL)和水(0.5mL)的溶液中加入聚合物擔(dān)載的三苯基膦(～3mmol/g，0.85g，2.6mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物43小時(shí)。然后通過硅藻土過濾該棕色懸浮液，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌并且在真空下濃縮該合并的濾液。利用二氯甲烷中的0-10％甲醇+1％NH4OH進(jìn)行色譜處理獲得無(wú)色油狀的{[(2R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。將該油狀物溶于乙酸乙酯并且利用過量醚制鹽酸轉(zhuǎn)化為白色晶體固體狀的鹽酸鹽(83mg，27％)，mp 153-155℃；[α]D25＝+220.67°(于MeOH的濃度1％溶液)；MS(ES)m/z 324.0([M+H]+)。
C16H12Cl2NFO·HCl的元素分析 理論值C53.29；H3.63；N3.88。
實(shí)測(cè)值C53.13；H3.80；N3.65。
實(shí)施例67 {[(2R)-9-(2，6-二氯苯基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并_庚英-2-基]甲基}胺鹽酸鹽 步驟1在實(shí)施例35步驟4制備的3-烯丙基-2′，6′-二氯-1，1’-聯(lián)苯-2-醇(0.5g，1.791mmol)、對(duì)-甲苯磺酸(S)-2-羥基-3-丁烯-I-基酯(608mg，2.507mmol)和三苯基膦(0.658g，2.507mmol)于無(wú)水甲苯(20mL)的溶液中滴入偶氮二甲酸二乙酯(0.395mL，2.507mmol)并且在室溫在氮?dú)庀聰嚢柙摲磻?yīng)混合物19小時(shí)。加水(10mL)使該反應(yīng)淬滅并且劇烈攪拌該雙相混合物1小時(shí)?；旌衔锶缓笤谝颐?100mL)和水(100mL)之間分配，分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(10OmL)洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾并且在減壓下濃縮獲得黃色漿體。利用溶劑梯度-己烷中3-10％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得0.784g(87％)白色固體狀的4-甲基苯磺酸(2R)-2-[(3-烯丙基-2′，6′-二氯聯(lián)苯-2-基)氧基]丁-3-烯-1-基酯。MS(ESI)m/z 5209[M+NH4]+)。
步驟2在室溫在氮?dú)庀?，?-甲基苯磺酸(2R)-2-[(3-烯丙基-2′，6′-二氯聯(lián)苯-2-基)氧基]丁-3-烯-1-基酯(702mg，1.394mmol)于無(wú)水二氯甲烷(35mL)的溶液中加入苯亞甲基-二(三環(huán)己基膦)二氯鈀(114mg，0.1394mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物5小時(shí)。然后在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物獲得棕色漿體。將該粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(7mL)并且將該溶液加入氧化鉑(IV)(32mg，0.139mmol)于無(wú)水乙醇(21mL)的懸浮液中。然后在12psi氫氣壓力下氫化該混合物1小時(shí)。通過硅藻土過濾該反應(yīng)混合物并且在減壓下濃縮濾液以獲得棕色漿體。利用溶劑梯度-己烷中的3-10％乙酸乙酯通過閃式色譜純化獲得0.615g(92％)黃色固體狀的4-甲基苯磺酸[(2R)-9-(2，6-二氯苯基)2，3，4，5-四氫-1-苯并_庚英-2-基]甲基酯。MS(ESI)m/z477([M+H]+)。
步驟34-甲基苯磺酸[(2R)-9-(2，6-二氯苯基)2，3，4，5-四氫-1-苯并_庚英-2-基]甲基酯(381mg，0.798mmol)和疊氮化鈉(208mg，3.192mmol)于無(wú)水二甲基亞砜(10mL)的溶液在70℃在氮?dú)庀录訜?9小時(shí)。加水(30mL)使冷卻的反應(yīng)混合物淬滅并且劇烈攪拌獲得的懸浮液5分鐘。然后將混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配，分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過硫酸鎂干燥、過濾并且在減壓下濃縮獲得無(wú)色漿體。利用己烷中的3％乙酸乙酯為洗脫劑通過閃式色譜純化獲得240mg(86％)無(wú)色漿體狀的(2R)-2-疊氮基甲基-9-(2，6-二氯-苯基)2.3，4，5-四氫-苯并[b]_庚英。
步驟4在(2R)-2-疊氮基甲基-9-(2，6-二氯-苯基)-2.3，4，5-四氫-苯并[b]_庚英(0.24g，0.689mmol)于四氫呋喃(10mL)和水(1mL)的溶液中加入聚合物擔(dān)載三苯基膦(～3mmol/g，0.69g，2.068mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物20小時(shí)。然后通過硅藻土過濾該棕色懸浮液，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌并且在減壓下濃縮合并的濾液獲得黃色漿體。利用溶劑梯度-于二氯甲烷的0-5％氨飽和甲醇溶液通過閃式色譜純化獲得179mg(80％)無(wú)色漿體狀的{[(2R)-9-(2，6-二氯苯基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并_庚英-2-基]甲基}胺。將該產(chǎn)物溶于2-丙醇(1mL)和乙醚(3mL)，并且先后加入氯化氫溶液(1.0M，于乙醚，0.55mL，0.55mmol)和己烷(4mL)。過濾獲得的白色沉淀物獲得182mg(73％)白色固體狀的{[(2R)-9-(2，6-二氯苯基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并_庚英-2-基]甲基}胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 322([M+H]+)。
實(shí)施例68 {[(2R)-9-(2，6-二氯苯基)-7-氟-2，3，4，5-四氫-1-苯并_庚英-2-基]甲基}胺鹽酸鹽 步驟1在3-烯丙基-2′，6′-二氯-5-氟聯(lián)苯-2-醇(3.26g，11.0mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(S)-2-羥基-3-丁烯-1-基酯(4.0g，16.4mmol)和三苯基膦(5.76g，21.9mmol)于無(wú)水四氫呋喃(60mL)的溶液中滴入偶氮二甲酸二乙酯(4.3mL，21.9mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)?；旌衔镉枚燃淄檩腿〔⑶矣盟礈?。在真空下除去溶劑。利用己烷中的0-30％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得4.41g(77％)黃色油狀的4-甲基苯磺酸(R)-2-(3-烯丙基-2′，6′-二氯-5-氟聯(lián)苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。[α]D25＝-15.92°(濃度＝5.8mg/0.7mL MeOH)；MS(ES)m/z 538.1([M+NH4]+)。
步驟2在室溫在氮?dú)庀孪?-甲基苯磺酸(R)-2-(3-烯丙基-2′，6′-二氯-5-氟聯(lián)苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯(1.06g，20.0mmol)于無(wú)水二氯乙烷(50mL)的溶液中加入苯亞甲基-二(三環(huán)己基膦)-二氯釕(0.33g，0.4mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。冷卻的反應(yīng)混合物在減壓下濃縮到較小體積。利用己烷中的0-15％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得0.70g(70％)棕色泡沫狀的4-甲基苯磺酸(R)-(9-(2，6-二氯苯基)-7-氟-2，5-二氫苯并[b]_庚英-2-基)甲基酯。[α]D25＝+59.94°(c＝5.4mg/0.7mL MeOH)；MS(ESI)m/z510.1([M+NH4]+)。
步驟3在4-甲基苯磺酸(R)-(9-(2，6-二氯苯基)-7-氟-2，5-二氫苯并[b]_庚英-2-基)甲基酯(0.7g，1.4mmol)于乙酸乙酯/乙醇(10/10mL)溶液中加入氧化鉑(IV)(0.2g)并且在45psi氫氣壓力下氫化該混合物14小時(shí)。然后通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物并且在減壓下濃縮濾液。利用己烷中的10-30％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得0.60g(85％)無(wú)色油狀的4-甲基苯磺酸(R)-(9-(2，6-二氯苯基)-7-氟-2，3，4，5-四氫苯并[b]_庚英-2-基)甲基酯。[α]D25＝+24.81°(濃度＝6.6mg/0.7mL MeOH)；MS(ES)m/z 512.1([M+NH4]+)。
步驟44-甲基苯磺酸(R)-(9-(2，6-二氯苯基)-7-氟-2，3，4，5-四氫苯并[b]_庚英-2-基)甲基酯(230mg，0.46mmol)和疊氮化鈉(0.15g，2.3mmol)于無(wú)水DMF(20mL)的溶液在氮?dú)庀录訜岬?0℃過夜。加水(20mL)使冷卻的反應(yīng)混合物淬滅。然后將混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配，分離有機(jī)相，用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾并且在減壓下濃縮獲得乳膏狀固體。利用己烷中的0-15％乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理獲得270mg(83％)淡黃色油狀的(R)-2-(疊氮基甲基)-9-(2，6-二氯苯基)-7-氟-2，3，4，5-四氫苯并[b]_庚英。MS(EI)m/z365(M+)。
步驟5在(R)-2-(疊氮基甲基)-9-(2，6-二氯苯基)-7-氟-2，3，4，5-四氫苯并[b]_庚英(0.17g，0.46mmol)于四氫呋喃(10mL)和水(1mL)的溶液中加入聚合物擔(dān)載三苯基膦(～3mmol/g，0.46g，1.4mmol)并且在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2天。然后通過硅藻土過濾該棕色懸浮液，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌并且在真空下濃縮合并的濾液。在真空下除去溶劑。利用溶于于二氯甲烷的0-10％甲醇+1％NH4OH進(jìn)行色譜處理獲得無(wú)色油狀的{[(R)-8-(2，6-二氯苯基)-6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基]甲基}胺。將該無(wú)色油狀物溶于乙酸乙酯并且利用過量的醚制鹽酸轉(zhuǎn)化為白色泡沫狀的鹽酸鹽(0.13g，71％)，[α]D25＝+38.22°(于MeOH的濃度1％溶液)；MS(ES)m/z 340.0([M+H]+)。
C17H16Cl2NFO·HCl·H2O的元素分析 理論值C51.73；H4.85；N3.55； 實(shí)測(cè)值C51.93；H3.80；N3.65。
實(shí)施例69 ((2R)-7-氯-8-鄰-甲苯基二氫苯并吡喃-2-基)甲胺鹽酸鹽 步驟1在82℃下向2-溴甲苯(13.8g，80.6mmol)和碳酸鈉(9.0g，84.9mmol)于DME-水(5∶1，250mL)的溶液中加入2-氯-6-甲氧基苯硼酸(5.0g，26.8mmol)，接著加入四(三苯基膦)-鈀(0)(1.5g，1.4mmol)。該反應(yīng)混合物在82℃下加熱過夜并且冷卻到室溫。將獲得的混合物用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉洗滌，干燥(Na2SO4)并且在減壓下濃縮。利用溶劑梯度-在己烷中的0-5％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得3.9g(62％)無(wú)色油狀的2-氯-6-甲氧基-2′-甲基聯(lián)苯。
步驟22-氯-6-甲氧基-2′-甲基聯(lián)苯(15.0g，64.5mmol)在溴化氫中(33％，于乙酸，60mL)于65℃下加熱過夜。將獲得的混合物冷卻到室溫，倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾并且在減壓下濃縮。殘留的油狀物進(jìn)一步在室溫下用溶于甲醇(100mL)的碳酸鉀(10.5g，75.6mmol)處理2小時(shí)。在減壓下除去溶劑。殘留物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾并且在減壓下濃縮。利用溶劑梯度-在己烷中的10-40％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得10.9g(77％)無(wú)色油狀的6-氯-2′-甲基-聯(lián)苯-2-醇。
步驟3在室溫下向6-氯-2′-甲基-聯(lián)苯-2-醇(4.75g，21.7mmol)于DMF(30mL)的溶液中加入碳酸鉀(4.5g，32.6mmol)和烯丙基溴(3.0mL，32.6mmol)。所獲得的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。混合物用乙酸乙酯萃取，用水和飽和氯化鈉洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾并且在減壓下濃縮。利用溶劑梯度-己烷中的0-30％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得5.6g(100％)淡黃色油狀的2-烯丙氧基-6-氯-2′-甲基聯(lián)苯。
步驟42-烯丙氧基-6-氯-2′-甲基聯(lián)苯(4.0g，15.4mmol)于1，3，5-三甲基苯(100mL)的溶液回流24小時(shí)。在減壓下除去溶劑。利用溶劑梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得3.0g(75％)淡黃色油狀的3-烯丙基-6-氯-2’-甲基聯(lián)苯-2-醇。
步驟5在3-烯丙基-6-氯-2′-甲基聯(lián)苯-2-醇(2.0g，7.7mmol)于二氯甲烷(70mL)的溶液中加入二氯二(乙腈)鈀(II)(0.22g，0.84mmol)。獲得的混合物回流過夜。在減壓下除去溶劑。利用溶劑梯度-己烷中的5-20％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得1.0g(50％)無(wú)色油狀的6-氯-2′-甲基-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-醇。
步驟6在室溫下向6-氯-2′-甲基-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-醇(1.0g，3.86mmol)于甲苯(30mL)的溶液中加入三苯基膦(1.5g，5.79mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.9mL，5.79mmol)，接著加入對(duì)甲苯磺酸(S)-2-羥基-3-丁烯-1-基酯(1.4g，5.79mmol)。獲得的混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑。利用溶劑梯度-己烷中的0-10％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得1.4g(75％)無(wú)色油狀的4-甲基苯磺酸(2R)-2-(6-氯-2′-甲基-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。
步驟7在4-甲基苯磺酸(2R)-2-(6-氯-2′-甲基-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯(1.4g，2.9mmol)于1，2-二氯乙烷(30mL)的溶液中加入苯亞甲基-二(三環(huán)己基膦)二氯鈀(0.57g，0.69mmol)而且在在室溫下將獲得的混合物攪拌過夜。在減壓下除去溶劑。利用溶劑梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得0.8g(63％)黑色稠油狀的4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-鄰-甲苯基-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步驟8在氫化瓶中配制4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-鄰-甲苯基-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.8g，1.8mmol)于乙醇(40mL)和乙酸乙酯(10mL)的溶液并且用氮?dú)鈨艋＜尤胙趸K(IV)(84％Pt，0.23g)并且在氫氣壓力下(40psi)振搖反應(yīng)混合物3.5小時(shí)。通過硅藻土墊過濾獲得的混合物并且在減壓下除去溶劑。利用溶劑梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得0.8g(100％)黑色稠油狀的4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-鄰-甲苯基二氫苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步驟9在4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-鄰-甲苯基二氫苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.8g，1.8mmol)于DMSO(50mL)的溶液中加入疊氮化鈉(1.2g，18.4mmol)并且在60℃下將獲得的混合物加熱過夜?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，用水和飽和氯化鈉洗滌，利用無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下濃縮。利用溶劑梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得0.5g(88％)無(wú)色油狀的(2R)-2-(疊氮基甲基)7-氯-8-鄰-甲苯基二氫苯并吡喃。
步驟10在(2R)-2-(疊氮基甲基)-7-氯-8-鄰-甲苯基二氫苯并吡喃(0.5g，1.6mmol)于THF(15mL)和水(0.5mL)的溶液中加入聚合物擔(dān)載三苯基膦(3mmol/g，0.8g，2.4mmol)并且在室溫下攪拌獲得的混合物過夜。通過硅藻土墊過濾獲得的混合物并且在減壓下濃縮。利用溶劑梯度-二氯甲烷中的0-10％甲醇通過ISCO純化獲得0.15g無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。將該油狀物溶于乙酸乙酯(5mL)并且加入氯化氫(1.0M，于乙醚，1.5mL，1.5mmol)，除去溶劑并且用乙醚(3×5mL)洗滌固體以獲得0.13g((2R)-7-氯-8-鄰-甲苯基二氫苯并吡喃-2-基)甲胺鹽酸鹽的白色固體鹽，mp 155℃；MS(APPI)m/z 288([M+H]+)；[α]D25＝-55°(濃度＝1％SOLN，MeOH)。
C17H18ClNO·HCl的元素分析 理論值C62.97；H5.91；N4.32。
實(shí)測(cè)值C61.71；H6.09；N4.00。
實(shí)施例70 ((2R)-7-氯-8-(2-氯苯基)二氫苯并吡喃-2-基)甲胺鹽酸鹽 步驟1依照實(shí)施例69步驟1所述方法，用溶于DME-水(5∶1，250mL)的2-氯-6-甲氧基苯硼酸(5.0g，26.8mmol)處理2-溴氯苯(15.5g，80.6mmol)，獲得5.0g(74％)無(wú)色油狀2，2′-二氯-6-甲氧基聯(lián)苯。
步驟2依照實(shí)施例69步驟2所述方法，用溴化氫(33％，于乙酸，60mL)處理2，2′-二氯-6-甲氧基聯(lián)苯(5.0g，20.9mmol)，獲得4.2g(89％)無(wú)色油狀的2′，6-二氯聯(lián)苯-2-醇。
步驟3在室溫下向2′，6-二氯-聯(lián)苯-2-醇(10.0g，41.8mmol)于DMF的溶液中加入氫化鈉(60％，于礦物油，2.5g，62.7mmol)和烯丙基溴(5.4mL，62.7mmol)。在室溫下攪拌獲得的混合物過夜?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。盟惋柡吐然c洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾并且在減壓下濃縮。利用溶劑梯度-己烷中的0-30％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得11.6g(100％)淡黃色油狀的2-烯丙氧基-2′，6-二氯聯(lián)苯。
步驟4使2-烯丙基氧基-2′，6-二氯聯(lián)苯(11.6g，41.8mmol)于1，3，5-三甲基苯(100mL)的溶液回流24小時(shí)。在減壓下除去溶劑。利用溶劑梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得9.0g(77％)淡黃色油狀的3-烯丙基-2′，6-聯(lián)苯-2-醇。
步驟5依照實(shí)施例69步驟5描述的方法，用二氯二(乙腈)鈀(II)(0.86g，3.3mmol)處理3-烯丙基-2′，6-二氯-聯(lián)苯-2-醇(6.2g，22.2mmol)，獲得3.0g(48％)淡黃色油狀的2′，6-二氯-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-醇。
步驟6依照實(shí)施例69步驟6描述的方法，用三苯基膦(4.22g，16.1mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(2.5mL，16.1mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(S)-2-羥基-3-丁烯-1-基酯(2.4g，10.0mmol)處理溶于甲苯(100mL)的2′，6-二氯-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-醇(3.0g，10.7mmol)，獲得3.0g(60％)淺黃色油狀的4-甲基苯磺酸(2R)-2-(2’，6-二氯-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。
步驟7在4-甲基苯磺酸(2R)-2-(2′，6-二氯-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯(3.0g，5.96mmol)于1，2-二氯乙烷(60mL)的溶液中加入苯亞甲基-二(三環(huán)己基膦)二氯釕(1.5g，1.82mmol)并且在室溫下攪拌獲得的混合物過夜。在減壓下除去溶劑。利用溶劑梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得2.15g(78％)灰白色固體狀的4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-(2-氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ESI)m/z 460.9([M+H]+)；m/z477.9([M+NH4]+)。
步驟8依照實(shí)施例69步驟8描述的方法用氧化鉑(IV)(84％Pt，0.50g)處理溶于乙醇(100mL)和乙酸乙酯(15mL)的4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-(2-氯苯基)-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(2.13g，4.62mmol)，獲得2.10g(96％)淺黃色固體狀的4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-(2-氯苯基)二氫苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步驟9依照實(shí)施例69步驟9描述的方法用溶于DMSO(50mL)的疊氮化鈉(1.77g，27.20mmol)處理4-甲基苯磺酸((2R)-7-氯-8-(2-氯苯基)二氫苯并吡喃-2-基)甲基酯(2.10g，4.53mmol)，獲得1.5g(99％)白色固體狀的(2R)-2-(疊氮基甲基)-7-氯-8-(2-氯苯基)二氫苯并吡喃。MS(EI)m/z 333.0[M]+。
步驟10依照實(shí)施例69步驟10描述的方法用聚合物擔(dān)載三苯基膦(3mmol/g，1.94g，5.82mmol)處理(2R)-2-(疊氮基甲基)-7-氯-8-(2-氯苯基)二氫苯并吡喃(1.5g，4.48mmol)，獲得0.70g(45％)白色固體鹽狀的((2R)-7-氯-8-(2-氯苯基)二氫苯并吡喃-2-基)甲胺鹽酸鹽，mp 220-222℃；MS(ESI)m/z 308.1([M+H]+)；[α]D25＝-26.4°(濃度＝1％SOLN，MeOH)。
C16H15C12NO·HCl的元素分析 理論值C55.76；H4.68；N4.06； 實(shí)測(cè)值C55.88；H4.36；N3.94。
實(shí)施例71 ((2R)-8-(2-氯苯基)-7-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲胺鹽酸鹽 步驟1依照實(shí)施例69步驟1描述的方法用溶于DME-水(5∶1，250mL)的2-氟-6-甲氧基苯硼酸(10.0g，58.8mmol)處理2-溴氯苯(9mL，77.6mmol)，獲得17.0g無(wú)色油狀的2′-氯-2-氟-6-甲氧基聯(lián)苯。
步驟2依照實(shí)施例69步驟2描述的方法用溴化氫(33％，于乙酸，60mL)處理2′-氯-2-氟-6-甲氧基聯(lián)苯(17.0g)，獲得7.5g(57％)無(wú)色油狀的2′-氯-6-氟聯(lián)苯-2-醇。
步驟3依照實(shí)施例69步驟3描述的方法用溶于DMSO(100mL)的碳酸鉀(4.6g，33.7mmol)和烯丙基溴(2.9mL，33.7mmol)處理2′-氯-6-氟-聯(lián)苯-2-醇(5.0g，22.5mmol)，獲得4.5g(76％)淺黃色油狀的2-烯丙氧基-2′-氯-6-氟聯(lián)苯。
步驟4使2-烯丙氧基-2′-氯-6-氟聯(lián)苯(9.0g，33.7mmol)于1，3，5-三甲基苯(100mL)的溶液中回流24小時(shí)。在減壓下除去溶劑。利用溶劑梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得7.0g(81％)無(wú)色油狀的3-烯丙基-2′-氯-6-氟聯(lián)苯-2-醇。
步驟5依照實(shí)施例69步驟5描述的方法用二氯二(乙腈)鈀(II)(0.56g，2.2mmol)處理溶于二氯甲烷(150mL)的3-烯丙基-2′-氯-6-氟-聯(lián)苯-2-醇(3.8g，14.5mmol)，獲得1.5g(39％)淺黃色油狀的2′-氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-醇。
步驟6依照實(shí)施例69步驟6描述的方法用三苯基膦(3.0g，11.45mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(1.78mL，11.45mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(S)-2-羥基-3-丁烯-1-基酯(3.0g，12.38mmol)處理溶于甲苯(60mL)的2′-氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-醇(2.0g，7.61mmol)，獲得1.5g(40％)淡黃色油狀的4-甲基苯磺酸(2R)-2-(2′-氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。
步驟7依照實(shí)施例69步驟7描述的方法用溶于1，2-二氯乙烷(30mL)的苯亞甲基-二(三環(huán)己基膦)-二氯釕(0.50g，0.61mmol)處理4-甲基苯磺酸(2R)-2-(2′-氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯(1.5g，3.08mmol)，獲得0.7g(51％)黑色稠油狀的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2-氯苯基)-7-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步驟8依照實(shí)施例69步驟8描述的方法用氧化鉑(IV)(84％Pt，0.21g)處理溶于乙醇(40mL)和乙酸乙酯(10mL)的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2-氯苯基)-7-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.7g，1.57mmol)，獲得0.7g(100％)淡黃色油狀的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2-氯苯基)-7-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步驟9依照實(shí)施例69步驟9描述的方法用溶于DMSO(20mL)的疊氮化鈉(0.61g，9.40mmol)處理4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2-氯苯基)-7-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.7g，1.56mmol)，獲得0.33g(67％)淡黃色油狀的(2R)-2-(疊氮基甲基)-8-(2-氯苯基)-7-氟二氫苯并吡喃。
步驟10依照實(shí)施例69步驟10描述的方法用溶于THF(10mL)和水(0.5mL)的聚合物擔(dān)載三苯基膦(3mmol/g，0.5g，1.50mmol)處理(2R)-2-(疊氮基甲基)-8-(2-氯苯基)-7-氟二氫苯并吡喃(0.33g，1.04mmol)，獲得0.23g(70％)白色鹽狀的((2R)-8-(2-氯苯基)-7-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲胺鹽酸鹽，mp 223-225℃；MS(APPI)m/z 292([M+H]+)；[α]D25＝-40.00°(濃度＝1％SOLN，MeOH)。
C16H15ClFNO·HCl的元素分析 理論值C58.55；H4.91；N4.27。
實(shí)測(cè)值C58.52；H4.68；N4.11。
實(shí)施例72 ((2R)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲胺鹽酸鹽 步驟1依照實(shí)施例69步驟1描述的方法用溶于DME-水(5∶1，300mL)的2-氟-6-甲氧基苯硼酸(10.0g，58.8mmol)處理2-溴-4-氯甲苯(20mL，0.15mol)，獲得21.0g無(wú)色油狀的4-氯-2’-氟-6’-甲氧基-2-甲基聯(lián)苯。
步驟2依照實(shí)施例69步驟2描述的方法用溴化氫(33％，于乙酸，50mL)處理4-氯-2′-氟-6′-甲氧基-2-甲基聯(lián)苯(2.7g，10.8mmol)，獲得2.2g(86％)無(wú)色油狀的4′-氯-6-氟-2′-甲基聯(lián)苯-2-醇。
步驟3依照實(shí)施例69步驟3描述的方法用溶于DMSO(100mL)的碳酸鉀(2.4g，17.1mmol)和烯丙基溴(1.5mL，17.1mmol)處理4′-氯-6-氟-2′-甲基聯(lián)苯-2-醇(2.7g，11.4mmol)，獲得2.1g(66％)無(wú)色油狀的2′-烯丙氧基-4-氯-6′-氟-2-甲基聯(lián)苯。
步驟4使2′-烯丙氧基-4-氯-6′-氟-2-甲基聯(lián)苯(2.1g，7.6mmol)于1，3，5-三甲基苯(70mL)的溶液回流24小時(shí)。在減壓下除去溶劑。利用溶劑梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得2.0g(95％)淡黃色油狀的3-烯丙基-4′-氯-6-氟-2′-甲基聯(lián)苯-2-醇。
步驟5依照實(shí)施例69步驟5描述的方法用二氯二(乙腈)鈀(II)(0.25g，1.0mmol)處理溶于二氯甲烷(70mL)的3-烯丙基-4′-氯-6-氟-2′-甲基聯(lián)苯-2-醇(2.0g，7.22mmol)，獲得1.6g(80％)無(wú)色油狀的4’-氯-6-氟-2′-甲基-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-醇，MS(ESI)m/z 275.00[M-H]-。
步驟6依照實(shí)施例69步驟6描述的方法用三苯基膦(2.27g，8.67mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(1.51g，8.67mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(S)-2-羥基-3-丁烯-1-基酯(2.10g，8.67mmol)處理溶于甲苯(60mL)的4′-氯-6-氟-2′-甲基-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-醇(1.6g，5.78mmol)，獲得1.35g(47％)淺黃色油狀的4-甲基苯磺酸(2R)-2-(4′-氯-6-氟-2′-甲基-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。
步驟7依照實(shí)施例69步驟7描述的方法用溶于二氯甲烷(30mL)的苯亞甲基-二(三環(huán)己基膦)二氯鈀(0.70g，0.85mmol)處理4-甲基苯磺酸(2R)-2-(4′-氯-6-氟-2′-甲基-3-(丙--烯基)聯(lián)苯基-2-基氧)丁-3-烯基酯(1.35g，2.69mmol)，獲得0.5g(41％)棕色油狀的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步驟8依照實(shí)施例69步驟8描述的方法用溶于乙醇(25mL)和乙酸乙酯(5mL)的氧化鉑(IV)(84％Pt，0.21g)處理4-甲基苯磺酸((2R)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.5g，1.09mmol)，獲得0.5g(100％)淺棕色油狀的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步驟9依照實(shí)施例69步驟9描述的方法用溶于DMSO(15mL)的疊氮化鈉(0.43g，6.54mmol)處理4-甲基苯磺酸((2R)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.5g，1.09mmol)，獲得0.30g(83％)無(wú)色油狀的(2R)-2-(疊氮基甲基)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟二氫苯并吡喃。
步驟10依照實(shí)施例69步驟10描述的方法用溶于THF(10mL)和水(0.5mL)的聚合物擔(dān)載三苯基膦(3mmol/g，0.5g，1.50mmol)處理(2R)-2-(疊氮基甲基)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟二氫苯并吡喃(0.30g，0.90mmol)，獲得0.21g(69％)白色固體鹽狀的((2R)-8-(4-氯-2-甲基苯基)-7-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲胺鹽酸鹽，mp 100-102℃；MS(ESI)m/z 306.1([M+H]+)。
C17H17ClFNO·HCl·0.3H2O·0.4C4H8O2的元素分析 理論值C58.35；H5.74；N3.66； 實(shí)測(cè)值C58.44；H5.93；N3.31。
實(shí)施例73 ((2R)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲胺鹽酸鹽 步驟1依照實(shí)施例69步驟1描述的方法用溶于DME-水(5∶1，150mL)的2-氟-6-甲氧基苯硼酸(5.0g，29.4mmol)處理2，4-二氯溴苯(13.8g，61.2mmol)，獲得5.0g(63％)無(wú)色油狀的2，4-二氯-2′-氟-6′-甲氧基聯(lián)苯。
步驟2依照實(shí)施例69步驟2描述的方法用溴化氫(33％，于乙酸，100mL)處理2，4-二氯-2′-氟-6′-甲氧基聯(lián)苯(5.0g，18.4mmol)，獲得4.2g(89％)淺棕色油狀的2′，4′-二氯-6-氟聯(lián)苯-2-醇。
步驟3依照實(shí)施例69步驟3描述的方法用溶于DMSO(50mL)的碳酸鉀(1.3g，9.3mmol)和烯丙基溴(0.79mL，9.3mmol)處理2′，4′-二氯-6-氟聯(lián)苯-2-醇(1.6g，6.2mmol)，獲得1.7g(92％)淡黃色油狀的2’-烯丙氧基-2，4-二氯-6′-氟聯(lián)苯。
步驟4使2′-烯丙氧基-2，4-二氯-6′-氟聯(lián)苯(1.7g，5.7mmol)于1，3，5-三甲基苯(50mL)的溶液中回流48小時(shí)。在減壓下除去溶劑。利用溶劑梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得1.1g(65％)淡黃色油狀的3-烯丙基-2′，4′-二氯-6-氟聯(lián)苯-2-醇。
步驟5依照實(shí)施例69步驟5描述的方法用溶于二氯甲烷(50mL)的二氯二(乙腈)鈀(II)(0.15g，0.58mmol)處理3-烯丙基-2′，4′-二氯-6-氟聯(lián)苯-2-醇(1.1g，3.70mmol)，獲得0.8g(73％)淡黃色油狀的2′，4′-二氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-醇。
步驟6依照實(shí)施例69步驟6描述的方法用三苯基膦(1.06g，4.03mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(0.70g，4.03mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(S)-2-羥基-3-丁烯-1-基酯(0.97g，4.03mmol)處理溶于甲苯(25mL)的2′，4′-二氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-醇(0.8g，2.69mmol)，獲得0.6g(43％)淺黃色油狀的4-甲基苯磺酸(2R)-2-(2’，4’-二氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。
步驟7依照實(shí)施例69步驟7描述的方法用溶于1，2-二氯乙烷(30mL)的苯亞甲基-二(三環(huán)己基膦)二氯釕(0.30g，0.36mmol)處理4-甲基苯磺酸((2R)-2-(2′，4′-二氯-6-氟-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯(0.6g，1.15mmol)，獲得0.35g(63％)棕色油狀的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步驟8依照實(shí)施例69步驟8描述的方法用溶于乙醇(20mL)和乙酸乙酯(5mL)的氧化鉑(IV)(84％Pt，0.14g)處理4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.35g，0.73mmol)，獲得0.35g(100％)淺棕色油狀的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲基酯。
步驟9依照實(shí)施例69步驟9描述的方法用溶于DMSO(10mL)的疊氮化鈉(0.28g，4.38mmol)處理4-甲基苯磺酸((2R)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲基酯(0.35g，0.73mmol)，獲得0.22g(86％)無(wú)色油狀的(2R)-2-(疊氮基甲基)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟二氫苯并吡喃。
步驟10依照實(shí)施例69步驟10描述的方法用溶于THF(10mL)和水(0.5mL)的聚合物擔(dān)載三苯基膦(3mmol/g，0.35g，1.05mmol)處理(2R)-2-(疊氮基甲基)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟二氫苯并吡喃(0.22g，0.62mmol)，獲得97mg(43％)白色固體鹽狀的((2R)-8-(2，4-二氯苯基)-7-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲胺鹽酸鹽，mp 164-166℃；MS(ESI)m/z 326.0([M+H]+)；[α]D25＝-26.00°(濃度＝1％SOLN，MeOH)。
C16H14Cl2FNO·HCl的元素分析 理論值C52.99；H4.17；N3.86。
實(shí)測(cè)值C53.24；H3.91；N3.59。
實(shí)施例74 ((2R)-8-(聯(lián)苯-2-基)-6-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲胺鹽酸鹽 步驟1依照實(shí)施例69步驟1描述的方法用溶于DME-水(5∶1，150mL)的2-氟-6-甲氧基苯硼酸(5.0g，29.4mmol)處理2-溴聯(lián)苯(6.85g，29.4mmol)，獲得7.3g(89％)無(wú)色油狀的5-氟-2-甲氧基-2′-苯基聯(lián)苯。
步驟2通過注射器將三溴化硼(1.0M，于二氯甲烷中，40.0mL，40.0mmol)加入冷卻到-78℃的5-氟-2-甲氧基-2′-苯基聯(lián)苯(7.3g，26.2mmol)于二氯甲烷(100mL)的溶液中。攪拌該反應(yīng)混合物并且使其升溫到室溫過夜。將獲得的混合物用二氯甲烷稀釋，用水和飽和氯化鈉洗滌，通過無(wú)水硫酸鈉干燥并且在減壓下濃縮。利用溶劑梯度-己烷中的0-40％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得6.8g(98％)淺棕色油狀的5-氟-2′-苯基聯(lián)苯-2-醇。
步驟3依照實(shí)施例69步驟3描述的方法用溶于DMSO(150mL)的碳酸鉀(5.3g，38.6mmol)和烯丙基溴(3.3mL，38.6mmol)處理5-氟-2′-苯基聯(lián)苯-2-醇(6.8g，25.7mmol)，獲得6.4g(82％)白色固體狀的2-烯丙基氧基-5-氟-2′-苯基聯(lián)苯。MS(EI)m/z 304.1264([M]+)；mp 48-49℃。
步驟4使2-烯丙氧基-5-氟-2′-苯基聯(lián)苯(6.4g，21.0mmol)于1，3，5-三甲基苯(200mL)的溶液回流72小時(shí)。在減壓下除去溶劑。利用溶劑梯度-己烷中的0-20％乙酸乙酯通過ISCO純化獲得6.2g(96％)淡黃色油狀的3-烯丙基-5-氟-2′-苯基聯(lián)苯-2-醇。
步驟5依照實(shí)施例69步驟5描述的方法用二氯二(乙腈)鈀(II)(0.50g，1.93mmol)處理溶于二氯甲烷(100mL)的3-烯丙基-5-氟-2′-苯基聯(lián)苯-2-醇(3.0g，9.8mmol)，獲得2.78g(93％)淡黃色油狀的5-氟-2′-苯基-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-醇。
步驟6依照關(guān)于中間體X6描述的方法用三苯基膦(3.59g，13.69mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(2.38g，13.69mmol)和對(duì)-甲苯磺酸(S)-2-羥基-3-丁烯-1-基酯(2.87g，11.87mmol)處理溶于甲苯(100mL)的5-氟-2′-苯基-3-(丙--烯基)聯(lián)苯-2-醇(2.78g，9.13mmol)，獲得1.8g(37％)淺黃色固體狀的4-甲基苯磺酸(2R)-2-(5-氟-2′-苯基-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯。MS(ESI)m/z 546.1[M+NH4]+。
步驟7依照實(shí)施例69步驟7描述的方法用溶于1，2-二氯乙烷(100mL)的苯亞甲基-二(三環(huán)己基膦)-二氯釕(1.0g，1.22mmol)處理4-甲基苯磺酸(2R)-2-(5-氟-2′-苯基-3-(丙-1-烯基)聯(lián)苯-2-基氧基)丁-3-烯基酯(1.8g，3.40mmol)，獲得1.36g(82％)棕色固體狀的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(聯(lián)苯-2-基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ESI)m/z 504.1([M+NH4]+)。
步驟8依照實(shí)施例69步驟8描述的方法用溶于乙醇(40mL)和乙酸乙酯(10mL)的氧化鉑(IV)(84％Pt，0.35g)處理4-甲基苯磺酸((2R)-8-(聯(lián)苯-2-基)-6-氟-2H-苯并吡喃-2-基)甲基酯(1.36g，2.79mmol)，獲得1.30g(96％)灰白色固體狀的4-甲基苯磺酸((2R)-8-(聯(lián)苯-2-基)-6-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲基酯。MS(ESI)m/z 489.2([M+H]+)；m/z 506.2([M+NH4]+)。
步驟9依照實(shí)施例69步驟9描述的方法用溶于DMSO(30mL)的疊氮化鈉(1.04g，15.96mmol)處理4-甲基苯磺酸((2R)-8-(聯(lián)苯-2-基)-6-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲基酯(1.30g，2.66mmol)，獲得0.85g(89％)淡黃色油狀的(2R)-2-(疊氮基甲基)-8-(聯(lián)苯-2-基)-6-氟二氫苯并吡喃。
步驟10依照關(guān)于實(shí)例Cl-Me描述的方法用溶于THF(30mL)和水(2mL)的聚合物擔(dān)載三苯基膦(3mmol/g，1.02g，3.06mmol)處理(2R)-2-(疊氮基甲基)-8-(聯(lián)苯-2-基)-6-氟二氫苯并吡喃(0.85g，2.36mmol)，獲得0.46g(52％)灰白色固體鹽狀的((2R)-8-(聯(lián)苯-2-基)-6-氟二氫苯并吡喃-2-基)甲胺鹽酸鹽，mp 98℃；MS(ESI)m/z 334.2[M+H]+；[α]D25＝-27.00°(濃度＝1％SOLN，MeOH)。
C22H20FNO·HCl·C4H10O的元素分析 理論值C70.53；H6.81；N3.26。
實(shí)測(cè)值C70.57；H6.97；N3.22。
生物學(xué)實(shí)驗(yàn) A.化合物作為5HT2C激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的有效性的評(píng)價(jià) 用幾種標(biāo)準(zhǔn)的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)本發(fā)明化合物作為5HT2C激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的能力進(jìn)行確定；所用方法及獲得的結(jié)果提供在下面。在這些實(shí)驗(yàn)方法中，5-HT代表5-羥色胺，mCPP代表間-氯苯基哌嗪，DOI代表1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)異丙胺。
為了評(píng)價(jià)各種式I化合物對(duì)5-HT2C受體的活性而言的親和性，將用表達(dá)人5-羥色胺-2C(h5-HT2C)受體的cDNA轉(zhuǎn)染的CHO(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)細(xì)胞系維持在加有胎牛血清、谷氨酰胺和標(biāo)記鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(GTP)和次黃嘌呤胸苷(HT)的DMEM(Dulbecco氏改良的Eagle培養(yǎng)基)中。使細(xì)胞在大的培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)至匯合，中間更換培養(yǎng)基并分裂。一旦生長(zhǎng)至匯合，用刮除法收獲細(xì)胞。將收獲的細(xì)胞混懸在半體積的新鮮的生理學(xué)的磷酸緩沖鹽水(PBS)溶液中，并低速離心(900xg)。將此操作再重復(fù)一次。然后用設(shè)定(setting)為#7的polytron，將收集的細(xì)胞在10體積的50mM Tris.HCl(pH 7.4)和0.5mM EDTA中勻漿15秒鐘。將勻漿在900×g下離心15分鐘，除去核粒子和其它細(xì)胞碎片。棄去沉淀物(pellet)，將上清液在40000×g下再離心30分鐘。將得到的沉淀物重新混懸在少量體積的Tris.HCl緩沖液中，確定10-25μL體積的等分試樣中的組織蛋白質(zhì)含量。根據(jù)Lowry等人(J.Biol.Chem.，193265(1951))所述的方法進(jìn)行蛋白含量測(cè)定，將牛血清白蛋白(BSA)用作標(biāo)準(zhǔn)品。用包含0.1％抗壞血酸、10mM帕吉林和4mM CaCl2的50mM Tris.HCl緩沖液調(diào)整混懸的細(xì)胞膜的體積，以得到組織蛋白質(zhì)濃度為1-2mg每ml的混懸液。將制備的膜混懸液(多倍濃縮液)分為1ml體積的等分試樣，并在-70℃下貯存待在后面的結(jié)合實(shí)驗(yàn)中使用。
在96孔微滴定板中進(jìn)行結(jié)合測(cè)定，總體積為200μL。向每一孔中加入60μL由pH 7.4的50mM Tris.HCl緩沖液組成且含有4mM CaCl2的孵育緩沖液；20μL[125I]DOI(S.A.，2200Ci/mmol，NEN Life Science)。
解離常數(shù)，人類5-羥色胺5-HT2C受體的[125I]DOI的KD為0.4nM，這是用[125I]DOI濃度增加的飽和結(jié)合測(cè)定的。最后加入含有50μg受體蛋白質(zhì)的100μL的組織混懸液，開始反應(yīng)。在加在20.0μL體積中的1μM未標(biāo)記的DOI存在下，測(cè)定非特異性結(jié)合。將測(cè)試化合物加入到20.0μL中。將混合物在室溫下孵育60分鐘。通過快速過濾中止孵育。用Packard_Filtermate 196捕獲器，將結(jié)合的配體-受體復(fù)合物經(jīng)96孔過濾器過濾。將捕獲到過濾盤上的結(jié)合的復(fù)合物在真空干燥箱中加熱到60℃干燥，在裝有六(6)光電倍增管檢測(cè)器的Packard TopCount_中，用40μLMicroscint-20閃爍液，通過液體閃爍測(cè)定放射活性。
特異性結(jié)合定義為總的結(jié)合放射活性減去1μM未標(biāo)記的DOI存在時(shí)的結(jié)合量。將各種濃度的測(cè)試藥物存在時(shí)的結(jié)合，以無(wú)藥物時(shí)的特異性結(jié)合的百分?jǐn)?shù)表示。然后將這些結(jié)果以log％結(jié)合對(duì)log測(cè)試藥物的濃度作圖。數(shù)據(jù)點(diǎn)的非線性回歸分析得到測(cè)試化合物的IC50和Ki值，置信區(qū)間為95％?；蛘?，對(duì)數(shù)據(jù)點(diǎn)下傾的線性回歸線作圖，IC50值可以從曲線上讀出，通過解下面的方程可以確定Ki值 其中，L為所用的放射性配體的濃度，KD為受體的配體的解離常數(shù)，兩者都以nM表示。
各種參考化合物的Ki值(95％置信區(qū)間)提供在表2中。
表2各種參考化合物的Ki數(shù)據(jù) 通過下面的方法測(cè)定式I化合物對(duì)鈣動(dòng)員的影響，從而估測(cè)它們對(duì)腦5-HT2C產(chǎn)生激動(dòng)劑響應(yīng)的能力，所述方法為將穩(wěn)定表達(dá)人5-HT2C受體的CHO細(xì)胞在添加10％胎牛血清和非必需氨基酸的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。在對(duì)5-HT2C受體刺激的鈣動(dòng)員進(jìn)行評(píng)價(jià)的24小時(shí)之前，將細(xì)胞以40K細(xì)胞/孔濃度鋪板在澄清見底黑色板壁的96孔板中。對(duì)于鈣研究而言，在Hank氏緩沖的鹽水(HBS)中及37℃下，將細(xì)胞加載鈣指示劑染料Fluo-3-AM，處理60分鐘。在室溫下用HBS洗滌細(xì)胞，并轉(zhuǎn)移到熒光成像讀板儀中(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，采集鈣的影像。用氬離子激光器在488nm進(jìn)行激發(fā)，并使用510-560nm的發(fā)射過濾器。以1秒時(shí)間間隔采集熒光影像和相對(duì)強(qiáng)度，用FLIPR的內(nèi)部流控模塊進(jìn)行10次基線測(cè)量后，加入激動(dòng)劑對(duì)細(xì)胞進(jìn)行刺激。熒光量的增加與細(xì)胞內(nèi)鈣的增加相對(duì)應(yīng)。
為了對(duì)激動(dòng)劑的藥理學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)，用原始熒光計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的最大量減去最小量計(jì)算，測(cè)定響應(yīng)不同濃度激動(dòng)劑的鈣變化。然后，將鈣變化用使用最大有效濃度5-HT時(shí)觀察到的響應(yīng)的百分比表示。通過使用4-參數(shù)對(duì)數(shù)函數(shù)的log濃度％最大量5-HT響應(yīng)曲線的非線性回歸分析，對(duì)EC50值進(jìn)行估測(cè)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物提供了約≤1000nM的EC50值。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物提供了約≤100nM的EC50值，在另外其它實(shí)施方案中，約≤20nM，在另外其它實(shí)施方案中，約≤5nM，且在某些實(shí)施方案中，約≤2nM。
各種參考化合物的EC50值提供在表3中。
表3各種參考化合物的EC50數(shù)據(jù) 下述表4給出了所選的本發(fā)明化合物在上述實(shí)驗(yàn)中的活性結(jié)果。其中的化合物編號(hào)與上述表1的化合物Ki值小于或等于10nM；Ki值在10nM和50nM之間；Ki值大于50nM。EC50值小于或等于50nM；EC50值在50nM和200nM之間；EC50值大于200nM。對(duì)于表4所列的任何化合物，活性規(guī)定為″-″，意味著沒有提供該化合物的此項(xiàng)數(shù)據(jù)。
表4.選定化合物的5-HT2C活性 因此，本發(fā)明的化合物對(duì)腦5-羥色胺5HT2c受體具有親和力并且具有激動(dòng)劑以及部分激動(dòng)劑活性。因此，對(duì)于本文以上所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療而言，其是令人感興趣的。
B.化合物在肥胖模型中的有效性評(píng)估 肥胖模型A 為了評(píng)價(jià)各種化合物的急性體內(nèi)有效性，由Jackson Laboratory(BarHarbor，ME)獲得7周齡的雄性C57BL/6J小鼠，并且由Charles RiverLaboratories(Wilmington，MA)購(gòu)買6周齡瘦型fa/？大鼠。小鼠和大鼠單獨(dú)圈養(yǎng)在溫度得到控制(25℃)具有12-光/暗循環(huán)的設(shè)備內(nèi)。允許動(dòng)物自由攝取普通飼料(Rodent chow#5001，PharmaServ，F(xiàn)ramingham，MA)和飲水。在適應(yīng)環(huán)境1周后，將動(dòng)物隨機(jī)分為載體(鹽水)或治療組。使動(dòng)物整夜禁食(16hrs)并且口服載體或化合物。在施用化合物30分鐘后，給予動(dòng)物一定重量的食物，并且在再次給食后分別在30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、7小時(shí)和24小時(shí)記錄食物攝取量。
肥胖模型B 為了評(píng)估各種5-HT2c化合物降低重量的體內(nèi)有效性，將5周齡雄性C57BL/6J-DIO小鼠用高脂肪高糖飼料(58kcal％脂肪，16.4kcal％蛋白質(zhì)，25.5kcal％碳水化合物)喂養(yǎng)11周。另外還使用由Charles RiverLaboratories購(gòu)買的6周齡雄性Zucker fa/fa大鼠。小鼠和大鼠單獨(dú)圈養(yǎng)在溫度得到控制(25℃)具有12小時(shí)光/暗循環(huán)的設(shè)備內(nèi)。允許動(dòng)物自由攝取食物和飲水。在適應(yīng)環(huán)境1周后，將動(dòng)物隨機(jī)分為載體(鹽水)或治療組。動(dòng)物每天給藥一次持續(xù)14天。記錄動(dòng)物的重量、食物消耗，和/或身體組成(NMR)。在研究結(jié)束時(shí)收集Epidydimal脂肪組織。有關(guān)C57BL/6J-DIO小鼠的結(jié)果總結(jié)于下述表5中。有關(guān)Zucker大鼠的結(jié)果總結(jié)于表6中。
表5 表6 C.疼痛治療有效性評(píng)估 式I化合物可依照本發(fā)明進(jìn)行評(píng)估以確定他們治療疼痛的有效性的程度，并且可任選與其它疼痛治療加以比較。
用于評(píng)價(jià)化合物鎮(zhèn)痛作用的各種方法已經(jīng)在本領(lǐng)域確立，參見，例如，Bennett等人，Pain 3387-107，1988；Chaplan等人，J.Neurosci.Methods5355-63，1994；和Mosconi等人，Pain 6437-57，1996。以下是可能采用的一種策略的具體描述。
程序各個(gè)圈養(yǎng)的的Spraque-Dawley大鼠隨意接受大鼠食物和水。實(shí)施12小時(shí)光照/12小時(shí)黑暗循環(huán)(光照自6:00am至6:00pm)。動(dòng)物的維持與研究按照National Institutes of Health Committee on LaboratoryAnimal Resources提供的指導(dǎo)原則進(jìn)行。這些對(duì)象用于下列試驗(yàn)中。
試驗(yàn)方法1前列腺素E2-誘發(fā)的熱超敏性。
將尾巴的末尾10cm置于含熱水的熱水瓶中，其中的水加熱到38、42、46、50、54或58℃。動(dòng)物從水中抽出尾部的以秒計(jì)的潛伏期用作感受傷害的量度。如果動(dòng)物在20秒內(nèi)沒有抽出尾部，試驗(yàn)者將尾部從水中移去并記錄最大潛伏期為20秒。
在評(píng)估基線熱敏性之后，通過0.1mg前列腺素E2(PGE2)的50μL注射劑量注射到尾部末端1cm處產(chǎn)生熱超敏性。溫度-效應(yīng)曲線是在PGE2注射之前(基線)和之后(15、30、60、90和120分鐘)得到。在其它動(dòng)物(例如，猴子；Brandt等人.，J.Pharmacol.Exper.Ther.296939，2001)進(jìn)行的已有研究證實(shí)PGE2產(chǎn)生劑量和時(shí)間-依賴性的熱超敏，其在注射后15分鐘達(dá)到峰值且在2小時(shí)后消失。
單一化合物的研究。藥物逆轉(zhuǎn)PGE2-誘發(fā)的熱超敏性的能力利用單劑量時(shí)間-過程方法評(píng)估。在該方法下，在注射PGE2之前30分鐘將單劑量的被測(cè)化合物經(jīng)腹膜內(nèi)(IP)、口服(PO)或鼻內(nèi)(IN)施用。在PGE2注射30分鐘后評(píng)估觸覺敏感性。
組合化合物研究。可以進(jìn)行采用兩種或更多種潛在的疼痛治療劑的組合研究。在熱水尾部抽出試驗(yàn)中，將最小有效劑量的第一活性劑，例如嗎啡，單獨(dú)施用和與無(wú)效劑量的一種或多種式I化合物一起施用。試驗(yàn)之前30分鐘同時(shí)IP給予化合物。
組合研究還可以在PGE2-誘發(fā)的熱超敏性試驗(yàn)中進(jìn)行。例如，嗎啡完全逆轉(zhuǎn)熱超敏性(即恢復(fù)到基線)的劑量可單獨(dú)施用和與多劑量的一種或多種式I化合物在PGE2-誘發(fā)的熱水尾部抽出試驗(yàn)中一起施用?；衔锱cPGE2同時(shí)IP施用，其在試驗(yàn)之前30分鐘施用。
試驗(yàn)方法1數(shù)據(jù)分析由各溫度-效應(yīng)曲線計(jì)算出產(chǎn)生尾部抽出潛伏期半數(shù)最大增量時(shí)的溫度(即T10)。所述T10是通過內(nèi)推法由溫度-效應(yīng)曲線上10秒上下的點(diǎn)繪制的線確定。由這些研究，熱超敏性定義為在溫度效應(yīng)曲線中向左方的移動(dòng)且T10值減小。熱超敏性的逆轉(zhuǎn)定義為恢復(fù)到溫度-效應(yīng)曲線的基線和T10值并且按照下列方程計(jì)算
其中T10藥物+PGE2是藥物與PGE2組合后的T10，T10PGE2是PGE2單用后的T10，并且T10基線是在對(duì)照條件下的T10。100的A％MPE值表示沒有注射PGE2觀察到完全恢復(fù)至基線熱敏感性。大于100％的值表示待測(cè)化合物減小熱敏感性超過了沒有注射PGE2時(shí)基線熱敏感性。
試驗(yàn)方法2慢性狹窄損傷 將大鼠用在O2中的3.5％氟烷于1L/min下麻醉并且在手術(shù)中用在O2中的1.5％氟烷維持。通過皮膚切開并經(jīng)股二頭肌鈍器解剖暴露坐骨神經(jīng)以產(chǎn)生改進(jìn)的慢性坐骨神經(jīng)狹窄損傷(Mosconi & Kruger，1996；Bennett &Xie，1988)。將PE90聚乙烯管(Intramedic，Clay Adams；Becton DickinsonCo.)套囊(長(zhǎng)2mm)置于大腿中部水平的坐骨神經(jīng)四周。用4-0絲質(zhì)縫線和創(chuàng)傷夾將創(chuàng)傷一層層封閉。手術(shù)后進(jìn)行6-10天試驗(yàn)。
將動(dòng)物置于升高的線籠內(nèi)并且允許45-60分鐘來適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室?；€觸覺敏感性用一系列的校準(zhǔn)von Frey單絲(Stoelting；Wood Dale，IL)在手術(shù)前0-3天評(píng)價(jià)。von Frey單絲以順序上升或下降次序置于中跖后爪，如果需要，達(dá)到盡可能接近響應(yīng)的閾值。該閾值是由對(duì)刺激產(chǎn)生強(qiáng)烈退回響應(yīng)的最低力說明的。因此，退回響應(yīng)引起了下次提供更弱的刺激并且退回響應(yīng)的缺乏引起下次提供更強(qiáng)的刺激。將基線閾值＜4g力的大鼠從該研究中除去。在CCI手術(shù)后大約一周，再次評(píng)價(jià)觸覺敏感性并且進(jìn)一步的試驗(yàn)排除了那些表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)缺乏(即爪慢移動(dòng))或無(wú)法產(chǎn)生繼發(fā)觸覺超敏性(閾值≥10g)的動(dòng)物。在累積劑量的條件下，每30分鐘IP施用化合物且累積劑量以1/2log單位增量提高。每次施用藥物后20-30分鐘評(píng)價(jià)觸覺超敏性。
測(cè)定方法2數(shù)據(jù)分析。計(jì)算通過Dixon非參數(shù)試驗(yàn)(Chaplan等人，1994)估計(jì)的50％閾值(以gm力計(jì))并且將15克力用作最大力。對(duì)每只大鼠的每個(gè)試驗(yàn)條件制作劑量-作用曲線。將單個(gè)的觸覺超敏性閾值平均以提供平均數(shù)(±1SEM)。觸覺超敏性的逆轉(zhuǎn)定義為回至基線觸覺敏感性并且根據(jù)下面的方程計(jì)算
其中50％藥物+CCI是CCI手術(shù)后約一周在動(dòng)物中施用化合物后的50％值，50％CCI是單獨(dú)CCI手術(shù)后約一周的50％值，并且50％基線是CCI手術(shù)前的50％值。100％逆轉(zhuǎn)的最大作用表示在試驗(yàn)條件下回至個(gè)體的平均手術(shù)前閾值。
試驗(yàn)方法3預(yù)定控制響應(yīng) 在每周進(jìn)行五天的試驗(yàn)期間在多周期法下訓(xùn)練大鼠。各訓(xùn)練周期由10分鐘預(yù)處理期和隨后10分鐘的響應(yīng)期組成。在預(yù)處理期中，不照射刺激光線并且響應(yīng)沒有預(yù)定結(jié)果。在響應(yīng)期中，照射左或右刺激光(在個(gè)體中達(dá)到平衡)，延長(zhǎng)響應(yīng)水平并且個(gè)體可以在食物供給的固定比30程序表下響應(yīng)。訓(xùn)練期由3個(gè)連續(xù)周期組成。除了在首個(gè)周期開始時(shí)施用單劑量的藥物之外，試驗(yàn)期和訓(xùn)練期是相同的。
試驗(yàn)方法3數(shù)據(jù)分析。將各動(dòng)物在試驗(yàn)期的三個(gè)周期中的操作響應(yīng)速度平均并且轉(zhuǎn)化為對(duì)照響應(yīng)速度的百分?jǐn)?shù)(即三個(gè)周期的平均值)，用得自訓(xùn)練日前的平均速度作為對(duì)照值。數(shù)據(jù)表示為平均(±1SEM)響應(yīng)速度作為對(duì)照的百分?jǐn)?shù)。因此，例如100％創(chuàng)傷的試驗(yàn)值表示施用待測(cè)化合物后響應(yīng)速度與對(duì)照響應(yīng)速度相同并且待測(cè)化合物沒有副作用。
試驗(yàn)方法4在觸覺的異常性疼痛模型中的有效性評(píng)價(jià) 化合物將測(cè)試化合物溶于無(wú)菌鹽水中并且將加巴噴丁懸浮于溶于0.5％甲基纖維素和無(wú)菌水的2％Tween 80中。所有化合物腹膜內(nèi)施用(i.p.)。
對(duì)象雄性Sprague-Dawley大鼠(125-150g，Harlan；Indianapolis，IN)單獨(dú)在草墊上圈養(yǎng)。所有研究動(dòng)物維持在控制氣候且12小時(shí)光/暗(在0630光照)循環(huán)的室內(nèi)，隨意攝取食物和飲水。Nose cone 手術(shù)所有的手術(shù)操作在4％異氟烷/O2麻醉下進(jìn)行，通過鼻孔傳遞并且在手術(shù)期間維持2.5％異氟烷/O2。
L5脊神經(jīng)結(jié)扎(SNL)手術(shù)按照先前描述(Kim和Chung)進(jìn)行，但是通過僅僅結(jié)扎左L5脊柱神經(jīng)產(chǎn)生神經(jīng)損傷。
觸覺的異常性疼痛(觸覺敏感性)評(píng)估觸覺閾值用一系列的校準(zhǔn)vonFrey單絲(Stoeitmg；wood Dale，IL)評(píng)估。如先前所述(Chaplan等人，1994)，使用上下法測(cè)定產(chǎn)生50％縮足可能性的閾值。將動(dòng)物置于升高的線籠內(nèi)且給其45-60分鐘來適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室。Von Frey單絲以順序上升或下降次序置于左后足的足底中部，如果必要，達(dá)到盡可能接近響應(yīng)的閾值。由對(duì)刺激產(chǎn)生強(qiáng)烈反應(yīng)時(shí)的最低作用力確定疼痛閾值。觸覺閾值在手術(shù)前1天確定而且基線閾值＜10g作用力大鼠排除在研究之外。SNL手術(shù)后3周，再次評(píng)價(jià)觸覺閾值而且將那些無(wú)法產(chǎn)生激發(fā)觸覺異常性疼痛(閾值＞5g)的動(dòng)物排除在進(jìn)一步試驗(yàn)之外。將試驗(yàn)對(duì)象偽隨機(jī)地分為試驗(yàn)組(n＝8-10)，以使平均基線和手術(shù)后的敏感性在各組之間類似。給大鼠施用試驗(yàn)化合物(3，10或17.8，i.p.)、加巴噴丁(100mg/kg，i.p.，陽(yáng)性對(duì)照)或載體，并且在給藥后60、180和300分鐘再次評(píng)估閾值。
結(jié)果分析用用戶化的SAS-excel應(yīng)用軟件(SAS Institute，Cary，NC)應(yīng)用重復(fù)測(cè)量的方差分析(ANOVA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。進(jìn)一步通過隨后的最小顯著性差異分析來分析顯著的主要作用。顯著性差異的標(biāo)準(zhǔn)是p＜0.05。根據(jù)以下方程計(jì)算觸覺異常性疼痛的逆轉(zhuǎn)
其中50％閾值藥物+手術(shù)后是在神經(jīng)損傷個(gè)體中施用藥物后50％閾值(以g力計(jì))，50％閾值手術(shù)后是在神經(jīng)損傷個(gè)體中50％閾值(以g力計(jì))，并且50％閾值手術(shù)前是在神經(jīng)損傷前50％閾值(以g力計(jì))。100％逆轉(zhuǎn)的最大作用表示在試驗(yàn)條件下回至個(gè)體的平均手術(shù)前閾值。參見

圖1。
試驗(yàn)方法5對(duì)慢性炎癥疼痛有效性的評(píng)估 化合物將測(cè)試化合物溶于無(wú)菌鹽水中并且腹膜內(nèi)施用(i.p.)。塞來昔布用作陽(yáng)性對(duì)比，將其懸浮于溶于0.5％甲基纖維素和無(wú)菌水的2％Tween80中并且口服施用(p.o.)。
對(duì)象將雄性Sprague-Dawley大鼠(125-150g，Harlan；Indianapolis，IN)在草墊上3/籠飼養(yǎng)。將動(dòng)物保持在12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)下(在0630光照)的環(huán)境可控的室內(nèi)，食物和水是可隨意獲得的。
機(jī)械性痛覺過敏的弗氏完全佐劑(FCA)用痛覺測(cè)量計(jì)(型號(hào)7200；UgoBasile)確定后爪對(duì)有害的機(jī)械性刺激的退回閾值(PWT)。將截止值設(shè)為250g并且得到的終點(diǎn)是完全爪退回。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)將每只大鼠的PWT確定一次(n＝10/組)。確定基線PWT，并且將大鼠用異氟烷(2％在氧氣中)麻醉并且將50％的FCA(50μL，稀釋于鹽水中)跖內(nèi)注射至左后爪。FCA注射后24小時(shí)，測(cè)定給藥前PWT，并且給大鼠施用載體或化合物并且在施用藥物后1、3、5和24小時(shí)對(duì)PWT進(jìn)行評(píng)價(jià)。
結(jié)果分析用用戶化的SAS-excel應(yīng)用軟件(SAS Institute，Cary，NC)應(yīng)用單因素方差分析(ANOVA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。進(jìn)一步通過隨后的最小顯著性差異分析來分析顯著的主要作用。顯著性差異的標(biāo)準(zhǔn)是p＜0.05，來自載體處理的FCA大鼠。根據(jù)以下方程將數(shù)據(jù)表示為逆轉(zhuǎn)百分?jǐn)?shù)逆轉(zhuǎn)百分?jǐn)?shù)＝[(施用后閾值)-施用前閾值]]/(基線閾值-施用前閾值)×100。
D.治療抑郁癥的有效性評(píng)估 本發(fā)明化合物的有效性將通過懸尾實(shí)驗(yàn)確定。雖然不是一個(gè)直接的抑郁模型，懸尾實(shí)驗(yàn)是一種能夠評(píng)估藥物的抗抑郁藥樣效應(yīng)的試驗(yàn)。臨床有效的藥物如Prozac(氟西汀)在該實(shí)驗(yàn)中是有效的。具體地，在試驗(yàn)中，它們能夠縮短小鼠尾巴被固定頭朝下懸掛后保持安靜不動(dòng)的時(shí)間。如果小鼠確實(shí)抑郁，就不可能確定。但是臨床有效的抗抑郁劑減少了靜止不動(dòng)的事實(shí)給模型提供了預(yù)言的有效性。
重25-35g的雄性Swiss Webster小鼠(Charles River)以每籠5只分組圈養(yǎng)在AALAC-認(rèn)證的設(shè)備內(nèi)，其中保持12小時(shí)光暗循環(huán)(在0600h光照)并且可自由攝取食物和水。試驗(yàn)組包含12只小鼠，隨機(jī)地分配為治療組。實(shí)驗(yàn)在上午9:00和中午按照由National Institutes of Health采用和發(fā)布的Care and Use of Laboratory Animals指南(Pub.85-23，1985)進(jìn)行。
測(cè)試化合物溶液溶于蒸餾水中?；衔镆悦抗矬w重10ml的量腹膜內(nèi)注射。聯(lián)合治療為在試驗(yàn)前30分鐘前共同治療。
這里描述的方法與Steru等人.(1985)所述基本類似。在治療30分鐘后，利用實(shí)驗(yàn)室用膠帶(VWR International)將小鼠的尾巴固定在與應(yīng)力計(jì)連接的平坦金屬棒上，使其頭朝下懸掛在懸尾實(shí)驗(yàn)艙內(nèi)(Med Associates)。在6分鐘的試驗(yàn)期內(nèi)自動(dòng)記錄其保持靜止的時(shí)間。收集的數(shù)據(jù)以平均靜止時(shí)間表示并且采用具有最小顯著差異(LSD)post-hoc檢驗(yàn)的單向ANOVA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
在該文中引用的或描述的每份專利、專利申請(qǐng)和出版物的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
雖然申請(qǐng)人在此列舉了許多本發(fā)明的實(shí)施方案，但是顯而易見的是，可以改變所述的基本構(gòu)思，以提供其它利用本發(fā)明化合物和方法的實(shí)施方案。因此，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的范圍用本申請(qǐng)的權(quán)利要求進(jìn)行定義，而不是通過在此以舉例的方式列舉的實(shí)施方案進(jìn)行定義。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽，
其中
m為1或2；
n為0或1；
_表示單鍵或雙鍵；
Ar為噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任選被一個(gè)或多個(gè)Rx基團(tuán)取代；
每個(gè)Rx獨(dú)立地為鹵素、-Ph、-CN、-R或-OR；
每個(gè)R獨(dú)立地為氫、C1-6脂肪族或鹵代C1-6脂肪族基團(tuán)；
y為0-3；
每個(gè)R1獨(dú)立地為-R、-CN、鹵素或-OR；
R2為氫、C1-3烷基，或-O(C1-3烷基)；且
R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、C1-6脂肪族或氟代C1-6脂肪族基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為式Ia化合物或其可藥用鹽
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中每個(gè)R1獨(dú)立地為-R、CN、鹵素或-OR。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物具有式IIc或IId的結(jié)構(gòu)
或其可藥用鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Ar為噻吩基、呋喃基、或吡啶基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Ar為未取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物為式IIIb或IIId化合物
或其可藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-R、-CN、鹵素或-OR。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中
每個(gè)R1獨(dú)立地為-R、-CN、鹵素或-OR；
R2為氫、甲基或甲氧基；
Ar為吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基，或任選被一個(gè)或多個(gè)Rx基團(tuán)取代的苯基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-R、-CN、鹵素或-OR；且
R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、環(huán)丙基、2-氟乙基或2，2-二氟乙基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為式Ib化合物
或其可藥用鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中每個(gè)R1獨(dú)立地為-R、-CN、鹵素或-OR。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中所述化合物為式IIa或IIb化合物
或其可藥用鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中Ar為噻吩基、呋喃基或吡啶基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中Ar為未取代的苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中所述化合物為IIIa或IIIc化合物
或其可藥用鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中每個(gè)Rx獨(dú)立地選自R、CN、鹵素或OR。
17.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中
每個(gè)R1獨(dú)立地為-R、-CN、鹵素或-OR；
R2為氫、甲基或甲氧基；
Ar為吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、或任選被一個(gè)或多個(gè)Rx基團(tuán)取代的苯基；
每個(gè)Rx獨(dú)立地選自-R、-CN、鹵素或-OR；且
R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、環(huán)丙基、2-氟乙基或2，2-二氟乙基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar選自下述基團(tuán)
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下述化合物
或其對(duì)映體或外消旋物。
20.組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
21.權(quán)利要求20的組合物，還包含選自抗精神病藥、抗抑郁藥、抗肥胖藥、用于調(diào)節(jié)膀胱活性的藥物、阿片類拮抗劑、治療ADD或ADHD的藥物、認(rèn)知改善藥、治療性功能障礙的藥物或止痛藥的其他藥物。
22.在患者中治療至少一種選自精神障礙、焦慮癥、雙相情感障礙、抑郁癥、月經(jīng)前綜合征(PMS)、月經(jīng)前焦慮障礙(PMDD)、進(jìn)食障礙、膀胱控制障礙、物質(zhì)濫用或物質(zhì)依賴、認(rèn)知障礙、ADD或ADHD、沖動(dòng)性疾病、上癮性疾病、男性或女性性功能障礙、疼痛、晚期黃體期綜合征、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森病癲癇、偏頭痛、慢性疲勞綜合征、神經(jīng)性厭食癥、睡眠障礙、緘默癥、或一種或多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷的病癥的方法，包括給患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至19的任意一項(xiàng)的化合物或包含根據(jù)權(quán)利要求1至19的任意一項(xiàng)的化合物的組合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述精神障礙為精神分裂癥、妄想型精神分裂癥、錯(cuò)亂型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、未分化型精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、分裂情感性精神病、妄想癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的精神障礙和其它沒有具體指出的精神障礙；L-DOPA-誘導(dǎo)的精神?。慌c阿爾茨海默氏癡呆有關(guān)的精神?。慌c帕金森病有關(guān)的精神?。慌c路易體病有關(guān)的精神病。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述病癥為雙相情感障礙，并選自I型雙相情感障礙、II型雙相情感障礙和循環(huán)情感障礙；雙相躁狂、癡呆和有精神病特征的抑郁癥，或雙相抑郁和雙相躁狂之間的循環(huán)。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述抑郁癥為重性抑郁障礙、季節(jié)性情感障礙、心境惡劣障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情緒障礙、其它沒有具體指出的抑郁癥、難治性抑郁癥、重性抑郁發(fā)作。
26.權(quán)利要求25的方法，該方法還包括給予患者抗抑郁藥物，所述抗抑郁藥物選自5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SRIs)、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(NRIs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制劑(SNRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、三重?cái)z取抑制劑、褪黑激素激動(dòng)劑、上神經(jīng)遞質(zhì)攝取阻滯劑(SNUBs)、去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSAs)或物質(zhì)P/神經(jīng)激肽受體拮抗劑。
27.權(quán)利要求22的方法，其中所述認(rèn)知障礙為學(xué)習(xí)障礙。
28.權(quán)利要求22的方法，其中所述患者為進(jìn)行肥胖治療的患者。
29.權(quán)利要求22的方法，其中患者為進(jìn)行ADD或ADHD治療的患者。
30.權(quán)利要求22的方法，其中所述物質(zhì)濫用物質(zhì)依賴中的物質(zhì)為娛樂物質(zhì)、有藥理作用的物質(zhì)、鎮(zhèn)定劑、興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、或違禁藥物。
31.權(quán)利要求22的方法，該方法還包括給予患者另外的藥物，所述藥物選自抗精神病藥物、抗抑郁藥物、抗肥胖藥物、用于調(diào)節(jié)膀胱活性的藥物、阿片類拮抗劑、治療ADD或ADHD的藥物、認(rèn)知改善藥物、治療性功能障礙的藥物或止痛藥。
32.治療患者的精神分裂癥的方法，該方法包括給予患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求20的組合物。
33.治療患者的肥胖的方法，該方法包括給予患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求20的組合物。
34.治療患者的雙相情感障礙的方法，該方法包括給予患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求20的組合物。
35.治療患者的抑郁癥的方法，該方法包括給予患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求20的組合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任意一項(xiàng)的化合物在制備在患者中治療病癥的藥物中的用途，所述病癥選自至少下列病癥之一精神障礙、焦慮癥、雙相情感障礙、抑郁癥、月經(jīng)前綜合征(PMS)、月經(jīng)前焦慮障礙(PMDD)、進(jìn)食障礙、膀胱控制障礙、物質(zhì)濫用或物質(zhì)依賴、認(rèn)知障礙、ADD或ADHD、沖動(dòng)性疾病、上癮性疾病、男性或女性性功能障礙、疼痛、晚期黃體期綜合征、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森病癲癇、偏頭痛、慢性疲勞綜合征、神經(jīng)性厭食癥、睡眠障礙、緘默癥、或一種或多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。
37.制備式I化合物或其可藥用鹽的方法，
其中
m為1或2；
n為0或1；
_表示單鍵或雙鍵；
Ar為噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯基，其中Ar任選被一個(gè)或多個(gè)Rx基團(tuán)取代；
每個(gè)Rx獨(dú)立地為鹵素、-Ph、-CN、-R或-OR；
每個(gè)R獨(dú)立地為氫、C1-6脂肪族或鹵代C1-6脂肪族基團(tuán)；
y為0-3；
每個(gè)R1獨(dú)立地為-R、-CN、鹵素或-OR；
R2為氫、C1-3烷基、或-O(C1-3烷基)；且
R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、C1-6脂肪族或氟代C1-6脂肪族基團(tuán)；所述方法包括
(i)用烷基化試劑-式X化合物烷基化化合物HNR3R4，
其中Y為離去基團(tuán)，且其它符號(hào)如上所定義
(ii)還原化合物Xa
其中的符號(hào)如上所定義；或
(iii)對(duì)式Xb進(jìn)行處理以除去保護(hù)基團(tuán)，
其中Ra選自R3和可除去的單價(jià)的保護(hù)基團(tuán)，同時(shí)Rb為可除去的單價(jià)的保護(hù)基團(tuán)，或Ra和Rb一起代表兩價(jià)的保護(hù)基團(tuán)，其它符號(hào)如前文所述；而且，如果需要的話，所獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽。
全文摘要
提供式I化合物或其可藥用鹽其中R1、R2、R3、R4、y、m、n和Ar的每一個(gè)如定義以及所述的類和亞類所述，而且所述化合物是腦5-羥色胺受體2C亞型的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。所述化合物以及包含所述化合物的組合物可用于治療各種神經(jīng)系統(tǒng)缺陷如精神分裂癥。
文檔編號(hào)C07D401/04GK101203505SQ200680022267
公開日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2006年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月22日
發(fā)明者G·D·赫弗倫, G·P·斯塔克, J·L·格羅斯, D·周, H·高 申請(qǐng)人:惠氏公司