專利名稱：取代的吡咯烷 - 2 -酮、哌啶 - 2 -酮和異噻唑烷 - 1 , 1 -二氧化物、它們作為 K v 1 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，
其中各含義為 A C、S或S＝O； n 0、1、2或3； R1苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基， 其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺?；F3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙酰基和甲基磺?；鶜浠? 或 R1具有3、4、5、6或7個(gè)C原子的環(huán)烷基； R2苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe，CONH2、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺?；?、CF3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；?、乙?；图谆酋；被?； R3 CpH2p-R8； p 0、1、2、3、4或5； R8 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個(gè)C原子的環(huán)烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、苯基或吡啶基， 其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺?；被?； R4氫或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基； R5氫或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基； R6和R7 彼此獨(dú)立地為氫、F或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中優(yōu)選的式I化合物是其中各含義如下的那些及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽 A C、S或S＝O； n 0、1、2或3； R1苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基， 其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺?；F3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺酰基、乙?；图谆酋；被?； 或 R1環(huán)己基； R2苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基， 其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；⒁阴；图谆酋；被?； R3 CpH2p-R8； p 0、1、2、3、4或5； R8 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個(gè)C原子的環(huán)烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基， 其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?； R4氫或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基； R5氫或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基； R6和R7 彼此獨(dú)立地為氫、F或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基。
特別優(yōu)選的式I化合物是其中各含義如下的那些及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽 A是C或S＝O； n是0、1、2或3； R1是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基， 其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1或2個(gè)選自下組的取 代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺?；?、CF3和具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基； 或 R1是環(huán)己基； R2是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基， 其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1或2個(gè)選自下組的取代基所取代Cl、Br、I、CN、CF3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基； R3是CpH2p-R8； p是0、1、2、3或4； R8是CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5或6個(gè)C原子的環(huán)烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基， 其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1或2個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基和具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基； R4是氫或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基； R5是氫或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基； R6和R7 彼此獨(dú)立地為氫、F或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基。
一個(gè)實(shí)施方案描述了其中A被定義為C或SO、例如C的式I化合物。
又一實(shí)施方案描述了式I化合物，其中n為1或2。
又一實(shí)施方案描述了式I化合物，其中R1為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基、4-噠嗪基或環(huán)己基，優(yōu)選苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基或環(huán)己基，例如苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-萘基、8-喹啉基或環(huán)己基，其中芳基中的每個(gè)、例如苯基為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；?、乙?；图谆酋；被?，優(yōu)選F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺?；?、CF3和具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基；R1定義為例如苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-萘基、8-喹啉基或環(huán)己基，其中苯基為未取代的或被1或2個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、甲氧基、OCF3、甲基磺?；駽F3。
又一實(shí)施方案描述了式I化合物，其中R2為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基，優(yōu)選苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基，例如苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-噻吩基或8-喹啉基，其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺酰基、CF3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；?、乙酰基和甲基磺?；被?，優(yōu)選F、Cl、Br、I、CN、CF3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基；R1定義為例如苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-噻吩基或8-喹啉基，其中苯基和2-噻吩基為未取代的或被1或2個(gè)、優(yōu)選1個(gè)選自F和甲基的取代基所取代。
一個(gè)實(shí)施方案描述了式I化合物，其中R3為CpH2p-R8，其中p為0、1、2、3或4，例如0、1、2或3，R8為CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5或6個(gè)C原子的環(huán)烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，例如CH3、CH2F、CF3、環(huán)丙基、C≡CH、C≡C-CH3、苯基或2-吡啶基，其中苯基和2-吡啶基、例如苯基為未取代的或被1或2個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；?、甲基磺?；图谆酋；被?，優(yōu)選F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基和具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基，例如Cl、CN、COMe和甲氧基；R3定義為例如CH3、CH2F、CF3、環(huán)丙基、C≡CH、C≡C-CH3、苯基或2-吡啶基，其中苯基為未取代的或被1或2個(gè)、優(yōu)選1個(gè)選自Cl、CN、COMe和甲氧基的取代基所取代。
又一個(gè)實(shí)施方案描述了式I化合物，其中R4為氫或甲基，例如氫。
又一個(gè)實(shí)施方案描述了式I化合物，其中R5為氫或甲基，例如氫。
又一個(gè)實(shí)施方案描述了式I化合物，其中取代基R4和R5之一為甲基且另一個(gè)為氫，或R4和R5均為氫。
又一個(gè)實(shí)施方案描述了式I化合物，其中R6和R7彼此獨(dú)立地為氫或甲基，例如為氫。又一個(gè)實(shí)施方案描述了式I化合物，其中取代基R6和R7之一為甲基且另一個(gè)為氫，或R6和R7均為氫。
式I的化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在。存在的不對(duì)稱中心可彼此獨(dú)立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體，例如對(duì)映體或非對(duì)映體，以及任意比例的兩種或多種立體異構(gòu)體形式、例如對(duì)映體和/或非對(duì)映體的混合物。因此，本發(fā)明包括例如以下形式的對(duì)映體對(duì)映體純的形式、左旋體和右旋體均可、不同比例的兩種對(duì)映體的混合物形式或外消旋物形式。根據(jù)需要，通過常規(guī)方法或例如通過立體選擇性合成可對(duì)混合物進(jìn)行分級(jí)而制備單一的立體異構(gòu)體。
如果存在可移動(dòng)的氫，則本發(fā)明也包括式I化合物的所有互變異構(gòu)形式。
本發(fā)明還包括式I化合物的衍生物，例如溶劑合物，如水合物和醇加成物、酯、前藥和其它生理上可接受的式I化合物的衍生物以及式I化合物的活性代謝物。同樣，本發(fā)明包括式I化合物的所有晶型。
烷基和亞烷基可為直鏈或支鏈的。這也適用于式CpH2p的亞烷基。如果烷基和亞烷基被取代或存在于其它基團(tuán)中，例如在烷氧基或在氟代烷基中，其也可為直鏈或支鏈的。烷基的實(shí)例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。衍生自這些基團(tuán)的二價(jià)基團(tuán)、例如亞甲基、1，1-亞乙基、1，2-亞乙基、1，1-亞丙基、1，2-亞丙基、2，2-亞丙基、1，3-亞丙基、1，1-亞丁基、1，4-亞丁基等是亞烷基的實(shí)例。烷基或亞烷基的一個(gè)或多個(gè)、例如1、2、3、4、5、6、7、8或9個(gè)氫原子可被氟原子替代。取代的烷基可在任何位置被取代。
同樣，環(huán)烷基可為分支的。具有3到7個(gè)C原子的環(huán)烷基的實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)戊基、2-甲基環(huán)丁基、3-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-甲基環(huán)己基、3-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、環(huán)庚基等。環(huán)烷基中的一個(gè)或多個(gè)、例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)氫原子可被氟原子替代。取代的環(huán)烷基可在任何位置被取代。環(huán)烷基也可為烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基的分支形式，例如甲基環(huán)己基或環(huán)己基甲基。
苯基可為未取代的或被相同或不同的基團(tuán)取代一次或多次，例如一次、兩次或三次。如果苯基被取代，則其優(yōu)選具有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基。單取代的苯基可在位置2、3或4取代，二取代的苯基在位置2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-取代，三取代的苯基在位置2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-取代。相應(yīng)的陳述也類似地適用于含N雜芳族系統(tǒng)，如吡啶基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基、萘基和噻吩基，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基。
如果基團(tuán)是二或三取代的，則取代基可為相同或不同。
如果式I化合物包含一個(gè)或多個(gè)堿性基團(tuán)或一個(gè)或多個(gè)堿性雜環(huán)，本發(fā)明還包括相應(yīng)的生理上、藥學(xué)上或毒理上可接受的鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽，還有三氟乙酸鹽。因此，具有一個(gè)或多個(gè)堿性即可質(zhì)子化基團(tuán)或包含一個(gè)或多個(gè)堿性雜環(huán)的式I化合物也可以以其生理上可耐受的與無機(jī)或有機(jī)酸的酸加成鹽的形式使用，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽等。鹽可通過常規(guī)方法從式I化合物獲得，例如與酸在溶劑中或分散劑中合并或通過與其它鹽進(jìn)行陰離子交換。式I化合物也可在酸性基團(tuán)上脫質(zhì)子化并例如作為堿金屬鹽、優(yōu)選鈉或鉀鹽或銨鹽、例如與氨或有機(jī)胺或氨基酸形成的鹽使用。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法?？赏ㄟ^各種化學(xué)方法制備式I化合物，例如從如方案1或2所示出的式II的2-氨基-1，2-二芳基乙醇開始，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有以上示出的含義，且在脂肪族基團(tuán)R3的情況下，Y為離去基團(tuán)如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酰酯，在芳族基團(tuán)R3的情況下，Y還可另外為F。

方案1 對(duì)于方案1中顯示的轉(zhuǎn)化而言，最初使式II化合物與式III化合物在堿、例如氫氧化鈉存在下反應(yīng)。隨后使所得式IV化合物與式V化合物在堿、例如氫化鈉或氫氧化鉀存在下反應(yīng)，得到所需式I化合物。

方案2 對(duì)于圖2中顯示的轉(zhuǎn)化而言，最初使式II化合物與式III化合物在堿、例如碳酸氫鈉存在下反應(yīng)。隨后將所得式XVI化合物與堿、例如氫氧化鈉混合，并使該混合物與式V化合物反應(yīng)，得到所需式I化合物。
制備式I化合物的又一方法在以下方案3中，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有以上給出的含義，且在脂肪族基團(tuán)R3的情況下，Y為離去基團(tuán)如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酰酯，在芳族基團(tuán)R3的情況下，Y還可另外為F。

方案3 如方案3所示，為制備式I化合物，最初使式XVII的溴代酮與NHE3混合，隨后與式III化合物反應(yīng)。將所得式XVIII化合物用NaBH4還原，得到式XVI化合物。隨后將所得式XVI化合物與堿、例如氫氧化鈉混合，并使該混合物與式V化合物反應(yīng)，得到所需式I化合物。
所用的式II的2-氨基-12，-二芳基乙醇可購(gòu)買、由文獻(xiàn)已知或可類似于文獻(xiàn)中對(duì)于1，2-氨基醇所公開的合成方法制備。合成式II化合物及隨后轉(zhuǎn)化為本發(fā)明式I化合物的示例性方法在下文實(shí)驗(yàn)部分詳述。同樣，式III、V和XVII的化合物可購(gòu)買、由文獻(xiàn)已知或可通過技術(shù)人員已知的合成方法制備。
產(chǎn)物和/或中間體的處理以及如果需要時(shí)的純化通過常規(guī)方法如萃取、色譜或結(jié)晶和常規(guī)干燥進(jìn)行。
要求保護(hù)式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物的用途。
因此，本發(fā)明的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以以其自身、以彼此的混合物或以藥物制劑的形式作為藥物用于動(dòng)物、優(yōu)選用于哺乳動(dòng)物且特別用于人。
本發(fā)明還涉及用于治療和預(yù)防前述疾病的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及它們?cè)谥苽溆糜谇笆黾膊〉乃幬锖途哂蠯+通道阻斷作用的藥物中的用途。
還要求保護(hù)藥物制劑，其包含單獨(dú)或與其它藥物活性成分或藥物組合的有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體和添加劑。藥物制劑通常包含0.1～90％重量的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。藥物制劑可以以本身已知的方式制備。為此，將式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種固體或液體藥物載體和/或賦形劑一起以及需要時(shí)與其它藥物活性成分組合轉(zhuǎn)化成合適的劑型，其可在人體醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)中用作藥物。
而且，包含式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物可例如經(jīng)口、胃腸外、靜脈內(nèi)、直腸、經(jīng)皮、局部或經(jīng)吸入施用，且優(yōu)選的施用方法取決于個(gè)體情況，例如疾病的特定表現(xiàn)。另外，式I化合物可單獨(dú)或與藥物賦形劑一起使用，特別是在獸醫(yī)和人體醫(yī)學(xué)中。藥物包含式I活性成分和/或其藥學(xué)上可接受鹽的量通常為0.01mg到1g每劑量單位。
技術(shù)人員基于其專業(yè)知識(shí)熟悉何種賦形劑適于所需的藥物制劑。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質(zhì)、片劑賦形劑和其它活性物質(zhì)載體外，可使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、掩味劑、防腐劑、增溶劑、獲得貯庫(kù)效應(yīng)的試劑、緩沖物質(zhì)或著色劑。
對(duì)于口服使用形式，活性化合物與適于此目的的添加劑如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成合適的制劑如片劑、包衣片、雙片膠囊(two-piece capsule)、水性、醇性或油性溶液?？墒褂玫亩栊暂d體的實(shí)例是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉?？梢砸愿珊蜐竦念w粒進(jìn)行制備。適合作為油性載體或溶劑的例如為植物或動(dòng)物油如葵花油或魚肝油。用于水性或醇性溶液的合適的溶劑例如為水、乙醇或糖溶液或其混合物。也用于其它施用形式的其他賦形劑的實(shí)例為聚乙二醇和聚丙二醇。
對(duì)于皮下、肌肉或靜脈內(nèi)施用，如果需要，將活性化合物用常用于此目的的物質(zhì)如增溶劑、乳化劑或其它賦形劑轉(zhuǎn)化成溶液、混懸液或乳液。也可將式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽凍干并使用所得凍干物，例如用于制備注射或輸注產(chǎn)品。合適的溶劑的實(shí)例是水、生理鹽水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或各種所提及溶劑的混合物。
適合以氣霧劑或噴霧劑形式施用的藥物制劑例如為式I的活性成分和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥學(xué)可接受的溶劑如尤其是乙醇或水或這類溶劑的混合物中的溶液、混懸液或乳液。如果需要，制劑也可包含其它藥學(xué)賦形劑如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及拋射氣體。這類制劑包含通常濃度為約0.1到10％重量、特別是約0.3到3％重量的活性成分。
待施用活性成分的劑量或其藥學(xué)上可接受鹽的劑量取決于個(gè)體病例并應(yīng)當(dāng)根據(jù)個(gè)體病例的情況而調(diào)整以達(dá)到最佳效果。因此，其自然取決于施用頻率和用于治療或預(yù)防的具體化合物的效力以及作用持續(xù)時(shí)間，而且還取決于待處理疾病的類型和嚴(yán)重程度、待治療人或動(dòng)物的性別、年齡、重量和個(gè)體反應(yīng)以及所述治療是急性的還是預(yù)防性的。
對(duì)于重約75kg的患者，式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受鹽的每日劑量通常為至少0.001mg/kg到100mg/kg體重、優(yōu)選0.01mg/kg到20mg/kg。甚至更高劑量也可能需要用于疾病的急性發(fā)作，例如重癥監(jiān)護(hù)病房?？赡苡斜匾_(dá)到800mg每日，尤其是靜脈內(nèi)使用時(shí)，例如對(duì)于重癥監(jiān)護(hù)病房的梗塞患者而言。劑量可為單劑量的形式或分成多個(gè)、例如兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)單劑量。通過注射或輸注的胃腸外施用、例如連續(xù)靜脈內(nèi)輸注可能是有利的，特別是在治療心臟心率不齊的急性病例中，例如在重癥監(jiān)護(hù)病房中。
式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽也可與其它藥學(xué)活性成分組合以達(dá)到有利的治療效果。因此，在心血管病癥的治療中，與作用于心血管系統(tǒng)的物質(zhì)的有利組合是可能的。有利于心血管病癥的這類組合伙伴的合適實(shí)例是其它的抗心率失常藥，例如I型、II型或III型抗心率失常藥，如IKr通道阻斷劑，例如多非利特，或額外的降低血壓的物質(zhì)如ACE抑制劑(例如依那普利、卡托普利、雷米普利)、血管緊張素拮抗劑、K+通道活化劑和α-以及β-受體阻斷劑，還有擬交感和腎上腺素能化合物，以及Na+/H+交換抑制劑、鈣通道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑和其它具有正性肌力(positive inotropic)作用的物質(zhì)如毛地黃糖苷或利尿劑。特別地，與β受體阻斷劑或IKr通道阻斷劑的組合尤其有利。
縮寫列表 TMSCl氯化三甲基硅烷 TFA 三氟乙酸 Et 乙基 DMF N，N-二甲基甲酰胺 TEA 三乙胺 DMSO 二甲基亞砜 THF 四氫呋喃 式I化合物可通過各種方法制備。用于制備實(shí)施例的制備方法描述如下，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X具有如式I化合物中同樣的含義。
式I化合物可通過各種方法制備。用于制備實(shí)施例的制備方法描述如下，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有如式I化合物中同樣的含義。
2-氨基-12，-二芳基乙醇的制備 以下2-氨基-12，-二芳基乙醇得自商業(yè)來源 (1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇， (1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇， (1R，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇和 (1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇。
所有其它2-氨基-12，-二芳基乙醇通過以下方法A1、A2或A3之一制備。
合成2-氨基-12，-二芳基乙醇的通用方法 方法A1
在氬氣下，將1摩爾當(dāng)量式VI的特定醛加至1.5摩爾當(dāng)量氨基甲酸叔丁酯和1.5摩爾當(dāng)量對(duì)甲苯亞磺酸鈉在乙腈的溶液中。在0-10℃冷卻的同時(shí)，滴加2摩爾當(dāng)量三甲基氯硅烷，將混合物在室溫放置過夜。加入400ml水后，將所沉淀的式VII產(chǎn)物抽吸過濾并在真空下于50℃干燥。在0.1至0.3摩爾當(dāng)量3-乙基-5-(2-羥乙基)-4-甲基溴化噻唑鎓和15摩爾當(dāng)量三乙胺存在下的二氯甲烷中，將0.9-1.0摩爾當(dāng)量式VIII的醛加至1摩爾當(dāng)量所得式VII化合物，將混合物在35℃加熱直到反應(yīng)完全(2-8小時(shí))。將所得式IX反應(yīng)產(chǎn)物以1摩爾當(dāng)量的硼氫化鈉在甲醇中還原，并以鹽酸或三氟乙酸除去叔丁氧羰基。以混合物或2種非對(duì)映體的形式得到2-氨基-1，2-二芳基乙醇，其中所示的式IIa非對(duì)映體通常占優(yōu)勢(shì)，占70-90％的比例。
方法A2
將一起溶于THF中的1摩爾當(dāng)量式X的醛或酮和1.2摩爾當(dāng)量式XI的異氰酸酯歷經(jīng)15分鐘滴加到在冰浴中冷卻的1.2摩爾當(dāng)量叔丁醇鉀在50ml THF中的溶液中。移除冰浴后，繼續(xù)攪拌一小時(shí)，隨后加入稀鹽酸終止反應(yīng)。如果需要，可將以該方法得到的式XIIa和XIIb的_唑烷硫酮分離成非對(duì)映異構(gòu)體，這可首先通過色譜方法并通過分級(jí)結(jié)晶實(shí)現(xiàn)。在多數(shù)情況下非對(duì)映異構(gòu)體以約50∶50的比例制備。通常將純化的式XIIa和XIIb的_唑烷酮(例如7mmol)溶于甲醇和2N氫氧化鈉溶液，然后以過量的35％H2O2處理。溶液變得非常熱，使其冷卻至室溫，再攪拌1-3小時(shí)。除去大部分甲醇后，所得式XIIIa和XIIIb的_唑烷酮成為晶體，可抽吸過濾。隨后向式IIc或IId的氨基醇的水解在以下條件下發(fā)生將1摩爾當(dāng)量式XIIIa或XIIIb的_唑烷酮溶于乙醇，加入溶于水的9摩爾當(dāng)量KOH。將混合物在回流下煮沸8至24小時(shí)。
方法A3
在室溫將81摩爾當(dāng)量亞硝酸鈉在水中的溶液滴加到1摩爾當(dāng)量式XIV的1，2-二芳基乙酮在水/濃鹽酸(8∶1)中的溶液中。2小時(shí)后，以碳酸鈉中和溶液。將所得式XV的肟溶于乙醇，加入3摩爾百分比的氧化鉑后，在大氣壓下氫化直到氫不再被吸收。過濾并將溶液濃縮后，得到2-氨基-1，2-二芳基乙醇，為式IIa和IIb的兩種非對(duì)映體的混合物。根據(jù)芳族基團(tuán)RI和R2，可通過色譜法或結(jié)晶法在此步驟或以下步驟之一分離非對(duì)映體。由2-氨基-1，2-二芳基乙醇合成1-環(huán)酰氨基-2-烷氧基-1，2-二芳基乙烷的通用方法 方法B1
將2-3摩爾當(dāng)量三乙胺和1摩爾當(dāng)量式III的ω-鹵代烷基碳酰氯或磺酰氯(例如5-氯丁酰氯)緩慢滴加到式II的2-氨基-1，2-二芳基乙醇在DMF中的溶液中。攪拌20分鐘后，在0℃加入10摩爾當(dāng)量氫氧化鈉片，在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。將混合物倒入冰水中，抽吸過濾沉淀的產(chǎn)物或通過乙酸乙酯萃取分離。隨后使式IV的醇與1摩爾當(dāng)量式V化合物反應(yīng)，其中如果R3為脂肪族基團(tuán)，則Y優(yōu)選氯、溴或碘，如果R3為芳族基團(tuán)，Y也可以是氟，即例如與溴代烷或芳基氟化合物如環(huán)丙基溴甲烷或?qū)ΨS腈反應(yīng)。反應(yīng)在DMF中加入至少1摩爾當(dāng)量氫化鈉或在DMSO中使用氫氧化鉀作為堿進(jìn)行。根據(jù)反應(yīng)進(jìn)程，隨后再加入一定量的式V化合物和堿，直到達(dá)到反應(yīng)完全。
方法B2
將式II的胺醇化合物或其鹽酸鹽的溶液溶于二氯甲烷，并另外加入同樣體積的飽和碳酸氫鈉水溶液。將1.05摩爾當(dāng)量式III的ω-鹵代烷基碳酰氯或磺酰氯加至劇烈攪拌的混合物中，將混合物在室溫再攪拌60分鐘。然后分離出有機(jī)相，通過結(jié)晶從中分離出式XVI化合物。將式XVI化合物溶于DMSO中，加入10-100摩爾當(dāng)量的粉末NaOH。室溫?cái)嚢?0-30分鐘后，加入3-5摩爾當(dāng)量的式V化合物，其中Y可具有方法B1中描述的含義。將混合物在室溫?cái)嚢?-10小時(shí)，如果需要，再加入一定量的式V化合物，直到烷基化完成。
由溴代酮合成1-環(huán)酰氨基-2-烷氧基-1，2-二芳基乙烷的通用方法 方法C
將強(qiáng)烈的NH3氣流通過劇烈攪拌的式XVII的溴代酮(其中被R2和R1取代)的二甲基甲酰胺溶液達(dá)15到20分鐘，隨后通過強(qiáng)烈空氣流30分鐘以再次從溶液中除去過量的NH3。隨后，向混合物中加入1.1摩爾當(dāng)量三乙胺和1.1摩爾當(dāng)量式III的ω-鹵代烷基碳酰氯或磺酰氯。以常規(guī)方法將在此情況下得到的式XVIII化合物分離，隨后以硼氫化鈉在甲醇中還原。
將以此方法獲得的式XVI的氨基醇溶于DMSO，加入10-100摩爾當(dāng)量粉末NaOH。在室溫?cái)嚢?0-30分鐘后，加入3-5摩爾當(dāng)量式V化合物，其中Y可具有方法B1中描述的含義。將混合物在室溫?cái)嚢?-10小時(shí)，如果需要，再加入一定量的式V化合物，直到烷基化完成。
合成方法中描述的起始化合物，如式III、V、VI、VIII、X、XI、XIV和XVII的化合物可購(gòu)買到或可通過或類似于文獻(xiàn)所述且技術(shù)人員已知的方法制備。
產(chǎn)物和/或中間體的處理和必要時(shí)的純化通過常規(guī)方法如萃取、色譜或結(jié)晶和常規(guī)干燥進(jìn)行。
使用通用合成方法的實(shí)施例 實(shí)施例11-[(1R’，2S’)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-喹啉-8-基乙基]-哌啶-2-酮(通用方法合成A1+B1)
a)[(4-氟苯基)(甲苯-4-磺?；?甲基]氨基甲酸叔丁基酯 在氬氣下將15.0g(121mmol)4-氟苯甲醛加至21.3g(184mmol)氨基甲酸叔丁酯和32.3g(181mmol)對(duì)甲基苯亞磺酸鈉在430ml乙腈中的溶液中。冷卻至0-10℃的同時(shí)，滴加26.3g(242mmol)氯化三甲基硅烷，將混合物在室溫放置過夜。加入400ml水后，抽吸過濾沉淀的產(chǎn)物并在50℃真空干燥。得到36.3g[(4-氟苯基)(甲苯-4-磺酰基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯。
b)[1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯 將1.9g(5.1mmol)[(4-氟苯基)(甲苯-4-磺?；?甲基]氨基甲酸叔丁基酯、255mg(1.0mmol)3-乙基-5-(2-羥乙基)-4-甲基溴化噻唑鎓、10.5ml(76mmol)三乙胺和0.72g(4.55mmol)8-喹啉甲醛在室溫混合于44ml二氯甲烷中，然后在35℃加熱3小時(shí)。在醛的反應(yīng)完成后，加入25ml飽和氯化銨溶液，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。除去水相后，以0.5M氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，得到1.7g[1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯且不經(jīng)純化繼續(xù)反應(yīng)。
c)2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙醇 在0-5℃將0.48g(13mmol)硼氫化鈉加至4.9g(13mmol)[1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯在75ml甲醇中的溶液中。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯和水稀釋，用飽和氯化銨和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相。將有機(jī)相干燥和濃縮后的殘余物溶于40ml二氯甲烷，加入9ml三氟乙酸。2小時(shí)后，加入冰水，將產(chǎn)物萃取到水相中。使水相堿化，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，得到1.5g 2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙醇。
d)1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-喹啉-8-基乙基]哌啶-2-酮 將0.43g(2.7mmol)5-氯戊酰氯緩慢滴加至0.75g(2.7mmol)2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙醇和0.41g(4.0mmol)三乙胺在17ml DMF中的溶液中。攪拌20分鐘后，在0℃加入1.3g(33mmol)氫氧化鈉片，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物倒入冰水中，將沉淀的產(chǎn)物抽吸過濾，用庚烷/乙酸乙酯重結(jié)晶。得到600mg 1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-喹啉-8-基乙基]哌啶-2-酮，為單一非對(duì)映體。
e)1-[(1R’，2S’)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-喹啉-8-基乙基]哌啶-2-酮 在-10℃將26mg(0.55mmol)氫化鈉加至0.2g(0.55mmol)1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-喹啉-8-基乙基]哌啶-2-酮在4ml DMF中的溶液中。攪拌1小時(shí)后，加入222mg(1.6mmol)環(huán)丙基甲基溴。攪拌過夜后，分別間或加入26mg氫化鈉和222mg環(huán)丙基甲基溴直到起始原料已完全反應(yīng)。將真空下濃縮后的殘余物置于20ml水和20ml乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相。干燥并在真空下濃縮，得到0.23g1-[(1R’，2S’)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-喹啉-8-基乙基]哌啶-2-酮。
實(shí)施例21-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-吡啶-3-基-2-(4，4，4-三氟丁氧基)-乙基]吡咯烷-2-酮(通用方法合成A1+B1)
a)[1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-吡啶-3-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯 將10.0g(26.4mmol)[(4-氟苯基)(甲苯-4-磺?；?甲基]氨基甲酸叔丁基酯、665mg(2.6mmol)3-乙基-5-(2-羥乙基)-4-甲基溴化噻唑鎓、55ml(395mmol)三乙胺和5.6g(26.4mmol)3-吡啶甲醛在230ml二氯甲烷中在室溫混合，然后在35℃加熱3小時(shí)。在醛的反應(yīng)完成后，加入100ml飽和氯化銨溶液，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。除去水相后，用0.5M氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。得到9.7g[1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-吡啶-3-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯且不經(jīng)純化繼續(xù)反應(yīng)。
b)(1S’，2R’)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-吡啶-3-基乙醇 在0-5℃將0.36g(9.6mmol)硼氫化鈉加至3.2g(9.6mmol)[1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-吡啶-3-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯在40ml甲醇中的溶液中。3小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用水洗滌。將有機(jī)相干燥并濃縮后的殘余物混懸于60ml二氯甲烷中，加入18ml飽和的HCl在二_烷中的溶液。2小時(shí)后，抽吸過濾沉淀的產(chǎn)物，得到1.7g(1S’，2R’)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-吡啶-3-基乙醇，為鹽酸鹽。
c)1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-吡啶-3-基乙基]吡咯烷-2-酮 將0.87g(6.1mmol)5-氯丁基氯緩慢滴加至1.7g(6.1mmol)(1S’，2R’)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-吡啶-3-基乙醇鹽酸鹽和1.6g(15.4mmol)三乙胺在40ml DMF中的溶液中。攪拌30分鐘后，在0℃加入3.1g(77mmol)氫氧化鈉片，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物倒入100ml冰水中，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化銨和鹽水溶液洗滌有機(jī)相后，得到1.57g 1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-吡啶-3-基乙基]吡咯烷-2-酮。
d)1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-吡啶-3-基-2-(4，4，4-三氟丁氧基)乙基]-吡咯烷-2-酮 在0℃將0.26g(6.6mmol)60％氫化鈉和1.26g(6.6mmol)4，4，4-三氟丁基溴加至1.98g(6.6mmol)1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-吡啶-3-基乙基]吡咯烷-2-酮在60ml DMF中的溶液中。將混合物室溫放置5天，期間每日再加入50％的初始量的氫化鈉和4，4，4-三氟丁基溴。通過色譜法將水處理后的殘余物純化，將所得產(chǎn)物用乙酸乙酯和庚烷重結(jié)晶。得到710mg1-[(1R’，2S’)-1-(4-氟苯基)-2-吡啶-3-基-2-(4，4，4-三氟丁氧基)乙基]-吡咯烷-2-酮。
實(shí)施例31-[(1R’，2S’)-2-環(huán)丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙基]-吡咯烷-2-酮(通用方法合成A1+B2)
a)[喹啉-8-基(甲苯-4-磺?；?甲基]氨基甲酸叔丁基酯 在氬氣下將5.0g(32mmol)8-喹啉甲醛加至5.6g(48mmol)氨基甲酸叔丁酯和8.5g(48mmol)對(duì)甲苯亞磺酸鈉在112ml乙腈中的溶液中。冷卻至0-10℃的同時(shí)，滴加6.9g(64mmol)三甲基氯硅烷，將混合物在室溫放置過夜。在加入130ml水后，將沉淀的產(chǎn)物抽吸過濾并在真空下在50℃干燥。得到11.4g[喹啉-8-基(甲苯-4-磺?；?甲基]氨基甲酸叔丁基酯。
b)[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯 在室溫將5.5g(13mmol)[喹啉-8-基(甲苯-4-磺?；?甲基]氨基甲酸叔丁基酯、336mg(1.3mmol)3-乙基-5-(2-羥乙基)-4-甲基溴化噻唑鎓、27ml(200mmol)三乙胺和3.9g(13mmol)4-氟苯甲醛在115ml二氯甲烷中混合，然后在35℃加熱3小時(shí)。醛的反應(yīng)完成后，加入50ml飽和氯化銨溶液，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。除去水相后，用0.5M氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮后，得到半固體殘余物，將其與50ml二乙醚攪拌。抽吸過濾固體殘余物，得到3.2g[2-(4-氟苯)-2-氧代-1-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯。
c)(1S’，2R’)-2-氨基-1-(4-氟苯)-2-喹啉-8-基乙醇 在0-5℃將0.30g(7.9mmol)硼氫化鈉加至3.0g(7.9mmol)2-(4-氟苯)-2-氧代-1-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯在13ml甲醇中的溶液中。2小時(shí)后，用乙酸乙酯和水將反應(yīng)混合物稀釋，用飽和氯化銨和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相。將有機(jī)相干燥和濃縮之后的殘余物溶于30ml二氯甲烷，加入11ml三氟乙酸。2小時(shí)后，加入冰水，將產(chǎn)物萃取進(jìn)水相。使水相堿化后，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，得到1.8g(1S’，2R’)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-喹啉-8-基乙醇。
d)(1R’，2S’)-4-氯-N-[2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-喹啉-8-基乙基]丁酰胺 在0℃將0.85g(6mmol)4-氯丁酰氯加至1.8g(4.6mmol)(1S’，2R’)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-喹啉-8-基乙醇和2ml三乙胺在40ml DMF中的溶液中。在混合物放置過夜后，對(duì)其進(jìn)行水處理，將反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)色譜法以庚烷/乙酸乙酯50∶50到25∶75純化。得到1.8g(1R’，2S’)-4-氯-N-[2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-喹啉-8-基乙基]丁酰胺。
e)1-[(1R’，2S’)-2-環(huán)丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮 將1.8g 4-氯-N-[(1R’，2S’)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-1-喹啉-8-基乙基]丁酰胺、560mg氫氧化鉀和1.0g環(huán)丙基甲基溴在15ml DMSO中的溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。將水處理后所得粗產(chǎn)物通過硅膠色譜以庚烷/乙酸乙酯50∶50純化，得到0.45g 1-[(1R’，2S’)-2-環(huán)丙基甲氧基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮。
實(shí)施例44-[(1R’，2S’)-1-(3，4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]芐腈(通用方法合成A1+B1)
a)[2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯 在室溫將30.0g(79mmol)[(4-氟苯基)(甲苯-4-磺酰基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯、5.9g(23mmol)3-乙基-5-(2-羥乙基)-4-甲基溴化噻唑鎓、164ml(1.2mol)三乙胺和11.2g(79mmol)3，4-二氟苯甲醛在700ml二氯甲烷中混合，然后在35℃加熱6小時(shí)。醛的反應(yīng)完成后，加入飽和氯化銨溶液，將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。除去水相之后，將有機(jī)相用0.5M氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，得到29.0g[2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯，其不經(jīng)純化進(jìn)一步反應(yīng)。
b)[(1R’，2S’)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-羥乙基]氨基甲酸叔丁基酯 在5℃將3.0g(79mmol)硼氫化鈉分批加至29.0g(79mmol)[2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯在450ml甲醇中的溶液中。1小時(shí)后，抽吸過濾已析出的沉淀，得到23.3g[(1R’，2S’)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-羥乙基]氨基甲酸叔丁基酯。
c)(1S’，2R’)-2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)乙醇 將20ml飽和的HCl在二_烷中的溶液加至23.3g[(1R’，2S’)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-羥乙基]氨基甲酸叔丁基酯在400ml二氯甲烷中的溶液中，將混合物在室溫放置3小時(shí)。冷卻至0℃后，沉淀出17.0g(1S’，2R’)-2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)乙醇鹽酸鹽。
d)1-[(1R’，2S’)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-羥乙基]吡咯烷-2-酮 在0℃將0.9g(9.1mmol)三乙胺和0.51g(3.6mmol)4-氯丁酰氯滴加到1.1g(3.6mmol)(1S’，2R’)-2-氨基-1-(3，4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)乙醇鹽酸鹽在45ml THF中的溶液中。1小時(shí)后，加入1.8g(45mmol)氫氧化鈉和10mlDMF，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將混合物加至冰水中，用氯化銨溶液和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。干燥并濃縮，得到0.89g 1-[(1R’，2S’)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-羥乙基]吡咯烷-2-酮。
e)4-[(1R’，2S’)-1-(3，4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-芐腈 在0℃將0.13g(2.9mmol)氫化鈉加至0.89g(2.6mmol)1-[(1R’，2S’)-2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-羥乙基]吡咯烷-2-酮在40ml DMF中的溶液中。5分鐘后，加入0.32g(2.6mmol)4-氟芐腈，將混合物攪拌2小時(shí)。通過色譜純化粗產(chǎn)物，得到0.69g 4-[(1R’，2S’)-1-(3，4-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-芐腈。
實(shí)施例51-[(1R’，2S’)-2-環(huán)丙基甲氧基-2-苯基-1-吡啶-2-基乙基]吡咯烷-2-酮(通用方法合成A3+B1)
a)1-苯基-2-吡啶-2-基乙烷-1，2-二酮2-肟 在室溫將8.75g(127mmol)亞硝酸鈉在水中的溶液滴加至25g(127mmol)1-苯基-2-吡啶-2-基乙酮在250ml水/濃鹽酸(8∶1)中的溶液中。2小時(shí)后，用碳酸鈉中和溶液。產(chǎn)物結(jié)晶析出過夜，得到25.3g 1-苯基-2-吡啶-2-基乙烷-1，2-二酮2-肟。
b)2-氨基-1-苯基-2-吡啶-2-基乙醇 將25.3g 1-苯基-2-吡啶-2-基乙烷-1，2-二酮2-肟溶于300ml乙醇，加入1.0g氧化鉑后，在大氣壓下氫化直到不再有氫被吸收。過濾并濃縮溶液，得到21.6g 2-氨基-1-苯基-2-吡啶-2-基乙醇，為2個(gè)非對(duì)映體的混合物。
c)順式和反式-1-(2-羥基-2-苯基-1-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-2-酮 在50℃將35ml(252mmol)三乙胺和11.3ml(101mmol)4-氯丁酰氯連續(xù)滴加至21.6g(101mmol)2-氨基-1-苯基-2-吡啶-2-基乙醇在50ml DMF中的溶液中。在室溫1小時(shí)后，加入48.4g氫氧化鈉，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取，用水和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相。經(jīng)使用乙酸乙酯/乙醇20∶1的硅膠色譜處理，分離到1-(2-羥基-2-苯基-1-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-2-酮的各3.0g順式和反式非對(duì)映體。相對(duì)立體化學(xué)通過X-射線光譜確定。
d)1-[(1R’，2S’)-2-環(huán)丙基甲氧基-2-苯基-1-吡啶-2-基乙基]吡咯烷-2-酮 將150mg(0.53mmol)1-[(1R’，2S’)-2-羥基-2-苯基-1-吡啶-2-基乙基]吡咯烷-2-酮、86mg(0.64mmol)環(huán)丙基溴和0.69mg KOH在2ml DMSO中的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。水處理并經(jīng)制備性HPLC純化，得到30mg 1-[(1R’，2S’)-2-環(huán)丙基甲氧基-2-苯基-1-吡啶-2-基乙基]吡咯烷-2-酮。
實(shí)施例6(1R’，2S’)-1-[2-(4-氯苯基)-1-苯基-2-丙氧基乙基]吡咯烷-2-酮(通用方法C合成)
a)使強(qiáng)烈的NH3氣流通過309mg(1mmol)2-溴-1-(4-氯苯基)-2-苯基乙酮的溶液15分鐘，使強(qiáng)烈的空氣流通過20分鐘。然后加入0.2ml三乙胺和0.17ml氯丁酰氯，在室溫將混合物攪拌一小時(shí)。將溶液用80ml水稀釋并用2N鹽酸酸化至pH 1-2。真空下汽提出DMF，用乙酸乙酯將水相殘余物萃取兩次。用水洗滌有機(jī)相直到中性，用MgSO4干燥。對(duì)真空下蒸干溶劑后的殘余物進(jìn)行快速硅膠色譜。使用庚烷/乙酸乙酯溶劑混合物洗脫，得到230mg?；陌被?-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-1-苯乙基]丁酰胺。
b)將步驟a)的產(chǎn)物溶于4ml甲醇，加入100mg NaBH4。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，除去溶劑，用水處理殘余物，得到以純品形式的外消旋(1R’，2S’)-4-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-羥基-1-苯乙基]丁酰胺。
c)將1g(1R’，2S’)-4-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-羥基-1-苯乙基]丁酰胺溶于20ml DMSO，與1g粉末NaOH在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入0.5g丙基碘，并且每45分鐘加入0.3g丙基碘直至丙基碘的總量為1.4g。然后將反應(yīng)混合物酸化，用乙酸乙酯萃取數(shù)次。對(duì)蒸發(fā)溶劑后的殘余物進(jìn)行50g硅膠快速色譜。庚烷/乙酸乙酯7∶1洗脫，得到670mg終產(chǎn)物(1R’，2S’)-1-[2-(4-氯苯基)-1-苯基-2-丙氧基乙基]吡咯烷-2-酮。
實(shí)施例7(1S，2R)-2-(1，2-二苯基-2-丙氧基乙基)異噻唑烷-1，1-二氧化物(通用方法B2合成)
a)將213mg(1mmol)(1R，2S)-(-)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇溶于2mlDMF，加入164μl三乙胺(1.19mmol)和137μl(1.13mmol)3-氯丙烷磺酰氯。在室溫?cái)嚢枰恍r(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水中并抽吸過濾。得到310mg(88％)所需中間體3-氯-N-[(1S，2R)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]丙烷-1-磺酰胺。
b)將300mg[(1S，2R)-2-羥基-1，2-二苯基乙基]酰胺混懸于8ml 2N氫氧化鈉溶液并在80℃攪拌2小時(shí)，期間最初的結(jié)晶混懸液轉(zhuǎn)變成為油狀混懸液。使混合物冷卻，以最小量的濃鹽酸(pH 1-2)酸化。得到(1R，2S)-2-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)-1，2-二苯基乙醇)的結(jié)晶性沉淀，將其抽吸過濾(70mg，0.221mmol)。
c)將得自步驟b)的產(chǎn)物(70mg，0.221mmol)溶于1ml DMSO，加入110mg粉末NaOH，隨后加入169mg(0.995mmol)正丙基碘。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后用水稀釋。將由此得到的結(jié)晶性沉淀抽吸過濾。干燥后，將所述物質(zhì)與正庚烷攪拌數(shù)次，得到14.5mg(1S，2R)-2-(1，2-二苯基-2-丙氧基乙基)異噻唑烷-1，1-二氧化物。
實(shí)施例81-(2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二苯基丙基)吡咯烷-2-酮(通用方法A2+B2合成)
a)將2.63g叔丁醇鉀(24mmol)溶于50ml THF并在冰浴中冷卻。將3.918g(24mmol)α-甲基芐基異硫氰酸酯和2.123g(20mmol)苯甲醛的混合物歷經(jīng)20分鐘滴加到攪拌的溶液中。加入試劑后，除去冰浴，攪拌混合物一小時(shí)。將混合物加至冰水中，用2N HCl酸化，用二乙醚萃取3次。將殘余物通過硅膠色譜預(yù)純化。得到各1.1g粗的非對(duì)映異構(gòu)的_唑烷硫酮。通過與二異丙醚研磨，以純形式分離移動(dòng)更快的異構(gòu)體0.78g。僅此異構(gòu)體進(jìn)行隨后的反應(yīng)。

b)將0.74g(2.75mmol)步驟a)得到的_唑烷硫酮在15ml甲醇中用2N氫氧化鈉溶液(7.5ml)和2.5ml 35％濃度的H2O2處理。將混合物加至冰水中，將產(chǎn)物抽吸過濾并立即用37ml甲醇中的KOH(1.1g在18.75ml H2O中)溶解，回流煮沸10小時(shí)。然后蒸除溶劑，將殘余物用水稀釋，抽吸過濾所得沉淀(1-氨基-1，2-二苯基丙烷-2-醇，470mg)。
c)將330mg(1.452mmol)1-氨基-1，2-二苯基丙烷-2-醇接通常方法在3.5ml DMF中用215mg(1.525mmol)4-氯丁酰氯和三乙胺(154mg，1.525mmol)?；?，得到430mg(89％)相應(yīng)的氯丁酰胺。

d)將420mg(1.266mmol)步驟c)中得到的氯丁酰胺溶于4ml DMSO中，加入400mg粉末NaOH。攪拌一小時(shí)后，以通常方法處理，將混合物使用洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷1∶2在硅膠上純化。得到閉環(huán)化合物(350mg，94％)。

e)將210mg步驟d)得到的閉環(huán)產(chǎn)物(0.711mmol)溶于2.5ml DMSO并與227mg粉末NaOH和239mg(1.774mmol)溴代甲基環(huán)丙烷在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在常規(guī)處理后進(jìn)行硅膠色譜。使用乙酸乙酯/正庚烷，得到純品形式的1-(2-環(huán)丙基甲氧基-1，2-二苯基丙基)吡咯烷-2-酮(18mg，9％)。
實(shí)施例94-[(1S’，2R’)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-喹啉-8-基乙氧基]芐腈(通用方法合成A1+B1)
和實(shí)施例104-[(1R’，2R’)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-喹啉-8-基乙氧基]芐腈(通用方法合成A1+B1)
a)4[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯 在0-5℃將0.314g(8.3mmol)硼氫化鈉分4批加至3.16g(8.3mmol)[1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯在45ml甲醇中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0-5℃攪拌0.5小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，隨后倒入磷酸二氫鈉水溶液(80g/l)中。用乙酸乙酯萃取兩次，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮得到2.78g[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(非對(duì)映異構(gòu)體混合物80/20)(產(chǎn)率88％)，為淺黃色粉末。
b)2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙醇鹽酸鹽 將2.78g(7.27mmol)[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-喹啉-8-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯溶于75ml二氯甲烷中并冷卻至0℃。加入18ml HCl(4N)在二_烷中的溶液，將混合物在0℃攪拌20分鐘并使之達(dá)到室溫過夜。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，用二異丙醚處理殘余物。過濾，隨后用二異丙醚和戊烷洗滌，并在真空下干燥。得到2.75g 2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙醇，為鹽酸鹽(非對(duì)映異構(gòu)體混合物85/15)，為淺黃色極易吸濕粉末(產(chǎn)率定量)。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
c)1-[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮 將0.615ml(5.18mmol)4-氯丁酰氯(95％)緩慢滴加至1.5g(4.7mmol)2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-喹啉-8-基乙醇鹽酸鹽和1.96ml(14.1mmol)三乙胺在15ml DMF中的冷卻至-8℃的溶液中。在-8至-10℃攪拌1小時(shí)后，加入2.25g(56.3mmol)氫氧化鈉片和156mg(0.94mmol)碘化鉀，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物倒入磷酸氫鈉水溶液(80g/l)中。用二異丙基醚萃取兩次，隨后經(jīng)硫酸鎂干燥。真空下濃縮后的殘余物通過使用石油醚/乙酸乙酯50∶50、然后30∶70到0∶100進(jìn)行色譜純化。得到845mg 1-[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮(非對(duì)映異構(gòu)體A)(產(chǎn)率51％)和127mg1-[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮(非對(duì)映異構(gòu)體B)(產(chǎn)率8％)。
非對(duì)映異構(gòu)體A1-[(1S’，2R’)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮 熔點(diǎn)156℃ 非對(duì)映異構(gòu)體B1-[(1R’，2R’)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮 熔點(diǎn)淺黃色油 e)4-[(1S’，2R’)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-喹啉-8-基乙氧基]芐腈(實(shí)施例9) 在氬氣下于0℃將41mg(0.86mmol)氫化鈉(50％在油中)加至200mg(0.57mmol)1-[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮(非對(duì)映異構(gòu)體A)在2ml DMF中的溶液中。5分鐘后，加入104mg(0.86mmol)4-氟芐腈，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入磷酸氫鈉水溶液(80g/l)中并用二異丙基醚萃取兩次。經(jīng)硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮。通過使用庚烷/乙酸乙酯30∶70的色譜法純化殘余物，得到239mg 4-[(1S’，2R’)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-喹啉-8-基乙氧基]芐腈(產(chǎn)率93％)，為白色粉末。
熔點(diǎn)112℃ f)4-[(1R’，2R’)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-喹啉-8-基乙氧基]芐腈(實(shí)施例10) 在氬氣下于0℃將47mg(0.98mmol)氫化鈉(50％在油中)加至228mg(0.65mmol)1-[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-喹啉-8-基乙基]吡咯烷-2-酮(非對(duì)映異構(gòu)體B)在2ml DMF中的溶液中。5分鐘后，加入118mg(0.97mmol)4-氟芐腈，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入磷酸二氫鈉水溶液(80g/l)中，用二異丙基醚萃取兩次。經(jīng)硫酸鎂干燥后進(jìn)行濃縮。通過使用庚烷/乙酸乙酯30∶70的色譜法純化殘余物，得到197mg 4-[(1R’，2R’)-2-(4-氟苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-喹啉-8-基乙氧基]芐腈(非對(duì)映異構(gòu)體B)(產(chǎn)率67％)，為白色粉末。
熔點(diǎn)188℃ 實(shí)施例111-[(1S’，2R’)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-萘基-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(通用方法合成A1+B1)
和實(shí)施例121-[(1R’，2R’)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(通用方法合成A1+B1)
a)[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-萘-1-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯 在0℃將0.72g(18.9mmol)硼氫化鈉分4批加至7.2g(18.9mmol)[1-(4-氟苯基)-2-萘-1-基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯在75ml甲醇中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0-5℃攪拌1小時(shí)，然后倒入磷酸二氫鈉水溶液(80g/l)中。用乙酸乙酯萃取兩次，隨后經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮，得到7.4g[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-萘-1-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(非對(duì)映異構(gòu)體混合物85/15)(產(chǎn)率定量)，為淺黃色油。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
b)2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-萘-1-基乙醇鹽酸鹽 將7.2g(18.9mmol)[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-萘-1-基乙基]氨基甲酸叔丁基酯溶于185ml二氯甲烷并冷卻至0℃。加入47ml HCl在二_烷中的溶液(4N)，將混合物在0℃攪拌15分鐘并使其達(dá)到室溫過夜。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，將殘余物用二異丙基醚處理。過濾后用二異丙基醚和戊烷洗滌，在真空下干燥。得到5.5g 2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-萘-1-基乙醇鹽酸鹽(非對(duì)映異構(gòu)體混合物85/15)(產(chǎn)率91％)，為白色極易吸濕性粉末。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
c)1-[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮 將2.15ml(18.1mmol)4-氯丁酰氯(95％)緩慢滴加至5.5g(17.3mmol)2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-萘-1-基乙醇鹽酸鹽和7.2ml(51.7mmol)三乙胺在55mlDMF中的冷卻至-10℃的溶液中。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，加入8.3g(208mmol)氫氧化鈉片和862mg(5.2mmol)碘化鉀，將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物倒入磷酸二氫鈉水溶液(80g/l)中。用二異丙基醚萃取兩次，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。將真空下濃縮后的殘余物通過使用石油醚/乙酸乙酯50∶50的色譜法純化。得到3.8g 1-[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(非對(duì)映異構(gòu)體A)(產(chǎn)率63％)和728mg 1-[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-(1-萘基)乙基]吡咯烷-2-酮(非對(duì)映異構(gòu)體B)(產(chǎn)率12％)。
非對(duì)映異構(gòu)體A1-[(1S’，2R’)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮 熔點(diǎn)160℃ 非對(duì)映異構(gòu)體B1-[(1R’，2R’)-1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮 熔點(diǎn)190℃ d)1-[(1S’，2R’)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(實(shí)施例11) 在0℃將124mg(2.58mmol)氫化鈉(50％在油中)加至800mg(2.28mmol)1-[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(非對(duì)映異構(gòu)體A)在8mlDMF中的溶液中。攪拌5分鐘后，加入335μl(3.42mmol)環(huán)丙基甲基溴。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物倒入磷酸二氫鈉水溶液(80g/l)中。用二異丙基醚萃取兩次，隨后經(jīng)硫酸鎂干燥。將真空下濃縮后的殘余物通過使用石油醚/乙酸乙酯70∶30的色譜法純化。得到835mg 1-[(1S’，2R’)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(產(chǎn)率90％)，為白色粉末。
熔點(diǎn)126℃ e)1-[(1R’，2R’)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮 (實(shí)施例12) 在0℃將149mg(3.1mmol)氫化鈉(50％在油中)加至725mg(2.07mmol)1-[1-(4-氟苯基)-2-羥基-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(非對(duì)映異構(gòu)體B)在7mlDMF中的溶液中。攪拌5分鐘后，加入300μl(3.1mmol)環(huán)丙基甲基溴。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物倒入磷酸二氫鈉水溶液(80g/l)中。用二異丙基醚萃取兩次，隨后經(jīng)硫酸鎂干燥。將真空下濃縮后的殘余物通過使用石油醚/乙酸乙酯60∶40的色譜法純化。得到715mg 1-[(1R’，2R’)-2-環(huán)丙基甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-萘-1-基乙基]吡咯烷-2-酮(產(chǎn)率85％)，為白色粉末。
熔點(diǎn)150℃ 實(shí)施例321S，2R-1-(環(huán)丙氧基-1，2-二苯基乙基)吡咯烷-2-酮
在氬氣下將39mg(0.127mmol)1S，2R-1-(1，2-二苯基-2-乙烯基氧基乙基)吡咯烷-2-酮(實(shí)施例120)溶于2ml無水二氯甲烷中。向其中加入0.63ml(0.69mmol)1.1摩爾的二乙基鋅在甲苯中的溶液，然后再加入169mg(0.63mmol)二碘甲烷。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物用2N鹽酸稀釋，用乙酸乙酯萃取。將經(jīng)硫酸鎂干燥的溶液在真空下蒸發(fā)，對(duì)殘余物使用庚烷/乙酸乙酯6∶4在20g硅膠上進(jìn)行色譜純化。得到34mg(83％)1S，2R-1-(環(huán)丙氧基-1，2-二苯基乙基)吡咯烷-2-酮。
實(shí)施例1201S，2R-1-(1，2-二苯基-2-乙烯基氧基乙基)吡咯烷-2-酮
將84mg(0.3mmol)1S，2R-1-(2-羥基-1，2-二苯基乙基)吡咯烷-2-酮加上5mg(0.015mmol)4，7-二苯基[1，9]菲咯啉和5mg(0.015mmol)雙三氟乙酸鈀溶于1ml丁基乙烯基醚中，然后在氬氣下加入9mg(0.09mmol)三乙胺。將混合物在氬氣下于70℃攪拌3小時(shí)。然后將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)層用水洗滌直到中性，并經(jīng)硫酸鎂干燥，然后在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物在20g硅膠上以正庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行色譜純化。得到25mg(27％)1S，2R-1-(1，2-二苯基-2-乙烯基氧基乙基)吡咯烷-2-酮。
類似于上述合成方法制備以下實(shí)施例





























具有所稱絕對(duì)立體化學(xué)的化合物作為所描述結(jié)構(gòu)的純對(duì)映體而得到。所稱為兩種對(duì)映體形式的化合物作為兩種所描述對(duì)映體的外消旋混合物獲得。沒有指出立體化學(xué)的結(jié)構(gòu)代表可能的非對(duì)映體的外消旋混合物。
藥理學(xué)研究 對(duì)Kv1.5通道活性的測(cè)定 在非洲爪蟾屬卵母細(xì)胞中表達(dá)人Kv1.5通道。為此目的，首先將卵母細(xì)胞從非洲爪蟾(Xenopus laevis)分離并除去濾泡膜(defolliculated)。然后將在體外合成的編碼Kv1.5的RNA注入這些卵母細(xì)胞中。Kv1.5蛋白表達(dá)1-7天后，使用雙微電極電壓鉗技術(shù)測(cè)量卵母細(xì)胞的Kv1.5電流。在此情況下，通常將Kv1.5通道以持續(xù)500ms的電壓跳變激活至0mV和40mV。使以下組成的溶液流經(jīng)所述浴液NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mM(以NaOH滴定到pH 7.4)。這些實(shí)驗(yàn)在室溫進(jìn)行。使用以下儀器進(jìn)行數(shù)據(jù)獲得和分析Geneclamp放大器(AxonInstruments，F(xiàn)oster City，USA)和MacLab D/A轉(zhuǎn)換器以及軟件(ADInstruments，Castle Hill，Australia)。通過將本發(fā)明物質(zhì)以不同濃度加至所述浴液中而對(duì)其進(jìn)行測(cè)定。所述物質(zhì)的效應(yīng)以當(dāng)未將物質(zhì)加至溶液中時(shí)獲得的Kv1.5對(duì)照電流的抑制百分?jǐn)?shù)計(jì)算。然后使用Hill方程將數(shù)據(jù)外推，以確定各個(gè)物質(zhì)的抑制濃度IC50。
對(duì)TASK-1通道活性的測(cè)定 在非洲爪蟾屬卵母細(xì)胞中表達(dá)人TASK-1通道。為此目的，首先將卵母細(xì)胞從非洲爪蟾分離并除去濾泡膜。然后將在體外合成的編碼TASK-1的RNA注入這些卵母細(xì)胞中。TASK-1蛋白表達(dá)2天后，使用雙微電極電壓鉗技術(shù)測(cè)量卵母細(xì)胞的TASK-1電流。在此情況下，通常將TASK-1通道以持續(xù)250ms的電壓跳變激活至40mV。使以下組成的溶液流經(jīng)所述浴液NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1mM、HEPES 5mM(以NaOH滴定到pH 7.4)。這些實(shí)驗(yàn)在室溫進(jìn)行。使用以下儀器進(jìn)行數(shù)據(jù)獲得和分析Geneclamp放大器(Axon Instruments，F(xiàn)oster City，USA)和MacLab D/A轉(zhuǎn)換器以及軟件(ADInstruments，Castle Hill，Australia)。通過將本發(fā)明物質(zhì)以不同濃度加至所述浴液中而對(duì)其進(jìn)行測(cè)定。所述物質(zhì)的效應(yīng)以當(dāng)未將物質(zhì)加至溶液中時(shí)獲得的TASK-1對(duì)照電流的抑制百分?jǐn)?shù)計(jì)算。然后使用Hill方程將數(shù)據(jù)外推，以確定各個(gè)物質(zhì)的半數(shù)最大抑制濃度(IC50)。
對(duì)KACh通道活性的測(cè)定 通過微穿刺技術(shù)研究了所述物質(zhì)對(duì)離體豚鼠心房的乙酰膽堿活化的鉀通道的效應(yīng)。通過頸椎脫位并斷離脊柱而處死后，移除心臟，并用微細(xì)剪刀將左心房分離并固定在測(cè)量室內(nèi)。使改良的Krebs-Henseleit溶液(以mmol/l計(jì)136NaCl、1.0KCl、1.2KH2PO4、1.1MgSO4、1.0CaCl2、5葡萄糖、10HEPES，pH＝7.4)連續(xù)流過該組織。測(cè)量室內(nèi)的溫度為37℃。以頻率1Hz的持續(xù)1至3毫秒的1至4伏方波脈沖刺激心房。使用填充有3mol/l KCl的玻璃微電極記錄動(dòng)作電位。通過放大器(309型微電極放大器，Hugo Sachs，March-Hugstetten，德國(guó))采集電信號(hào)并在計(jì)算機(jī)中存儲(chǔ)和分析。實(shí)驗(yàn)概述30分鐘的平衡時(shí)間后，加入1μmol/l的氨甲酰膽堿以通過刺激毒蕈堿受體而活化KACh離子通道。這導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程明顯縮短，90％復(fù)極化(APD90)約150ms(沒有氨甲酰膽堿)至加入氨甲酰膽堿后的50ms(Gertjegerdes W.，Ravens U.，Zeigler A.(1979)“在烏本苷、鈣和刺激速率影響下豚鼠心房中氨甲酰膽堿誘發(fā)的響應(yīng)時(shí)程”J.Cardiovasc.Pharmacol.1235-243)。在所有進(jìn)一步的測(cè)定中，氨甲酰膽堿均存在于浴液中。30分鐘后，加入3μmol/l待測(cè)物質(zhì)，再30分鐘后，記錄動(dòng)作電位。對(duì)KACh通道的阻斷導(dǎo)致APD90延長(zhǎng)。再30分鐘后，將物質(zhì)濃度升高到10μmol/l，并在30分鐘的暴露時(shí)間后進(jìn)行測(cè)定。計(jì)算由氨甲酰膽堿導(dǎo)致的縮短APD90的延長(zhǎng)百分?jǐn)?shù)作為物質(zhì)的效應(yīng)，由氨甲酰膽堿所致的縮短設(shè)定為等于100％。使用計(jì)算的測(cè)量值以logistic函數(shù)進(jìn)行曲線擬合F(x)＝y(tǒng)o+axn/(cn+xn)，其中c為IC50且n為Hill系數(shù)。
以下IC50值是對(duì)以下式I化合物測(cè)定而得
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，
其中各含義為
A C、S或S＝O；
n 0、1、2或3；
R1苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺?；?、CF3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；?、乙?；图谆酋；被?；
或
R1具有3、4、5、6或7個(gè)C原子的環(huán)烷基；
R2苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，
其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺?；F3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；?、乙?；图谆酋；被?br> R3 CpH2p-R8；
p 0、1、2、3、4或5；
R8 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個(gè)C原子的環(huán)烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基是未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺?；⒓谆酋；图谆酋；被?；
R4氫或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基；
R5氫或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基；
R6和R7
彼此獨(dú)立地為氫、F或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，其中各含義為
A C、S或S＝O；
n 0、1、2或3；
R1苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基，
其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺?；F3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；?、乙?；图谆酋；被?；
或
R1環(huán)己基；
R2苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基，
其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、COOMe、CONH2、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、OCF3、OH、甲基磺?；F3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基、二甲基氨基、氨磺?；?、乙?；图谆酋；被?；
R3 CpH2p-R8；
p 0、1、2、3、4或5；
R8 CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5、6或7個(gè)C原子的環(huán)烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1、2或3個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺?；图谆酋；被?；
R4氫或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基；
R5氫或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基；
R6和R7
彼此獨(dú)立地為氫、F或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基。
3.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和三氟乙酸鹽，其中
A是C或S＝O；
n是0、1、2或3；
R1是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基，
其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1或2個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CN、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、OCF3、甲基磺?；?、CF3和具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基；
或
R1是環(huán)己基；
R2是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基或8-喹啉基，
其中這些芳基中的每個(gè)為未取代的或被1或2個(gè)選自下組的取代基所取代Cl、Br、I、CN、CF3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基；
R3 CpH2p-R8；
p是0、1、2、3或4；
R8是CH3、CH2F、CHF2、CF3、具有3、4、5或6個(gè)C原子的環(huán)烷基、C≡CH、C≡C-CH3、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基、苯基或2-吡啶基，
其中苯基和2-吡啶基是未取代的或被1或2個(gè)選自下組的取代基所取代F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基和具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷氧基；
R4氫或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基；
R5氫或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基；
R6和R7
彼此獨(dú)立地為氫、F或具有1、2或3個(gè)C原子的烷基。
4.用作藥物的權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.藥物制劑，包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性劑，以及藥學(xué)上可接受的載體和添加劑。
6.藥物制劑，包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性劑，以及藥學(xué)上可接受的載體和添加劑和一種或多種其它藥理學(xué)活性成分或藥物。
7.權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備具有K+通道阻斷效應(yīng)、用于治療和預(yù)防K+通道介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防可通過延長(zhǎng)動(dòng)作電位而消除的心臟心率失常的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防折返性心率失常的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防室上性心率失常的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防心房纖維性顫動(dòng)或心房撲動(dòng)的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防呼吸障礙、神經(jīng)退行性障礙和癌癥的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物中的用途睡眠相關(guān)的呼吸障礙、中樞性和阻塞性睡眠呼吸暫停、潮式呼吸、打鼾、中樞呼吸驅(qū)動(dòng)削弱、嬰幼兒猝死、術(shù)后缺氧和呼吸暫停、肌肉相關(guān)的呼吸障礙、長(zhǎng)期通氣后的呼吸障礙、與海拔適應(yīng)相關(guān)的呼吸障礙、伴有缺氧和血碳酸過多的急性和慢性肺部障礙、神經(jīng)退行性障礙、癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、癌癥、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌。
14.權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防心力衰竭、尤其是心臟舒張功能衰竭和用于增加心房收縮性的藥物中的用途。
15.藥物制劑，包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和β阻斷劑作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體和添加劑。
16.藥物制劑，包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和IKs通道阻斷劑作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體和添加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有權(quán)利要求中所指明的含義。所述化合物特別適合作為抗心律失?；钚猿煞?，尤其是用于治療和預(yù)防心房心率失常，例如心房纖維性顫動(dòng)(AF)或心房撲動(dòng)。
文檔編號(hào)C07D401/06GK101203508SQ200680022573
公開日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2006年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月22日
發(fā)明者J·布倫德爾, H·C·英格勒特, S·波伊克特, K·維爾特, M·瓦格納, J-M·盧克瑟爾, F·皮洛爾熱 申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬特股份有限公司