專(zhuān)利名稱(chēng)：：取代的丙基苯基酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的取代的丙基苯基酮衍生物。這些化合物用作包括精神分裂癥的精神病的抗精神病藥物，但尤其用作帕金森氏病患者中左旋多巴誘發(fā)的精神病的抗精神病藥物，而其引起推體束外的副作用、高催乳素血癥或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)低或無(wú)風(fēng)險(xiǎn)。
背景技術(shù)：
：精神病存在許多種精神類(lèi)疾病，包括精神分裂癥、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病和因?yàn)榕两鹕喜《米笮喟偷膫€(gè)體中。盡管這些形式的精神病的生物學(xué)成因不明，但已知阻斷多巴胺D2受體的抗精神病藥物可以阻止或減輕所有這些形式精神病的精神病癥狀?？咕癫∷幬锏亩喟桶纷钄嘧饔锰崾揪癫⊥ǔＥc過(guò)度活躍的多巴胺神經(jīng)傳遞相關(guān)。如Su等人所述(Arch.Gen.Psychiat.54:972-973,1997),"在對(duì)D2受體沒(méi)有顯著親和性的情況下，還沒(méi)有藥物被證實(shí)具有抗精神病的作用。"在帕金森氏病的特例中，那些為緩解其活動(dòng)受限而攝取大劑量口服左旋多巴的患者，因此易于誘發(fā)精神病。盡管所有抗精神病藥物都可以阻止左旋多巴誘發(fā)的精神病，但這些藥物加重了運(yùn)動(dòng)不能和肌僵直的帕金森氏病癥狀。盡管氯氮平和p奎硫平是例外，它們不會(huì)加重帕金森氏病的癥狀，但氯氮平可以引起白細(xì)胞減少癥，p奎硫平可以引起過(guò)度鎮(zhèn)靜。因此，為治療左旋多巴精神病，需要具有氯氮平和喹硫平的優(yōu)點(diǎn)而沒(méi)有上述缺點(diǎn)的抗精神病藥物。傳統(tǒng)的抗精神病藥物(例如氯丙。秦、氟哌啶醇和三氟拉,)會(huì)引起不希望有的臨床副作用，例如帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙、血清催乳素升高和乳腺肺脹、困倦和后期表現(xiàn)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。大多數(shù)的副作用與用來(lái)阻斷多巴胺D2受體的抗精神病化合物的基本作用機(jī)理相關(guān)。"非典型的"抗精神病藥物不會(huì)引起這些副作用，或者引起較輕程度的副作用，或者僅在大劑量時(shí)引起這些副作用。如上所述，所有抗精神病化合物主要通過(guò)粘附并阻斷大腦中多巴胺D2受體而發(fā)揮作用。非典型的抗精神病藥物被認(rèn)為可以通過(guò)暫時(shí)占據(jù)D2受體然后迅速解離，以使正常的多巴胺神經(jīng)傳遞得以進(jìn)行，在臨床上治療患者。根據(jù)此理論，與多巴胺D2受體的結(jié)合比多巴胺與D2受體的結(jié)合更松散的藥物，因此具有比多巴胺更高的解離常數(shù)，有可能表現(xiàn)出比傳統(tǒng)抗精神病藥物更少的副作用。傳統(tǒng)的和非典型的抗精神病藥物的作用機(jī)理在P.Seeman,Can.J.Psychiat.Vol.47(1):27-38，2002中有描述。需要新的非典型的抗精神病藥物，其在臨床上能有效減輕精神病癥狀，但無(wú)副作用，并且在帕金森氏病患者中由左旋多巴誘發(fā)的精神病的特例中，該藥物不會(huì)加重帕金森氏病體征和癥狀。
發(fā)明內(nèi)容本申請(qǐng)涉及特定取代的丙基苯基酮衍生物，其作為非典型的抗精神病藥物用于治療精神病和相關(guān)的精神紊亂，特別用于治療左旋多巴誘發(fā)的精神病。當(dāng)用于抗精神病藥物中時(shí)，這些化合物不表現(xiàn)出有害的或不希望的副作用，如錐體外系癥狀、高催乳素血癥和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。這些化合物可以以游離^5咸的形式或者以可藥用的酸加成鹽的形式存在，并且可以和可藥用的載體組合。因此，本發(fā)明的一個(gè)技術(shù)方案包括選自通式(I)表示的化合物的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，R1選自由Od-6烷基、氟代Od-6烷基和OH組成的組；和R2選自由H和氟組成的組；以及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑合物，且當(dāng)R1為OCH3時(shí)，R1連接在苯環(huán)的3-位上。本發(fā)明也包括含有本發(fā)明化合物和可藥用的載體或稀釋劑的藥物組合物。還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是治療精神病的方法，該方法包括根據(jù)其需要向受治療者給予有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步包括本發(fā)明化合物用于治療精神病的用途，以及本發(fā)明化合物用于制備治療精神病藥物的用途。從以下詳細(xì)的描述中可以清楚看到本發(fā)明的其他特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)。但應(yīng)該理解，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員，由于從這些詳細(xì)描述中本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)的多種變化和改變將變得顯而易見(jiàn)，因此這些詳細(xì)描述和具體實(shí)施例只以示例的方式給出，同時(shí)表示本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。具體實(shí)施例方式本申請(qǐng)涉及新型非典型的抗精神病化合物，即特定取代的丙基苯基酮衍生物及其可藥用的鹽和其溶劑合物。因此，在本發(fā)明的一個(gè)技術(shù)方案中，，本發(fā)明包括選自通式(I)的化合物中的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其巾，R1選自由OCw烷基、卣代Od-6烷基和OH組成的組；和R2選自由H和氟組成的組；以及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑合物，且當(dāng)R1為OCH3時(shí)，R1連接在苯環(huán)的3-位上。通式I的化合物包括那些其R/選自由OC,-6烷基、氟代OCw烷基和OH組成的組的化合物。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R^選自由Od-4烷基、氟代Od4烷基和OH組成的組。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1選自由OCH3、OCF3和OH組成的組。在本發(fā)明更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，W為OCH3。通式I的化合物包括那些其R2為H或F的化合物。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R"為H。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，W為連接在苯環(huán)4-位上的F。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，通式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，R/選自由OCw烷基、氟代OCL6烷基和OH組成的組；和112選自由H和氟組成的組；以及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑合物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，通式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu):<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中；R1選自由OC1-6烷基、氟代OC1-6烷基和OH組成的組；和112選自由H和氟組成的組；以及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑合物。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，通式I的化合物選自4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-(4-氟-3-曱氧苯基)-l-丁酮、4_[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-(3-曱氧苯基)-1-丁酮、4-[4-(4-氯苯基)一4-羥基哌啶-1-基]-1—(3-三氟曱氧苯基)-1-丁酮、4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-l-基]-l-(3-乙氧苯基)-l-丁酮、4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-(4-氟-3-乙氧苯基)-1-丁酮和4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]_1_(4-氟-3-三氟曱氧苯基)-1-丁酮，以及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，通式I的化合物選自4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-l-基]-l-(3-曱氧苯基)-l-丁酮、4-[4-(4-氯苯基)_4-羥基哌啶-1-基]-1-(3-三氟曱氧苯基)-1-丁酮和4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-l-基]-l-(3-乙氧苯基)-l-丁酮，以及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑合物。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"d.n烷基"是指包含一至n個(gè)碳原子的直鏈和/或支鏈的飽和烷基，其包括(取決于n本身)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基、2,2-二曱基丁基、正戊基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、4-曱基戊基和正己基等。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"氟代C^烷基"是指其一個(gè)或多個(gè)氫原子被F取代的C^烷基，其包括三氟曱基、三氟乙基和五氟乙基等。本發(fā)明所使用的詞語(yǔ)"本發(fā)明的化合物"是指通式I表示的化合物和/或其可藥用的鹽和/或其溶劑合物。要明確的是本發(fā)明包括通式I表示的化合物的可藥用的鹽和溶劑合物，以及包含通式I表示的化合物、通式I表示的化合物的可藥用鹽和通式I表示的化合物的可藥用溶劑合物中的兩種或多于兩種的混合物。術(shù)語(yǔ)"可藥用的"是指適宜動(dòng)物、特別是人的治療。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"可藥用的酸加成鹽"是指本發(fā)明的任何堿化合物的任何無(wú)毒的有機(jī)或無(wú)機(jī)鹽，或任何其中間體，它們適合或適宜動(dòng)物、特別是人的治療。作為例子的形成合適鹽的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、碌^酸和-壽酸，以及金屬鹽，如磷酸一氫鈉和石克酸氫鉀。作為例子的形成合適鹽的有機(jī)酸包括一元、二元和三元羧酸，如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、苯曱酸、苯乙酸、肉桂酸和水楊酸，以及如對(duì)曱苯磺酸和曱石黃酸的石黃酸?；蛘呖梢孕纬蓡嗡崾禁}，或者可以形成二酸式鹽，并且這樣的鹽可以以水合物、溶劑合物或基本上無(wú)水的形式存在?？傊?，本發(fā)明的化合物的酸加成鹽與其游離堿的形式相比，在水中和多種親水性有機(jī)溶刑中溶解得更好，并且通常被證明具有更高的熔點(diǎn)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員懂得選擇合適的鹽。其他非可藥用的鹽，例如草酸鹽，例如可以用于本發(fā)明化合物的分離中、為實(shí)驗(yàn)室使用或用于^^妾下來(lái)轉(zhuǎn)化成可藥用的酸加成鹽。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，可藥用的酸加成鹽為鹽酸鹽。采用常規(guī)技術(shù)可以完成所需化合物鹽的制備。例如，在合適的溶劑中用酸處理中性化合物，然后通過(guò)過(guò)濾、萃取或任何其他合適的方法分離出所形成的鹽。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"溶劑合物"是指本發(fā)明的化合物在其晶格中結(jié)合了適合的溶劑分子。在給藥劑量下，適合的溶劑是生理上可耐受的。適合溶劑的例子為乙醇、水等。當(dāng)水為溶劑時(shí)，該分子稱(chēng)為"水合物"。本發(fā)明化合物溶劑合物的形成依賴(lài)于化合物和溶劑合物而變化?？傊?，通過(guò)將化合物溶解在適合的溶劑中，并經(jīng)冷卻或使用抗溶劑將溶劑合物分離出，而制得溶劑合物。通常在環(huán)境條件下，典型性地干燥或共沸該溶劑合物?？梢允褂帽绢I(lǐng)域公知的方法制備通式I表示的化合物，例如，如方案1中所示和以下具體實(shí)施例中所描述。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>方案1因此，通式II的化合物(其中W和W如通式I中所定義，且LG為合適的離去基團(tuán)，如卣素，例如硤)在合適的堿存在下，在常規(guī)的親核取代反應(yīng)條件下，可以與通式III的化合物反應(yīng)，生成通式I的化合物。通式II的化合物，例如，可以如方案2所示和如以下具體實(shí)施例中所描述的來(lái)制備。<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>方案2氯反應(yīng)生成通式II的化合物，通式IV中R1和R2同通式I中的定義，通式II中R1和R2同通式I中的定義并且LG為氯。采用常規(guī)化學(xué)反應(yīng)，的通式n化合物。通式in和通式iv的化合物及4-氯丁酰氯或者可以購(gòu)得，或者使用本領(lǐng)域公知的方法制備。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的放射性標(biāo)記形式，例如，通過(guò)在結(jié)構(gòu)內(nèi)引入3H、"C或"C或如125I和18F的放射性卣素而標(biāo)記的本發(fā)明化合物?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域公知的常規(guī)方法來(lái)制備本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物。例如，采用常規(guī)技術(shù)，可以將氚引入本發(fā)明的化合物，例如采用氚氣和催化劑對(duì)本發(fā)明化合物的前體進(jìn)行氫化?；蛘撸捎贸Ｒ?guī)的碘化條件，如碘[1251]化鈉，在氯胺-T存在時(shí)，在如二曱基曱酰胺的合適溶劑中，含有放射性碘的本發(fā)明化合物可以由相應(yīng)的三烷基錫(合適的是三曱基錫)衍生物來(lái)制備。使用常規(guī)的鈀催化曱錫烷基化條件，可以由相應(yīng)的非放射性卣代化合物(合適的是碘代化合物)制備三烷基錫化合物，例如，六甲基二錫，在如二氧雜環(huán)己烷的惰性溶劑中，在四(三苯基膦)釔(0)的存在下，且在升高的溫度下，合適的是50-100°C。此外，含有放射性氟的本發(fā)明的化合物，例如，可以通過(guò)K[18F]/K222與合適的前體化合物反應(yīng)而制得，該合適的前體化合物如包含適合的可以被18F陰離子取代的離去基團(tuán)(例如甲苯磺?；?的通式I化合物。帕金森氏病患者其尾狀核中只殘存正常水平的0.3%~2%的多巴胺，并且在豆?fàn)詈酥卸喟桶返臐舛雀?，僅為正常水平的0.1%~1%。因此，這樣的患者需要服用非常大劑量的左旋多巴來(lái)補(bǔ)足其大腦中的多巴胺以減輕其運(yùn)動(dòng)不能和肌僵直。這樣大的劑量通常會(huì)引起精神病癥狀，這些癥狀給患者造成非常大的痛苦并需要得到治療。對(duì)于此類(lèi)情況，需要施用抗精神病藥物，該抗精神病藥物是非常松散結(jié)合的，因此具有高K值，例如大約30至160nM。具有這樣高K值的化合物非常短暫地阻斷多巴胺D2受體，中斷并阻止幻覺(jué)發(fā)生，但并不加重帕金森氏病癥的肌僵直和運(yùn)動(dòng)不能。在神經(jīng)病學(xué)中眾所周知，使用治療精神分裂癥精神病正常劑量的大約5%或10%的氯氮平是對(duì)帕金森氏病患者中的左旋多巴精神病最好的治療。如下所述，"與D2受體快速解離"("fast-off-D2")假說(shuō)易于對(duì)此作出定量的預(yù)測(cè)。占據(jù)D2受體所需要的抗精神病藥物的劑量與Kx[l+D/D高]成比例，其中K為抗3睛神病藥物的解離常^t，D為在瞬間的神經(jīng)沖動(dòng)過(guò)程中突觸間隙中多巴胺的濃度(~200nM)，并且其中D高為在D2的高親和性狀態(tài)下多巴胺的解離常數(shù)(1.75nM)。在95%至99%的多巴胺含量缺失的帕金森氏病中，D值應(yīng)為10nM。因此，用于左旋多巴精神病的抗精神病藥物的劑量，按《1+D/D高}正常/{1+D/D高}帕金森或{1+200/1.75}/{1+10/1.75}或20倍的系數(shù)，低于用于精神分裂癥型精神病的劑量。因此，日劑量為500mg的氯氮平可能適于治療精神分裂癥型精神病，此劑量的1/20即25mg(或更少)對(duì)于治療左旋多巴精神病還綽綽有余。這種推算最適用于內(nèi)源性多巴胺和松散結(jié)合的抗精神病藥物之間的竟?fàn)?。如氟哌啶醇的緊密結(jié)合的抗精神病藥物不會(huì)輕易允許內(nèi)源性多巴胺竟?fàn)幮缘貙⑵淙〈?。本發(fā)明的一些化合物其K值為大約140士8nM,其在治療左旋多巴精神病的最佳范圍中。此值是最佳的，這是因?yàn)樗砻髌浞肿油笫竽X或人腦的多巴胺D2受體的結(jié)合比多巴胺本身更+>散約80倍，其中多巴胺對(duì)其自身D2受體的親和力為1.75nM。具有這樣特點(diǎn)的化合物已經(jīng)表顯現(xiàn)出避免引起大鼠僵直癥或升高其催乳素，并且會(huì)迅速阻斷條件性回避行為。因此，本發(fā)明進(jìn)一步包括治療精神病的方法，該方法包括根據(jù)其需要向受治療者給予有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明同樣包括本發(fā)明的化合物用于治療精神病的用途和本發(fā)明化合物用于制備治療精神病的藥物的用途。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)試劑的"有效量，，或"足夠量，，是指足以實(shí)現(xiàn)有益的或預(yù)期效果(包括臨床效果)的量，因而，"有效量"取決于其被應(yīng)用的情況。例如，在施用治療精神病的試劑的情況下，例如，與未施用該試劑所獲得的反應(yīng)比較，藥劑的有效量是指足以達(dá)到這樣一種治療的量。如本發(fā)明所使用的和本領(lǐng)域眾所周知的"治療"是指為獲得有益的或預(yù)期的效果(包括臨床效果)的方法。有益的或預(yù)期的臨床效果可以包括，但不限于減輕或改善一種或多種癥狀或身體不適、減輕疾病的程度、穩(wěn)定(即不惡化)疾病的狀態(tài)、阻止疾病的擴(kuò)散、延遲或減緩疾病發(fā)展、改善或緩和疾病的狀態(tài)以及好轉(zhuǎn)(無(wú)論是部分還是全部)，這些無(wú)論是可檢測(cè)的還是不可檢測(cè)的。"治療"也可以指與沒(méi)有接受治療的預(yù)期存活期相比存活期延長(zhǎng)。"緩和"疾病或病癥是指，與該病疾不進(jìn)行治療相比，減輕病癥或疾病狀態(tài)的程度和/或不希望的臨床表現(xiàn)，和/或減緩或延長(zhǎng)其進(jìn)展的時(shí)間進(jìn)程。本發(fā)明所使用的詞語(yǔ)"受治療者，，包括包含人的動(dòng)物王國(guó)中的所有成員。受治療者適宜為人。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"精神病"是指任何精神病學(xué)的病癥，其以包括例如妄想、幻覺(jué)、聯(lián)想散漫和對(duì)現(xiàn)實(shí)扭曲的感知覺(jué)的精神分裂癥樣的癥狀為標(biāo)志。精神病存在許多種精神類(lèi)疾病，包括精神分裂癥、亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默氏病和因?yàn)榕两鹕喜《米笮喟偷膫€(gè)體中。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，精神病是指由左旋多巴誘發(fā)的精神病。本發(fā)明的化合物被適宜地配制成適合于體內(nèi)給藥的生物學(xué)相容形式的藥物組合物，用于向受治療的人給藥。因此，另一方面，本發(fā)明包括包含本發(fā)明化合物和可藥用的載體或稀釋劑的藥物組合物。通過(guò)公知的用于制備可以向受治療者給藥的可藥用組合物的方法，制備包含本發(fā)明化合物的組合物，從而有效量的活性物質(zhì)與可藥用的載體以混合物的形式組合。合適的載體在例如雷明頓制藥學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences)(2003年，第20版)和1999年出版的美國(guó)藥典國(guó)家藥品集(TheUnitedStatesPharmacopeia:TheNationalFormulary)(USP24NF19)中有描述。以此為基礎(chǔ)，盡管不是排他地，所述的組合物包括該物質(zhì)與一種或多種可藥用的載體或稀釋劑組合的并包含在具有合適pH值和與生理液體等滲的緩沖液中的溶液。根據(jù)本發(fā)明的方法，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，根據(jù)選擇的給藥途徑，所述化合物、其鹽或其溶劑合物可以以多種形式向患者給藥。本發(fā)明的組合物例如可以通過(guò)口服、非腸胃、口腔、舌下、鼻、直腸、貼片(patch)、灌注(pump)或經(jīng)皮(局部)給藥而給藥,從而配制成藥物組合物。非腸胃給藥包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、經(jīng)上皮、鼻、肺內(nèi)、鞘內(nèi)、直腸和局部模式給藥。非腸胃給藥可以是在一，殳選定的時(shí)間內(nèi)連續(xù)注入。本發(fā)明的化合物可以經(jīng)口給藥，例如，同惰性稀釋劑或可吸收的食用載體一起經(jīng)口給藥，或者可以被封入硬殼或軟殼的明膠膠嚢內(nèi)，或其可以被壓制成片劑，或者可以直接同飲食中的食物混合。對(duì)于口服治療給藥，本發(fā)明的化合物可以和賦形劑混合，并以可吸收的片劑、口含片劑(buccaltablets)、錠劑(troches)、膠囊、酏劑、混懸液、糖漿、藥膜(wafers)等形式使用。本發(fā)明的化合物也可以非腸胃給藥。在水中與如羥基丙基纖維素的表面活性劑進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕旌?，可制得本發(fā)明化合物的溶液。也可以制成在甘油、液體聚乙二醇、二曱亞砜和其有或沒(méi)有醇的混合物以及在油中的分散液。在普通的保存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物的生長(zhǎng)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員懂得如何制備合適的制劑。適合可注射用的藥物形式包括無(wú)菌水溶液或分散液和用于臨時(shí)制備無(wú)菌可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。在所有的情況下劑型必須無(wú)菌，并且其流動(dòng)性必須達(dá)到易于注射的程度。安瓿是方便的單位劑量。經(jīng)鼻給藥的組合物可以方便地被制成氣霧劑、滴劑、凝膠和粉末。氣霧劑制劑通常包括活性物質(zhì)在生理上可接受的水性或非水性溶劑中的溶液或^:細(xì)顆粒的混懸液，并經(jīng)常在密封容器內(nèi)以無(wú)菌形式以單一或多劑量的形式存在，該密封容器可以采用藥筒(cartridge)或再裝品形式，與霧化裝置一起應(yīng)用?；蛘?，該密封容器可以為如單一劑量鼻吸入器的單一分配裝置或配有計(jì)量閥的氣霧劑分配器，該計(jì)量閥在使用后可以處理掉。對(duì)于劑型包括氣霧劑分配器，其包含推進(jìn)劑，推進(jìn)劑可以為如壓縮空氣的壓縮氣體或如氟代氯代烴(fluorochlorohydrocarbon)的有機(jī)推進(jìn)劑。氣霧劑劑型也可以采用灌注-霧化器的形式。適合口腔或舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑(lozenges)和軟錠劑(pastilles),其中活性成分同如糖、阿拉伯月交、西黃蓍膠或明膠的載體和甘油一起配制。用于直腸給藥的組合物通常為含有如可可油的常用栓劑基質(zhì)的栓劑形式。用于局部給藥的組合物可以包括，例如丙二醇、異丙醇、礦物油和甘油。適于局部給藥的制劑包括液體或半液體制劑，例如擦劑，洗劑，敷貼劑(applicants),如霜?jiǎng)?、膏劑或糊劑的水包油或油包水的乳劑，或如滴劑的溶液或混懸液。除上述成分之外，局部制劑可以包括一種或多種附加成分，如稀釋劑、緩沖劑、芳香劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑如羥基苯甲酸曱酯(包括抗氧化劑)、乳化劑等?？梢灾瞥沙掷m(xù)或直接釋放的組合物，例如，脂質(zhì)體或那些其中的活性化合物用有區(qū)別的可降解的涂層保護(hù)，例如通過(guò)微嚢法、多重涂層等。也可以對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行凍干，使用獲得的凍干品(lypolizates)，例如用于注射的產(chǎn)物的制備。本發(fā)明的化合物可以向受治療者單獨(dú)給藥，或與如上述的可藥用載體組合給藥，和/或與其它治療精神病的藥用活性劑組合給藥，其比例是由所述化合物的溶解度和化學(xué)特性、選擇的給藥途經(jīng)和常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐決定。本發(fā)明的化合物和/或組合物的劑量可以根據(jù)多種因素而變化，例如化合物的藥效特征，給藥模式，接受者的年齡、健康和體重，癥狀的特點(diǎn)和程度，治療的頻率以及如果有協(xié)同治療的話(huà)其種類(lèi)，和化合物在要治療的動(dòng)物體內(nèi)的清除率。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以基于上述因素決定適當(dāng)?shù)膭┝俊？诜苿┛梢耘渲瞥蓛?yōu)選每劑量單位含有5-300毫克的本發(fā)明化合物的片劑、膠嚢或滴劑。根據(jù)臨床反應(yīng)，本發(fā)明的化合物最初可以適合的劑量進(jìn)行給藥，根據(jù)需要可以調(diào)整該劑量。除上述的治療用途外，本發(fā)明的化合物同樣可用于診斷性試驗(yàn)、篩查試驗(yàn)和作為研究工具。在診斷性試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物可以用于識(shí)別與檢測(cè)多巴胺D2受體。在這樣的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以用放射性同位素標(biāo)記上(如上所述)并與一群細(xì)胞接觸。在細(xì)胞上存在放射性標(biāo)記可表明多巴胺D2受體的存在。在篩查試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物可以用于識(shí)別與多巴胺D2受體結(jié)合的其它化合物。作為研究工具，本發(fā)明的化合物可以用于受體結(jié)合試驗(yàn)中和研究多巴胺D2受體定位的試驗(yàn)中。在這類(lèi)試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物也可以用》丈射性同位素標(biāo)記上。雖然以下的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了更詳盡的舉例說(shuō)明，但應(yīng)理解的是本發(fā)明并未局限于這些具體實(shí)施例。實(shí)施例所有反應(yīng)均在氬氣環(huán)境下進(jìn)行。所有溶劑和反應(yīng)物均由商業(yè)來(lái)源獲得并且使用時(shí)沒(méi)有進(jìn)行任何進(jìn)一步的提純。使用60A(230-400目)的硅膠進(jìn)行色譜分析純化。在300MHz波譜儀上記錄NMR光譜。實(shí)施例l(a):4-氯-l-(3-曱氧苯基)-l-丁酮在-20。C下，用3-曱氧苯基溴化鎂(14.19mL,14.194mmol，1M在THF中的溶液)處理4-氯丁酰氯(1.59mL，14.194mmo1)在干燥THF(20mL)中的溶液30分鐘。在另外攪拌10分鐘后，該反應(yīng)用飽和NH4CL溶液(25mL)淬滅。使反應(yīng)混合物至室溫并用水稀釋。所述化合物萃入乙酸乙酯(2x25mL)中，經(jīng)水洗(20mL)、鹽水洗(15mL)和干燥(Na2S04)。使乙酸乙酯層蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析法提純(乙酸乙酯己烷，8:92)，獲得漿狀的標(biāo)題化合物(l.lg,36%)。'HNMR(CDC13)S2.18-2.27(m，2H),3.17(t,2H，J=6.9Hz)，3.68(t,2H，J=6.3Hz)，3.86(s,3H),7.12(dd，1H,J=3.0，7.6Hz)，7.38(t,1H,J=8.1Hz)，7.49(t,1H,J=1.8Hz),7.56(d,1H,J=7.5Hz);MS-ESI(m/z,%)213100)，177(54)。用類(lèi)似的方法可以制備如下的另外的化合物(b)由4-氟-3-曱氧苯基溴化鎂制備4-氯-l-(4-氟-3-曱氧笨基)-l-丁酮；(c)由3-三氟曱氧苯基溴化鎂制備4-氯-l-(3-三氟曱氧笨基)-l-丁酮;(d)由3-乙氧苯基溴化鎂制備4-氯-(3-乙氧苯基)-l-丁酮；(e)由4-氟-3-乙氧苯基溴化鎂制備4-氯-(4-氟-3-乙氧苯基)-l-丁酮和(f)由4-氟-3-三氟曱氧苯基溴化鎂制備4-氯-(4-氟-3-三氟曱氧苯基)-1-丁酮。實(shí)施例2(a):4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-l-基]-l-(3-曱氧苯基)-l-丁酮在室溫下，用Nal(0.35g，2.3510111101)處理4-氯-1-(3-曱氧苯基)-1-丁酮(實(shí)施例1(a)，O.lg，0.470mmo1)在丙酮(5mL)中的溶液，所得混合物回流過(guò)夜(14小時(shí))。使該反應(yīng)混合物至室溫下，并在真空下使溶劑蒸發(fā)。用水(25mL)稀釋反應(yīng)混合物，并將產(chǎn)物萃入乙醚(2x25mL)中。合并的乙醚層經(jīng)水洗(25mL)、鹽水洗(20mL)和干燥(Na2S04)。在減壓下使溶劑蒸發(fā)，從而獲得粗制的碘代化合物。用4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇(O.lg，0.470mmo1)、K2C03(0.13g，0.940mmo1)處理上述粗制化合物在丙酮(5mL)中的溶液，所得混合物回流48小時(shí)。按上述第l部分中所描述的，對(duì)該反應(yīng)混合物進(jìn)行處理和提純，/人而獲得固體的標(biāo)題化合物(0.14g，77%)。熔點(diǎn)為127-129。C;iH畫(huà)R(CD30D)S1.64-1.68(m,2H),1.92-2.02(m，4H),2.50-2.57(m，4H),2.80-2.83(m,2H)，3.05(t,2H,J=6.6Hz)，3.85(s，3H),7.17(dd,1H，J=3.0,8.1Hz),7.29-7.32(m，2H),7.40-7.45(m，3H),7.52-7.53(m，1H)，7.61(d,1H，J=7.8Hz);MS-ESI(m/z，％)388(M+，100)。用類(lèi)似的方法制備如下的另外的化合物(b)由實(shí)施例1(a)和4-苯基-4-哌啶醇(對(duì)比實(shí)施例)制備4-[4-苯基_4_羥基哌啶_i_基]_1—(孓曱氧苯基)-1-丁酮；并且可以制備如下的另外的化合物(c)由實(shí)施例1(b)制備4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-(4-氟-3-曱氧苯基)-l-丁酮；(d)由實(shí)施例1(c)制備4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-l-基]-l-(3-三氟曱氧苯基)-l-丁酮；(e)由實(shí)施例1(d)制備4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-l-基]-l-(3-乙氧苯基)-l-丁酮；(f)由實(shí)施例1(e)制備4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-(4-氟-3-乙氧苯基)-l丁-酮；(g)由實(shí)施例1(f)制備4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-(4-氟-3-三氟曱氧苯基)-l-丁酮。實(shí)施例3:體外試驗(yàn)將本發(fā)明的化合物同已知抗精神病化合物在體外試驗(yàn)中進(jìn)行比較。(a)組織由Pel-Freez(Rogers,AR)購(gòu)得大鼠腦，并在-70℃保存。大鼠腦紋狀體用于測(cè)定藥物同多巴胺Dl和D2受體的結(jié)合，同時(shí)大鼠的額部大腦皮層用于5-羥色胺-l受體、5-羥色胺-2A受體、a-2A-腎上腺素能受體和β-2-腎上腺素能受體。在各實(shí)驗(yàn)進(jìn)行前，在干冰床上的玻璃板上將紋狀體或額部大腦皮層(無(wú)髓磷脂)從部分解凍的大鼠腦中切割下來(lái)。切割下來(lái)的組織按每mL混懸液4mg初始濕重混懸在緩沖液(50mMTris-HCl,在20℃pH7.4，1mMEDTA，5mMKC1,120mMNaCl，1.5mMCaCl2,4mMMgCl2)中。該混懸液用Polytron勻漿器(PT-1O探頭，BrinkmannInstruments,Inc,Westbury，NY;設(shè)定5)進(jìn)行勻漿5秒鐘，不進(jìn)行任何后續(xù)的沖洗、離心或預(yù)培育，因?yàn)檫@樣的步驟會(huì)導(dǎo)致23-37%的受體損失(J.Neurochem.43:221-235，1984)。(b)在組織培養(yǎng)細(xì)胞中的克隆受體從國(guó)際生物化學(xué)研究院(ResearchBiochemicalsIntemation)(Natick，MA)購(gòu)得均在Sf9細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的人多巴胺Dl受體(在Sf9細(xì)胞或COS細(xì)胞內(nèi))、人多巴胺D2長(zhǎng)型受體(在Sf9細(xì)胞或CHO細(xì)胞內(nèi))、人a-腎上腺素能-2A受體和人毒蕈堿性Ml受體。含有受體的水凍膜按大約每毫升100嗎蛋白質(zhì)直接被混懸，且該細(xì)胞混懸液勻漿化5秒鐘(Polytron，設(shè)定5)，而不經(jīng)任何進(jìn)一步的沖洗。(c)[3H]配體SCH233卯(70-87Ci/mmo1)、[3司雷氯必利(70-80Ci/mmol)、[3H]QNB或L-[N-曱基」H]喹嚀環(huán)基二苯羥乙酸酯曱基氯化物(L-[N-methyl-3H]quinuclidinylbenzilatemethylchloride)(84Ci/mmol)、[3H]8-OH-DPAT或卩H]-8-羥基-二丙基氨基四氫化萘(163Ci/mmol)、卩H]哌唑。秦(80Ci/mmol)、[3司育亨賓(71Ci/mmol)、[3司二氫阿普洛爾(106Ci/mmol)、[亞乙基-3司酮色林([ethylene-3H]ketanserin)(60-90Ci/mmol)和[358]0丁？-y-S{或[35S]鳥(niǎo)苷-5'七-硫代)三磷酸}(1,250Ci/mmol)均由新英格蘭核生命科學(xué)制品公司(NewEnglandNuclearLifeScienceProducts)購(gòu)得(通過(guò)加拿大安大略省圭爾夫的Mandel)。(d)竟?fàn)幮越Y(jié)合試驗(yàn)化合物和[3H]司配體間對(duì)多種受體的結(jié)合竟?fàn)幦缦逻M(jìn)行。在各培養(yǎng)管(12x75mm玻璃)中按以下順序加入含有一系列的藥物濃度(終濃度為0.01nM至1,000nM)或過(guò)量的第二種藥物(以確定非特異性結(jié)合)的0.5mL緩沖液(50mMTris-HCl、20℃下pH7.4、1mMEDTA、5mMKCl、120mMNaCl、1.5mMCaCl2、4mMMgCl2)，接著加入0.25mL[3H]配體和0.25mL勻漿的組織混懸液。該培養(yǎng)管含有總?cè)莘elmL，在室溫下(20℃)培育2小時(shí)，其后用12-孔細(xì)胞收集器(Titertek,Skatron,Lier,挪威)和緩沖液-預(yù)浸潤(rùn)的玻璃纖維過(guò)濾墊(No.11734，Skatron,Sterling,VA)對(duì)培育物進(jìn)行過(guò)濾。對(duì)培育物進(jìn)行過(guò)濾后，用緩沖液(7.5mL)沖洗過(guò)濾墊15秒。取出過(guò)濾墊，并將其置于閃爍微管(PackardInstrument,芝加哥，IL)內(nèi)。在各微管內(nèi)加入4mL閃爍劑(CytoScint,ICN，CA)，6小時(shí)后用BeckmanCoulterLS5000TA閃爍波普測(cè)定儀以55%的效率測(cè)定氚。用終濃度為1.25nM的3[H]SCH23390(Kd為0.5nM),并用1(+)-布他拉莫來(lái)確定非特異性結(jié)合，來(lái)測(cè)定化合物對(duì)克隆多巴胺D1受體的竟?fàn)幠芰?。?nM[3H]雷氯必利(Kd為1.9nM),并用10pM硫代舒必利(S-sulpiride)來(lái)確定非特異性結(jié)合，來(lái)測(cè)定藥物對(duì)克隆多巴胺D2受體(D2短型或D2長(zhǎng)型)的竟?fàn)幠芰?。采用克隆的M1受體或大鼠額部皮層，用0.6nM3[H]QNB，并用200nM阿托品來(lái)確定非特異性結(jié)合，來(lái)測(cè)定對(duì)毒蕈堿性受體的竟?fàn)幮?。?.4nM的3[H]8-OH-DPAT(Kd為1.5nM)，并用100μm-羥色胺來(lái)確定非特異性結(jié)合，測(cè)定對(duì)克隆5-羥色胺-lA受體的竟?fàn)幠芰Α２捎么笫箢~部大腦皮層組織或克隆5-羥色胺-2A受體，用lnM的3[H]酮舍林，并用10μM5-羥色胺來(lái)確定非特異性結(jié)合，測(cè)定對(duì)5-羥色胺-2A受體的竟?fàn)幠芰?；皮層和克隆受體的結(jié)果非常相似。采用大鼠大腦皮層組織，用1.5nM的3[H]哌唑溱，并用10μM腎上腺素來(lái)確定非特異性結(jié)合，測(cè)定對(duì)a-l-腎上腺素能受體的竟?fàn)幠芰?。采用人克隆的大鼠受體(在SF9細(xì)胞上)，用2.1nM的[3H]育亨賓，并用100iiM的腎上腺素來(lái)確定非特異性結(jié)合，測(cè)定對(duì)a-2A-腎上腺素能受體的竟?fàn)幠芰?。釆用大鼠大腦皮層組織，用0.5nM的卩H]二氫阿普洛爾，并用200nM的普萘洛爾來(lái)確定非特異性結(jié)合，測(cè)定對(duì)P-腎上腺素能受體的竟?fàn)幠芰?。采用大鼠紋狀體組織，用4nM的卩H]氟哌啶醇(Kd=lnM氟哌啶醇)，并用l|iM(+)噴他佐新作為基準(zhǔn)(用后面的實(shí)驗(yàn)時(shí)，氟哌啶醇本身具有對(duì)cy-受體的3nM的Ki值)，測(cè)定對(duì)cj-受體的竟?fàn)幠芰??；衔锏慕怆x常數(shù)K通常按C50。/。/[l+C^/Kd]計(jì)算，其中C50。/。為抑制50%配體結(jié)合的藥物濃度，(:*為配體濃度，Kd為使用一系列配體濃度由單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)得到的配體的解離常數(shù)。(e)測(cè)定體內(nèi)D2占有率的方法采用每管飼法給食2mL,通過(guò)管飼法向Sprague-Dawley大鼠(每只250g)給予20mg/kg的口服劑量的測(cè)試化合物。測(cè)試化合物溶液按如下方法制備將20mg測(cè)試化合物加入8ml鹽水(0.9%NaCl)中，然后加入數(shù)滴2%乳酸，并用O.lNNaOH回滴定混懸液至pH5。用微細(xì)顆粒的混懸液進(jìn)行管飼法。每只大鼠5分鐘期間接受2mL混懸液。30分鐘后、l小時(shí)后、2小時(shí)后和3小時(shí)后，對(duì)每只大鼠溫?zé)岬奈察o脈注射7.5|iCi(300pL或0.3mL,由原料卩H]雷氯必利稀釋(由PerkinElmerLifeScience,波士頓，MA制備)。每次注射卩H]雷氯必利后1小時(shí)，大鼠用鍘刀斷頭，取出大腦、紋狀體和小腦。將小腦和紋狀體切成數(shù)個(gè)大片。該組織在閃爍液中存留過(guò)夜，以便使卩H]雷氯必利浸出。次日，樣本采用Beckman閃爍波普測(cè)定儀進(jìn)行計(jì)數(shù)。計(jì)算出紋狀體內(nèi)D2占有率。兩只沒(méi)有服用任何測(cè)試化合物的對(duì)照大鼠其結(jié)合能力為9.23。(f)僵直癥的測(cè)定方法將動(dòng)物的前爪放置在水平桿上。對(duì)照動(dòng)物迅速離開(kāi)桿。有僵直癥的動(dòng)物抓住桿持續(xù)15秒或以上。(g)體外試驗(yàn)結(jié)果實(shí)施例2(a)的化合物對(duì)克隆的多巴胺人D2長(zhǎng)型受體的解離常數(shù)為140士8nM、對(duì)毒蕈堿性膽堿能受體(大鼠皮層組織)的為570nM、對(duì)5-羥色胺-lA受體(大鼠額部皮層組織)的為12,000nM、對(duì)多巴胺Dl受體(大鼠紋狀體組織)的為11,000nM、對(duì)a-l-腎上腺素能受體(大鼠皮層)的為1,067nM、對(duì)a-2-腎上腺素能受體(Sf9細(xì)胞內(nèi)克隆的)的為9,500nM、對(duì)組胺H1受體(大鼠皮層)的為1,141nM、對(duì)HERG通道受體(在大鼠紋狀體組織上使用6nM[3H]多非利特；[3H]多非利特的Kd值為5nM)的為2,600nM和對(duì)cj受體(大鼠紋狀體組織)的為200nM。實(shí)施例2(a)化合物^v克隆多巴胺D2受體上的解離完成50%用去23秒，對(duì)于2nM氟哌啶醇或3nM氯丙。秦遠(yuǎn)長(zhǎng)于30分鐘。實(shí)施例2(a)的化合物按10mg/kg(皮下注射，在0.5mL的30%二曱基曱酰胺和2%水醋酸中)一小時(shí)后體內(nèi)多巴胺D2受體占有率為61%(300g的SpragueDawley大鼠)。在人類(lèi)，D2治療性占有率為60%至80%。按20mg/kg的劑量口服實(shí)施例2(a)的化合物產(chǎn)生了如下D2受體占有率(使用9.23的對(duì)照結(jié)合能力)，以時(shí)間為函數(shù)。30分鐘D2占有率為39%1小時(shí)D2占有率為63%2小時(shí)D2占有率為24%3小時(shí)D2占有率為28%對(duì)于小鼠直到60mg/kg,實(shí)施例2(a)的化合物不產(chǎn)生任何僵直癥。該數(shù)值表明了在治療劑量3-1Omg/kg之上的大的治療界限。實(shí)施例2(b)的化合物具有對(duì)D2受體的660nM的解離常數(shù)K。任何化合物對(duì)D2受體的K值高于200nM，該化合物對(duì)于減輕精神病沒(méi)有臨床價(jià)值。盡管本發(fā)明參考那些目前被認(rèn)為是優(yōu)選的實(shí)施例進(jìn)行描述，但應(yīng)理解的是本發(fā)明并不限于公開(kāi)的實(shí)施例。相反，本發(fā)明有意覆蓋在所附權(quán)利要求的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)所包括的多種改變和等同方案。所有出版物、專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)?jiān)诖送暾胱鳛閰⒖迹韧诟鲉为?dú)的出版物、專(zhuān)利或?qū)＠暾?qǐng)明確并單獨(dú)指出完整引入作為參考。當(dāng)發(fā)現(xiàn)本申請(qǐng)中的術(shù)語(yǔ)與本發(fā)明中通過(guò)參本發(fā)明中提供的定義作為該術(shù)語(yǔ)的定義-權(quán)利要求1、一種選自通式(I)表示的化合物的化合物其中，R1選自由OC1-6烷基、鹵代OC1-6烷基和OH組成的組；和R2選自由H和氟組成的組；以及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑合物，且當(dāng)R1為OCH3時(shí)，R1連接在苯環(huán)的3-位上。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R'選自由OC1-4烷基、氟代0C14烷基和OH組成的組。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R'選自由OCH3、OCF3和OH組成的組。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R'為OCH3。5、根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2為H。6、根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2為連接在苯環(huán)4-位上的F。7、一種選自通式I表示的化合物的化合物其中，R1選自由OC1-6烷基、氟代OC1-6烷基和OH組成的組；和f選自由H和氟組成的組；以及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑合物。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中，Ri選自由OC1—4烷基、氟代OC1-6烷基和OH組成的組。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中，R^選自由OCH3、OCF3和OH組成的組。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，R/為OCH3。11、根據(jù)權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，W為H。12、根據(jù)權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，112為連接在苯環(huán)4-位上的F。13、一種選自通式I表示的化合物的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R1選自由OC1—6烷基、氟代OC1—6烷基和OH組成的組；和R2選自由H和氟組成的組；以及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑合物。14、根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1選自由OC1-4烷基、氟代OC14烷基和OH組成的組。15、根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中，R1選自由OCH3、OCF3和OH組成的組。16、根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中，R1為OCH3。17、根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2為H。18、根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R2為F。19、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-l-基]-l-(4-氟-3-曱氧苯基)-l-丁酮、4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-(3-曱氧苯基)-1-丁酮、4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-(3-三氟曱氧苯基)-l-丁酮、4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-l-基]-l-(3-乙氧苯基)小丁酮、4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-1-(4-氟-3-乙氧苯基)-1-丁酮和4—[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-l-基]-l-(4-氟-3-三氟曱氧笨基)-l-丁酮組成的組。20、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-l-基]-l-(3-曱氧苯基)-l-丁酮、4-[4-(4-氯笨基)-4-羥基哌啶-l-基]-1-(3-三氟曱氧苯基)-1-丁酮和4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]-l-(3-乙氧苯基)-l-丁酮組成的組。21、根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述酸加成鹽為鹽酸鹽。22、一種藥物組合物，該藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的化合物和可藥用的載體和/或稀釋劑。23、一種治療精神病的方法，該方法包括根據(jù)其需要向受治療者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的化合物。24、根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述的精神病為左旋多巴誘發(fā)的精神病。全文摘要本發(fā)明涉及一種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的取代的丙基苯基酮。這些化合物用于包括精神分裂癥的精神病的抗精神病藥物中，但尤其用于左旋多巴誘發(fā)的精神病的抗精神病藥物中，而其引起椎體束外的副作用、高催乳素血癥或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)低或無(wú)風(fēng)險(xiǎn)。文檔編號(hào)C07D211/52GK101203492SQ200680022433公開(kāi)日2008年6月18日申請(qǐng)日期2006年5月1日優(yōu)先權(quán)日2005年4月29日發(fā)明者菲利普·塞曼申請(qǐng)人:克萊爾公司