專利名稱：羥吲哚衍生物的制作方法
羥吲哚衍生物
p53是在抵抗癌癥發(fā)展的保護(hù)方面發(fā)揮中心作用的腫瘤抑制蛋白。它 保衛(wèi)細(xì)胞完整性和通過誘導(dǎo)生長(zhǎng)停滯或編程性細(xì)胞死亡來防止永久性損 傷的細(xì)胞克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一組基因的轉(zhuǎn)錄因 子，這些基因涉及細(xì)胞周期和編程性細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)。p53是有效的細(xì)胞 周期抑制劑，其在細(xì)胞水平上受MDM2的緊密調(diào)節(jié)。MDM2和p53形成 反饋控制環(huán)路。MDM2可以結(jié)合p53和抑制它轉(zhuǎn)錄激活p53-調(diào)節(jié)的基因的 能力。另外，MDM2介導(dǎo)p53的依賴于遍在蛋白的降解。p53可以激活 MDM2基因的表達(dá)，由此升高M(jìn)DM2蛋白的細(xì)胞水平。該反饋控制環(huán)路 確保MDM2和p53兩者在正常增殖的細(xì)胞中保持在低水平上。MDM2也 是E2F的輔因子，E2F在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中發(fā)揮中心作用。
MDM2與p53 (E2F)的比率在許多癌癥中被異常調(diào)節(jié)。例如，在 pl6INK4/pl9ARF基因座中經(jīng)常出現(xiàn)的分子缺陷已經(jīng)顯示影響MDM2蛋 白降解。在具有野生型p53的腫瘤細(xì)胞中MDM2-p53的抑制應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致p53 的累積，細(xì)胞周期停滯和/或編程性細(xì)胞死亡。因此，MDM2拮抗劑作為 單獨(dú)的藥劑或者與廣譜的其他抗腫瘤治療劑的組合，可以提供新的癌癥治 療方法。該策略的可行性已經(jīng)通過使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不 同大分子工具(例如，抗體，反義寡核苷酸，肽)顯示。如同p53， MDM2 也通過保守的結(jié)合區(qū)域結(jié)合E2F并且激活細(xì)胞周期蛋白A的E2F-依賴性 轉(zhuǎn)錄，提示MDM2拮抗劑可能在p53突變型細(xì)胞中具有效果。本發(fā)明提 供作為MDM2-p53相互作用的小分子抑制劑的羥吲哚衍生物。在無細(xì)胞和 基于細(xì)胞的測(cè)定中，本發(fā)明的化合物顯示抑制MDM2蛋白與p53-樣肽的 相互作用。在基于細(xì)胞的測(cè)定中，這些化合物顯示機(jī)制(mechanistic)活性。 具有野生型p53的癌細(xì)胞的抑制導(dǎo)致p53蛋白的累積，p53-調(diào)節(jié)的p21基 因的誘導(dǎo)，和細(xì)胞周期停滯在Gl和G2期，導(dǎo)致針對(duì)野生型p53細(xì)胞的 體外有效的抗增殖活性。與此對(duì)比，在可比較的化合物濃度下，這些活性 在具有突變型p53的癌細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)。因此，MDM2拮抗劑的活性可能與
它的作用機(jī)制關(guān)聯(lián)。這些化合物可以是有效的和選擇性的抗癌劑。
本發(fā)明提供至少一種式I-A的化合物
或其藥用鹽， <formula>complex formula see original document page 16</formula>R1選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，鹵素，氰基，三氟甲基，低級(jí)烷基, 低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)烷氧基，N02，甲基磺?；突酋?br> 胺；
R2選自由下列各項(xiàng)組成的組芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜 芳基，環(huán)垸基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，低級(jí)烷基
和取代的低級(jí)烷基；
R4是氫，羥基，卣素或基團(tuán)-(CH2)n-X-R3，其中 R3具有R2的含義；
R5是氫或-(CH2)n-R6;
R6是未取代的或被鹵素取代一次或數(shù)次的苯基；
X是鍵，O或N;并且 n是l-3。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物
<formula>complex formula see original document page 16</formula>
或其藥用鹽，
其中
X是鍵，O或N;
R1選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，鹵素，氰基，三氟甲基，低級(jí)烷基, 低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)烷氧基,N02,甲基磺?；突酋０?； R2和R3選自由下列各項(xiàng)組成的組芳基，取代的芳基，雜芳基，取 代的雜芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)和低級(jí)烷基 并且
n是1-3。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I或I-A的化合物，其中R1 是鹵素，W是取代的芳基，取代的雜芳基，取代的環(huán)烷基或取代的雜環(huán)，R3 是取代的芳基，取代的雜芳基，取代的環(huán)垸基或取代的雜環(huán),n是l和X是鍵。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I或I-A的化合物，其中R1 是鹵素，W是取代的芳基，取代的雜芳基，取代的環(huán)烷基或取代的雜環(huán)，R3 是間位鹵素取代的苯基,n是1和X是鍵。
在還有的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I或I-A的化合物，
其中
R1是鹵素或三氟甲基；
R2是苯基，芐基，萘基或飽和的、不飽和的或芳族5-7元單環(huán)烴，其 中1,2或3個(gè)碳原子可以被氮原子替換，和 每個(gè)上述基團(tuán)是未取代的或被獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基 取代1、2或3次氧代；鹵素；C"垸基；d_6烷氧基；-NH-C" 烷基；-N(d-6烷基)2; -C(O)O-(Cw垸基);-C(0)-(d-6烷基); -C(0)-NH-(d-6烷基)，所述烷基任選地被鹵素取代；芐基或基 團(tuán)一C(0)-R7;其中
R7是 Ci-6烷基；
C1-6烷氧基；
飽和的、不飽和的或芳族5或6-元單環(huán)烴基，其 中1或2個(gè)碳原子被氮和/或氧替換和每個(gè)這些基
團(tuán)可以是未取代的或被以下各項(xiàng)取代一次或數(shù)次 鹵素，d-6垸基，d.6烷氧基，-CH2-C(0)-嗎啉基， 和-C(0)0-d.6烷基；或
-NHR8,其中
R8選自
苯基，吡啶基或噠嗪基，其是未取代的或被
以下各項(xiàng)取代l、2或3次:d-6烷基，d.6垸 氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，鹵素，
-N(C,-6烷基)2, NH-Cm烷基， -C(0)0-d.6烷基，-C(O)OH， -C(0)-NH2, -CN, -N02, -NH2， -N-CCCO-C" 烷基， -C(O)-C1-C6烷基，-S-C1-C6烷基，-S(O)-C1-C6 烷基,-S(0)2-C1-C6烷基,吡咯-2，5-二酮-l-基； 5, 6或7-元飽和的單環(huán)烴；或C1-C6垸基，其 是未取代的或被鹵素取代一次或數(shù)次；
R4是氫，羥基，鹵素或基團(tuán)-CH2-苯基或-CH2-吡啶基，該苯基或吡啶 基任選地被選自下列各項(xiàng)的取代基取代1、2或3次鹵素，C1-6 烷氧基，氰基，三氟甲基和C1-C6垸基；并且
R5是氫或芐基，該芐基任選地被鹵素取代l、 2或3次。 在還有的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I或I-A的化合物，其 中R'是鹵素或三氟甲基；
R2是C1-C6垸基，其是未取代的或被下列各項(xiàng)取代一次:環(huán)戊基， 苯基或被鹵素取代l、 2或3次的苯基；和 芳族或非芳族的、6至10-元的單或二環(huán)烴，其中1或2 個(gè)碳原子可以被氮原子替代，并且其可以是未取代的或 被以下各項(xiàng)取代1、2或3次C1-C6垸氧基,C1-C6垸基，鹵 氣氧代，-N(C1-C6烷基)2， -NH-C1-C6烷基或-C(0)-0-C1-C6 焼基;
R4是-CH2-吡啶基或芐基，它們兩者是未取代的或被以下各項(xiàng)
取代l、 2或3次鹵素，Cw烷基,C1-C6烷氧基，氰基或三氟甲基；或
鹵素；并且 R5是氫。
在還有的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I或I-A的化合物，其中
R1是鹵素；
R4是芐基，其被鹵素取代； R5是氫；和
在R2中的芳族或非芳族6至10-元的單或二環(huán)烴選自苯基，吡啶基，萘基，嘧啶基，吡唑基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，吡咯烷基，氮雜環(huán)庚烷基或l,2,3,4-四氫-吡啶基。
在還有的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I-B的化合物，
<formula>complex formula see original document page 19</formula>
其中
R7是 -C1-6烷基；
-C1-6烷氧基；
飽和的、不飽和的或芳族5或6-元單環(huán)烴基，其 中1或2個(gè)碳原子獨(dú)立地被氮或氧替代，所述單環(huán) 烴基是未取代的或被以下各項(xiàng)取代一次或數(shù)次鹵 素，Cw垸基，Cw烷氧基，-CH2-C(0)-嗎啉基, 和-C(0)0-C,—6烷基；或 -NHR8,和
R8選自環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，苯基，吡 啶基或噠嗪基，其是未取代的或被獨(dú) 立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代1、 2
或3次C1-6烷氧基,C1-6烷基，三氟 甲基，三氟甲氧基，羥基，鹵素， -N(Q.6垸基)2, NH-d.6烷
基，-C(0)0-d—6垸基，-C(O)-OH, -C(0)-NH2,氰基，-N02， -NH2, -N-C(0)-C,.6烷基，-C(O)-C1-6烷基，
-S-C1—6烷基,-S(O)-C1-6烷基, 鄰)2-d-6垸基，吡咯-2,5-二酮-l-基； 或
C1-6垸基，其是未取代的或被鹵素取 代一次或數(shù)次。
在還有的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I-B的化合物，其中
R7是-d.6垸基；
烷氧基；或
吡咯垸基，哌嗪基，嗎啉基，吡啶基和噠嗪基，其是未取 代的或被以下各項(xiàng)取代一次或數(shù)次鹵素，-CH2-C(0)-嗎 啉基和-C(0)0-Q-6烷基。
在還有的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I-B的化合物，其中
R7是-NH-苯基，該苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自下列各項(xiàng) 的取代基取代l、 2或3次
C1-6垸氧基，C1-6垸基，三氟甲基，三氟甲氧基, 羥基，鹵素，-N(d.6烷基)2, NH-d-6烷基， -C(0)0-C1-6烷基，-C(O)-OH, -C(0)-NH2,氰基， -N02, -nh2, -n-qco-C1-6烷基，-CCOVCw烷基， -S-d.6烷基，-S(0)-d-6烷基，-S(0)rd.6烷基, 吡咯-2，5-二酮-l-基。
在還有的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I或I-A的化合物，其
中
R1是鹵素或三氟甲基；
R2是5至10元飽和、不飽和或芳族單-或二環(huán)烴，其中1或
2個(gè)碳原子任選地被氮原子替代，并且其是未取代的或 被獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代1 、2或3次:C1-6烷氧基C1-6烷基，鹵素或-C(O)-O-C1-6垸基；或C1-6垸基，其是未取代的或被環(huán)戊基取代；
R4是氫或羥基；并且R5是氫。
還優(yōu)選以下化合物，其中Ri是鹵素,E"是取代的芳基，取代的雜芳基， 取代的環(huán)烷基或取代的雜環(huán)，R3是取代的芳基，取代的雜芳基，取代的環(huán) 烷基或取代的雜環(huán)，n是1和X是鍵。
另外優(yōu)選以下化合物，其中W是鹵素，W是取代的芳基，取代的雜芳 基，取代的環(huán)垸基或取代的雜環(huán),R3是間位鹵素取代的苯基，n是1和X是 鍵。
特別優(yōu)選的是以下化合物rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l,3-二氫-引哚-2-酮； rac-3-(1-乙?；?哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-芐基)-1,3-二氫-引哚-2-酮； rac-4-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基酰胺；rac-3-(3-溴-芐基)-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮； rac-6-氯-3-(3-氟-節(jié)基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫-引哚-2-酮；3-(3-氯-節(jié)基)-3-環(huán)己基-l,3-二氫-吲哚-2-酮； rac-5-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-3，4-二氫-2H-吡 啶-l-羧酸叔丁酯；3-[6-氯-3-(2，6-二氯-吡瞎-4-基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-引哚-2-酮；3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯； mc-5-[6-氯-3-(2，6- 二氯-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-2,3- 二氫-1H-吲哚-3-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-l-羧酸叔丁酯；3-(1-乙?；?哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-芐基)-1，3-二氫-引哚-2-酮； 6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-[1-(吡咯垸-l-羰基)-哌啶-3-基]-l,3-二氫-引哚-2-酮； 3-[6—氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基酰胺；
6-氯；(3-氯-芐基)-3-[l-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-3-基]-l,3-二氫-吲哚-2-酮；
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(3-氧代-環(huán)己基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮，
3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸乙基酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸丙基酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁基
酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2-氯-乙 基)-酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸苯基酰
胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸異丙基
酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-4-氟-節(jié)基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氫－吲哚-2-酮，
3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸環(huán)己基
酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-吡啶-3-基-l,3-二氫－引哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-l,3-二氫-引哚-2-酮，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(3-甲 氧基-苯基)-酰胺，
mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氯 -苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸吡啶 -3-基-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-萘-2-基-l，3-二氫』引哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(l-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基]-哌 啶-3-基}-1,3-二氫』引哚-2-酮，
rac-3-(l-丁基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l,3-二氫-卩引哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-{1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌
啶-4-基}-1,3-二氫』引哚-2-酮，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸 (3,4，5-三甲氧基-苯基)-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮， rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(4-異丙基-苯基)-l,3-二氫』引噪-2-酮， rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-m-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-二 甲基(diomethyl)氨基-苯基)-酰胺，
rac-4-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸乙酯，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-丁 氧基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-三
氟甲氧基-苯基)-酰胺，
mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸吡啶 -4-基酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-111-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(2,6-二氯-吡啶-4-基)-酰胺，
mc-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮， mc-4-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-氮雜環(huán)庚烷-l-羧
酸叔丁酯，
mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-甲 氧基-吡啶-3-基)-酰胺，
rac-4-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸甲酯，
rac-4-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰
基}-氨基)-苯甲酸，
rac-3-氮雜環(huán)庚垸小基-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l,3-二氫』引哚-2-酮， rac-3-(l-芐基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l，3-二氫』引哚-2-酮， rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-氯 -吡啶-3-基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氨 基甲?；?苯基)-酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸苯基酰
胺，
rac-3-({3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰
基卜氨基)-苯甲酸甲酯，
rac-3-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰
基}-氨基)-苯甲酸，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氟 -苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-甲 基-吡啶-3-基)-酰胺，
mc-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-U-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基H，3-二氫』引哚-2-酮， rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(H噠嗪-4-羰基)-哌啶-4-基卜l，3-二氫』引哚-2-酮， n3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸噠嗪 -4-基酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氰
基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]_哌啶-1-羧酸(4-硝 基-苯基)-酰胺，
Mo3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基〗-哌啶-l-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙
?；被?苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-羥
基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙 ?；?苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲
硫基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲
亞磺酰基-苯基)-酰胺，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲
磺?；?苯基)-酰胺， rac-5-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-吡啶-2-羧酸甲酯，
rac-5-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-吡啶-2-羧酸，
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-I-羧酸 [4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-吡咯-1-基)-苯基)-酰胺，
4-({3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基)-氨
基)-苯甲酸，
rac-5-(3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-吡啶-2-羧酸甲酯，
3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙酰 基-苯基)-酰胺，
3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲磺
?；?苯基)-酰胺，
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(3-氧代-環(huán)庚基)-l,3-二氫』引哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-環(huán)戊基甲基-l,3-二氫』引哚-2-酮，
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(3,3-二甲基-丁基)-l，3-二氫』引哚-2-酮，禾口rac-3-芐基-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l,3-二氫』引哚-2-酮。
本發(fā)明另一個(gè)目的是藥物制劑，其包含式I或I-A的化合物以及藥用
賦形劑。
本發(fā)明另一個(gè)目的是式I或I-A的化合物，其用于治療細(xì)胞增殖病癥， 特別是癌癥，更具體地實(shí)體瘤。
本發(fā)明還有另一個(gè)目的是式I或I-A的化合物，其用于治療乳腺、結(jié) 腸、肺和前列腺腫瘤。
本發(fā)明還有另一個(gè)目的是式I或I-A的化合物在制備藥物中的應(yīng)用， 所述藥物用于治療細(xì)胞增殖病癥，特別是癌癥。
本發(fā)明還有另一個(gè)目的是式I或1-A的化合物在制備藥物中的應(yīng)用， 所述藥物用于治療實(shí)體瘤。
本發(fā)明還有另一個(gè)目的是式I或I-A的化合物在制備藥物中的應(yīng)用， 所述藥物用于治療乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。
"藥用的"，如藥用載體、賦形劑等，是指藥理學(xué)上可接受的和基本上 對(duì)被施用具體化合物的受試者是非毒性的。
"藥用鹽"是指保持本發(fā)明化合物的生物有效性和特性且由適宜的非 毒性有機(jī)酸或無機(jī)酸或有機(jī)堿或無機(jī)堿形成的常用酸加成鹽或堿加成鹽。 酸加成鹽包括例如來源于無機(jī)酸和那些來源于有機(jī)酸的那些酸加成鹽，所 述的無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸； 所述的有機(jī)酸諸如對(duì)-甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、 蘋果酸、乳酸、富馬酸、三氟乙酸等。堿加成鹽包括來源于銨、鉀、鈉和 季銨氫氧化物，諸如氫氧化四甲基銨的那些。將藥物化合物(即，藥物) 化學(xué)改性成鹽是藥物化學(xué)工作者眾所周知的技術(shù)，目的是為使化合物獲得 改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性。參見例如Ansd等, Pharmaceutical Dosage Forms禾口 Drug Delivery Systems (第6版，1995)，第 196頁和1456-1457頁；或Richard J. Bastin, Michael J. Bowker和Bryan J. Slater, Orga"z'c iVoc^ss i esearc/z cfe DeveZopme" 2000， 4, 427-435。
式I或I-A化合物以及它們的鹽具有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此可 以以外消旋混合物或不同的立體異構(gòu)體形式存在。各種異構(gòu)體可以通過已 知的分離方法，例如色譜法來分離。
本發(fā)明化合物有效用于治療或控制細(xì)胞增殖病癥，特別是腫瘤學(xué)病癥。 這些化合物和含有所述化合物的制劑可以用于治療或控制實(shí)體瘤，如例 如，乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。
按照本發(fā)明的治療有效量的化合物是指化合物的量有效預(yù)防、緩解或 改善疾病的癥狀或延長(zhǎng)被治療受試者的存活時(shí)間。確定治療有效量屬于本 領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。
治療有效量或劑量的根據(jù)本發(fā)明的化合物可以在寬范圍內(nèi)變化并且可 以以本領(lǐng)域已知的方法測(cè)定。該劑量可以根據(jù)每個(gè)具體病例的個(gè)體要求來 調(diào)整，所述要求包括施用的特定化合物、給藥途徑、被治療的病癥、以及 被治療的患者。通常，在口服或腸胃外給藥于體重約70Kg的成人的情形
中，約10 mg至約10,000 mg、優(yōu)選約200 mg至約1,000 mg的日劑量應(yīng) 當(dāng)是適當(dāng)?shù)?，但是?dāng)需要時(shí)上限可能被超出。所述日劑量可以作為單一劑 量或以分劑量施用，或者用于腸胃外給藥，它可以作為連續(xù)輸注液提供。
"有效量"是指有效預(yù)防、緩解或改善疾病癥狀或延長(zhǎng)被治療的受試 者的存活時(shí)間的量。
"IC5。"是指將特定測(cè)量活性抑制50%所需的具體化合物的濃度。IC50
可以特別是如隨后所述進(jìn)行測(cè)量。
"藥用酯"是指常規(guī)酯化的式I的化合物，其具有羧基或羥基，該酯 保留式I化合物的生物學(xué)功效和性質(zhì)并且體內(nèi)(在生物體內(nèi))分別裂解為 相應(yīng)的羧酸或醇。
在指出時(shí)，說明書中各種基團(tuán)可以被1-5個(gè)、或優(yōu)選1-3個(gè)取代基取 代，所述取代基選自由下列各項(xiàng)組成的組低級(jí)垸基，低級(jí)-鏈烯基，低級(jí)-炔基，二氧代-低級(jí)-亞垸基(形成例如苯并二氧基)，鹵素，羥基，氰基, -CF3, -NH2, NH(低級(jí)-烷基)，N(低級(jí)-烷基)2，低級(jí)-垸基-氨基羰基，雜環(huán)羰 基，烷基氨基-羰基，取代的烷基氨基-羰基，芳基氨基-羰基，環(huán)烷基氨基-羰基，取代的雜環(huán)羰基，取代的芳基氨基-羰基，雜芳基氨基-羰基，取代的 雜芳基氨基-羰基，芐基，取代的芐基，垸硫基，烷基亞砜，院基砜，氧代， 氨基羰基，羧基-N02,低級(jí)-烷氧基，硫代-低級(jí)-垸氧基，低級(jí)-垸基磺酰 基，氨基磺?；图?jí)-垸基羰基，低級(jí)-烷基羰基氧基，低級(jí)-烷氧基羰基, 低級(jí)-烷基-羰基-NH，氟-低級(jí)-烷基，氟-低級(jí)-烷氧基，低級(jí)-垸氧基-羰基-低級(jí)-垸氧基，羧基-低級(jí)-垸氧基，氨基甲酰基-低級(jí)-烷氧基，羥基-低級(jí)-烷 氧基NH2-低級(jí)-烷氧基，N(H,低級(jí)-烷基)-低級(jí)-烷氧基，N(低級(jí)-烷基)2-低 級(jí)-垸氧基，芐氧基-低級(jí)-烷氧基，單-或二-低級(jí)烷基取代的氨基-磺?；偷图?jí)-垸基，其可以任選地被以下各項(xiàng)取代鹵素，羥基，NH2, N(H,低級(jí)-烷基)或N(低級(jí)-烷基)2,
對(duì)于芳基和雜芳基，優(yōu)選的取代基是鹵素，低級(jí)-烷氧基，低級(jí)烷基和氨基。
"烷基"表示直鏈或支鏈飽和脂族烴。優(yōu)選地，垸基表示低級(jí)烷基，即C1-C6烷基，并且包括甲基，乙基，丙基，異丙基丁基，正丁基，2-丁基, 戊基，己基等。通常低級(jí)烷基優(yōu)選為Cl-C4烷基，更優(yōu)選為C1-C3烷基。
術(shù)語"環(huán)烷基"表示飽和的單或二環(huán)烴，其具有3至10個(gè)、優(yōu)選3至7 個(gè)碳原子。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
本文所用的術(shù)語"鏈烯基"是指不飽和的直鏈或支鏈脂族烴基，其含有 一個(gè)雙鍵和具有2 —6個(gè)、優(yōu)選2 —4個(gè)碳原子。該"鏈烯基"的實(shí)例有乙烯 基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))，烯丙基，異丙烯基，l-丙烯基，2-甲基-l-丙烯 基，l-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-l-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基1-戊 烯基2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，l-己烯基，2-己烯基, 3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
本文所用的術(shù)語"炔基"是指不飽和的直鏈或支鏈脂族烴基，其含有一 個(gè)三鍵并且具有2 — 6個(gè)、優(yōu)選2 — 4個(gè)碳原子。該"炔基"的實(shí)例有乙炔 基，l-丙炔基，2-丙炔基，l-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，l-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，l-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基 和5-己炔基。
本文所用的術(shù)語"雜環(huán)烷基"或"雜環(huán)鏈烯基"意欲是指任何穩(wěn)定的單 環(huán)或多環(huán)體系，其由碳原子和至少一個(gè)雜原子、特別是至少一個(gè)獨(dú)立地選 自N、 O和S的雜原子組成，并且它的任何環(huán)分別是完全飽和的或部分飽 和的。雜環(huán)烷基和雜環(huán)鏈烯基可以經(jīng)由作為碳的環(huán)原子連接(分別是"C-連接的雜環(huán)垸基"和"C-連接的雜環(huán)鏈烯基")，或經(jīng)由作為氮原子的環(huán)原 子連接(分別是"N-連接的雜環(huán)烷基"和"N-連接的雜環(huán)鏈烯基")。雜原 子如氮和硫可以任選地被氧化，分別形成N-氧化物或亞砜和砜。在某些實(shí)
施方案中，雜環(huán)中的氮可以被季銨化。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)在雜環(huán)中的 S和O原子的總數(shù)超過l時(shí)，那么這些雜原子不必彼此相鄰。在具體實(shí)施方案中，雜環(huán)中S原子的總數(shù)不超過1。
雜環(huán)烷基和雜環(huán)鏈烯基的實(shí)例(包括其取代的變體)包括但不限于2-吡咯烷酮，2H，6H 二噻嗪基，4-哌啶酮基，十氫喹啉基，二氫呋喃并 (furo)[2，3-b]四氫呋喃，咪唑烷基，咪唑啉基，吲哚烯基(indolenyl)， 二氫 吲哚基，嗎啉基，八氫異喹啉基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮 基，吡咯烷基，吡咯啉基，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，或四氫喹啉基。 本文所用的術(shù)語"垸基磺酰基"是指烷基-8(0)2-基團(tuán)，其中烷基如上定義。
定義中所用的術(shù)語"鹵素"是指氟，氯或溴，優(yōu)選氟和氯。 "芳基"是指一價(jià)、單環(huán)或二環(huán)芳族碳環(huán)烴基團(tuán)，優(yōu)選6-10元芳族環(huán) 系。優(yōu)選芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基，和二甲苯基。 "雜原子"是指選自N,O和S的原子。
"雜芳基"是指含有可達(dá)兩個(gè)環(huán)的芳族雜環(huán)體系。優(yōu)選的雜芳基包括但 不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡啶，吡嗪基，噁唑 基，thiaxolyl,喹啉基，嘧啶基，吲唑基和四唑基。
在作為二環(huán)的芳基或雜芳基的情形中，應(yīng)當(dāng)理解， 一個(gè)環(huán)可以是芳基， 而另一個(gè)是雜芳基，并且兩者都是取代的或未取代的。
"雜環(huán)"是指飽和或不飽和的5-8元、單-或二環(huán)芳族或非芳族烴，其中 1-3個(gè)碳原子被選自氮、氧或硫原子的雜原子替代。實(shí)例包括吡咯垸-2-基； 吡咯烷-3-基；咪唑-4-基；吡唑-3-基；嗎啉-4-基等。
"烷氧基，，或"低級(jí)烷氧基"是指與氧原子連接的上述低級(jí)烷基中的任何 一種。典型的低級(jí)垸氧基包括甲氧基，乙氧基，異丙氧基或丙氧基，丁氧 基等。另外包括在烷氧基含義中的有多烷氧基側(cè)鏈，例如乙氧基乙氧基， 甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等和取代的烷氧基側(cè)鏈，例如二甲基 氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷?；籽趸?。
本發(fā)明的化合物可以按照下列反應(yīng)路線1-7合成。如果不另外明確指 出，術(shù)語"Y"是適當(dāng)?shù)碾x去基，如Cl,Br，I,OMs,Ots,Otf等，"X"是鹵素原 子。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知通用術(shù)語"酰化劑"，"堿"或"Michael受體"并且在后附工作實(shí)施例中進(jìn)一步指定。盡管在下列反應(yīng)路線中根據(jù)本
發(fā)明將取代基R1固定在優(yōu)選位置，但是應(yīng)當(dāng)理解所述取代基R1也可以存
在于苯基部分的任何其余可取代位置，例如由以上式I-A表示。所有所有 其余的取代基如例如W和W具有以上提供的含義。
6-取代的羥吲哚和靛紅原材料或者是可商購(gòu)的或者由相應(yīng)的4-取代的
2-硝基-氟或氯苯，根據(jù)Kraynack, E. A.; Dalgard, J. E.; Gaeta， F. C. A. 『"ra/zedraw1998, 39, 7679 - 7682制備。
3-單-取代的1，3-二氫』引哚-2-酮可以通過多種方法合成。這些尤其包括 以下的方法Hewawasam, P.; Erway, M.; Moon, S. L.; Knipe, J.; Weiner， H.; Boissard, C. G.; Post-M-on, D. J.; Gao, Q.; H-g, S.; Gribkoff, V. K.; Meanwell， N. A. Ozew. 2002, 45, 1487 - 1499 (反應(yīng)路線l)或Elliott, I.W.; Rivers, R /. <9rg. C/zem. 1964, ", 2438 - 2440和Andreani, A.; Rambaldi, M.; Locatelli, A.; Bossa， R.; Galatulas, I.; Ninci, M. ￡W: Jd. CTzem. 1990, ",187 - 190 (反應(yīng)路線2)。
反應(yīng)路線1<formula>complex formula see original document page 30</formula>
反應(yīng)路線2<formula>complex formula see original document page 31</formula>
反應(yīng)路線3<formula>complex formula see original document page 31</formula>
通過與適當(dāng)?shù)耐榛瘎┓磻?yīng)，可以實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的單-取代的1，3-二氫』引哚
-2-酮向本發(fā)明化合物的轉(zhuǎn)化。 一種這樣的烷基化通過以下的方法例舉 Dimalta, A.; Garcia, G.; Roux， R,; Schoentjes, B.; Serradeil-Le Gal, C.; Tonnerre, B.; Wagnon, J. WO 03/008407 A2, 2003年1月30日出版。這些烷
基化產(chǎn)物可以通過已知方法進(jìn)一步修飾，以形成本發(fā)明的另外化合物。
反應(yīng)路線4
<formula>complex formula see original document page 32</formula>
其中Y是適當(dāng)?shù)碾x去基如Cl, Br, I, OMs, Ots, Otf等,
反應(yīng)路線5
<formula>complex formula see original document page 32</formula>
其中Y是適當(dāng)?shù)碾x去基如Cl， Br， I, OMs， Ots， Otf等；并且W是如上定義的取代基。
反應(yīng)路線6
<formula>complex formula see original document page 32</formula>
其中A是碳-或雜原子，優(yōu)選氮，并且W是如上定義的取代基,反應(yīng)路線7
<formula>complex formula see original document page 33</formula>
其中Pg是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適當(dāng)?shù)腘-保護(hù)基，如Boc，乙酰基等； 并且W是如上所述的取代基。
實(shí)施例
提供下列實(shí)施例以幫助理解本發(fā)明，其真正范圍在后附權(quán)利要求中闡明。
實(shí)施例larac-5-氯-3-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 33</formula>
在氬氣下在-25℃浴槽冷卻下將4-甲氧基苯基溴化鎂在四氫呋喃(0.5 M, 50 mL, 25 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加到5-氯靛紅(1.82 g, 10 mmol)(Avocado)在四氫呋喃(20 mL)中的懸浮液，磁力攪拌，其速率使得反應(yīng)溫 度保持在低于-10 。C (約30分鐘)。然后去除冷卻浴，使得混合物升溫至 室溫。在攪拌另外1小時(shí)后，加入15%氯化銨水溶液(50 mL)，將混合物 用乙酸乙酯(2X75mL)萃取。然后用水(75 mL)、鹽水(75 mL)洗滌乙酸乙 酯層，合并，干燥(MgS04),過濾并濃縮。將殘余物在二氯甲垸(100 mL) 中室溫下攪拌30分鐘，過濾，獲得粗制rac-5-氯-3-羥基-3-(4-甲氧基-苯 基)-U-二氫』引哚-2-酮，為白色粉末。(產(chǎn)率2.57 g, 88.7%)。
HRMS(ES》w/z理論值C15H12C1N03 - H [(M-H)-]: 288.0433.實(shí)驗(yàn)值: 288.0432.
實(shí)施例lb
rac-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 35</formula>M.W. 273.72 C15H12C1N0
將rac-5-氯-3-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮(1.0 g, 3.45 mmol)(來自以上實(shí)施例la)在三乙硅烷(2 mL, 12.5 mmol) (Aldrich)和三氟 乙酸(5 mL， 65 mmol)的混合物中的懸浮液在100 ℃加熱24小時(shí)。在冷卻 后，將混合物用甲苯稀釋并濃縮至幾乎干燥。將殘余物溶解在二氯甲烷中 并通過快速色譜法(Biotage 40M，在二氯甲垸中的5%然后10%乙酸乙酯作 為溶劑)純化。合并并濃縮含有產(chǎn)物的級(jí)分。從二氯甲烷-己垸中以兩次收 獲重結(jié)晶殘余物，獲得mc-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氫-引哚-2-酮，為 白色針狀結(jié)晶。(產(chǎn)率0.60 g， 63.5%)。
HRMS(EI+) m/z理論值C15H12C1N02 [M+]: 273.0557. 實(shí)驗(yàn)值 273.0555,
實(shí)施例lc
rac-3-芐基-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 35</formula>
M.W, 363.85 C22H18CINO
將rac-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮(0.15 g， 0.55 mmol) (來自以上實(shí)施例lb),芐基溴(113 mg， 0.65 mmol),碘化鉀(108 mg, 0.65 mmol)和碳酸鉀(163 mg， 1.18 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物在60 。C下 加熱20小時(shí)。在冷卻后，將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并用水(50mL) 和鹽水(50mL)萃取。將水層用乙酸乙酯(50mL)回洗。合并有機(jī)層，干燥 (MgS04),過濾并濃縮。通過快速色譜法(Biotage 40S， 二氯-甲烷為溶劑) 純化殘余物，獲得兩種產(chǎn)物。較低Rf的樣品從乙酸乙酯-己垸中重結(jié)晶， 獲得rac-3-節(jié)基-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮，為白色晶體。 (產(chǎn)率58mg, 29.1°/。)。
HRMS(EI+) m/z理論值C22H18C1N02 [M+]: 363.1026.實(shí)驗(yàn)值 363.1020.
實(shí)施例ld
1,3-二芐基-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1,3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 36</formula>
M.W. 453.97 C29H24C1N02
來自以上實(shí)施例(以上實(shí)施例lc)較快洗脫的級(jí)分從二氯甲烷-己烷中 重結(jié)晶，獲得raol，3-二芐基-5-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-1,3-二氫』引哚-2-酮， 為白色棱晶。(產(chǎn)率40mg, 16.1%)。
HRMS(ES+)m/z理論值0291124(:刖02+H [(M+H)+〗454.1569.實(shí)驗(yàn)值: 454.1569.
實(shí)施例2
6-氯-3,3-二-(3-氯-芐基)-l,3-二氫-B引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 37</formula>
M.W. 416.74 C22H16Cl3NO
將6-氯羥吲哚(0.42 g， 2.5 mmol) (Crescent), 3-氯芐基溴(1.13 g, 5.5 mmol) (Aldrich),碘化鉀(1.04 g, 6.25 mmol)和碳酸鉀(1.04 g, 7.5 mmol) 在丙酮(10mL)中的混合物在60。C下在密封管中加熱20小時(shí)。在冷卻后， 將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(50 mL)和鹽水(50 mL)萃取。將 水層用乙酸乙酯(50 mL)回洗。將有機(jī)層合并，干燥(MgS04),過濾并濃 縮。殘余物從乙酸乙酯-己垸重結(jié)晶，獲得6-氯-3，3-二-(3-氯-芐基)-l,3-二 氫』引哚-2-酮，為白色針狀晶體。(產(chǎn)率0.31 g，29.8%)。
HRMS(ES+) w/z理論值(:221116(313^)+ H [(M+H)+]: 416.0370.實(shí)驗(yàn)值: 416.0370.
實(shí)施例3a
rac-6-氯-3-環(huán)戊基-3-羥基-l，3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 37</formula>
M.W. 251.72 C13H14C1N02
在氬氣下在-25 。C浴槽冷卻和磁力攪拌下將環(huán)戊基溴化鎂在乙醚(2.0 M, 12.5 mL， 25 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛紅(1.82 g, 10 mmol) (按照以上Kraynack, E. A.等的方法制備)在四氫呋喃(40 mL)中的懸浮液，攪拌的速率使得反應(yīng)溫度保持在低于-10 。C (約30分鐘)。然后去除冷卻 浴，使得混合物升溫至室溫。在攪拌另外1小時(shí)后，加入15%氯化銨水溶
液(50mL)，將混合物用乙酸乙酯(2X75mL)萃取。將乙酸乙酯層然后用 水(75mL),鹽水(75mL)洗滌，合并，干燥(MgS04),過濾并濃縮。將殘余 物在二氯甲垸(IOO mL)中在室溫下攪拌30分鐘并過濾，獲得粗制mc-6-氯-3-環(huán)戊基-3-羥基-l,3-二氫』引噪-2-酮，為白色粉末。(產(chǎn)率0.62 g， 24.6%)。
實(shí)施例 3b
將rac-6-氯-3-環(huán)戊基-3-羥基-l,3-二氫-卩引哚-2-酮 <formula>complex formula see original document page 38</formula>
將rac-6-氯-3-環(huán)戊基-3-羥基-l,3-二氫-卩引哚-2-酮(1.0 g, 4 mmol)(來自 上文實(shí)施例3a)在三乙硅垸(2mL, 12.5mmol)(Aldrich)和三氟乙酸(5 mL, 65 mmol)的混合物中的懸浮液在100 。C浴槽中加熱48小時(shí)。在冷卻至室 溫后，將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋。加入固體碳酸鉀，將混合物在 室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物過濾并濃縮。將殘余物再溶解在乙酸乙酯中， 吸收到硅膠(10g)上。蒸發(fā)掉溶劑。將物質(zhì)通過快速色譜法(Biotage 40 M, 在二氯甲烷中的5%然后10%乙酸乙酯為溶劑)純化。將主要產(chǎn)物級(jí)分收集 并濃縮，獲得rao6-氯-3-環(huán)戊基-l，3二氫』引哚-2-酮，為暗紫色固體。(產(chǎn) 率0.24 g，25.6%)。
HRMS(EI') m/z理論值C13H14C1N0 [M+]: 235.0764. 實(shí)驗(yàn)值 235.0764.
實(shí)施例3c
rac-3-節(jié)基-6-氯-3-環(huán)戊基-l，3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 39</formula>M.W. 325.84 C20H20C1NO
將rac-6-氯-3-環(huán)戊基-l,3-二氫-卩引哚-2-酮(0.24 g, 1 mmol)(來自上文 實(shí)施例3b)，芐基溴(0.21 g, 1.2 mmol),碘化鉀(0.20 g, 1.2 mmol)和碳酸 鉀(0.3 g, 2.2 mmol)在丙酮(6 mL)中的混合物在60 °C下在加蓋壓力管中 加熱13天。在冷卻后，將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并用水(2X50 mL)和鹽水(50mL)萃取。將水層用乙酸乙酯(50mL)回洗。將有機(jī)層合并, 干燥(MgS04),過濾并濃縮。通過快速色譜法(Biotage40S, 二氯甲垸，然后 在二氯甲垸中3%乙酸乙酯為溶劑)純化殘余物，獲得兩種產(chǎn)物。較低Rf 樣品從二氯甲烷-己垸中重結(jié)晶，獲得認(rèn)-3-節(jié)基-6-氯-3-環(huán)戊基-1,3-二氫-吲哚-2-酮，為白色棱晶。(產(chǎn)率0.13 g, 39.2%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C20H20C1NO + H [(M+H)+]: 326.1306.實(shí)驗(yàn)值: 326.1307.
實(shí)施例3d
rac-l,3-二芐基-6-氯-3-環(huán)戊基-l，3-二氫-卩引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 39</formula>M.W. 415.97 C27H26C1N0
來自上述實(shí)施例的較快洗脫級(jí)分(來自以上實(shí)施例3c)從二氯甲垸-己 烷中重結(jié)晶，獲得rac-l，3-二芐基-6-氯-3-環(huán)戊基-l，3-二氫』引哚-2-酮，為白 色棱晶。(產(chǎn)率0.05g, 11.8%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C27H26C1N0 + H [(M+H)+]: 416.1776. 實(shí)驗(yàn)值: 416.1778.
實(shí)施例4a
rac-6-氯-3-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氫-引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 40</formula>
在氬氣下在冷卻下在-25 。C浴槽中和磁力攪拌下將氫化鈉(在油中 60%, 0,3 g, 7.5 mmol) (Aldrich)加入6-氯靛紅(1.82 g， 10 mmol)在四氫呋喃 (30mL)中的懸浮液。在10分鐘后，滴加4-甲氧基苯基溴化鎂在四氫呋喃 (0.5 M, 40 mL, 20 mmol) (Aldrich)中的溶液，速率是將反應(yīng)溫度保持在低于 -10 。C (約30分鐘)。然后去除冷卻浴，使得混合物升溫至室溫。在攪拌 另外2小時(shí)后，加入15%氯化銨水溶液(25 mL)和水(50 mL)，將混合物用 乙酸乙酯(2X75mL)萃取。將乙酸乙酯層然后用水(75 mL)、鹽水(75 mL) 洗滌，合并，干燥(MgS04)，過濾并濃縮。將殘余物在二氯甲垸(100mL)中 在室溫下攪拌15分鐘并過濾，獲得粗制mc-6-氯-3-羥基-3-(4-甲氧基-苯 基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮，為灰白色粉末。將其用于下一步驟而不進(jìn)一步純 化。
實(shí)施例4b
rac-6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l，3-二氫－引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 40</formula>將rac-6-氯-3-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-1,3-二氫』引哚-2-酮(來自以上 實(shí)施例4a)懸浮在三乙硅烷(5 mL, 31.3 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(12.5 mL)的混合物中，在90。C油浴中加熱17小時(shí)。在冷卻至室溫后，將混合 物用乙酸乙酯(lOOmL)稀釋，用固體碳酸鈉(10.5g)處理。在攪拌30分鐘 后，將混合物用水(2 X 100 mL)和鹽水(lOO mL)萃取。將水層用乙酸乙酯 (100mL)回洗。將有機(jī)層合并，干燥(MgS04)，過濾并濃縮。通過快速色譜 法(Biotage 40M, 二氯甲垸然后在二氯甲垸中10%乙酸乙酯為溶齊1」)純化殘 余物。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，濃縮并從二氯甲烷-己垸中重結(jié)晶，獲得6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引噪-2-酮為白色針狀晶體。(產(chǎn)率2.26 g,兩步82.6%)。
HRMS(ES+) m/z理論值<:151112(:1]^02 + H [(M+H)+]: 274.0630. 實(shí)驗(yàn)值: 274.0629.
實(shí)施例4c
rac-3-節(jié)基-6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l,3-二氫-引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 41</formula>
將rac-6-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-l，3-二氫-引哚-2-酮(0.16 g， 0.6 mmol) (來自以上實(shí)施例4b)，芐基溴(0.12 g， 0.7 mmol)(Aldrich),碘化鉀(0.12 g, 0.71 mmol)和碳酸鉀(0.18 g， 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物在60 。C 下在加蓋壓力管中加熱23小時(shí)。在冷卻后，將混合物用乙酸乙酯(50mL) 稀釋，用水(2 X 50 mL)和鹽水(50 mL)萃取。將水層用乙酸乙酯(50 mL) 回洗。將有機(jī)層合并，干燥(MgS04)，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化殘 余物(Biotage 40S, 二氯甲垸，然后在二氯甲垸中的5%乙酸乙酯為溶劑)以 獲得產(chǎn)物。嘗試重結(jié)晶產(chǎn)物未能成功。將樣品濃縮以獲得rac-3-芐基-6-氯 _3—(4_甲氧基_苯基)_1,3-二氫』引哚-2-酮，為無色玻璃。(產(chǎn)率0.17 g, 77.9%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C22H,sClN02 + H [(M+H)+]: 364.1099. 實(shí)驗(yàn)值: 364,1099.
實(shí)施例5a
rac-6-氯-3-(3-氯-苯基)-3-羥基-l，3-二氫-吲哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 42</formula>M.W. 294,14 C14H9Cl2N02
在氬氣下在-25 。C浴槽中冷卻下在磁力攪拌下將3-氯苯基溴化鎂在四 氫呋喃(0.5 M， 50 mL， 25 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛紅(1.82 g， 10mmol)在四氫呋喃(20 mL)中的懸浮液，加入速率使得反應(yīng)溫度保持在低 于-10 。C (約30分鐘)。然后去除冷卻浴，使得混合物升溫至室溫。在攪 拌另外12小時(shí)，加入15。/。氯化銨水溶液(25mL)和水(50mL)，將混合物用 乙酸乙酯(2X75mL)萃取。然后將乙酸乙酯層用水(75 mL)、鹽水(75 mL) 洗滌，合并，干燥(MgS04)，過濾并濃縮。將殘余物在二氯甲烷(100mL)中 室溫?cái)嚢?5分鐘并過濾，獲得粗制mc-6-氯-3-(3-氯-苯基)-3-羥基-l，3-二氫 -吲哚-2-酮，為灰白色粉末。將這用于下一步驟而不進(jìn)一步純化。
實(shí)施例5b
rac-6-氯-3-(3-氯-苯基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 42</formula>
M,W. 278.14 C14H9C12N0
將粗制rac-6-氯-3-(3-氯-苯基)-3-羥基-l，3-二氫-吲哚-2-酮(來自以上 實(shí)施例5a)懸浮在三乙硅垸(5 mL, 31.3 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(12.5 mL)的混合物中并在90。C油浴中加熱17小時(shí)。在冷卻至室溫后，將混合物用乙酸乙酯(IOO mL)稀釋并用固體碳酸鈉(10.5 g)處理。在攪拌30分鐘 后，將混合物用水(2 X 100 mL)禾卩鹽水(lOO mL)萃取。將水層用乙酸乙酯 (100mL)回洗。將有機(jī)層合并，干燥(MgS04),過濾并濃縮。通過快速色譜 法(Biotage 40M, 二氯甲烷然后在二氯甲垸中7.5%乙酸乙酯為溶劑)純化 殘余物。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分，濃縮并從二氯甲垸-己垸中重結(jié)晶，獲得 m"-氯-3-(3-氯-苯基)-l，3-二氫』引哚-2-酮，為白色針狀晶體。(產(chǎn)率2.03 g， 兩步73.0%)。
HRMS(ES+) w/z理論值C14H9C12N0 + H [(M+H)+]: 278.0134. 實(shí)驗(yàn)值: 278.0134.
實(shí)施例5c
rac-3-芐基-6-氯-3-(3-氯-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 43</formula>
將rac-6-氯-3-(3-氯-苯基)-l，3-二氫-卩引哚-2-酮(0.17 g, 0.6 mmol)(來自 以上實(shí)施例5b),芐基溴(0.12 g, 0.7 mmol)(Aldrich),碘化鉀(0.12 g, 0.71 mmol)和碳酸鉀(0.18 g， 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物在60 。C下在 加蓋壓力管中加熱5小時(shí)。在冷卻后，將混合物用乙酸乙酯(S0mL)稀釋， 用水(2X50mL)和鹽水(50mL)萃取。水層用乙酸乙酯(50mL)回洗。將有 機(jī)層合并，干燥(MgS04),過濾并濃縮。通過快速色譜法(Biotage恥S, 二氯 甲烷，然后在二氯甲烷中5%乙酸乙酯為溶劑)純化殘余物，獲得兩種產(chǎn)物。 較低Rf樣品從二氯甲垸-己烷中重結(jié)晶，獲得rac-3-芐基-6-氯-3-(3-氯-苯 基)-l,3-二氫』引哚-2-酮為白色針狀晶體。(產(chǎn)率0.17 g, 76.9%)。
HRMS(ES+) m/z理論值(:21}115(:1;^0 + H [(M+H)+]: 368.0604.實(shí)驗(yàn)值: 368.0605.
實(shí)施例6a
rac-6-氯-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 44</formula>
M.W. 289.72 C15H12C1N03
在氬氣下在冷卻下在-25 °C浴槽中在磁力攪拌下將3-甲氧基苯基溴化 鎂在四氫呋喃(l.O M, 25 mL， 25 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛紅 (1.82 g, 10mmol)在四氫呋喃(40mL)中的懸浮液，加入速率使得反應(yīng)溫度 保持在低于-10 。C (約30分鐘)。然后去除冷卻浴，使得混合物升溫至室 溫。在攪拌另外2小時(shí)后，加入15%氯化銨水溶液(25 mL)和水(50 mL)， 將混合物用乙酸乙酯(2X75mL)萃取。將乙酸乙酯層然后用水(75 mL)、 鹽水(75 mL)洗滌，合并，干燥(MgS04)，過濾并濃縮。將殘余物在二氯甲 烷(IOO mL)中在室溫下攪拌15分鐘，過濾獲得粗制raC-6-氯-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮， 為灰白色粉末。將這用于下一步驟而不 進(jìn)一步純化。
實(shí)施例6b
rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氫-引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 44</formula>
VI.W. 273.72 C15H12C1N02
將粗制rac-6-氯-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫-引哚-2-酮(來自 上文實(shí)施例6a)懸浮在三乙硅垸(5 mL， 31.3 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸 (12.5 mL)的混合物中，在90 。C油浴中加熱17小時(shí)。在冷卻至室溫后， 將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用固體碳酸鈉(10.5 g)處理。在攪拌 30分鐘后，將混合物用水(2X lOOmL)和鹽水(lOOmL)萃取。將水層用乙酸乙酯(100 mL)回洗。將有機(jī)層合并，干燥(MgS04),過濾并濃縮。從二 氯甲垸-己烷中重結(jié)晶殘余物，獲得 06-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮，為灰白色棱晶。(產(chǎn)率2.12g，兩步77.4%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C15H12C1N02 + H [(M+H)+〗274.0630.實(shí)驗(yàn)值: 274.0629.
實(shí)施例6c
rac3-芐基-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-1 ，3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 45</formula>
M.W. 363.85 C22H18ClNO2
將rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-U-二氫』引哚-2-酮(0.16 g, 0.6 mmol) (來自以上實(shí)施例6b)，芐基溴(0.12 g， 0.7 mmol)(Aldrich),碘化鉀(0.12 g, 0.71 mmol)和碳酸鉀(0.18 g, 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物在60 。C 下在加蓋壓力管中加熱23小時(shí)。在冷卻后，將混合物用乙酸乙酯(50mL) 稀釋，用水(2 X 50 mL)和鹽水(50 mL)萃取。將水層用乙酸乙酯(50 mL) 回洗。將有機(jī)層合并，干燥(MgS04),過濾并濃縮。通過快速色譜法(Biotage 40S， 二氯甲垸，然后在二氯甲烷中5%乙酸乙酯為溶劑)純化殘余物，獲得 兩種產(chǎn)物。較低Rf樣品從二氯甲垸-己垸中重結(jié)晶，獲得rac-3-芐基-6-氯 -3-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氫』引哚-2-酮，為白色針狀晶體。(產(chǎn)率0.16 g, 73.3%)。
HRMS(ES+)w/2理論值C22H,8ClN02 + H[(M+H)+]: 364.1099.實(shí)驗(yàn)值: 364.1100.
實(shí)施例7a
mo6-氯-3-(4-氯-苯基)-3-羥基-l,3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 46</formula>
M.W. 294.14 C14H9C12NO
在氬氣下在-25 ℃浴槽中冷卻下在磁力攪拌下將4-氯苯基溴化鎂在二 乙醚(1.0 M, 25 mL, 25 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛紅(1.82 g, 10 mmoI)在四氫呋喃(40 mL)中的懸浮液，加入速率使得反應(yīng)溫度保持低于 -10 。C (約30分鐘)。然后去除冷卻浴，使得混合物升溫至室溫。在攪拌 另外2小時(shí)后，加入15%氯化銨水溶液(25 mL)和水(50mL)，將混合物用 乙酸乙酯(2X75mL)萃取。將乙酸乙酯層然后用水(75 mL)、鹽水(75 mL) 洗滌，合并，干燥(MgS04),過濾并濃縮。將殘余物在二氯甲烷(IOO mL) 中在室溫下攪拌15分鐘并過濾，獲得粗制rac-6-氯-3-(4-氯-苯基"-羥基 -1，3-二氫』引哚-2-酮，為灰白色粉末。將這用于下一步驟而不進(jìn)一步純化。實(shí)施例7b
rac-6-氯-3-(4-氯-苯基)-U-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 46</formula>
M.W. 278.14 C14H9C12NO將粗制rac-6-氯-3-(4-氯-苯基)-3-羥基-1,3-二氫』引哚-2-酮(來自上文 實(shí)施例7a)懸浮在三乙硅垸(5 mL, 31.3 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(12.5 mL)的混合物中，并在90℃油浴中加熱17小時(shí)。在冷卻至室溫后，將混 合物用乙酸乙酯(lOOmL)稀釋，用固體碳酸鈉(10.5g)處理。在攪拌30分 鐘后，將混合物用水(2X100mL)和鹽水(100mL)萃取。將水層用乙酸乙酯 (100 mL)回洗。將有機(jī)層合并，干燥(MgS04)，過濾并濃縮。從乙酸乙酯-己垸中重結(jié)晶殘余物，獲得mc-6-氯-3-(4-氯-苯基H,3-二氫-引哚-2-酮，為
46
白色針狀晶體。(產(chǎn)率2.20 g， 79.1 % over two steps)。
HRMS(ES+) m/z理論值C14H9C12NO + H [(M+H)+]: 278.0134.實(shí)驗(yàn)值 278.0134.
實(shí)施例7c
rac-3-芐基-6-氯-3-(4-氯-苯基)-1，3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 47</formula>
M.W. 368.27 C2H5C12NO
將rac-6-氯-3-(4-氯-苯基)-l，3-二氫』引哚-2-酮(0.17 g, 0.6 mmol)(來自 上文實(shí)施例7b),芐基溴(0.12 g, 0.7 mmol)(Aldrich),碘化鉀(0.12 g, 0.71 mmol)和碳酸鉀(0.18 g, 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物在60 。C下在 加蓋壓力管中加熱5小時(shí)。將混合物然后在室溫下攪拌過夜，然后用乙酸 乙酯(50mL)稀釋，用水(2X50mL)和鹽水(50mL)萃取。將水層用乙酸乙 酯(50mL)回洗。將有機(jī)層合并，干燥(MgS04),過濾并濃縮。通過快速色 譜法(Biotage 40S, 二氯甲烷,然后在二氯甲烷中5%乙酸乙酯為溶劑)純化
殘余物以獲得兩種產(chǎn)物。較低Rf樣品從乙酸乙酯-己垸中重結(jié)晶，獲得 rac-3-節(jié)基-6-氯-3-(4-氯-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮，為白色片。(產(chǎn)率0.16 g,
72.4%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C21H15C12NO + H [(M+H)+]: 368.0604.實(shí)驗(yàn)值: 368.0604.
實(shí)施例8
rac-6-氯-3-(4-氯-節(jié)基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1,3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 48</formula>
M.W. 398.29 C22H17C12N0
將rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫-卩引哚-2-酮(0.16 g, 0.6 mmol) (來自上文實(shí)施例6b), 4-氯節(jié)基溴(0.15 g， 0.7 mmol) (Lancaster),碘化鉀 (0.12 g， 0.71 mmol)和碳酸鉀(0.18 g, 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物 在60。C下在加蓋壓力管中加熱6小時(shí)。在冷卻后，將混合物用乙酸乙酯 (50 mL)稀釋，用水(2 X 50 mL)和鹽水(50 mL)萃取。將水層用乙酸乙酯(50 mL)回洗。將有機(jī)層合并，干燥(MgS04)，過濾并濃縮。從二氯甲垸-己烷中 重結(jié)晶殘余物，獲得席-6-氯-3-(4-氯-節(jié)基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引 哚-2-酮，為白色晶體。(產(chǎn)率0.18 g， 75.3%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C22H17C12N02 + H [(M+H)+]: 398.0709.實(shí)驗(yàn) 值398.0714.
實(shí)施例9rac-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1,3-二氫]引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 48</formula>M.W. 398.29 C22H17C12N0:
將6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮(0.16 g, 0.6 mmol)(來自 上文實(shí)施例6b), 3-氯芐基溴(0.15 g， 0.7 mmol) (Aldrich)，碘化鉀(0.12 g， 0.71 mmol)和碳酸鉀(0.18 g, 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物在60 。C 下在加蓋壓力管中加熱4小時(shí)。在冷卻后，將混合物用乙酸乙酯(50mL) 稀釋并用水(2 X 50 mL)和鹽水(50 mL)萃取。將水層用乙酸乙酯(50 mL) 回洗。將有機(jī)層合并，干燥(MgS04)，過濾并濃縮。從二氯甲垸-己烷中重 結(jié)晶殘余物，獲得mc-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氫』引哚-2-酮，為白色針狀晶體。(產(chǎn)率0.18 g， 75.3%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C22H17C12N02 + H [(M+H)+]: 398.0709. 實(shí)驗(yàn) 值398.0709.
實(shí)施例10
rac-6-氯-3-(4-甲氧基-節(jié)基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 49</formula>
將rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫-剛哚-2-酮(0.16 g, 0.6 mmol) (來自上文實(shí)施例6b), 4-甲氧基芐基氯(0.15 g， 0.7 mmol) (Aldrich),碘化鉀 (0.12 g, 0.71 mmol)和碳酸鉀(0.18 g, 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物 在60。C下在加蓋壓力管中加熱4小時(shí)。在冷卻后，將混合物用乙酸乙酯 (50 mL)稀釋，用水(2 X 50 mL)和鹽水(50 mL)萃取。將水層用乙酸乙酯(50 mL)回洗。將有機(jī)層合并，干燥(MgS04),過濾并濃縮。從二氯甲烷-己烷中 重結(jié)晶殘余物，獲得r"o6-氯-3-(4-甲氧基-芐基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1,3-二 氫-R引噪—2-酮，為白色針狀晶體。(產(chǎn)率0.19 g, 80.4%)。
HRMS(ES+) w/z理論值C23H2。C1N03 +H[(M+H)+]: 394.1205.實(shí)驗(yàn)值: 394.1207.
實(shí)施例11
mc-6-氯-3-(3-甲氧基-節(jié)基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 49</formula>
M.W. 393.87 C23H20C1NO
將rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮(0.16 g, 0.6 mmol) (來自上文實(shí)施例6b),3-甲氧基芐基溴(0.15 g， 0.7 mmol)(Aldrich),碘化鉀 (0.12 g， 0.71 mmol)和碳酸鉀(0.18 g, 1.3 mmol)在丙酮(5 mL)中的混合物 在60。C下在加蓋壓力管中加熱4小時(shí)。在冷卻后，將混合物用乙酸乙酯 (50 mL)稀釋，用水(2 X 50 mL)和鹽水(50 mL)萃取。將水層用乙酸乙酯(50 mL)回洗。將有機(jī)層合并，干燥(MgS04)，過濾并濃縮。從二氯甲烷-己烷中 重結(jié)晶殘余物，獲得mc-6-氯-3-(3-甲氧基-節(jié)基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二 氫』引哚-2-酮，為橙色片。(產(chǎn)率0.19 g, 80.4%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C23H20ClNO3 + H [(M+H)+]: 394.1205.實(shí)驗(yàn)值: 394.1204.
實(shí)施例12a
4-(6-氯-2-氧代-l，2-二氫』引哚-3-亞基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯
將6-氯羥卩引哚(1.68 g, 10 mmol) (Cresent Chem.), l-BOC-4-哌啶酮 (2.20 g, 11,0 mmol) (Fluka),和哌啶(85 mg， 1 mmol) (Aldrich)在2-丙醇 (30 mL)中的懸浮液在100 。C下加熱2天。將熱水(30 mL)加入熱反應(yīng)混合 物，使得混合物冷卻至室溫。在冰箱中靜置2小時(shí)后，收集結(jié)晶物質(zhì)，用 冷的含水甲醇洗滌，獲得4-(6-氯-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-3-亞基)-哌啶-l-羧 酸叔丁酯，為黃色晶體物質(zhì)。(產(chǎn)率2.S8 g， 82.4%)。
HRMS(ES+) w/z理論值C)8H21C1N203 + Na[(M+Na)+]: 371.1133.實(shí) 驗(yàn)值371.1135.
實(shí)施例12b
mc-4-(6-氯-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯
M.W. 348.83 C18H21C1N203<formula>complex formula see original document page 51</formula>
將硼氫化鈉(0.38 g， 10 mmol) (Aldrich)以小份加入4-(6-氯-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-3-亞基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 (0.35 g, 1 mmol)(來自上文實(shí)施例 12a)在甲醇(25 mL)和水(3 mL)中的溶液，加入速率使得氣體逸出不是太 猛烈。當(dāng)加入完成時(shí)，將混合物在40。C下加熱1小時(shí)。在冷卻后，將混 合物緩慢用水稀釋。通過過濾收集形成的沉淀，用冷的含水甲醇洗滌，獲 得mc-4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯，為白色 晶體物質(zhì)。(產(chǎn)率0.33 g， 94.0%)。
HRMS(ES) m/z理論值C18H23C1N203 + Na[(M+Na)+]: 373.1289.實(shí) 驗(yàn)值373.1290.
實(shí)施例12c
rac-4-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯
<formula>complex formula see original document page 51</formula>
將rac-4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氫-m-吲哚-3-基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯 (0.21 g, 0.6 mmol)(來自上文實(shí)施例12b), 3-氯芐基溴(0.15 g, 0.7 mmol) (Aldrich),碘化鉀(0.12 g, 0.71 mmol)和碳酸鉀(0.18 g, 1.3 mmol)在丙酮 (5 mL)中的混合物在60 。C下在加蓋壓力管中加熱8小時(shí)。在冷卻后，將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(2X50mL)和鹽水(50mL)萃取。將 水層用乙酸乙酯(50 mL)回洗。將有機(jī)層合并，干燥(MgS04)，過濾并濃 縮。通過快速色譜法(Biotage40S, 3%然后在二氯甲垸中10%乙酸乙酯為 溶劑)純化殘余物。從二氯甲烷-己烷中重結(jié)晶合并的級(jí)分，獲得mc-4-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2,3-二氫-lH』引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯，為白 色晶體。(產(chǎn)率0.14 g, 49.1%)。
HRMS(ES+) w/z理論值C25H28C12N203 + Na[(M+Na)+]: 497.1369.實(shí) 驗(yàn)值497.1371.
實(shí)施例12d
n4-[6-氯-l,3-二-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸
叔丁酯<formula>complex formula see original document page 52</formula>
M.W. 599.99 C32H33C13N203
將來自上述實(shí)施例(上文實(shí)施例12c)的較快洗脫級(jí)分從二氯-甲烷-己烷 中重結(jié)晶，獲得/^-4-[6-氯-1,3-二-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-111-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯，為白色晶體。(產(chǎn)率0.09 g, 25.0%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C32H33C13N203 + Na[(M+Na)+]: 621.1449.實(shí) 驗(yàn)值621.1447.
實(shí)施例13
(S)-6-氣-3-(3-氣-節(jié)基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 53</formula>M.W. 398.29 C22H17C12N02
將rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮(100 mg)(來自實(shí)施例9，見上文)樣品通過手性柱色譜法(DaicelOD柱，己烷-乙醇4:6為溶劑)運(yùn)行三次而分離，獲得兩種組分。將三次運(yùn)行的兩種組 分的各自級(jí)分合并并濃縮。獲得的物質(zhì)從二氯甲垸-己烷中重結(jié)晶，獲得 (S)-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮，為來自第一 洗脫組分的白色晶體。(產(chǎn)率34.6 mg， 34.6%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C22H17C12N02 + H [(M+H)+]: 398.0709.實(shí)驗(yàn) 值398.0710.
實(shí)施例14a
rac-6-氯-3-羥基-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l，3-二氫吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 53</formula>
M.W. 263.69 C12H10ClN3O2
按照2003年1月28日出版的Dusza,J.P.等，美國(guó)專利6,511974 Bl 的方法制備4-溴-l-甲基-lH-吡唑。
向4-溴-l-甲基-lH-吡唑(0.98 g, 6.0 mmol)在四氫呋喃(10 mL)中的-78 。C溶液滴加正丁基鋰(在己垸中2.5 M, 2.76 mL, 6.卯mmol) (Aldrich)。將混 合物在-78 。C下攪拌IO分鐘。向獲得的帶褐色溶液加熱6-氯靛紅(0.5 g, 2.76 mmol) (Crescent)在四氫呋喃(5 mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物升溫至室 溫，在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液猝滅。將混合物用 乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗漆，通過Na2S04干燥 并濃縮。通過色譜法(乙酸乙酯二氯甲垸，1:1 V/V)純化殘余物，獲得rac-6-氯3-羥基-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮，為黃色固體。 (產(chǎn)率0.22 g, 30°/。)。
實(shí)施例14b
rac-6-氯-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 54</formula>
M.W. 247.69 C12H10ClN3O
將rac-6-氯-3-羥基-3-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(0.22 g， 0.84 mmol)(來自實(shí)施例14a，見上文)懸浮在三乙硅烷(0.40 mL， 2.52 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(1.2 mL, 12.5 mmol) (AWrich)的混合物中，并 在90。C油浴中加熱17小時(shí)。在冷卻至室溫后，將混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋，用固體碳酸鈉(1.0g)處理。在攪拌30分鐘后，將混合物用水和 鹽水萃取。水層用乙酸乙酯回洗。將有機(jī)層合并，干燥(Na2S04)，過濾并濃 縮。殘余物用二氯甲垸-己烷研制，獲得mc-6-氯-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-1，3-二氫』引哚-2-酮，為白色固體。(產(chǎn)率0.1g,50M)。
實(shí)施例14c
rac-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 54</formula>
M. W. 372.257C19H15C12N30
將rac-6-氯-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮(0.1 g， 0.4 mmol)(來自實(shí)施例14b，見上文)，3-氯芐基溴(0.098 g， 0.48 mmol) (Aldrich)，碘化鉀(0.08 g， 0.481 mmol)和碳酸鉀(0.12 g， 0.87 mmol)在丙
酮(4mL)中的混合物在60。C下在加蓋壓力管中加熱4小時(shí)。在冷卻后， 將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水萃取。水層用乙酸乙酯回洗。將有 機(jī)層合并，干燥(Na2S04),過濾并濃縮。通過色譜法(乙酸乙酯二氯甲烷， 1:1 V/V)純化殘余物而獲得rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-[1-甲基-111-吡唑-4-基]-l，3-二氫』引哚-2-酮，為白色固體。(產(chǎn)率，0.05g,33。/。)。
HRMS(ES＋)m/z理論值C19H15C12N30 + H[(M+H)+]: 372.0665. 實(shí)驗(yàn) 值372.0665.
實(shí)施例15a
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-4-基-l,3-二氫-引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 55</formula>
將三氟乙酸(5 mL)加入^04-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-舊-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.24 g， 0,5 mmol)(來自實(shí)施例12c，見上文) 在二氯甲烷(5mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空蒸發(fā)溶 劑。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并且用乙酸乙酯萃取三次。將 有機(jī)層合并，用水和鹽水洗滌，通過Na2S04干燥，獲得6_氯-3_(3-氯 芐基)-3-哌啶-4-基-l,3-二氫』引哚-2-酮，為白色固體。(產(chǎn)率0.18g，95％)。
H-S(ES+) m/z理論值C20H20Cl2N2O + H[(M+H)+]: 375.1026.實(shí)驗(yàn) 值375.1025.
實(shí)施例15b
rac-3-(l-乙?；?哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-芐基H,3-二氫-引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 55</formula><formula>complex formula see original document page 56</formula>M. W. 417.339C22H22C12N20
向mc-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-哌啶-4-基-l,3-二氫』引哚-2-酮(35 mg, 0.09 mmol)(來自實(shí)施例15a，見上文)在四氫呋喃(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (14.1 mg， 0.139 mmol)，接著加入乙酰氯(8.7 mg， 0.11 mmol) (Aldrich)。將 混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。水層 用另外兩份乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04 干燥并濃縮而獲得rac-3-(l-乙酰基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l,3-二氫 -B引哚-2-酮，為白色固體。(產(chǎn)率25mg,65％)。通過在二氯甲烷和己烷的共 溶劑中沉淀進(jìn)一步純化，獲得產(chǎn)物，為白色固體。(18mg)。
HRMS(ES+) w/z理論值C22H22C12N202 + H [(M+H)+]:417.1131.實(shí)驗(yàn) 值417.1129.
實(shí)施例16
mc-4-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基酰胺
M. W. 432.354C22H23C12N302
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-4-基-l,3-二氫-卩引哚-2-酮(30 mg, 0.08 mmol)(來自實(shí)施例15a，見上文)在氯仿(2 mL)中的溶液加入異氰酸根合甲 烷(5.4 mg, 0.096 mmol) (Chem. Service)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。 蒸發(fā)溶劑，獲得的物質(zhì)從二氯甲垸-己烷中重結(jié)晶，獲得 4-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基酰胺，為白色固 體。(產(chǎn)率5mg, 14.5%)。
HRMS(ES+) w/z理論值C22H23C12N302 + H [(M+H)+]: 432.1240.實(shí)驗(yàn) 值432.1241.
實(shí)施例17
rac-3-(3-溴-芐基)-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫-卩引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 57</formula>
M. W. 442.743 C22H17BrClNO
將rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫-卩引哚-2-酮(40 mg, 0.15 mmol) (來自實(shí)施例6b，見上文)，l-溴-3-溴甲基-苯(43 mg， 0,17 mmol) (Aldrich)， 碘化鉀(29 mg， 0.17 mmol)和碳酸鉀(43 mg， 0.31 mmol)在丙酮(2 mL)中 的混合物在60。C下在加蓋壓力管中加熱16小時(shí)。在冷卻后，混合物用乙 酸乙酯稀釋并用水和鹽水萃取。水層用乙酸乙酯回洗。將有機(jī)層合并，干 燥(Na2S04),過濾并濃縮。從二氯甲垸-己烷中重結(jié)晶殘余物，獲得rac-3-(3-溴-芐基)-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮，為白色固體。(產(chǎn)率 28mg， 43%)。
HRMS(ES+) m/2理論值C22H17BrClN02 + H [(M+H)+]: 442.0204.實(shí)驗(yàn) 值442.0204.
實(shí)施例18
rac-6-氯-3-(3-氟-節(jié)基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1,3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 58</formula>
M. W. 381.838C22H17C1FN02
將rac-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮(50 mg, 0.18 mmol) (來自實(shí)施例6b，見上文)，l-溴甲基-3-氟甲基-苯(41 mg， 0.21 mmol) (Aldrich)，碘化鉀(36 mg, 0.21 mmol)和碳酸鉀(54 mg, 0.39 mmol)在丙酮 (2 mL)中的混合物在60 。C下在加蓋壓力管中加熱3小時(shí)。在冷卻后，混 合物用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水萃取。水層用乙酸乙酯回洗。將有機(jī)層 合并，干燥(Na2S04),過濾并濃縮。從二氯甲烷-己烷中重結(jié)晶殘余物，獲 得rac-6-氯-3-(3-氟-節(jié)基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氫-吲哚-2-酮，為白色固 體。(產(chǎn)率25mg, 36%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C22H17C1FN02 +H [(M+H)+]: 382.1005.實(shí)驗(yàn) 值382.1006.
實(shí)施例19a
mc-6-氯-3-環(huán)己基-3-羥基-1 ，3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 58</formula>
M. W. 265.74 C14H16C1N02
環(huán)己基溴化鎂在乙醚(2.0 M， 3.10 mL, 6.25 mmol) (Aldrich)中的溶液在 -25 。C浴槽冷卻下在磁力攪拌下滴加到6-氯靛紅(0.45 g, 2.5 mmol) (Crescent)在四氫呋喃(12.5 mL)中的懸浮液，加入速率使得反應(yīng)溫度保持在 低于-10 。C。然后去除冷卻浴，使得混合物升溫至室溫。在攪拌另外2小 時(shí)后，加入15。/。氯化銨水溶液(12.5mL)，將混合物用乙酸乙酯萃取。然后 將乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌，合并，干燥(Na2S04),過濾并濃縮。將殘余 物在二氯甲烷中在室溫下攪拌30分鐘并過濾，獲得粗制rac-6-氯-3-環(huán)己基-3-羥基-l,3-二氫』引哚-2-酮，為灰白色粉末。(產(chǎn)率0.28g,43。/。)。
實(shí)施例19b
rac-6-氯-3-環(huán)己基-l,3-二氫-口引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 59</formula>M.W. 249.74 C14H16C1N0
將rac-6-氯-3-環(huán)己基-3-羥基-l,3-二氫-卩引哚-2-酮(0.14 g， 0,52 mmol) (來自實(shí)施例19a，見上文)在三乙硅烷(0.25 mL， 1.58 mmol)(Aldrich)和三 氟乙酸(0.77 g， 7.6 mmol) (Aldrich)的混合物中的懸浮液在90 。C浴槽中加 熱48小時(shí)。在冷卻至室溫后，混合物用乙酸乙酯稀釋。加入固體碳酸鉀， 將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物過濾并濃縮。將殘余物再溶解在 乙酸乙酯中并用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并濃縮。從二氯甲烷-己垸中重結(jié)晶殘余物，獲得mc-6-氯-3-環(huán)己基-l,3-二氫』引哚-2-酮，為灰色 固體。(產(chǎn)率0.11g,84。/。)。
實(shí)施例19c
rac-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-環(huán)己基-l,3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 59</formula>M. W. 374.314C21H21C12N0
將rac-6-氯-3-環(huán)己基-l,3-二氫』引哚-2-酮(0.11 g, 0.44 mmol)(來自實(shí) 施例19b，見上文)，3-氯芐基溴(0.11 g, 0.53 mmol) (AWrich)，碘化鉀(87 mg, 0.53 mmol)和碳酸鉀(0.13 g， 0.95 mmol)在丙酮(3 mL)中的混合物在60 °C下在加蓋壓力管中加熱2天。在冷卻后，混合物用乙酸乙酯稀釋并用
水和鹽水萃取。水層用乙酸乙酯回洗。將有機(jī)層合并，干燥(Na2S04)，過濾 并濃縮。通過色譜法(乙酸乙酯-二氯甲烷，5:95,V/V)純化殘余物而獲得 mc-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-環(huán)己基-l,3-二氫』引哚-2-酮，為白色固體。(產(chǎn)率 30 mg， 18 %)。
HRMS(ES+)m/z理論值C^H2Cl2NO + H[(M+H)+]: 374.1073. 實(shí)驗(yàn)值: 374.1074.
實(shí)施例 20a
rac-5-[6-氯-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-羧酸叔丁酯<formula>complex formula see original document page 60</formula>
M.W. 348.83 C18H21C1N20:
將6-氯羥吲哚(1.91 g， 11.4 mmol) (Cresent Chem), l-BOC-3-哌啶酮 (2.5 g， 12.5 mmol) (Martix Scientific),和吡咯烷(0.1 g, 1.14 mmol) (Aldrich) 在2-丙醇(30mL)中的懸浮液在90。C下加熱2天。真空蒸發(fā)溶劑，將殘 余物在乙酸乙酯和水之間分配。水層用乙酸乙酯反復(fù)萃取。分離有機(jī)層， 合并，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法(乙酸乙酯-二氯甲烷，1 : 9, V/V)純化殘余物而獲得mo5-[6-氯-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-3,l二 氫-2H-吡啶-羧酸叔丁酯，為棕色固體。(產(chǎn)率2.6g,67。/。)。
實(shí)施例20b
rac-5-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-3，4-二氫-2H-吡
啶-l-羧酸叔丁酯<formula>complex formula see original document page 61</formula>M. W. 473.404C25H26Cl2N2O
將5-[6-氯-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-3，4-二氫-2H-吡啶-羧酸叔丁 酯(1.4 g, 4.00 mmol)(來自實(shí)施例20a，見上文)，3-氯芐基溴(0.97 g, 4.67 mmol) (Aldrich),碘化鉀(0.79 g, 4.73 mmol)和碳酸鉀(1.2 g, 8.60 mmol)
在丙酮(30 mL)中的混合物在60 。C下在加蓋壓力管中加熱12小時(shí)。在冷 卻后，混合物用乙酸乙酯稀釋和用水和鹽水洗滌。水層用乙酸乙酯回洗。 將有機(jī)層合并，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法(乙酸乙酯-二氯甲 烷，1 : 9， V/V)純化殘余物而獲得mc-5-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫 -lH』引哚-3-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-羧酸叔丁酯，為棕色固體。(產(chǎn)率1.5 g， 79%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C25H26C12N203 + Na [(M+Na)+]: 495.1212.實(shí) 驗(yàn)值495.1212.
實(shí)施例21
rac-6-氯-3-(2,6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 61</formula>M.W.433.725C21H15Cl3N2O2
將rac-3-(3-甲氧基-苯基)-6-氯-l,3-二氫』引哚-2-酮(82 mg, 0.3 mmol) (來自實(shí)施例6b,見上文)，4-溴甲基-2,6-二氯-吡啶(85.3 mg, 0.35 mmol) (Maybridge),碘化鉀(59.2 mg， 0.35 mmol)和碳酸鉀(89.2 mg， 0.645 mmol) 在丙酮(3 mL)中的混合物在60 。C下在加蓋壓力管中加熱3小時(shí)。在冷卻 后，混合物用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水萃取。水層用乙酸乙酯回洗。將 有機(jī)層合并，干燥(Na2SQ4),過濾并濃縮。從二氯甲烷-己烷中重結(jié)晶殘余物，獲得 。6-氯-3-(2,6-二氯-妣啶-4-基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮，為淡棕色固體。(產(chǎn)率60mg，45c/。)。
HRMS(ES+) w/z理論值C21H15C13N202 +H [(M+H)+]: 433.0272. 實(shí)驗(yàn) 值433.0273.
3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯
將氰基硼氫化鈉(0.714 g， 11.4 mmol) (Aldrich)加入rac-5-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2—氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-羧酸叔丁酯 (0.54g, 1.14mmol)(來自實(shí)施例20b，見上文)在乙酸(IO mL)中的溶液。將 混合物在60。C下加熱16小時(shí)。在冷卻后，真空蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加 入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取三次。分離有機(jī)層，合并，通過 Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法(乙酸乙酯-二氯甲烷，1 :9,V/V)純化殘 余物而獲得 "-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-111-吲哚-3-基]-3,4-二氫-2H-哌啶-羧酸叔丁酯，為白色固體。(產(chǎn)率0.2 g, 37%)。通過從二氯 甲烷-己烷中重結(jié)晶進(jìn)一步純化，獲得產(chǎn)物，為白色固體。(產(chǎn)率0.05g)。
HRMS(ES+) w/z理論值C25H28C12N203 + H [(M+H)+]: 475.1550.實(shí)驗(yàn) 值475.1552.
3－[6-氯-3-(2,6-二氯-比啶-4-基甲基)-2-氧代-2,3-二氫-H-吲哚-3-基－哌啶－1－羧酸叔丁酯
實(shí)施例22
M. W. 475.420C25H28Cl2N2O<formula>complex formula see original document page 62</formula>
實(shí)施例23
rac-5-(6-氯－3－(2，6－二氯－吡啶－4－基甲基)－2－氧化－2，3－二氫－1基]-3，4-二氫-2H-吡啶-lH-吲哚－3－基)－3，4－二氫－2H-吡啶－1－羧酸叔丁酯<formula>complex formula see original document page 63</formula>
M. W. 508.836C24H24C13N303
將5-[6-氯-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-羧酸叔丁 酯(0.32 g, 0.9 mmol)(來自實(shí)施例20a，見上文)，4-溴甲基-2,6-二氯-卩比啶 (0.26 g， 1.08 mmol) (Maybridge),碘化鉀(0.18 g, 1.08 mmol)和碳酸鉀 (0.27 g, 1.97 mmol)在丙酮(30 mL)中的混合物在60 °C下在加蓋壓力管中 加熱2小時(shí)。在冷卻后，混合物用乙酸乙酯稀釋和用水和鹽水洗滌。水層 用乙酸乙酯回洗。將有機(jī)層合并，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法(乙 酸乙酯-二氯甲烷，25 : 75, V/V)純化殘余物而獲得rac-5-[6-氯-3-(2,6-二 氯-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-l-羧 酸叔丁酯，為白色固體。(產(chǎn)率0.28g，60y。)。
HRMS(ES+) m/z理論值C24H24C13N303 + H [(M+H)+]: 508.0956. 實(shí)驗(yàn) 值508,0957.
實(shí)施例24
rac-3-[6-氯-3-(2,6-二氯-卩比啶-4-基甲基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌
啶-l-羧酸叔丁酯<formula>complex formula see original document page 63</formula>
M. W. 510.852C24H26C13N303
將氰基硼氫化鈉(0.37 g, 5.89 mmol)加入rac-5-[6-氯-3-(2,6-二氯-口比啶 -4-基甲基)-2-氧代-2,3-二氫-舊-吲哚-3-基]-3,4-二氫-211-吡啶-1-羧酸叔丁 酯(0.3g, 0.589 mmol)(來自實(shí)施例23，見上文)在乙酸(6 mL)中的溶液。
將混合物在60。C下加熱16小時(shí)。在冷卻后，真空蒸發(fā)溶劑。向殘余物中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取三次。分離有機(jī)層，合并，通
過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法(乙酸乙酯-二氯甲垸，1 :9,V/V)純化 殘余物而獲得^05-[6-氯-3-(2,6-二氯-卩比啶-4-基甲基)-2-氧代-2,3-二氫-111-吲哚-3-基]-吡啶-l-羧酸叔丁酯，為白色固體。(產(chǎn)率0.2 g, 67%)。通過從二 氯甲垸-己烷中重結(jié)晶進(jìn)一步純化，獲得產(chǎn)物，為白色固體。(產(chǎn)率0.075 g)。
HRMS(ES+) m/z理論值C24H26C13N303 + H [(M+H)+] :510.1113. 實(shí)驗(yàn) 值510.1117.
實(shí)施例25a
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 64</formula>
M.W. 375.301 C20H20Cl2N2O
這根據(jù)上文實(shí)施例15a中發(fā)現(xiàn)的方法制備。
實(shí)施例25b
3-(l-乙?；?哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-l,3-二氫-卩引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 64</formula>
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氫-卩引哚-2-酮(80 mg, 0.20 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在四氫呋喃(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (32 mg, 0.3 mmol) (Aldrich)，接著加入乙酰氯(20 mg， 0.24 mmol)
M. W. 417.339C22H22C12N20:(Aldrich)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。將混合物在乙酸乙酯和水之間分 酉己。水層用另外兩份乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過 Na2S04干燥并濃縮而獲得rac-3-(l-乙?；?哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-芐 基)-l,3-二氫』引哚-2-酮，為白色固體。(產(chǎn)率58 mg, 66%)。通過從二氯甲 垸-己烷中沉淀進(jìn)一歩純化，獲得產(chǎn)物，為白色固體。(產(chǎn)率45mg)。
HRMS(ES+) w/z理論值C22H22C12N202 + H [(M+H)+]: 417.1131.實(shí)驗(yàn) 值417.1132.
實(shí)施例26
rac-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-[〗-(吡咯烷--羰基)-哌啶-3-基]-1,3-二氫-卩引哚-2-
酮<formula>complex formula see original document page 65</formula>
M. W. 472.419C25H27C2N302
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫』引哚-2-酮(80 mg, 0.20 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在四氫呋喃(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (32 mg， 0.3 mmol) (Aldrich),接著加入1-吡咯垸羰基氯(34 mg, 0.24 mmo) (Aldrich)。將混合物在50 。C下攪拌l小時(shí)，然后冷卻至室溫。將混合物 在乙酸乙酯和水之間分配。水層用另外兩份乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層 用水、鹽水洗漆，通過Na2S04干燥并濃縮。殘余物用二氯甲垸-己烷研制， 獲得rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-[H吡咯烷-l-羰基)-哌啶-3-基]-l,3-二氫』引 哚-2-酮，為白色固體。(產(chǎn)率50mg,50y。)。
HRMS(ES+) m/z理論值C25H27C12N302 + Na [(M+Na)+]: 494.1372.實(shí) 驗(yàn)值494.1377.
實(shí)施例27
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基
酰胺<formula>complex formula see original document page 66</formula>
M. W. 432.354 C22H23C12N302
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氫-吲哚-2-酮(80 mg, 0.2 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲垸(2 mL)中的溶液加入三乙胺 (32.4 mg, 0.3 mmol) (Aldrich),接著加入異氰酸根合甲烷(14.6mg， 0.24 mmol) (Chem Service)。室溫下攪拌混合物30分鐘。將混合物然后在乙酸 乙酯和水之間分配。水層用另外兩份乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水、 鹽水洗滌，通過Na2S04干燥并濃縮。殘余物用二氯甲烷-己垸研制而獲得 ,"c-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基 酰胺，為白色固體。(產(chǎn)率35mg,50％)。
HRMS(ES+) w/z理論值C22H23C12N302 + H [(M+H)+]: 432.1240.實(shí)驗(yàn) 值432.1242.
實(shí)施例28
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-[l-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-3-基H，3-二氫-吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 66</formula>
M. W. 488.418 C25H27C12N303
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫-吲哚-2-酮(80 mg, 0.20 mmol)(來自實(shí)施例2&，見上文)在四氫呋喃(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (32 mg, 0.3 mmol),接著加入嗎啉-4-羰基氯(38 mg, 0.24 mmol) (Aldrich)。將混合物在45 ℃下攪拌3小時(shí)，然后冷卻至室溫。將混合物在乙酸乙酯
和水之間分配。水層用另外兩份乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04干燥并濃縮。殘余物用二氯甲垸-己烷研制而獲得 氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-[l-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-3-基]-l，3-二氫吲哚-2-酮，為白 色固體。(產(chǎn)率60mg, 60%)。
HRMS(ES+)附/z理論值C25H27C12N303 + Na [(M+Na)+]: 510.1321.實(shí) 驗(yàn)值510.1322.
實(shí)施例29a
rac- 6-氯-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮 <formula>complex formula see original document page 67</formula>M W. 305.72C14H12C1N30
向6-氯羥吲哚(0.94 g， 5.34 mmol) (Cresent Chem.)在N,N-二甲基甲酰 胺(20mL)中的室溫懸浮液加入氫化鋰(86mg, 10.7mmol)(Akirich)。室溫 下攪拌混合物10分鐘，然后加入6、氯-2，4-二甲氧基-嘧啶(0.93 g, 5.34 mmol)(Aldrich)。將反應(yīng)混合物在110 。C下加熱3小時(shí)。將混合物冷卻至 室溫。加入水(100mL)，將混合物用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取。分離有 機(jī)層，合并，用水、鹽水洗滌，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純 化殘余物(乙酸乙酉旨)而獲得rac-6-氯-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-l,3-二氫 吲哚-2-酮，為棕色固體。(產(chǎn)率0.23g，14。/。)。
實(shí)施例29b
rac-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-l,3-二氫吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 67</formula>
M. W. 430.294C21H17C12N303
將rac-6-氯-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-l，3-二氫-吲哚-2-酮(0.23 g， 0.75 mmol)(來自實(shí)施例29a,見上文)，3-氯芐基溴(0.19 g， 0.9 mmol) (扁rich),碘化鉀(0.15 g, 0.9 mmol)和碳酸鉀(0.23 g, 1.66 mmol)在丙酮 (20 mL)中的混合物加熱至80 °C 30分鐘。在冷卻后，混合物用乙酸乙酯稀 釋和用水和鹽水洗滌。水層用乙酸乙酯回洗。將有機(jī)層合并，通過Na2S04 干燥并濃縮。通過色譜法(乙酸乙酯-己烷，1 : 6, V/V)純化殘余物而獲得 mc-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(2，6-二甲氧基-卩密啶-4-基)-1,3-二氫』引哚-2-酮，為 橙色固體。(產(chǎn)率0.21 g,65%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C21H17C12N303 + H [(M+H)+]: 430.0720.實(shí)驗(yàn) 值430.0720.
實(shí)施例30a
E/Z-6-氯-3-(3-氯-芐亞基)-l,3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 68</formula> M. W. 2卯.15 C15H9Cl2NO
向6-氯羥吲哚(16.2 g, 92 mmol) (Crescent)和3-氯苯甲醛(12.9 g， 92 mmol) (Aldrich)在甲醇(109 mL)中的混合物滴加吡咯烷(6.55 g, 92 mmol) (AWrich)。然后將混合物在70。C下加熱3小時(shí)。在冷卻至4。C后，收集 獲得的沉淀，并干燥，獲得E/Z-6-氯-3-(3-氯-芐亞基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮， 為亮黃色固體。(產(chǎn)率25.2g,95％)。
實(shí)施例30b
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-1,3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 69</formula>M.W. 292.17 C15H11Cl2NO
將硼氫化鈉(12.4 g， 328 mmol) (Aldrich)以小份加入E/Z-6-氯-3-(3-氯-芐亞基)-l,3-二氫』引哚-2-酮(25 g, 86 mmol)(來自實(shí)施例30a，見上文)在 甲醇(400mL)中的懸浮液，加入速率使得氣體逸出不是太猛烈。當(dāng)加入完 成時(shí)，室溫下攪拌混合物3小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和 水之間分配。水層用另外兩份乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗 滌，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法(乙酸乙酯-二氯甲烷，1 :2,V/V) 純化殘余物。從乙酸乙酯中重結(jié)晶獲得的黃色固體，獲得 06-氯-3-(3-氯-芐基)-l,3-二氫-卩引哚-2-酮，為淡黃色固體。(產(chǎn)率10g,40。%)。
HRMS(ES+) m/z理論值CI5H Cl2NO + H [(M+H)+]: 292.0291.實(shí)驗(yàn) 值292.0288.
實(shí)施例30c
rac-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-(3-氧代-環(huán)己基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 69</formula>M.W.388.297 C12H19Cl2NO
將mc-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l,3-二氫-引哚-2-酮(0.125 g, 0.49 mmol)(來 自實(shí)施例30b，見上文)，2-環(huán)己烯-l-酮(0.047 g, 0.49 mmol) (Aldrich), 1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]H^—碳-7-烯(0.37 g， 2.4 mmol) (Fluka AG)在甲醇(20 mL)中的混合物在60 。C下加熱2小時(shí)。在冷卻后，將混合物濃縮，用水 稀釋，用乙酸乙酯(2X100mL)萃取。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌。水 層用乙酸乙酯回洗。將有機(jī)層合并，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法 (乙酸乙酯-己垸，2 : 3, V/V)純化殘余物而獲得mc-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(3-氧代-環(huán)己基)-1，3-二氫-噴哚-2-酮，為白色固體。(產(chǎn)率0.057 g, 30%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C21H19C12N02 + Na [(M+Na)+]: 410.0685. 實(shí) 驗(yàn)值410.0683.
實(shí)施例31
3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸乙基酰胺
<formula>complex formula see original document page 70</formula>
這按照上文實(shí)施例26中發(fā)現(xiàn)的方法進(jìn)行制備。
HRMS(ES-1) m/Z理論值C23H25C12N302 + H [(M+H)+]: 446.1397.實(shí)驗(yàn) 值446.1398.
實(shí)施例32
3-[6-氯-3-(3-氯—節(jié)基)-2-氧代-2，3二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸丙基酰胺
<formula>complex formula see original document page 70</formula>
這按照上文實(shí)施例26中發(fā)現(xiàn)的方法進(jìn)行制備。
HRMS(ES+) w/z理論值C24H27C12N302 + H [(M+H)+]: 460.1553.實(shí)驗(yàn) 值460.1554.
實(shí)施例33
3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)萄-2-氧代-2,3-二氫-lH-卩引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁基
酰胺
<formula>complex formula see original document page 71</formula>M.W. 474.435 C25H29C12N302
這按照上文實(shí)施例26中發(fā)現(xiàn)的方法進(jìn)行制備。
HRMS(ES+) m/z理論值C25H29C12N302 + H [(M+H)+]: 474.1710. 值474.1713
實(shí)施例34
3-[6-氯—3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2-氯-乙
基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 71</formula>M.W. 480.826 C23H24C13N302
這按照上文實(shí)施例26中發(fā)現(xiàn)的方法進(jìn)行制備。
HRMS(ES+)附/z理論值C23H24C13N302 + H [(M+H)+]: 480.1007. 實(shí)驗(yàn)值480.1009.
實(shí)施例35
3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-m-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸苯基酰胺<formula>complex formula see original document page 72</formula>
M.W. 494.425 C27H25C12N302
這按照上文實(shí)施例26中發(fā)現(xiàn)的方法進(jìn)行制備。 HRMS(ES+) m/z理論值C27H25C12N302 + H [(M+H)+]: 494.1397.實(shí)驗(yàn) 值494.1398.
實(shí)施例36
3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸異丙基-酰胺
<formula>complex formula see original document page 72</formula>
M.W. 460.408 C24H27C12N302
這按照上文實(shí)施例26中發(fā)現(xiàn)的方法進(jìn)行制備。 HRMS(ES+) m/z理論值C24H27C12N302 + H [(M+H)+]: 460.1553. 實(shí)驗(yàn)值460,1552.
實(shí)施例37
rac-6-氯-3-(3-氯-4-氟-節(jié)基)-3-(3-曱氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 73</formula>
M.W. 416,283 C22H16C12FN02
這按照上文實(shí)施例6c中發(fā)現(xiàn)的方法進(jìn)行制備。
HRMS(ES+) m/z理論值C22H16C12FN02 + H [(M+H)+]: 416.0615. 值416.0617.
實(shí)驗(yàn)
實(shí)施例38
3-[6—氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸環(huán)己基
酰胺<formula>complex formula see original document page 73</formula>
M.W. 500.473 C27H31C12N302
這按照上文實(shí)施例26中發(fā)現(xiàn)的方法進(jìn)行制備。 HRMS(ES+) m/z理論值C27H31C12N302 + H [(M+H)+]: 500.1866. 值500.1863.
實(shí)施例39a
mo6-氯-3-羥基-3-吡啶-3-基-l,3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 73</formula>
M.W.260.68 C13H9ClN2O2
向正丁基鋰(在己烷中2.0 M, 3.45 mL, 7.5 mmol) (Aldrich)在四氫呋喃 (3 mL)中的-78 。C溶液滴加3-溴-吡啶(0.96 g， 8.1 mmol) (Aldrich)在四氫呋 喃(6 mL)中的溶液。在加入后，將獲得的暗溶液攪拌另外15分鐘。滴加 6-氯靛紅(0.5 g, 2.76 mmol)(Crescent)在四氫呋喃(5mL)中的溶液，將粗制 物升溫至室溫，室溫下攪拌3小時(shí)。用水猝滅反應(yīng)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ?取三次。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色 譜法純化殘余物而獲得rac-6-氯-3-羥基-3-吡啶-3-基-l,3-二氫』引哚-2-酮， 為黃色固體。(產(chǎn)率0.27g,37y。)。
實(shí)施例39b
rac-6-氯-3-吡啶-3-基-l，3-二氫引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 74</formula>
將rac-6-氯-3-羥基-3-吡啶-3-基-l,3-二氫』引哚-2-酮(0.27 g， 1.0 mmol) (來自實(shí)施例39a,見上文)懸浮在三乙硅垸(0.49 mL, 3.0 mmol) (Aldrich) 和三氟乙酸(1.77 g, 15.0 mmol) (Aldrich)的混合物中，在78 。C油浴中加熱 過周末。在冷卻至室溫后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用固體碳酸鈉(1.0g) 處理。在攪拌30分鐘后，混合物用水和鹽水萃取。水層用乙酸乙酯回洗。 將有機(jī)層合并，干燥(Na2S04)，過濾并濃縮，獲得rac-6-氯-3-吡啶-3-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(產(chǎn)率0.1g,40。/。)，為黃色油，并且用于下一步驟而不進(jìn) 一步純化。
實(shí)施例39crac-6-氯－3-(3-氯-芐基)-3-吡啶-3-基-l,3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 75</formula>
M. W. 369.25 C20HI4Cl2N2O
將rac-6-氯-3-卩比啶-3-基-1,3-二氫』引哚-2-酮(0.081 g， 0.33 mmol)(來自 實(shí)施例39b，見上文)，3-氯節(jié)基溴(0.080 g, 0.39 mmol) (Aldrich),碘化鉀 (0.065 g, 0.39 mmol)和碳酸鉀(0.098 g, 0.72 mmol)在丙酮(3mL)中的混合 物在67℃在加蓋壓力管中加熱2小時(shí)。在冷卻后，混合物用乙酸乙酯稀 釋并用水和鹽水萃取。水層用乙酸乙酯回洗。將有機(jī)層合并，干燥(Na2S04), 過濾并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-吡啶 -3-基-1,3-二氫』引哚-2-酮，為灰白色固體。(產(chǎn)率，0.05g,42 ％)。
HRM.S(ES+) m/z理論值C20H14Cl2N2O + H[(M+H)+]: 369.0556.實(shí)驗(yàn) 值369.0556.
實(shí)施例40a
rac-6-氯-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-羥基-l,3-二氫』引哚－2-酮
<formula>complex formula see original document page 75</formula>
M.W. 319.75 C16H14C1N04
在氬氣下在-25 ℃浴槽中冷卻下在磁力攪拌下將3，5-二甲氧基苯基溴 化鎂在四氫呋喃(l.O M, 6.9 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛紅(0.5 g, 2.76 mmol)在四氫呋喃(14 mL)中的懸浮液，加入速率使得反應(yīng)溫度保持 在低于-10 ℃。然后去除冷卻浴，使得混合物升溫至室溫。在攪拌另外2 小時(shí)后，加入15%氯化銨水溶液和水，混合物用乙酸乙酯萃取。然后用水、 鹽水洗滌乙酸乙酯層，合并，千燥(Na2SQ4)，過濾并濃縮。殘余物在二氯甲
烷中室溫下攪拌15分鐘，并過濾，獲得粗制mc-6-氯-3-(3,5-二甲氧基-苯 基)-3-羥基-l,3-二氫』引哚-2-酮，為灰白色粉末。將這用于下一步驟而不 進(jìn)一步純化。
實(shí)施例40b
rac-6-氯-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 76</formula>M.W. 303.75 C16H14C1N0
將粗制rac-6-氯-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-3-羥基-l,3-二氫』引哚-2-酮 (0.3 g, 0.94 mmol)(來自實(shí)施例40a，見上文)懸浮在三乙硅烷(0.45 mL, 2.82 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(1.38 g, 14.1 mmol)中的混合物中，并且在 90。C油浴中加熱17小時(shí)。在冷卻至室溫后，混合物用乙酸乙酯稀釋并用 固體碳酸鈉(lg)處理。在攪拌30分鐘后，混合物用水和鹽水萃取。水層用 乙酸乙酯回洗。將有機(jī)層合并，干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。從二氯甲烷-己垸中重結(jié)晶殘余物，獲得rac-6-氯-3-(3,5-二甲氧基-苯基H，3-二氫』引哚 -2-酮，為黃色固體。(產(chǎn)率0.2g，71。/。)
實(shí)施例40c
rac-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-l，3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 76</formula>M.W. 428.32 C23H19C12N03
將rac-6-氯-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-l,3-二氫-卩引哚-2-酮(0.1 g, 0.33
mmol)(來自實(shí)施例40b，見上文)，3-氯芐基溴(0.080 g， 0.38 mmol) (Aldrich),碘化鉀(0.065 g, 0.38 mmol)和碳酸鉀(0.098 g, 0.71 mmol)在丙 酮(5mL)中的混合物在60。C下加熱2小時(shí)。在冷卻后，混合物在乙酸乙 酯和水之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干 燥(Na2S04)，過濾并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮，為白色固體。(產(chǎn)率O.l g, 71.4%)。
HRMS(ES+)附/z理論值C23H19C12N03+ H [(M+H)+]: 428.0815. 實(shí)驗(yàn) 值428.0813.
實(shí)施例14
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 77</formula>
M. W. 524.45 C28H27C12N30:
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫』引哚-2-酮(50 mg， 0.13 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (20 mg, 0.19 mmol) (Aldrich)，接著加入異氰酸3-甲氧基苯酯(24 mg, 0.16 mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二氯甲垸和 水之間分配。將水層用二氯甲垸萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通 過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得^3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-舊-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺， 為白色固體。(產(chǎn)率45 mg， 64 %)。
HRMS(ES+) Wz理論值0281127(:12^03+ H[(M+H)+]: 524.1502,實(shí)驗(yàn) 值524.1503.
實(shí)施例42
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 78</formula>
M.W.524.45 C28H27C12N303
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫-吲哚-2-酮(50 mg， 0.13 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (20 mg, 0.19 mmol) (Aldrich),接著加入異氰酸4-甲氧基苯酯(24 mg, 0.16 mmolMAldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二氯甲烷和 水之間分配。將水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通 過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺， 為白色固體。(產(chǎn)率35mg,50。/。)。
HRMS(ES+) m/z理論值C28H27C12N303+ H[(M+H)+]: 524.1502. 實(shí)驗(yàn) 值524.1503.
實(shí)施例43
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 79</formula>
M. W. 524.45 C28H27C12N30
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫』引哚-2-酮(50 mg， 0.13 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (20 mg， 0.19 mmol) (Aldrich)，接著加入異氰酸2-甲氧基苯酯(24 mg， 0.16 mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二氯甲烷和 水之間分配。將水層用二氯甲垸萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通 過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得n3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺， 為白色固體。(產(chǎn)率45mg,64。/。)。
HRMS(ES') w/2理論值C28H27CI2N303+ H [(M+H)+]: 524.1502. 實(shí)驗(yàn) 值524.1503.
實(shí)施例 44
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氯－苯基)－酰胺<formula>complex formula see original document page 79</formula>
M. W. 528.86 C27H24C13N30
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氫』引哚-2-酮(50 mg, 0.13 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (20 mg， 0.19 mmol) (Aldrich),接著加入異氰酸4-氯-苯酯(24 mg, 0.16 mmol) (Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二氯甲垸和水之間
分配。將水層用二氯甲垸萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04
干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得^。3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氯-苯基)-酰胺，為白色固體。 (產(chǎn)率42 mg, 60%)。
HRMS(ES+) w/z理論值C27H24C13N302+ H[(M+H)+]: 528.1007. 實(shí)驗(yàn) 值528.1008.
實(shí)施例45
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 80</formula> M.W.528.86 C27H24Cl3N3O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫』引哚-2-酮(50 mg， 0.13 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (20 mg， 0.19 mmol) (Aldrich),接著加入異氰酸3-氯-苯酯(24 mg, 0.16畫ol) (Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二氯甲烷和水之間 分配。將水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04 千燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得^^3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH』引哚-3-萄-哌啶-1-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺，為白色固體。 (產(chǎn)率32mg,46。/。)。
HRMS(ES+) m/z理論值C27H24C13N302+ Na [(M+Na)+]: 550.0826.實(shí) 驗(yàn)值550.0832.
實(shí)施例46
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸吡啶-3-基-酰胺
<formula>complex formula see original document page 81</formula> M.W. 495.41 C26H24C12N402
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氫』引哚-2-酮(50 mg， 0.13 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (20 mg, 0.19 mmol) (AWrich),接著加入3-異氰酸根合-吡啶(19 mg, 0.16 mmol)(Oakwood)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二氯甲烷 和水之間分配。將水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通 過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸吡啶-3-基-酰胺，為白色 固體。(產(chǎn)率30mg，45％)。
HRMS(ES+) m/z理論值C26H24C12N402+ H [(M+H)+]: 495.1349.實(shí)驗(yàn) 值495.1348.
實(shí)施例47a
rac-6-氯-3-羥基-3-萘-2-基-l，3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 81</formula>M.W. 309.75 C18H12C1N0
在磁力攪拌下在-25 °C浴槽中冷卻下將2-萘基溴化鎂在四氫呋喃(0.5 M, 8.26 mL, 4.13 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加到6-氯靛紅(0.3 g, 1.67 mmol)在四氫呋喃(10 mL)中的懸浮液，加入速率使得反應(yīng)溫度保持在低于 -10°C。然后去除冷卻浴，使得混合物升溫至室溫。在攪拌另外4小時(shí)后， 加入15%氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有機(jī)層然后用水、 鹽水洗滌，合并，干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。殘余物在二氯甲烷中室溫下 攪拌15分鐘并過濾，獲得粗制;^-6-氯-3-羥基-3-萘-2-基-1,3-二氫』引哚-2-酮，為紅色固體。將這用于下一步驟而不進(jìn)一步純化。
實(shí)施例47b
rac-6-氯-3-萘-2-基-l，3-二氫-卩引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 82</formula>
M.W. 293.76 C18H12C1N0
將粗制mc-6-氯-3-羥基-3-萘-2-基-l，3-二氫-吲哚-2-酮(0.15 g, 0.48 mmol)(來自實(shí)施例47a，見上文)懸浮在三乙硅烷(0.23 mL， 1.44 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(0.83 g, 7.2 mmol)的混合物中，在90 。C油浴中加熱 17小時(shí)。在冷卻至室溫后，混合物用乙酸乙酯稀釋并用固體碳酸鈉(lg)處 理。在攪拌30分鐘后，混合物用水和鹽水萃取。水層用乙酸乙酯回洗。將 有機(jī)層合并，干燥(MgS04),過濾并濃縮。從二氯甲烷-己垸中重結(jié)晶殘余 物，獲得rac-6-氯-3-萘-2-基-l,3-二氫』引哚-2-酮，為棕色固體。(產(chǎn)率0.08 g, 56%)
實(shí)施例47c
mc-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-萘-2-基-l,3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 83</formula>
M.W, 418.33 C2sHnCl2NO
將rac-6-氯-3-萘-2-基-l，3-二氫-卩引哚-2-酮(0.07 g， 0.24 mmol)(來自實(shí) 施例47b,見上文)，3-氯芐基溴(0.053 g, 0.28 mmol) (AIdrich),碘化鉀 (0.047 g, 0.28 mmol)和碳酸鉀(0.071 g， 0.52 mmol)在丙酮(3 mL)中的混合 物在65 。C下加熱2小時(shí)。在冷卻后，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。 水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04), 過濾并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得/^-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-萘-2-基-l,3-二氫』引哚-2-酮，為棕色固體。(產(chǎn)率0.02 g, 20.2%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C25H17C12N0+ H [(M+H)+]: 418.0760.實(shí)驗(yàn)值: 418.0762.
實(shí)施例48a
4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基氯<formula>complex formula see original document page 83</formula>
M.W. 275,74 CuHwClNA
向l-嗎啉-4-基-2-哌嗪-l-基-乙酮(0.5 g, 2.34 mmol) (Oakwood)在二氯 甲烷(15 mL)中的溶液加入飽和碳酸氫鈉溶液(15 mL)。將反應(yīng)混合物冷卻 至0。C，然后接著滴加光氣(在甲苯中20%, 2.22 mL， 4.21 mmol)。使得反
應(yīng)混合物升溫至室溫。在室溫下攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物用二氯甲垸 萃取三次。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，千燥(Na2S04)，過濾并濃縮，獲 得粗制4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基氯，為黃色油，并且用于下一步驟而不進(jìn)一步純化。
實(shí)施例48b
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-{1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌 啶-3-基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 84</formula>
M.W. 614.58 C31H37C12N504
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫-吲哚-2-酮(90 mg, 0.24 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在四氫呋喃(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (60 mg, 0.60 mmol) (Aldrich),接著加入4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪 -l-羰基氯(99mg,0.36mmol)(來自實(shí)施例48a，見上文)。將混合物在室溫 下攪拌30分鐘。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。水層用乙酸乙酯萃 取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法 純化殘余物而獲得rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(l-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙 基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-3-基}-1,3-二氫－吲哚-2-酮，為白色固體。(產(chǎn)率70 mg， 47.6%)。
HRMS(ES+) w/z理論值C31H37C12N504+H [(M+H)+]: 614.2296.實(shí)驗(yàn) 值614.2295.
實(shí)施例49
rac-3-(l-丁基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l，3-二氫-吲哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 85</formula>
M. W. 460.402C24H27C12N302
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-4-基-l,3-二氫-吲哚-2-酮(71 mg,0.19 mmol)(來自實(shí)施例15a,見上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (28 mg, 0.29 mmol) (Aldrich),接著加入l-異氰酸根合-丙垸(19 mg, 0.23 mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二氯甲烷和 水之間分配。將水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通 過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得rac-3-(l-丁基-哌啶 -4-基)-6-氯-3-(3-氯-芐基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮，為白色固體。(產(chǎn)率35 mg, 40 %)。
HRMS(ES+) m/z理論值C24H27C12N302+ H [(M+H)+]: 460.1553. 實(shí)驗(yàn) 值460.1555.
實(shí)施例50
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(l-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基]-哌 啶-4-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 85</formula>M.W. 614.58 C31H37C12N504
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氫-引哚-2-酮(0.15 g, 0.4 mmol)(來自實(shí)施例15a，見上文)在四氫呋喃(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (0.14 g， 1 mmol) (Aldrich),接著加入4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基氯(0.17g,0.6mmol)(來自實(shí)施例48a，見上文)。將混合物在室溫下攪 拌30分鐘。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。 合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化 殘余物而獲得rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(l-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌 嗪-1-羰基]-哌啶-4-基}-1,3-二氫-引哚-2-酮，為白色固體。(產(chǎn)率0.12 g， 50.8 %)。
HRMS(ES+) m厶理論值C31H37C12N504+H [(M+H)+]: 614.2296. 實(shí)驗(yàn) 值614.2296.
實(shí)施例51
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2,3-二氫-m-吲哚-3-基]-哌啶-i-羧酸
(3，4,5-三甲氧基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 86</formula>
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫』引哚-2-酮(50 mg, 0.13 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (20 mg, 0.20 mmol) (Aldrich)，接著加入5-異氰酸根合-l,2,3-三甲氧基-苯 (33 mg, 0.16 mmol) (Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物 在二氯甲烷和水之間分配。將水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水、 鹽水洗滌，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得 rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸 (3,4,5-三甲氧基-苯基)-酰胺(產(chǎn)率35 mg, 44.9 %)。
HRMS(ES+) Wz理論值C30H31Cl2N3O5+ H [(M+H)+]: 584.1714.實(shí)驗(yàn)值584,1717.
實(shí)施例52a
mc-6-氯-3-(3,4-二甲基-苯基)-3-羥基-l,3-二氫-卩引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 87</formula>
M.W. 287.75 C16H14C1N02
在磁力攪拌下在-25 °C浴槽冷卻下將3,4-二甲基苯基溴化鎂在四氫呋 喃(0.5 M, 3.3 mL, 1.65 mmol) (Aldrich)中的溶液滴加6-氯靛紅(0.2 g, 1.1 mmol)在四氫呋喃(5 mL)中的懸浮液中。然后去除冷卻浴，使得混合物升 溫至室溫。在攪拌另外3小時(shí)后，加入15%氯化銨水溶液，混合物用乙酸 乙酯萃取。合并的有機(jī)層然后用水、鹽水洗滌，合并，干燥(Na2S04),過濾 并濃縮。將殘余物在二氯甲垸中室溫下攪拌15分鐘，過濾獲得粗制mc-6-氯_3-(3，4-二甲基-苯基)-3-羥基-1,3-二氫』引哚-2-酮，為黃色固體。將這用于 下一步驟而不進(jìn)一步純化。
實(shí)施例52b
mc-6-氯-3-(3,4-二甲基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 87</formula>
M.W. 271.75 CI6H14C1N0
將粗制rac-6-氯-3-(3,4-二甲基-苯基)-3-羥基-l,3-二氫』引哚-2-酮(0.25 g, 0.87 mmol)(來自實(shí)施例52a，見上文)懸浮在三乙硅烷(0.41 mL， 2.61mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(1,48 g, 13.1 mmol)中的混合物中，并在80 。C 油浴中加熱17小時(shí)。在冷卻至室溫后，混合物用乙酸乙酯稀釋和用固體碳 酸鈉(lg)處理。在攪拌30分鐘后，混合物用水和鹽水萃取。水層用乙酸乙 酯回洗。將有機(jī)層合并，干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。從二氯甲烷-己烷中 重結(jié)晶殘余物，獲得rac-6-氯-3-(3,4-二甲基-苯基)-l，3-二氫』引哚-2-酮，為 棕色固體。(產(chǎn)率0.18g,78。/。)
實(shí)施例52c
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(3,4-二甲基-苯基)-l，3-二氫-引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 88</formula>
將rac-6-氯-3-(3,4-二甲基-苯基)-l,3-二氫-卩引哚-2-酮(0.18 g, 0.66 mmol) (來自實(shí)施例52b，見上文)，3-氯芐基溴(0.16 g, 0.77 mmol)(Aldrich),碘化 鉀(0.13 g, 0.78 mmol)和碳酸鉀(0.197 g, 1.42 mmol)在丙酮(5mL)中的混 合物在70。C下加熱4小時(shí)。在冷卻后，將混合物在乙酸乙酯和水之間分 配。水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥 (Na2S04),過濾并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得rac-6-氯-3-(3-氯-芐 基)-3-(3,4-二甲基-苯基H,3-二氫』引哚-2-酮，為黃色固體。(產(chǎn)率0.08 g， 30.8 %)。
HRMS(ES+)m/z理論值C23HwCl2NO + H[(M+H)+]: 396.0917.實(shí)驗(yàn)值: 396.0918.
實(shí)施例53a
rac-6-氯-3-羥基-3-(4-異丙基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 89</formula> M.W. 301.78 C17H16ClNO
在-25 ℃浴槽冷卻下將4-異丙基-苯基溴化鎂在四氫呋喃(0.5 M, 3.3 mL, 1.65 mmol) (Aldrich)中的溶液在磁力攪拌下滴加到6_氯靛紅(0.2 g， 1.1 mmol)在四氫呋喃(5mL)中的懸浮液中。然后去除冷卻浴，使得混合物 升溫至室溫。在攪拌另外3小時(shí)后，加入15%氯化銨水溶液，混合物用 乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層然后用水、鹽水洗滌，合并，干燥(Na2S04), 過濾并濃縮。殘余物在二氯甲烷中在室溫下攪拌15分鐘并過濾，獲得粗 制mc-6-氯-3-羥基-3-(4-異丙基-苯基)-l,3-二氫-B引哚-2-酮，為淡黃色固體。 將這用于下一步驟而不進(jìn)一步純化。
實(shí)施例53b
rac-6-氯-3-(4-異丙基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 89</formula> M.W.285.78 C17H16CINO
將粗制rac-6-氯-3-羥基-3-(4-異丙基-苯基)-l，3-二氫』引哚-2-酮(0.13 g， 0.43mmol)(來自實(shí)施例53a，見上文)懸浮在三乙硅垸(0.15 g, 1.29 mmol) (Aldrich)和三氟乙酸(0.73 g, 6.48 mmol)的混合物中，在80℃油浴中加熱n小時(shí)。在冷卻至室溫后，混合物用乙酸乙酯稀釋并用固體碳酸鈉(i g)處理。在攪拌30分鐘后，混合物用水和鹽水萃取。水層用乙酸乙酯回洗。將 有機(jī)層合并，干燥(Na2S04),過濾并濃縮。從二氯甲垸-己垸中重結(jié)晶殘余
物，獲得rac-6-氯-3-(4-異丙基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮，為淡黃色固體。 (產(chǎn)率O.ll g,91%)
實(shí)施例53c
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(4-異丙基-苯基)-l，3-二氫』引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 90</formula>
將rac-6-氯-3-(4-異丙基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮 (0.11 g, 0.38 mmol) (來自實(shí)施例53b，見上文)，3-氯芐基溴(0.093 g, 0.454 mmol) (Aldrich)，碘 化鉀(0.0762 g, 0.44 mmol)和碳酸鉀(0.114 g, 0.82 mmol)在丙酮(3 mL)中 的混合物在70。C下加熱3小時(shí)。在冷卻后，將混合物在乙酸乙酯和水之 間分配。水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，千燥 (Na2S04),過濾并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得rac-6-氯-3-(3-氯-芐 基)-3-(4-異丙基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮，為棕色固體。(產(chǎn)率0.09 g, 56.9 %)。
HRMS(ES+)m/z理論值C24H2,Cl2NO + H [(M+H)+]: 410.1073.實(shí)驗(yàn)值: 410.1074.
mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH』引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-二
M.W. 410.342 C24H21C12N0
實(shí)施例54
甲基(diomethyl)氨基-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 91</formula>
M. W. 537.488 C29H30Cl2N4O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫-吲哚-2-酮(80 mg, 0.22 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (74.3 ul， 0.53 mmol) (Aldrich),接著加入4-異氰酸根合-苯基)-二甲基-胺 (42 mg， 0.26 mmol) (Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物 在二氯甲垸和水之間分配。將水層用二氯甲垸萃取。合并的有機(jī)層用水、 鹽水洗滌，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得 n3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-二 甲基(diomethyl)氨基-苯基)-酰胺，為白色固體。(產(chǎn)率60 mg, 52.6 %)。
H
RMS(ES十)m/z理論值C29H30Cl2N4O2+ H [(M+H)+〗537.1819. 實(shí)驗(yàn) 值537.1819.
實(shí)施例55
rac-4-((3-[6-氯-3-(3-氯-，基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基)-氨基)-苯甲酸乙酯
<formula>complex formula see original document page 91</formula>
M W. 566.482 C30H29Cl2N3O4
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氫-吲哚-2-酮(0.15 g, 0.40 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (0.139 ul, 1.0 mmol) (Aldrich),接著加入4-異氰酸根合-苯甲酸乙酯(92.0 mg，0.48mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二
氯甲烷和水之間分配。將水層用二氯甲垸萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水 洗滌，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得
rac-4-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸乙酯，為白色固體。(產(chǎn)率0.Mg，60.8。/。)。
HRMS(ES+) w/z理論值C3。H29C12N304+ H[(M+H)+]: 566.1608.
實(shí)驗(yàn) 值566.1616
實(shí)施例56
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-丁氧基-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 92</formula>M. W. 566.526 C31H33C12N30:
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫-卩引哚-2-酮(80 mg, 0.21 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (74.3 ul， 0.53 mmol) (Aldrich)，接著加入1-丁氧基-4-異氰酸根合-苯(49.0 mg,0.26mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二 氯甲烷和水之間分配。將水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水 洗漆，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-丁氧基-苯
基)-酰胺，為白色固體。
(產(chǎn)率0.05 g,41.7%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C31H33C12N303+ H [(M+H)+]: 566.1972.實(shí)驗(yàn) 值566.1975.
實(shí)施例57
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-三
氟甲氧基-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 93</formula>M. W. 5 78.416 C28H24C12F3N303
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氫-卩引哚-2-酮(80 mg， 0.21 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich),接著加入l-異氰酸根合-4-三氟甲氧基-苯 (52.0 mg， 0.26 mmol) (Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物 在二氯甲垸和水之間分配。將水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水、 鹽水洗滌，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得 rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-三 氟甲氧基-苯基)-酰胺，為白色固體。(產(chǎn)率82 mg, 66.7 %)。
HRMS(ES+) w/z理論值C28H24C12F3N303+ H [(M+H)+]: 578.1220.實(shí) 驗(yàn)值578.1221.
實(shí)施例58a
4-異氰酸根合-吡啶<formula>complex formula see original document page 93</formula>M. W. 120.11 C6H4N20
向異煙酸(0.369 g， 3 mmol) (Aldrich)在甲苯(15 mL)中的懸浮液加入二 苯基磷酰疊氮化物(0.958 g, 3.5 mmol) (Aldrich)，接著加入三乙胺(0.35 g，3.6 mmol) (Aldrich)。室溫下攪拌混合物30分鐘，混合物變澄清。然后將 混合物在80℃下加熱2小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，獲得粗制4-異氰酸根 合-吡啶，為0.2M的甲苯溶液，并且用于下一步驟而不進(jìn)一步純化。
實(shí)施例58b
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸吡啶
-4-基酰胺
<formula>complex formula see original document page 94</formula>
M. W. 495.408 C26H24C12N402
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氫-卩引哚-2-酮(80 mg, 0.21 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich),接著加入4-異氰酸根合-吡啶(1.28 mL, 0.26 mmol)在甲苯中的溶液(來自實(shí)施例58a，見上文)。將混合物在室溫下攪拌 30分鐘。將混合物在二氯甲烷和水之間分配。將水層用二氯甲烷萃取。合 并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘 余物而獲得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶 -1-羧酸吡啶-4-基酰胺，為白色固體。(產(chǎn)率23mg,21.9%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C26H24C12N402+ H [(M+H)+]: 495.1349.實(shí)驗(yàn) 值495.1351.
實(shí)施例59
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2,6-
二氯-吡啶-4-基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 95</formula>
M. W. 564.298
C26H22C14N402
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫-卩引哚-2-酮(80 mg, 0.21 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (53.9 mg, 0.53 mmol) (AWrich)，接著加入2，6-二氯-4-異氰酸根合-口比啶 (49.0 mg， 0.26 mmol) (Acros)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物 在二氯甲烷和水之間分配。將水層用二氯甲垸萃取。合并的有機(jī)層用水、 鹽水洗滌，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得 mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2，6-二氯-妣啶-4-基)-酰胺， 為白色固體。(產(chǎn)率0.055 g, 45.9%)。
HRMS(ES+)柳/z理論值C26H22C14N402+ H [(M+H)+]: 563,0570 實(shí)驗(yàn) 值563.0574.
實(shí)施例60a
rac-3-溴-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l,3-二氫-卩引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 95</formula>
M.W. 371.06 C15H10BrCl2NO
在室溫下在攪拌下將吡啶鎗溴化物過溴化物(0.659 g, 2.06 mmol) (Aldrich)以一份加入6-氯-3-(3-氯-芐基)-l，3-二氫』引哚-2-酮(0.5 g, 1.72 mmol)(來自實(shí)施例30b，見上文)在t-BuOH (16.2 mL)和H20 (74 uL )中的
溶液。在室溫下攪拌4小時(shí)后，粗制物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。 合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，通過MgS04干燥。在過濾后，去除溶劑，獲 得rac-3-溴-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l，3-二氫』引哚-2-酮，為淡黃色固體(產(chǎn)率: 0.64 g, 84%)。
實(shí)施例60b
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-l，3-二氫-卩引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 96</formula>
M.W. 411.33 C23H20Cl2N2O
向碳酸銫(0.147 g, 0.45 mmol) (Aldrich)在二氯甲垸(2 mL)中的懸浮液 加入N,N-二甲基苯胺(27.4 mg, 0.23 mmol) (Aldrich)，接著加入在二氯甲 烷(2 mL)中的3-溴-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l,3-二氫』引哚-2-酮(70 mg， 0.19 mmol)(來自實(shí)施例60a，見上文)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。用水 猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過 MgS04干燥。在過濾后，去除溶劑。通過色譜法純化殘余物而獲得rac-6-氯—3-(3—氯-節(jié)基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-l，3-二氫』引哚-2-酮，為白色固體。 (產(chǎn)率35 mg, 45%)。
HRMS(ES+) w/z理論值C23H2。C12N20 + H [(M+H)+]: 411.1026 實(shí)驗(yàn) 值411.1027.
實(shí)施例61a
4-(6-氯-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-3-亞基)-氮雜環(huán)庚垸-l-羧酸叔丁酯<formula>complex formula see original document page 96</formula>
M.W. 362.86 C19H23C1N20
將6-氯羥吲哚(0.71 g, 4.24 mmol) (Cresent Chem.)、 (3-氧代-丁基)-丙 基-氨基甲酸叔丁酯(1 g, 4.69 mmol) (Tyger Sci.)和吡咯烷(0.1 g) (Aldrich) 在2-丙醇(15 mL)中的懸浮液在90 。C下加熱2天。使得混合物冷卻至室 溫。去除溶劑，通過色譜法純化殘余物而獲得4-(6-氯-2-氧代-l,2-二氫-吲 哚-3-亞基)-氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸叔丁酯，為棕色固體。(產(chǎn)率1.36g，88%)。
實(shí)施例61b
mc-4-(6-氯-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)-氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸叔丁酉l
<formula>complex formula see original document page 97</formula>
M.W. 364.88. C19H25C1N20:
將硼氫化鈉(1.42 g, 37.5 mmol) (Aldrich)以小份加入rac-4-(6-氯-2-氧代 -1,2-二氫』引哚-3-亞基)-氮雜環(huán)庚垸-1-羧酸叔丁酯(1.36 g， 3.75 mmol)(來 自實(shí)施例61a，見上文)在甲醇(25 mL)和水(0.5 mL)中的溶液。在室溫下 攪拌30分鐘后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。 水層用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04 干燥并濃縮而獲得rac-4-(6-氯-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)-氮雜環(huán)庚烷 -l-羧酸叔丁酯，為白色固體(產(chǎn)率1,37 g， 100%)。
實(shí)施例61c
rac-4-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-氮雜環(huán)庚垸-l-羧酸叔丁酯<formula>complex formula see original document page 98</formula>M.W. 489.44 C26H30Cl2N2O3
將rac-4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基)-氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸叔丁 酯(0.3 g， 0.82 mmol)(來自實(shí)施例61b，見上文)，3-氯芐基溴(0.20 g, 0.97 mmol) (Aldrich),碘化鉀(0.16 g， 0.98 mmol)和碳酸鉀(0.24 g, 1.77 mmol) 在丙酮(5mL)中的混合物在50。C下加熱過夜。去除溶劑。通過色譜法純 化殘余物而獲得 4-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-111』引哚-3-基]-氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸叔丁酯，為白色固體。(產(chǎn)率50mg, 12.5%)。
HRMS(ES+)附/z理論值C26H30Cl2N2O3 + H [(M+H)+]: 489.1706.實(shí)驗(yàn) 值489.1707.
實(shí)施例62a
5-異氰酸根合-2-甲氧基-吡啶 <formula>complex formula see original document page 98</formula> M.W. 150.14 C7H6N20
向6-甲氧基-煙酸(0,459 g， 3 mmol) (Matrix)在甲苯(15 mL)中的懸浮 液加入二苯基磷酰疊氮化物(0.958 g, 3.5 mmol) (Aldrich)，接著加入三乙 胺(0.35 g， 3.6 mmol) (Aldrich)。室溫下攪拌混合物30分鐘，混合物變澄 清。然后將混合物在80。C下加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，獲得粗 制5-異氰酸根合-2-甲氧基-吡啶，為0.2M甲苯溶液，并且用于下一步驟
而不進(jìn)一步純化。
實(shí)施例62b
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 99</formula> M.W.525.44 C27H26C12N4O3
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氫』引哚-2-酮(80 mg， 0.21 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich)，接著加入5-異氰酸根合-2-甲氧基-吡啶 (1.28 mL， 0.26 mmol)在甲苯中的溶液(來自實(shí)施例62a，見上文)。將混合 物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二氯甲烷和水之間分配。將水層用 二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04干燥并濃縮。 通過色譜法純化殘余物而獲得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2,3-二氫 -1&卩引哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺，為白色固體。(產(chǎn) 率55 mg, 49.1 %)。
HRMS(ES+) w々理論值C27H26C12N403+ H [(M+H)+]: 525.1455.實(shí)驗(yàn) 值525.1456.
rac-4-(p-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰
氧基-吡啶-3-基)-酰胺
M. W. 525.44 C27H26C12N40
實(shí)施例63
基}-氨基)-苯甲酸甲酯<formula>complex formula see original document page 100</formula>M. W. 552.455 C29H27C12N304
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氫-吲哚-2-酮(0.25 g， 0。67 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (0.168 g, 1.67 mmol)(Aldrich),接著加入4-異氰酸根合-苯甲酸甲酯(0.142 g,0.80mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二氯 甲烷和水之間分配。將水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗 滌，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得mc-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基卜氨基)-苯甲 酸甲酯，為白色固體。(產(chǎn)率0.3g，82%)。
HRMS(ES+) w/z理論值C29H27C12N304+ H [(M+H)+]: 552.1452.實(shí)驗(yàn) 值552.1447.
實(shí)施例64
rac-4-({3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基}-氨基)-苯甲酸
<formula>complex formula see original document page 100</formula>M. W. 538.428 C28H25C12N304
向rac-4-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶 -1-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯(0.24 g， 0.44 mmol)(來自實(shí)施例63，見上文) 在四氫呋喃(2.5 mL)中的溶液加入氫氧化鋰一水合物(0.18 g, 4.4 mmol) (Aldrich)的懸浮液。將混合物在室溫下攪拌過夜。去除溶劑，將殘余物在
乙酸乙酯和水之間分配。用稀HCl將水層酸化至pIK5，然后用乙酸乙酯 萃取數(shù)次。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過MgS04干燥并濃縮而獲得
rac-4-(P-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸，為白色固體。
(產(chǎn)率0.2 g， 85.8 %)。
HRMS(ES+) m/z理論值C28H25C12N304+ H[(M+H)+]: 538.1295. 實(shí)驗(yàn) 值538.1298.
rac-3-(l-芐基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l,3-二氫引哚-2-酮
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氫』引哚-2-酮(0,1 g， 0.27 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在丙酮(3 mL)中的溶液加入碳酸鉀(92 mg， 0.68 mmol) (Aldrich),接著加入溴甲基-苯(54.7 mg, 0.32 mmol) (Aldrich)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。去除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯 和水之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通 過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得rac-3-(l-芐基-哌啶 -3-基)-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l,3-二氫-卩引哚-2-酮，為白色固體。(產(chǎn)率45 mg, 36.3%)。
HRMS(ES+) w/z理論值C27H26C12N20+ H [(M+H)+]: 465.1495.實(shí)驗(yàn) 值465.1491.
實(shí)施例65
<formula>complex formula see original document page 101</formula>
實(shí)施例66a
2-氯-5-異氰酸根合-吡啶<formula>complex formula see original document page 102</formula>
M. W. 154.56 C6H3C1N20
向6-氯-煙酸(0.468 g, 3 mmol) (Aldrich)在甲苯(15 mL)中的懸浮液加 入二苯基磷酰疊氮化物(0.958 g， 3.5 mmol) (Aldrich)，接著加入三乙胺 (0.35 g, 3.6 mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，混合物變澄 清。然后將混合物在80。C下加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，獲得粗 制2-氯-5-異氰酸根合-吡啶，為0.2 M的甲苯溶液并且用于下一步驟而不 進(jìn)一步純化。
實(shí)施例66b
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-氯
-吡啶-3-基>酰胺
<formula>complex formula see original document page 102</formula>
M. W. 529.853 C26H23C13N402
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫』引哚-2-酮(80 mg, 0.21 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich)，接著加入2_氯-5-異氰酸根合-口比啶(1.28 mL, 0.26mmol)在甲苯中的溶液(來自實(shí)施例66a，見上文)。將混合物在室溫下 攪拌30分鐘。將混合物在二氯甲烷和水之間分配。將水層用二氯甲烷萃 取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗漆，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法 純化殘余物而獲得〃,3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2，3-二氫-111-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺，為白色固體。(產(chǎn)率32 mg, 28.3 %)。
HRMS(ES+) w/z理論值C26H23C13N402+ H [(M+H)+]: 529.0960.實(shí)驗(yàn)
值529.0959.
實(shí)施例67
rac-3陽[6-氯-3-(3-氯畫芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氨基甲酰基-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 103</formula>
M.W.537.444 C28H26CL2NAO3
向rac-4-(p-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-m-吲哚-3-基]-哌啶 -1-羰基}-氨基)-苯甲酸(50 mg， 0.093 mmol)(來自實(shí)施例64，見上文)在 DMF (1.5 mL)中的溶液加入二異丙基乙胺(48.0 mg， 0.37 mmol) (Aldrich)， 接著加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(35.5 mg, 0.18 mmol) (Aldrich), 1-羥基苯并三唑(25.0 mg, 0.18 mmol) (Aldrich)和氯化銨 (9.8 mg， 0.18 mmol) (Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在60 。C 下加熱2小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。 合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過MgS04干燥并濃縮。通過色譜法純化 殘余物而獲得rao3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌 啶-l-羧酸(4-氨基甲?；?苯基)-酰胺，為白色固體。(產(chǎn)率25 mg, 50 %)。
HRMS(ES+) m/z理論值C28H26C12N403+ H [(M+H)+]: 537.1455.實(shí)驗(yàn) 值537.1449.
實(shí)施例68
rac-3-(。-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯
<formula>complex formula see original document page 104</formula>
M. W. 552.455 C29H27C12N304
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氫』引哚-2-酮(70 mg, 0.19 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (64.9 uL, 0.48 mmol) (Aldrich),接著加入3-異氰酸根合-苯甲酸甲酯(39.7 mg,0.22mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二 氯甲烷和水之間分配。將水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水 洗滌，通過MgS04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得 rac-3-(0-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸甲酯，為白色固體。(產(chǎn)率70mg,68。/。)。
HRMS(ES+) m/z理論值C29H27C12N304+ H [(M+H)+]: 552.1452.實(shí)驗(yàn) 值552.1450.
實(shí)施例69
rac-3-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰
基}-氨基)-苯甲酸<formula>complex formula see original document page 104</formula>
M. W. 538.428 C28H25C12N304
向rac-3-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶 -l-羰基卜氨基)-苯甲酸甲酯(50mg，0.090 mmol)(來自實(shí)施例68，見上文) 在四氫呋喃(2 mL)中的溶液加入氫氧化鋰一水合物(38 mg, 0.9 mmol) (AWrich)的懸浮液。室溫下攪拌混合物2天。去除溶劑并將殘余物在乙酸
乙酯和水之間分配。用稀HCl將水層酸化至pH<5，然后用乙酸乙酯萃取 數(shù)次。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過MgS04干燥并濃縮。將殘余物用二氯甲烷-己烷研制，獲得rac-3-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫 -1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-苯甲酸，為白色固體。(產(chǎn)率40 mg, 81.6%)。
HRMS(ES+) w/z理論值C28H25C12N304+ H[(M+H)+]: 538.1295. 實(shí)驗(yàn) 值538.1290.
實(shí)施例
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 105</formula>M.W.512.41 C27H24CL2FN3O2
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫-吲哚-2-酮(50 mg, 0.13 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (33.6 mg, 0.33 mmol) (AWrich)，接著加入l-氟-4-異氰酸根合-苯(39.7 mg， 0.22mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二氯甲 垸和水之間分配。將水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌, 通過MgS04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2, 3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺，為 白色固體(產(chǎn)率40 mg， 59%)。
HRMS(ES+)m/z理論值C27H24C12FN302+H[(M+H)+]: 512.1303.實(shí)驗(yàn) 值512.1298.
實(shí)施例71a
5-異氰酸根合-2-甲基-吡啶
<formula>complex formula see original document page 106</formula>
M. W. 134.14 C7H6N20
實(shí)施例71b
<formula>complex formula see original document page 106</formula>
M. W. 509.434
C27H26C12N402
向6-甲基-煙酸(0.41 g， 3 mmol) (Aldrich)在甲苯(15 mL)中的懸浮液 加入二苯基磷酰疊氮化物(0.958 g， 3.5 mmol) (Aldrich),接著加入三乙胺 (0.35 g， 3.6 mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，混合物變澄 清。然后將混合物加熱至80 。C達(dá)2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，獲得粗 制5-異氰酸根合2-甲基-枇啶，為0.2 M的甲苯溶液，并且用于下一步驟 而不進(jìn)一步純化。
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH』引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-甲
基-吡啶-3-基)-酰胺
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫』引哚-2-酮(80 mg, 0.21 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (74.3 ul, 0.53 mmol) (Aldrich),接著加入5-異氰酸根合-2-甲基-吡啶(1.26 mL,0.25mmol)在甲苯中的溶液(來自實(shí)施例71a，見上文)。將混合物在室 溫下攪拌30分鐘。將混合物在二氯甲烷和水之間分配。將水層用二氯甲 烷萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過MgS04干燥并濃縮。通過色 譜法純化殘余物而獲得mc-3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2，3-二氫-1H』引哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺，為白色固體。(產(chǎn)率52 mg, 48.1 %)。
HRMS(ES+) m/z理論值C27H26C12N402+ H[(M+H)+]: 509.1506. 實(shí)驗(yàn) 值509.1502.
實(shí)施例72
rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(l-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基H，3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 107</formula>
向mc-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氫』引哚-2-酮(50 mg， 0.13 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在四氫呋喃(2 mL)中的溶液加入三乙胺 (20.2 mg， 0.19 mmol) (Aldrich)，接著加入異煙酰氯(28.5 mg， 0.16 mmol) (Aldrich)。將混合物在60。C下加熱14小時(shí)，然后冷卻至室溫。去除溶劑 并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī) 層用水、鹽水洗滌，通過MgS04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲 得rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(H吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基}-1,3-二氫-卩引哚-2-酮，為白色固體。(產(chǎn)率31mg，48.4 0/0)。
HRMS(ES+) m/z理論值C26H23C12N302+H [(M+H)+]: 480.1240. 實(shí)驗(yàn) 值480.1235.
實(shí)施例73
rac-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-U-(噠嗪-4-羰基)-哌啶-4-基}-1，3-二氫-卩引哚-2-酮<formula>complex formula see original document page 108</formula>
M.W. 481.381 C25H22C12N402
實(shí)施例74
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸噠嗪-4-基酰胺
<formula>complex formula see original document page 108</formula>
M.W. 496.40 C25H23C12N502
向噠嗪-4-羧酸(0.37 g， 3 mmol) (Aldrich)在甲苯(15 mL)中的懸浮液加 入二苯基磷酰疊氮化物(0.958 g， 3.5 mmol) (Aldrich)，接著加入三乙胺 (0.35 g, 3.6 mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，混合物變澄 清。然后將混合物在80℃下加熱2小時(shí)。在冷卻至室溫后，將粗制物(0.8 mL, 0.16 mmol)加入 06-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-哌啶-3-基-1,3-二氫-卩引哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶 液，接著加入三乙胺(46ul,0.32mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌 30分鐘。將混合物在二氯甲烷和水之間分配。將水層用二氯甲烷萃取。合 并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過MgS04干燥并濃縮。
通過色譜法純化殘余物而獲得rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-U-(噠嗪-4-羰 基)-哌啶-4-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮，為級(jí)分1和白色固體。(產(chǎn)率32mg,50 %)。
HRMS(ES+) w/z理論值C25H22C12N402+ H [(M+H)+]: 481.1193. 實(shí)驗(yàn) 值481.1192.
作為級(jí)分2和白色固體獲得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2，3-二氫 -1H-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸噠嗪-4-基酰胺。(產(chǎn)率30 mg， 45.4 %)。
HRMS(ES+) m/z理論值C25H23C12N502+ H [(M+H)+]: 496.1302. 實(shí)驗(yàn) 值496.1303.
實(shí)施例75
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 109</formula>
M. W. 519.43 C28H24C12N402
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫-吲哚-2-酮(50 mg, 0.13 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (33.6 mg, 0.33 mmol) (Aldrich)，接著加入l-氰基-4-異氰酸根合-苯(23.0 mg,0.16mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二 氯甲垸和水之間分配。將水層用二氯甲垸萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水 洗滌，通過MgS04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得rac-3-[6-氯_3—(3_氯_芐基)_2—氧代-2, 3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氰基-苯 基)-酰胺，為白色固體(產(chǎn)率40mg，58y。)。
HRMS(ES+) w/2理論值C28H24C12N402+ H [(M+H)+]: 519.1349.實(shí)驗(yàn) 值519.1351.
實(shí)施例76a
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-硝
基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 110</formula>
M. W. 539.42 C27H24C12N4O4
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫-引哚-2-酮(0.2 g, 0.54 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (0.135 g, 1.34 mmol) (Aldrich),接著加入l-硝基-4-異氰酸根合-苯(0.105 g, 0.64mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在乙酸乙 酯和水之間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通 過MgS04干燥并濃縮而獲得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2， 3-二氫 -引哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(4-硝基-苯基)-酰胺，為黃色固體(產(chǎn)率0.19 g, 68%)。
mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 110</formula>
M. W. 509.434C27H26C12N402
向mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧 酸(4-硝基-苯基)-酰胺(0.15 g， (U8 mmol)(來自實(shí)施例76a，見上文)在乙醇 (15 mL)中的懸浮液加入Rani-鎳，接著加入肼(35 mg， 0.84 mmol) (Aldrich)。
將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將粗制物過濾通過硅藻土墊。濃縮濾液， 將殘余物通過色譜法純化，獲得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2,3-二氫 -1H-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺，為白色固體(產(chǎn)率90 mg， 64%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C27H26C12N402+ H [(M+H)+]: 509.1506.實(shí)驗(yàn) 值509.1505.
實(shí)施例77
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙
?；被?苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 111</formula>M. W. 551.471 C29H28C12N403
向rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧 酸(4-氨基-苯基)-酰胺(55 mg, 0.11 mmol)(來自實(shí)施例76b，見上文)在四氫 呋喃(2 mL)中的溶液加入三乙胺(16 mg， 0.16 mmol) (Aldrich),接著加入 乙酰氯(10mg,0.13mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。粗 制物用水猝滅。水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通 過MgS04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙酰基氨基-苯基)-酰 胺，為白色固體(產(chǎn)率30mg，50。/。)。
RMS(ES+)m/z理論值C29H28C12N403+H[(M+H)+]: 55U611.實(shí)驗(yàn)值: 551.1611.
實(shí)施例78a
4-異氰酸根合-苯酚
<formula>complex formula see original document page 112</formula>
向光氣(20%在甲苯，24mL，45.9mmol)(Aldrich)在乙酸乙酯(25 mL) 中的0 °C攪拌溶液加入氨基苯酚(0.5 g, 4.59 mmol) (Aldrich)。將反應(yīng)混合 物在0 。C下攪拌30分鐘，然后在80 。C下加熱3小時(shí)。將混合物冷卻至 室溫，獲得粗制4-異氰酸根合-苯酚，為0.18M在甲苯中的溶液，并且用于下一步驟而不進(jìn)一步純化。
實(shí)施例78b
mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 112</formula>
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫』引哚-2-酮(0.1 g， 0.27 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(2 mL)中的溶液加入三乙胺 (67.5 mg， 0.68 mmol) (Aldrich)，接著加入4-異氰酸根合-苯酚(1.8 mL, 0.32 mmol)在甲苯中的溶液(來自實(shí)施例78a，見上文)。將混合物在室溫下攪拌 30分鐘。將混合物在二氯甲烷和水之間分配。將水層用二氯甲烷萃取。合
并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過MgS04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘
余物而獲得rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶 -1-羧酸(4-羥基-苯基)-酰胺，為白色固體。(產(chǎn)率15 mg, 11 %)。
HRMS(ES+) w/z理論值C27H25C12N303+ H [(M+H)+]: 510.1346.實(shí)驗(yàn) 值510.1343.
實(shí)施例79
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙
酰基-苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 113</formula>
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l，3-二氫』引哚-2-酮(80 mg, 0.21 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(2 mL)中的溶液加入三乙胺 (53.8 mg， 0.525 mmol) (Aldrich),接著加入1-(4 -異氰酸根合-苯基)-乙酮 (41.2 mg, 0.25 mmol) (Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物 在二氯甲院和水之間分配。將水層用二氯甲垸萃取。合并的有機(jī)層用水、 鹽水洗滌，通過MgS04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得 mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙 酰基-苯基)-酰胺，為白色固體(產(chǎn)率45mg，39。/。)。
HRMS(ES+) m/z理論值C29H27C12N303+ H [(M+H)+]: 536.1502.實(shí)驗(yàn) 值536.1500.
實(shí)施例80
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲
硫基-苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 114</formula>
M. W. 540.512 C28H27C12N302S
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫－吲哚-2-酮(112 mg， 0.3 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (45.5 mg, 0.45 mmol) (Aldrich),接著加入l-異氰酸根合-4-甲硫基-苯(59.4 mg,0.36mmol)(Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二 氯甲烷和水之間分配。將水層用二氯甲垸萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水 洗滌，通過MgS04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得rac-3-[6-氯-3-(3-氯—芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲硫基-苯 基)-酰胺，為白色固體(產(chǎn)率0.13g，800/。)。
HRMS(ES+) m/z理論值C28H27C12N302S + H[(M+H)+]: 540.1274.實(shí) 驗(yàn)值540.1271.
實(shí)施例81
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲亞磺?；?苯基)-酰胺<formula>complex formula see original document page 114</formula>
M. W. 556.511 C28H27C12N303S
向rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH』引哚-3-基]-哌啶-l-羧 酸(4-甲硫基-苯基)-酰胺(0.28 g， 0.52 mmol)(來自實(shí)施例80，見上文)在二 氯甲烷(5 mL)中的懸浮液加入3-氯-苯過甲酸(carboperoxoic acid) (133 mg, 0.78 mmol) (Aldrich)在二氯甲烷(2 mL)中的懸浮液。將混合物在室溫下攪 拌30分鐘。將混合物在二氯甲垸和水之間分配。將水層用二氯甲烷萃取。 合并的有機(jī)層用10y。亞硫酸鈉溶液、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，通過MgSO4 干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲亞磺?；?苯基)-酰胺，為灰 色固體(產(chǎn)率0.16g，57％)。
HRMS(ES+) w/z理論值C28H27C12N303S + H[(M+H)+]: 556.1223. 實(shí) 驗(yàn)值556.1224.
實(shí)施例82
mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲磺?；?苯基)-酰胺
<formula>complex formula see original document page 115</formula> M.W.572.51 C28H27Cl2N3o4s
向rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧 酸(4-甲亞磺酰基-苯基)-酰胺(85mg，0.15mmol)(來自實(shí)施例81，見上文) 在二氯甲垸(4 mL)中的溶液加入3-氯-苯過甲酸(52.6 mg, 0.3 mmol) (Aldrich)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物在二氯甲垸和水之間 分配。將水層用二氯甲垸萃取。合并的有機(jī)層用2%亞硫酸鈉溶液、飽和 碳酸氫鈉、鹽水洗滌，通過MgS04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物 而獲得mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧 酸(4-甲磺?；?苯基)-酰胺，為淡黃色固體。(產(chǎn)率81 mg,93%)。
HRMS(ES+) m/z理論值C28H27C12N304S + H[(M+H)+]: 572.1172. 實(shí) 驗(yàn)值572.1172.
實(shí)施例83a
吡啶-2,5-二羧酸-2-甲酯
<formula>complex formula see original document page 116</formula>M.W. 181.15 C8H7N04
向吡啶-2， 5-二羧酸(4.2 g， 25.1畫o)(Aldrich)在甲醇(50 mL)中的懸 浮液加入濃硫酸(1.5 g， 15.3 mmol) (Aldrich)。將混合物在回流下加熱2小 時(shí)。將粗制物冷卻至室溫，并倒入水(250 mL)中。收集形成的沉淀，用甲 醇洗滌，獲得吡啶-2,5-二羧酸-2-甲酯，為灰色固體。(產(chǎn)率1.5§,33%)。
實(shí)施例83b
5-疊氮羰基-吡啶-2-羧酸甲酯
<formula>complex formula see original document page 116</formula>M.W. 206.16 C8H6N403
向吡啶-2,5-二羧酸-2-甲酯(0.5g,2.76mmol))(來自實(shí)施例83a，見上 文)在丙酮(9.16 mL)中的-10 。C溶液加入三乙胺(0.385 mL, 2.76 mmol) (Aldrich)，接著加入氯甲酸乙酯(0.265 mL， 2,76 mmol) (AIdrich)。在-10 。C 下攪拌混合物30分鐘后，加入疊氮化鈉(0.53 g， 8.28 mmol)在水(10 mL)中的水溶液。將混合物升溫并在室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮至一半體積， 用二氯甲垸萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過MgS04干燥并濃縮
而獲得5-疊氮羰基-吡啶-2-羧酸甲酯，為白色固體(產(chǎn)率0.47 g， 83%)。
實(shí)施例83c
5-異氰酸根合-吡啶-2-羧酸甲酯<formula>complex formula see original document page 117</formula>
M.W. 178.15 C8H6N203
將5-疊氮羰基-吡啶-2-羧酸甲酯(100 mg, 0.32 mmol)(來自實(shí)施例 83b，見上文)在甲苯(2mL)中的溶液在100。C下加熱2.5小時(shí)。將混合物 冷卻至室溫，獲得粗制5-異氰酸根合-吡啶-2-羧酸甲酯，并且用于下一步 驟而不進(jìn)一步純化。
實(shí)施例83d
rac-5-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸甲酯<formula>complex formula see original document page 117</formula>
M,W. 553.433 C28H26C12N404
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫』引哚-2-酮(100 mg, 0.27mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙 胺(67.8 mg， 0.67 mmol) (Aldrich),接著加入5-異氰酸根合-卩比啶-2-羧酸甲 酯在甲苯中的溶液(來自實(shí)施例83c，見上文)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物在二氯甲烷和水之間分配。水層用二氯甲垸萃取。
合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過MgS04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得rac-5-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚 _3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2_羧酸甲酯，為白色固體。(產(chǎn)率83 mg， 56.1 %)。
HRMS(ES+) m/2理論值C28H26C12N404+ H[(M+H)+]: 553.1404. 實(shí)驗(yàn) 值553.1399.
實(shí)施例84
rac-5-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH』引哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸
<formula>complex formula see original document page 118</formula>
M. W. 539.417 C27H24C12N404
向；^-5-(P-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶 -1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸甲酯(67mg,0.12mmol)(來自實(shí)施例83d，見 上文)在四氫呋喃(2 mL)中的溶液加入氫氧化鋰一水合物(51 mg, l.2 mmol) (Aldrich)在水(2 mL)中的懸浮液。將混合物在室溫下攪拌過夜。去除溶劑 并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。用稀HCl將水層酸化至"pH，乂 5， 然后用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過MgS04 千燥并濃縮而獲得mc-5-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH』引哚 -3-基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-吡啶-2-羧酸，為白色固體。(產(chǎn)率45 mg, 69.2 %)。
HRMS(ES+) m々理論值C27H24C12N404+ H [(M+H)+]: 539.1248.實(shí)驗(yàn) 值539.1242.
實(shí)施例85
rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸 [4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-吡咯-l-基)-苯基)-酰胺 <formula>complex formula see original document page 119</formula>M. W. 589.476 C31H26C12N40
向rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-哌啶-3-基-l,3-二氫吲哚-2-酮(80 mg, 0.21 mmol)(來自實(shí)施例25a，見上文)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液加入三乙胺 (32.4 mg, 0.32 mmol) (Aldrich),接著加入1-(4-異氰酸根合-苯基)-吡咯-2,5-二酮(50 mg, 0.23 mmol) (Fluka)。室溫下攪拌混合物0.5小時(shí)。將混合物 在二氯甲烷和水之間分配。將水層用二氯甲垸萃取。合并的有機(jī)層用水、 鹽水洗滌，通過MgS04干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得 mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸 [4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-吡咯-l-基)-苯基]-酰胺，為白色固體(產(chǎn)率35 mg, 28%)。
HRMS(ES+) w/z理論值C31H26C12N404 + H [(M+H)+]: 589.1404.實(shí)驗(yàn) 值589.1401.
實(shí)施例86
rac-5-(3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基}-吡啶-2-羧酸甲酯
<formula>complex formula see original document page 120</formula>M.W. 538.428 C28H25C12N304
向來自(實(shí)施例83 a，見上文)的吡啶-2,5-二羧酸-2-甲酯(0.54 g， 3.0 mmol)在甲苯(15 mL)中的懸浮液加入二苯基磷酰疊氮化物(0.958 g， 3.5 mmol) (AWrich),接著加入三乙胺(0.35 g, 3.6 mmol) (Aldrich)。室溫下攪 拌混合物0.5小時(shí)，混合物變澄清。然后將混合物在80。C下加熱2小時(shí)。 在冷卻至室溫后，將粗制物(0.21 mL, 0.38 mmol)加入rac-6-氯-3-(3-氯-節(jié) 基)—3-哌啶-3-基-l，3-二氫』引哚-2-酮(120 mg， 0.32 mmol)(來自實(shí)施例25a， 見上文)在二氯甲垸(3 mL)中的溶液，接著加入三乙胺(0.11 mL, 0.80 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。將混合物在二氯甲烷和水之間 分配。將水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，通過MgS04 干燥并濃縮。通過色譜法純化殘余物而獲得^>5-{3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基H比啶-2-羧酸甲酉旨，為白色固體。 (產(chǎn)率65 mg,36.5 %)。
HRMS(ES+) m/z理論值C28H25C12N304+ H [(M+H)+]: 538.1295.實(shí)驗(yàn) 值538.1292.
實(shí)施例87
rac-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-(3-氧代-環(huán)庚基)-l，3-二氫』引哚-2-酮
<formula>complex formula see original document page 120</formula>M. W. 402.32 C22H21C12N0
將rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮(0.23 g， 0.90 mmol)(來 自實(shí)施例30b'見上文)，2-環(huán)庚-2-烯酮(0.25 g, 1.80 mmol) (Adrich)， 1，8mmol二 氮雜雙環(huán)[5.4.0]H~—碳-7-烯(0.68 g, 4.48 mmol) (Fluka AG)在甲醇(20 mL) 中的混合物在100 。C下加熱0.5小時(shí)。在冷卻后，濃縮混合物，用水稀釋， 用乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)層，通過Na2S04干燥并濃縮。通過色譜法純化 殘余物(EtOAc:己烷=1:2， V/V)而獲得mc-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(3-氧代-環(huán)庚基)-l,3-二氫-引哚-2-酮(產(chǎn)率0.31 g， 97%)。
HRMS(ES+) w/z理論值C22H21C12N02 + Na [(M+Na)+]: 424.0841. 實(shí) 驗(yàn)值424.0844.
實(shí)施例88
體外測(cè)定
在基于細(xì)胞的測(cè)定中，測(cè)量化合物抑制p53和MDM2蛋白之間相互作 用的能力。
化合物抑制p53和MDM2蛋白之間相互作用的能力通過HTRF (均相 時(shí)間分辨熒光)測(cè)定進(jìn)行測(cè)量，其中重組GST-標(biāo)記的MDM2與類似p53 的MDM2-相互作用區(qū)域的肽結(jié)合(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53-肽(在 其N-末端被生物素化)的結(jié)合通過銪(Eu)-標(biāo)記的抗-GST抗體和鏈霉抗生 物素蛋白-綴合的別藻藍(lán)蛋白(APC)之間的FRET (熒光共振能量轉(zhuǎn)移)來 記錄。
如下在黑色平底384-孔平板(Costar)中進(jìn)行試驗(yàn)，總體積為40 uL，含 有90 nM生物素化肽，160 ng/ml GST-MDM2， 20 nM鏈霉抗生物素蛋 白-APC(PerkinElmerWallac)， 2 nM Eu-標(biāo)記的抗-GST-抗體 (PerkinElmerWallac)， 0.2%牛血清白蛋白(BSA)， 1 mM 二硫蘇糖醇(DTT)和 20 mM Tris-硼酸鹽水(TBS)緩沖液將10 uL的在反應(yīng)緩沖液中的 GST-MDM2 (640 ng/ml工作溶液)加入各孔。將10 uL稀釋化合物(在反應(yīng) 緩沖液中1:5稀釋)加入各孔，通過振蕩混合。將在反應(yīng)緩沖液中的20uL 生物素化的p53肽(180 nM工作溶液)加入各孔并在振蕩器上混合。在37°C 下溫育1小時(shí)。加入在含有0.2% BSA的TBS緩沖液中的20uL鏈霉抗生 物素蛋白-APC和Eu-抗-GST抗體混合物(6 nM Eu-抗-GST和60 nM鏈霉抗生物素蛋白-APC工作溶液)，在室溫下振蕩30分鐘，使用可以TRJF的 平板閱讀器在665和615 nm下讀數(shù)(Victor 5， Perkin ElmerWallac)。如果沒 有指明，試劑購(gòu)自Sigma化學(xué)公司。
結(jié)果:
實(shí)施1IC50(μM)
3C5.38
6C9.49
9 0.46
130.28
權(quán)利要求
1.式I-A的化合物或其藥用鹽，其中R1選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，鹵素，氰基，三氟甲基，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)烷氧基，NO2，甲基磺?；突酋０罚籖2選自由下列各項(xiàng)組成的組芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，低級(jí)烷基和取代的低級(jí)烷基；R4是氫，羥基，鹵素或基團(tuán)-(CH2)n-X-R3，其中R3具有R2的含義；R5是氫或-(CH2)n-R6；R6是未取代的或被鹵素取代一次或數(shù)次的苯基；X是鍵，O或N；并且n是1-3。
2, 權(quán)利要求1的化合物，其中Ri是鹵素,^是取代的芳基、取代的雜 芳基、取代的環(huán)烷基或取代的雜環(huán)，R"是取代的芳基、取代的雜芳基、取 代的環(huán)垸基或取代的雜環(huán),n是1并且X是鍵。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中W是鹵素,W是取代的芳基、取代的雜 芳基、取代的環(huán)垸基或取代的雜環(huán)，R3是間位鹵素取代的苯基,n是1并且X是鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物<formula>complex formula see original document page 3</formula>或其藥用鹽， 其中X是鍵，O或N;R'選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，鹵素，氰基，三氟甲基，低級(jí)垸基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)垸氧基,N02，甲基磺酰基和磺酰胺； W和W選自由下列各項(xiàng)組成的組芳基，取代的芳基，雜芳基，取 代的雜芳基，環(huán)烷基，取代的環(huán)垸基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)和低級(jí)垸基 并且 n是1-3。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中 Ri是鹵素或三氟甲基；W是苯基，芐基，萘基或飽和的、不飽和的或芳族5-7元單環(huán)烴，其 中l(wèi)、 2或3個(gè)碳原子可以被氮原子替換，并且 每個(gè)上述基團(tuán)是未取代的或被獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基 取代1、2或3次氧代；鹵素；d-6垸基；烷氧基；-NH-C" 烷基；-N(C卜6烷基)2; -C(0)0-(C,-6烷基)；-C(O)-(Cw烷基); ^(0)-1^-((^.6烷基)，所述烷基任選地被鹵素取代；芐基或基 團(tuán)-C(0)-R7;其中R7是Q-6烷基； C卜6院氧基;飽和的、不飽和的或芳族5或6-元單環(huán)烴基，其中1或2個(gè)碳原子被氮和/或氧替換并且這些基團(tuán) 中的每一個(gè)可以是未取代的或被以下各項(xiàng)取代一 次或數(shù)次鹵素,C1-6烷基,C1-6烷氧基， -012-(:(0)-嗎啉基，和-C(0)0-C1-6烷基；或 -NHR8，其中 R8選自苯基，吡啶基或噠嗪基，其是未取代的或被以下各項(xiàng)取代l、2或3次C1-6烷基,C1-6烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，鹵素,-N(C1-6烷基)2, NH-C1-6烷基,-C(0)0-C1-6 烷基，-C(O)OH, -C(0)-NH2, -CN， -N02， -NH2, -N-C(O)-C1-6垸基，-C(0)-C1-6烷基,-S-C1-6烷基，-S(0)-C1-6烷基，-S(0)2-C1-6烷基，吡咯-2,5-二酮-l-基；5，6或7-元飽和的單環(huán)烴；或C1-6烷基，其是未取代的或被卣素取代一次或數(shù)次；R4是氫，羥基，鹵素或基團(tuán)-CH2-苯基或一CH2-吡啶基，該苯基或吡啶 基任選地被選自下列各項(xiàng)的取代基取代1、2或3次鹵氣C1-6 垸氧基，氰基，三氟甲基和cl6垸基；并且R5是氫或芐基，該芐基任選地被鹵素取代1、 2或3次。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5的化合物，其中 R1是鹵素或三氟甲基；R2是C1-6烷基，其為未取代的或被以下各項(xiàng)取代一次環(huán)戊 基、苯基或被鹵素取代l、 2或3次的苯基；和 芳族或非芳族的6至10元單環(huán)或二環(huán)烴，其中1或2個(gè) 碳原子可以被氮原子替換，并且其可以是未取代的或被 以下各項(xiàng)取代1、 2或3次C1-6烷氧基，C1-6烷基，鹵 素，氧代，-N(C1-6烷基)2, -NH-C1-6烷基，或-C(0)-0-C1-6 烷基;R4是-CH2-吡啶基或芐基，兩者都是未取代的或被以下各項(xiàng)取 代1、 2或3次鹵素，Cw烷基,C^烷氧基，氰基或三 氟甲基；或鹵素；并且 R5是氫。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1是鹵素；R4是芐基，其可以被卣素取代； R5是氫；并且在R2中的芳族或非芳族6至10元單或二環(huán)烴選自苯基，吡 啶基，萘基，嘧啶基，吡唑基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，吡咯 烷基，氮雜環(huán)庚烷基或1，2,3,4-四氫-吡啶基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或5的化合物，其為式I-B的化合物其中R是 -C1-6院基；-C1-6院氧基;飽和的、不飽和的或芳族5或6-元單環(huán)烴基，其 中1或2個(gè)碳原子獨(dú)立地被氮或氧替換，所述單環(huán) 烴基是未取代的或被下列各項(xiàng)取代一次或數(shù)次鹵素，Cl6烷基，d.6垸氧基，-CH2-C(0)-嗎啉基, 和-C(O)O-Cw烷基；或 -NHR8,和R8選自環(huán)戊基，環(huán)己基環(huán)庚基苯基，吡 啶基或噠嗪基，其是未取代的或被獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代1、 2 或3次d.6垸氧基，d-6烷基，三氟 甲基，三氟甲氧基，羥基，鹵素， N(d—6垸基)2,NH-d.6烷基，-C(O)O-Cw烷基，-C(O)-OH, -C(0)-NH2，氰基，-N02, -NH2, -N-CCCO-Cw烷基，-C(O)-d.6垸基，-S-Ci-6烷基，-S(0)-C!-6烷基,-S(0)2-C,-6烷基，吡咯-2，5-二酮-l-基; 或CU6垸基，其是未取代的或被鹵素取 代一次或數(shù)次。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中 R7是 -C,-6烷基；烷氧基；或吡咯烷基，哌嗪基，嗎啉基，吡啶基和噠嗪基，其是未取 代的或被以下各項(xiàng)取代一次或數(shù)次鹵素,-CH2-C(0)-嗎 啉基和—C(0)0-d—6烷基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R7是-NH-苯基，該苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自下列各項(xiàng) 的取代基取代l、 2或3次Cl6烷氧基，d-6烷基，三氟甲基，三氟甲氧基， 羥基，鹵素，-N(C"6烷基)2， -NH-d—6垸基, -C(0)0-d—6烷基，-C(O)-OH, -C(0)-NH2,氰基， -N02, -NH2, -N-C(0)-d—6烷基,-C(O)-Cw垸基,-S-d.6烷基，-S(0)-CL6烷基，-S(0)2-d-6烷基或吡咯-2,5-二酮-l-基。
11. 權(quán)利要求l的化合物，其中R1是鹵素或三氟甲基；K2是5至10元飽和、不飽和或芳族單-或二環(huán)烴，其中1或2個(gè)碳原子任選地被氮原子替換，并且其是未取代的或被 獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代1、 2或3次d.6烷氧基,Cw烷基，鹵素或-C(0)-0-d—6烷基；或 Cw烷基，其是未取代的或被環(huán)戊基取代；W是氫或羥基；并且R5是氫。
12. 權(quán)利要求l的化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組 mc-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-l,3-二氫』引哚-2-酮； rac-3-(l-乙?；?哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l，3-二氫』引哚-2-酮； mc-4-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基酰胺；wc-3-(3-溴-芐基)-6-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氫』引哚-2-酮； rac-6-氯-3-(3-氟-節(jié)基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l，3-二氫』引哚-2-酮； rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-環(huán)己基-l,3-二氫-卩引哚-2-酮；mc-5-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-3,4-二氫-2H-吡 啶-l-羧酸叔丁酯，和rac-6-氯-3-(2，6-二氯-妣啶-4-基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮。
13. 權(quán)利要求l的化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組 3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯； rac-5-[6-氯-3-(2,6- 二氯-吡啶-4-基甲基)-2-氧代-2,3- 二氫-1H-吲哚-3-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-l-羧酸叔丁酯；3-(l-乙酰基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l,3-二氫』引哚-2-酮；6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-[l-(吡咯烷-l-羰基)-哌啶-3-基]-l，3-二氫』引哚-2-酮；3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸甲基酰胺；6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-[l-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-3-基]-l,3-二氫』引哚-2-酮； mc-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-l，3-二氫』引哚-2-酮,3-(3-氯-芐基)-3-(3-氧代-環(huán)己基)-l,3-二氫』引哚-2-酮， 3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH』引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸乙基酰胺，3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸丙基酰胺，3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酰胺，3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2-氯-乙 基)-酰胺，3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸苯基酰胺，3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸異丙基酰胺，arc-6-氯-3-(3-氯-4-氟-芐基)-3-(3-甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮，和 3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸環(huán)己基酰胺。
14.權(quán)利要求l的化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組 rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-吡啶-3-基-l,3-二氫』引哚-2-酮， rac-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮， rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH』引哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(3-甲 氧基-苯基)-酰胺，arc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲 氧基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(2-甲 氧基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-m-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氯 -苯基)-酰胺，mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(3-氯 -苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸吡啶 -3-基-酰胺，rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-萘-2-基-l,3-二氫-引哚-2-酮，和rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(l-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-l-羰基]-哌 啶-3-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮。
15. 權(quán)利要求l的化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組 rac-3-(l-丁基-哌啶-4-基)-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮， rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-{1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌 啶-4-基H,3-二氫-吲哚-2-酮，mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸 (3,4,5-三甲氧基-苯基)-酰胺，rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(3,4-二甲基-苯基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮， rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(4-異丙基-苯基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮， mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-二 甲基(diomethyl)氨基-苯基)-酰胺，mc-4-(P-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸乙酯，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-丁 氧基-苯基)-酰胺，和rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-三 氟甲氧基-苯基)-酰胺。
16. 權(quán)利要求l的化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組 rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸吡啶 -4-基酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-哌啶-1-羧酸(2，6-二氯-吡啶-4-基)-酰胺，rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮， mc-4-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-氮雜環(huán)庚烷-l-羧 酸叔丁酯，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-甲 氧基-吡啶-3-基)-酰胺，rac-4-(P-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯， 4-(p-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸，mc-3-氮雜環(huán)庚烷-l-基-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l，3-二氫』引哚-2-酮， rac-3-(l-芐基-哌啶-3-基)-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l,3-二氫-卩引哚-2-酮，和 mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-氯 -口比啶-3-基)-酰胺。
17. 權(quán)利要求l的化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氨基甲?；?苯基)-酰胺，3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸苯基酰胺，rac-3-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基)-氨基)-苯甲酸甲酯，rac-3-(。-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基)-苯甲酸，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氟 -苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(6-甲 基-吡啶-3-基)-酰胺，mc-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-0-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基}-1,3-二氫』引哚-2-酮， rac-6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-3-(l-(噠嗪-4-羰基)-哌啶-4-基H，3-二氫』引哚-2-酮， rao3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸噠嗪 -4-基酰胺，禾口3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸叔丁酉旨。
18. 權(quán)利要求l的化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組 mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-硝 基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-氨基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙 ?；被?苯基)-酰胺，mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-H-吲哚-3-基]-哌啶--羧酸(4-羥 基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙 酰基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲 硫基-苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲亞磺?；?苯基)-酰胺，rac-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲 磺?；?苯基)-酰胺，和 5-({3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基卜氨基)-吡啶-2-羧酸甲酯。
19.權(quán)利要求l的化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組 rac-5-((3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羰 基}-氨基>吡啶-2-羧酸，mc-3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸 [4-(2,5-二氧代-2,5-二氫-吡咯-l-基)-苯基)-酰胺，4_({3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-111-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-氨 基)-苯甲酸，－5-{3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-舊-吲哚-3-基]-哌啶-1-羰基}-吡啶-2-羧酸甲酯，3-[6-氯-3-(3-氯-節(jié)基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-乙酰 基-苯基)-酰胺，3-[6-氯-3-(3-氯-芐基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基]-哌啶-l-羧酸(4-甲磺?；?苯基)-酰胺，mc-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(3-氧代-環(huán)庚基)-l，3-二氫－引哚-2-酮， mc-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-環(huán)戊基甲基-l，3-二氫』引哚-2-酮，rac-6-氯-3-(3-氯-芐基)-3-(3,3-二甲基-丁基)-l，3-二氫-吲哚-2-酮，合 rac-3-芐基-6-氯-3-(3-氯-芐基)-l,3-二氫-吲哚-2-酮。
20. —種治療患者的方法，所述患者患有特征在于細(xì)胞增殖病癥的 疾病，所述方法包括向需要其的所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1至19中任何一項(xiàng)的化合物。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中被治療的所述細(xì)胞增殖病癥是癌癥。
22. —種藥物制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)的化合 物以及藥用賦形劑。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)的化合物，其用于治療細(xì)胞增 殖病癥，特別是癌癥，更具體地實(shí)體瘤。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)的化合物，其用于治療乳腺、 結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng) 用，所述藥物用于治療細(xì)胞增殖病癥，特別是癌癥。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng) 用，所述藥物用于治療實(shí)體瘤。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1至19中任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng) 用，所述藥物用于治療乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。
28. —種生產(chǎn)其中W是基團(tuán)-CH2-RS的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的 方法，其特征在于式III的化合物<formula>complex formula see original document page 12</formula>在式R3-CH-Y的化合物、KI和K2C03的存在下反應(yīng)，獲得各自的根 據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中Y是適當(dāng)?shù)幕罨倌軋F(tuán)；并且 Ri,W和RS具有在權(quán)利要求l中給出的含義。
29. —種生產(chǎn)其中R4是氫或羥基的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法特征在于式A的化合物，<formula>complex formula see original document page 13</formula>(A)在式R2MgX的化合物的存在下反應(yīng)，獲得其中R4是羥基的根據(jù)權(quán) 利要求1的化合物(式B的化合物)<formula>complex formula see original document page 13</formula>(B),并且所述式B的化合物在Et3SiH的存在下進(jìn)一步反應(yīng)，獲得其中R"是 氫的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物(式C的化合物)<formula>complex formula see original document page 13</formula>(C)其中X是鹵素；并且R1和R2具有在權(quán)利要求1中給出的含義。
30.基本上如本文所述的新型化合物、中間體、工藝、方法和用途。
全文摘要
本發(fā)明描述了通式I-A的化合物或其藥用鹽，它們的制備方法，含有它們的藥物以及這些化合物作為藥物活性劑的應(yīng)用，其中R¹，R²，R⁴和R⁵在本文中描述。所述化合物顯示作為抗增殖劑的活性和可以特別有效用于治療癌癥。
文檔編號(hào)C07D209/34GK101203489SQ200680022494
公開日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2006年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日
發(fā)明者靖 張, 張筑明, 蘇松塞, 陸建春 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司