專利名稱：：作為egf和/或erbb2酪氨酸激酶抑制劑的喹唑啉衍生物的制作方法作為EGF和/或ERBB2酪氨酸激酶抑制劑的喹唑啉衍生物本發(fā)明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們具有抗肺瘤活性，因而可用于治療人或動物體的方法。本發(fā)明還涉及制備所述喹唑啉衍生物的方法、包含它們的藥用組合物和它們在治療方法中的用途，例如在制備用于預(yù)防或治療溫血動物例如人的實體瘤疾病的藥物中的用途。目前許多治療由細(xì)胞增殖的異常調(diào)節(jié)引起的疾病，例如銀屑病和癌癥的方案使用抑制DNA合成和細(xì)胞增殖的化合物。迄今為止，用于此類治療的化合物通常對細(xì)胞有毒性，但是它們對快速分裂細(xì)胞，例如胂瘤細(xì)胞的促進(jìn)作用可能有益。目前正在開發(fā)這些細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物的替代方法，例如細(xì)胞信號通路選擇性抑制劑。這類抑制劑很可能具有對腫瘤細(xì)胞具有高選擇性作用的潛力，所以很可能減少具有不需要的副作用的療法的使用機(jī)率。真核生物細(xì)胞連續(xù)響應(yīng)使生物體內(nèi)細(xì)胞之間相互聯(lián)系的多種不同細(xì)胞外信號。這些信號調(diào)節(jié)細(xì)胞中多種物理響應(yīng)，它們包括增殖、分化、凋亡和游動。這些細(xì)胞外信號采取很多種可溶性因子形式，它們包括生長因子和其它自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌因子。通過與特殊的跨膜受體結(jié)合，這些配體將細(xì)胞外信號與細(xì)胞內(nèi)信號通路結(jié)合起來，從而將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過質(zhì)膜，使單個細(xì)胞響應(yīng)細(xì)胞外信號。許多這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程利用參與4足進(jìn)這些多種細(xì)胞響應(yīng)的蛋白磷酸化的可逆過程。目標(biāo)蛋白的磷酸4t狀態(tài)受特殊的激酶和磷酸酶的調(diào)節(jié)，激酶和磷酸酶負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)由哺乳動物基因組編碼的所有蛋白的約1/3。由于磷酸化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中如此重要的調(diào)節(jié)機(jī)制，因此這些細(xì)胞內(nèi)通路畸變導(dǎo)致異常細(xì)胞生長和分化，并因此促使細(xì)胞轉(zhuǎn)化就在意料之中(在Cohen等，CurrOpinChemBiol,1999,3,459-465中綜述)。已廣泛的表明很多酪氨酸激酶突變成結(jié)構(gòu)性活性形式，和/或過度表達(dá)時，導(dǎo)致多種人細(xì)胞轉(zhuǎn)化。這些突變和過度表達(dá)形式的激酶存在于大部分的人腫瘤中(在Kolibaba等，BiochimicaetBiophysicaActa,1997,133,F217-F248中綜述)。由于酪氨酸激酶在多種組織的增殖和分化中起著重要作用，所以在開發(fā)新的抗癌療法中，很多注意力集中在這些酶上。該酶家族分為兩類-受體和非受體酪氨酸激酶，例如分別為EGF受體和SRC家族。從包括人類基因組項目在內(nèi)的大量研究結(jié)果可知，在人基因組中鑒別出約90種酪氨酸激酶，其中58種為受體型，32種為非受體型。這些可分為20種受體酪氨酸激酶和10種非受體酪氨酸激酶亞型(Robinson等，Oncogene,2000,l9,5548-5557)。受體酪氨酸激酶在引發(fā)細(xì)胞復(fù)制的誘導(dǎo)有絲分裂信號傳遞中特別重要。這些跨越細(xì)胞質(zhì)膜的大糖蛋白具有與其特殊配體(例如EGF受體的表皮生長因子(EGF))結(jié)合的細(xì)胞外結(jié)合域。與配體結(jié)合激活在受體細(xì)胞內(nèi)部分的受體激酶酶活性。該活性在目標(biāo)蛋白中使關(guān)鍵的酪氨酸磷酸化，使得增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過細(xì)胞質(zhì)膜。已知受體酪氨酸激酶的erbB家族(包括EGFR、erbB2、erbB3及erbB4)經(jīng)常參與促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和生存(在Olayioye等，EMBOJ.,2000,19,3159中綜述)?？梢詫崿F(xiàn)該增殖和生存的一種機(jī)制是通過蛋白質(zhì)水平的受體的過度表達(dá)，通常為基因擴(kuò)增的結(jié)果。這已在許多常見的人癌癥中觀察到(在Kl鄰per等，Adv.CancerRes.,2000,7入25中綜述)，例如乳腺癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer,1988,58,458;Guerin等，OncogeneRes.,1988,3,21;Slamon等，Science,1989,244,707;Klijn等，BreastCancerRes.Treat.,1994,29,73及在Salomon等，CritRev.Oncol.Hematol.,1995,19,183中綜述)，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer,1986,545265;Reubi等，Int.J.Cancer,1990,45,269;Rusch等，CancerResearch,1993,53,2379;Brabender等，Clin.CancerRes.，2001,7,1850)以及其他肺癌(Hendler等，CancerCells,1989,7,347;Ohsaki等，Oncol.R印.，2000,7,603),膀胱癌(Neal等，Lancet,1985,366;Chow等，Clin.CancerRes.,2001,7,1957,Zhau等，MolCarcinog.,3,254)，食管癌(Mukaida等，Cancer,1991,68,142),胃腸癌例如結(jié)腸、直腸或胃癌(Bolen等，OncogeneRes.,1987,1,149;Kapitanovic等,Gastroenterology,2000,112,1103;Ross等,CancerInvest.,2001,19,554),前列腺癌(Visakorpi等，Histochem.J.,1992,24,481;Kumar等，2000,32,73;Scher等，J.Natl.CancerInst"2000，92,1866)，白血病(Konaka等，Cell,1984,37,1035,Martin誦Subero等，CancerGenetCytogenet.,2001,127,174),卵巢癌(Hellstrom等，CancerRes"2001,61,2420),頭頸癌(Shiga等，HeadNeck,2000,22,599)或胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma,2001,48,188)。因為測試了更多的人腫瘤組織的受體酪氨酸激酶erbB家族的表達(dá)，期望將來其廣泛流行和重要性將進(jìn)一步提高。由于錯誤調(diào)節(jié)一種或多種這些受體(特別是erbB2)，普遍認(rèn)為許多腫瘤在臨床上變得更有侵襲力，因此與患者的較差預(yù)后有關(guān)(Brabender等，Clin.CancerRes.,2001,7,1850;Ross等，CancerInvestigation,2001，19,554,Yu等，Bioessays,2000,22.7,673)。除了這些臨床發(fā)現(xiàn)外，大量臨床前資料表明受體酪氨酸激酶erbB家族參與細(xì)胞轉(zhuǎn)化。這包括觀察到許多腫瘤細(xì)胞系過度表達(dá)一種或多種erbB受體，并且觀察到當(dāng)轉(zhuǎn)染到非腫瘤細(xì)胞中時，EGFR或erbB2具有轉(zhuǎn)化這些細(xì)胞的能力。當(dāng)過度表達(dá)erbB2的轉(zhuǎn)基因小鼠在乳腺中自發(fā)形成腫瘤時，該致瘤潛力得到進(jìn)一步證實。除此之外，許多臨床前研究已證明可通過用小分子抑制劑、顯性陰性或抑制性抗體剔除一種或多種erbB活性來誘導(dǎo)抗增殖作用(在Mendelsohn等，Oncogene,2000，19,6550中綜述)。因此認(rèn)識到這些受體酪氨酸激酶抑制劑作為哺乳動物癌細(xì)胞增殖的選擇性抑制劑應(yīng)是有價值的(Yaish等Science,1988,242,933,Kolibaba等，BiochimicaetBiophysicaActa，1997,133,F217-F248;Al國Obeidi等，2000,Oncogene,19,5690-5701;Mendelsohn等，2000,Oncogene,19,6550-6565)。除該臨床前數(shù)據(jù)外，已批準(zhǔn)小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑Iressa(又稱為吉非替尼(gefitinib)和ZD1839)和Tarceva(又稱為埃羅替尼(erlotinib)和CP-358,774)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌。另外已在臨床上證實，抗EGFR和erbB2的抑制性抗體(分別為erbitux(c-225/西妥昔單抗)和herceptin(曲妥單抗，trastuzumab))治療選擇的實體瘤有效(在Mendelsohn等，2000,Oncogene,19，6550-6565中綜述)。近來在某些非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)亞型中發(fā)現(xiàn)，在EGF受體細(xì)胞內(nèi)催化區(qū)域的ATP結(jié)合袋中發(fā)生突變。盡管已明確化合物，例如吉非替尼和埃羅替尼不可能被EGFR突變單獨介導(dǎo)，但受體中存在的突變似乎與對EGFR酪氨酸激酶抑制劑例如吉非替尼的響應(yīng)有關(guān)(Lynch等，NEnglJMed2004;350:2129-2139;Paez等，Science2004;304:1497-1500)。與在野生型受體中觀察到的相比，已證實配體刺激導(dǎo)致突變受體中產(chǎn)生不同的磷酸化形式，認(rèn)為突變型EGF受體選擇性轉(zhuǎn)導(dǎo)NSCLC依賴的生存信號?；衔锢缂翘婺釋δ切┬盘栆种瓶赡軐Υ祟愃幬锏墓πв胸暙I(xiàn)(Sordella等，Science2004;305:1163-1167)。同樣，近來在某些原發(fā)性腫瘤例如NSCLC、惡性膠質(zhì)瘤、胃和卵巢瘤中發(fā)現(xiàn)erbB2激酶域內(nèi)突變(Stephens等，Nature2004;431;525-526)。因此，在野生型和突變受體中抑制EGF和/或erbB2酪氨酸激酶是一個重要目標(biāo)，預(yù)計可提供抗癌效果。已監(jiān)測到erbB型受體酪氨酸激酶成員的擴(kuò)增和/或活性，因此暗示其在許多非惡性增殖性疾病中起作用，例如4艮屑病(Ben-Bassat,Curr.Pharm.Des.,2000,6,933;Elder等，Science,1989,243,811),良性前列腺增生(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.,2000,32，73),動脈粥樣硬化及再狹窄(Bokemeyer等，KidneyInt.,2000,58,549)。因此期望erbB型受體酪氨酸激酶抑制劑爿尋用于這些及其他非惡性細(xì)胞過度增殖性疾病的治療。WO96/09294、WO96/15118、WO96/16960、WO96/30347、WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/03069、WO97/13771、WO97/30034、WO97/30035、WO97/38983、WO98/02437、WO98/02434、WO98/02438、WO98/13354、W099/35132、WO99/35146、WO01/21596、WO01/55141和WO02/18372各自公開了某些在4-位置具有苯胺基取代基的喹唑啉衍生物具有受體酪氨酸激酶抑制活性。WO99/35132公開了某些4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物。然而，這些壹唑啉衍生物中沒有一種在喹唑啉環(huán)上5-位置包含取代基。WO01/94341公開了某些帶有5-取代基的喹唑啉衍生物是非受體酪氨酸激酶Src家族(例如c-Src、c-Yes和c-Fyn)的抑制劑。WO01/94341中沒有公開其中吲唑基的氮原子被含芳基或雜芳基的取代基取代的4-("l唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物。WO03/040108和WO03/040109各自公開了某些帶有5_取代基的唾唑啉衍生物是酪氨酸激酶erbB家族，尤其EGFR和erbB2受體酪氨酸激酶的抑制劑。WO03/040108和WO03/040109各自公開了某些4-(。引喳-5-基^J0唾唑啉衍生物。公開的這些喹唑啉衍生物中沒有一種在喹唑啉環(huán)上5-位置包含酰氨基乙氧基。US-2004/0048880公開了某些4-苯胺基喹唑啉衍生物及其在治療腫瘤性疾病中的用途。這些會唑啉衍生物在喹唑啉環(huán)上5-位置不包含取代基。WO2004/46101公開了某些4(引唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物及其作為EGF和erbB2受體酪氨酸激酶抑制劑的用途。公開的這些喹唑啉衍生物在喹唑啉環(huán)上5-位置不包含取代基。WO2004/093880和WO2005/051923各自公開了某些4-苯胺基喹唑啉衍生物及其作為erbB2受體酪氨酸激酶抑制劑的用途。這些文件都沒有公開4-("|唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物。仍需找到與已知的erbB酪氨酸激酶抑制劑相比具有良好體內(nèi)活性和改進(jìn)的藥理特征的其它化合物，尤其是作為選擇性erbB2酪氨酸激酶抑制劑的化合物。例如，需要具有有利和/或改進(jìn)特征的新化合物，所述特征不限于例如(i)物理性能；(ii)有利的DMPK性能，如高生物有效性和/或有利的半衰期和/或有利的分布容積和/或高吸收性；(iii)降低臨床藥物相互作用(如細(xì)胞色素P450酶抑制作用或誘導(dǎo)作用)可能性的因素；和(iv)患者內(nèi)QT間隔延長可能性降低的化合物，如在HERG檢測中為非活性或弱活性的化合物。出乎意料地，我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在5-位置被含有某些酰氨基乙氧基的取代基取代的一組4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物具有有效的抗腫瘤活性。本發(fā)明并非暗示本發(fā)明喹唑啉衍生物僅通過作用于單一生物過程的優(yōu)點而具有藥理活性，認(rèn)為唾唑啉衍生物通過抑制一種或多種參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟的erbB受體酪氨酸激酶家族而提供抗腫瘤作用。具體地講，認(rèn)為本發(fā)明喹唑啉衍生物通過抑制EGF和/或erbB2受體酪氨酸激酶而提供抗腫瘤作用。更具體地講，認(rèn)為本發(fā)明唾唑啉衍生物通過選擇性抑制erbB2受體酪氨酸激酶(與EGF受體氨酸激酶相比)而提供抗腫瘤作用。還認(rèn)為本發(fā)明喹唑啉衍生物具有有利性能(如上述那些)的組合。除非另外具體說明，本文中使用的erbB受體，尤其erbB2將包括野生型和突變受體。術(shù)語"突變"包括但不限于基因擴(kuò)增、核苷酸框內(nèi)缺失或在一個或多個對受體(例如erbB2)編碼的外顯子中的替代。例如通過抑制EGF和/或erbB2和/或erbB4受體酪氨酸激酶，本發(fā)明者唑啉衍生物通常具有有效抑制erbB受體酪氨酸激酶家族的活性，同時對其它激酶的抑制活性較低。另外，本發(fā)明喹唑啉衍生物通常具有比抗EGFR酪氨酸激酶強(qiáng)許多的抗erbB2酪氨酸激酶效力，因此可能提供對于erbB2驅(qū)動腫瘤的有效治療。因此，以足夠抑制erbB2酪氨酸激酶，同時對EGFR或其它酪氨酸激酶無明顯作用的劑量，給予本發(fā)明喹唑啉衍生物是可行的。由本發(fā)明喹唑啉衍生物提供的選擇性抑制可治療由erbB2酪氨酸激酶介導(dǎo)的病癥，同時減少可能與抑制其它酪氨酸激酶有關(guān)的不需要的副作用。本發(fā)明第一方面提供式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中W選自氫、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；G1、G2、G3和G4各自獨立選自氫和自素；X1選自S02、CO、S02N(R7)和C(R7)2,其中各R獨立選自氫和(1-4C)烷基；(^是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選具有一個或多個獨立選自以下的取代基卣素、氰基和(1-4C)烷氧基；R2、R3、R4和R5各自獨立選自氬和(1-4C)烷基，或W和Rs與它們附著的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)，或R4和R5與它們附著的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；R6選自氫和(1-4C)烷基；A選自氫、式Z-(CR8R9)p-基團(tuán)和R'o;其中p為1、2、3或4，rs和r9各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，或W和W基團(tuán)附著到同一碳原子上形成環(huán)丙基環(huán)，Z選自氫、OR"和NR2R13,其中R11、R。和R'3各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，和R1。選自(MC)烷氧基和NR121113,其中尺12和尺13如上定義，且其中Z或R'Q基團(tuán)中的任何CH:或CH3基團(tuán)任選在各所述CH2或CH3上具有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵素、(l-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基；本發(fā)明第二方面提供式I奮唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自氫、羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；G1、G2、G3和G4各自獨立選自氫和卣素；X1選自S02、CO、S02N(r7)和C(R7)2，其中各R"蟲立選自氫和(1-4C)烷基；Qi是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選具有一個或多個獨立選自以下的取代基囟素、氰基和(1-4C)烷氧基；R2、R3、R4和R5各自獨立選自氫和(1-4C)烷基；或R6選自氫和(1-4C)烷基；A選自氬、式Z-(CR8R9)p-基團(tuán)和R1Q;其中p為1、2、3或4，rs和W各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，或W和W基團(tuán)附著到同一碳原子上形成環(huán)丙基環(huán)，Z選自氬、OR"和NR121113,其中R11、1112和1113各自獨立選自氬和(1-4C)烷基，和R10選自(1-4C)烷氧基和NR121113，其中1112和1113如上定義，且其中Z或R"基團(tuán)中的任何CH2或CH3基團(tuán)任選在各所述CH2或CHs上具有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵素、(l-4C)烷基、幾基和(l-4C)烷氧基。在本說明書中，通用術(shù)語"烷基"包括直鏈和支鏈烷基，例如丙基、異丙基和叔丁基。但是，個別的烷基例如"丙基"，僅特指直鏈形式，而個別的支鏈烷基例如"異丙基"，則僅特指支鏈形式。相似的規(guī)則適用于其它通用術(shù)語，例如(1-6C)烷氧基包括曱氧基和乙氧基。應(yīng)理解，在以上定義的某些式I喹唑啉衍生物中，因為存在一個或多個不對稱碳原子，而可能存在旋光或外消旋形式，本發(fā)明在其定義中包括任何此類具有上述活性的旋光或外消旋形式。具體地講，如果基團(tuán)112和113和/或基團(tuán)R"和RS不相同時，式l喹唑啉^f汙生物可在附著到基團(tuán)112和113的碳原子和/或附著到基團(tuán)114和115的碳原子上具有手性中心。本發(fā)明包括所有此類具有本文中定義活性的立體異構(gòu)體，例如(2R)和(2S)異構(gòu)體(尤其(2R)異構(gòu)體)。還應(yīng)理解，在手性化合物的命名中，(i,Q表示任何scalemic或外消旋混合物，而(A)和CS)表示對映體。應(yīng)理解當(dāng)命名中不存在(凡5)、(i)或(5)時，該命名是指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物含有任何相對比例的A和S對映體，外消旋混合物含有50:50比例的i和S對映體。可通過本領(lǐng)域中熟知的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)合成旋光形式，例如通過旋光性原料合成，或通過拆分外消旋形式。同樣，可用下文中的標(biāo)準(zhǔn)實驗室技術(shù)評價上迷活性。以上提到的通用基團(tuán)的合適含義包括下面所列的那些。當(dāng)Q'為芳基時，它的合適含義是例如苯基或萘基，尤其是苯基。當(dāng)Qi為雜芳基時，它的合適含義是例如含最多達(dá)4個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5元或6元芳族單環(huán)，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、嗯唑基、異嗨唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、嚼二唑基、p塞二峻基、三唑基、四唑基、p比吱基、噠嗪基、嘧啶基、吡。秦基或1,3,5-三。秦基。當(dāng)Q'是雜芳基時，它的具體含義為例如含氮和任選1或2個(例如1個)獨立選自氧、氮和硫的其它環(huán)雜原子的5元或6元芳族單環(huán)，例如吡咯基、嗨唑基、異嗨唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異p塞唑基、嗯二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1,3,5-三嗪基(尤其是吡啶基或噻唑基)。任何'R，基團(tuán)(R'-R13)、任何'G'基團(tuán)(G'-G"或Q1、X1、A或Z基團(tuán)中的各種基團(tuán)的合適含義包括-鹵素(l-4C)烷基(l-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基(卜4C)烷氧基:氟、氯、溴和碘；曱基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；和乙氧基曱氧基、丙氧基曱氧基、曱氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基丙氧基、曱氧基異丙氧基和曱氧基丁氧基。如上所定義的，在式-X'-Q1基團(tuán)中，當(dāng)X1為例如S02N(R，連接基團(tuán)時，由S02N(R"連接基的S02基團(tuán)附著到式I中的吲唑基，而氮原子附著到(^基團(tuán)。例如水合物形式。應(yīng)理解本發(fā)明包括對erbB受體酪氨酸激酶具有抑制作用，例如抗增殖活性的所有此類溶劑化形式。還應(yīng)理解某些式I喹唑啉^f汙生物可能為多晶型物，且本發(fā)明包括對erbB受體酪氨酸激酶具有抑制作用，例如抗增殖活性的所有此類形式。還應(yīng)理解本發(fā)明涉及對erbB受體酪氨酸激酶具有抑制作用，例如抗增殖活性的式I喹唑啉衍生物的所有互變異構(gòu)體形式。式I全唑啉衍生物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽是例如式I喹唑啉衍生物的酸加成鹽，例如無機(jī)或有機(jī)酸的酸加成鹽。合適的無機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸或硫酸。合適的有機(jī)酸包括例如三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸。式I喹唑啉書1"生物的另一種合適的藥學(xué)上可接受的鹽是例如具有足夠酸性的式I壹唑啉衍生物的鹽，例如堿或堿土金屬鹽，例如4丐或鎂鹽或銨鹽，或有機(jī)堿例如甲胺、二甲胺、三曱胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺的鹽。本發(fā)明新的喹唑啉衍生物具體包括例如式I喹唑啉衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中除非另外具體說明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、G1、G2、G3、G4、Q1、X'和A各自具有上文中或在下文(a)-(kkk)段中定義的任一含義-(a)R'選自氫、雍基、曱氧基、乙氧基和甲氧基乙氧基；(b)W選自氫和甲氧基；(c)R'為氫；(d)G1、G2、G3和G4各自獨立選自氫、氯和氟；(e)G1、G2、G3和G4都為氬；(f)Xi為C(R7)2,其中R7各自獨立選自氫和(1-4C)烷基(如(1-2C)烷基)；(g)X1為CH2;(h)(^選自苯基和5元或6元單環(huán)雜芳環(huán)，所述環(huán)包含l、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，所述苯基或雜芳基任選具有1、2或3個(例如1或2個)獨立選自如下的取代基鹵素、氰基和(1-4C)烷氧基；(i)(^選自苯基和5元或6元單環(huán)雜芳環(huán)，所述環(huán)包含l、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，所述苯基或雜芳基任選具有1、2或3個(例如1或2個)獨立選自如下的取代基氯、氟、氰基和(1-3C)烷氧基；(j)Q'為苯基，所述苯基任選具有l(wèi)、2或3個(例如1或2個)如上文(h)或(i)中所定義的取代基；(k)Q1為苯基，所述苯基任選具有1或2個獨立選自氯和氟的取代基；(1)Q1為苯基，所述苯基任選具有1或2個獨立選自氯和氟的取代基;(m)Q1為苯基，所述苯基任選具有1或2個(尤其1個)氟取代基；(n)Q1為3-氟苯基;(o)Q1為5元或6元單環(huán)雜芳環(huán)，所述環(huán)包含1個氮雜原子和任選1個選自氧、氮和硫的其它雜原子，所述雜芳基任選具有1、2或3個(例如1或2個)如上文(h)或(i)中所定義的取代基；(P)Q'選自苯基、吡啶基、吡嗪基、1,3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1,3-噁唑基和異嗨唑基，所述基團(tuán)任選具有l(wèi)、2或3個(例如1或2個)如上文(h)或(i)中所定義的取代基；(q)(^選自苯基、吡咬基、吡嗪基、1,3-噻唑基和異嗨唑基，所述基團(tuán)任選具有1、2或3個(例如1或2個)如上述(h)或(i)中所定義的取代基；(r)(^選自2-、3-或4-吡啶基、2-吡。秦基、1,3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、3-異嚼唑基、4-異嗯唑基和5-異嗯唑基，所述基團(tuán)任選具有1、2或3個(例如1或2個)如上文(h)或(i)中所定義的取代基；(s)Q'選自苯基、2-吡啶基和1,3-噻唑-4-基，所述基團(tuán)任選具有l(wèi)、2或3(例如1或2個)如上文(h)或(i)中所定義的取代基；(t)(^為吡咬基(尤其2-吡啶基或3-吡啶基，更尤其2-吡啶基)，所述基團(tuán)任選具有1、2或3個(例如1或2個)如上述(h)或(i)中所定義的取代基；(u)Q1為2"比咬基，所述基團(tuán)任選具有1或2個獨立選自如下的取代基氟、氯和(1-2C)烷氧基；(v)Q1為2-吡啶基；(w)Q'為1,3-噻唑基(尤其1，3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基或1,3-噻唑-5-基)，所述基團(tuán)任選具有1或2個(例如1個)如上文(h)或(i)中所定義的取代基；(x)Q1為1，3-瘞唑-4-基，所述基團(tuán)任選具有1或2個獨立選自如下的取代基氟、氯和(1-2C)烷氧基；(z)Q'選自2-、3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1，3-p塞峻-5-基、3-異嗨唑基、4-異噁唑基和5-異嗨唑基，所述基團(tuán)任選具有1、2或3個(例如1或2個)如上文(h)或(i)中所定義的取代基；和X'為C(R7)2,其中各W獨立為氫或(1-2C)烷基(尤其各I^為氫);(aa)Q)選自2-、3-或4-吡啶基、2-吡溱基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、3-異嗯唑基、4-異嗯唑基和5-異嗯唑基，所述基團(tuán)任選具有1、2或3個(例如1或2個)如上文(h)或(i)中所定義的取代基；X'為C(R7)2,其中各R、蟲立為氫或(1-2C)烷基(尤其各R7為氫)；和G1、G2、G3和G4都為氬；(bb)-X!-Q1基團(tuán)選自p比咬-2-基甲基、1，3-噻唑-4-基曱基和3-氟芐基；(cc)-X'-Q'基團(tuán)為吡啶-2-基甲基；(dd)-X匕(^基團(tuán)為1,3-噻唑-4-基曱基；(ee)-X'-Q'基團(tuán)為3-氟千基；(ff)R2、R3、R4和R5各自獨立選自氫和(1-2C)烷基(如甲基)；(gg)R2、R3、R4和R5各自獨立選自氫和(1-2C)烷基，其中R2、R3、R4和R5中至少一個為(1-2C)烷基(如甲基)；(hh)R2、113和114都為氫而R5為(1-2C)烷基(如甲基)；(ii)R2、R4和R5都為氫而R3為(1-2C)烷基(如甲基)；RS和W都為氫而！^和RS都為02C)烷基(如曱基)；(kk)112和114都為氫；(11)R4和R5都為氫，而R2和R3與它們附著的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；(mm)R2和R3為氫，而R4和R5與它們附著的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；(nn)R2、R3、114和115都為氫；(oo)R6選自氫和(1-2C)烷基；(pp)116為甲基；(qq)尺6為氫；(rr)A選自式Z-(CR8R9)p-S團(tuán)和R10，其中p為1、2、3或4,rs和W各自獨立選自氫和(1-4c)烷基，或rs和r9基團(tuán)附著到同一碳原子形成環(huán)丙基環(huán)，Z選自氫、OR"和NR'2R13，其中R11、R"和R"各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，R"選自(1-4C)烷氧基和NR121113,其中R"和R"如上所定義的，且其中Z或RQ中任何CH2或CH3基團(tuán)任選在各所述CH2或CH3上具有一個或多個(例如1、2或3個)獨立選自如下的取代基鹵素、(l-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基；(ss)A選自式Z-(CR8R9)p-基團(tuán)和R10，其中p為1、2或3個(如l或2),W和r"蟲立選自氫和(1-2c)烷基，或rs和W基團(tuán)附著到同一碳原子形成環(huán)丙基環(huán)，Z選自O(shè)R"和NR'2R13，其中R"、1112和1113各自獨立選自氫和(1-2C)烷基，R"選自(1-2C)烷氧基和NR121113，其中1112和1113如上所定義的,且其中Z或R1Q基團(tuán)中任何CH2或CH3基團(tuán)任選在各所述CH2或CHg上具有一個或多個(例如1、2或3個)獨立選自如下的取代基卣素、(l-2C)烷基、羥基和(1-2C)烷氧基；(tt)A是式Z-(CR8R9)p-基團(tuán)，其中p為1或2，rs和W各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，或W和119基團(tuán)附著到同一碳原子形成環(huán)丙基環(huán)，Z選自氬、OR"和NR'2R13,其中R11、1112和1113各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，其中Z基團(tuán)中的任何CH2或CH3基團(tuán)任選在各所迷CH2或CH:基團(tuán)上具有一個或多個(例如1、2或3個)獨立選自如下的取代基卣素、(l-2C)烷基、幾基和(1-2C)烷氧基；(uu)A為式Z-(CR8R9)p-基團(tuán)，其中p為1或2，RS和RS各自獨立選自氫和(1-4C)烷基；Z選自氫、OR"和NR'2R'3,其中R"、1112和1113各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，其中Z基團(tuán)中的任何CH2或CH3基團(tuán)任選在各所述CH2或CH:基團(tuán)上具有一個或多個(例如1、2或3個)獨立選自如下的取代基卣素、(l-2C)烷基和羥基；(w)A為式Z-(CR8R9)p-基團(tuán)，其中p為1或2，R8和R9各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，或R8和R9基團(tuán)附著到同一碳原子形成環(huán)丙基環(huán)，Z選自氫和OR11，其中R"選自氫和(1-4C)烷基，其中Z基團(tuán)中的任何CH2或CH3基團(tuán)任選在各所述CH2或CH:基團(tuán)上具有一個或多個(例如1、2或3個)獨立選自如下的取代基卣素、(l-2C)烷基、羥基和(1-2C)烷氧基；(西)A為式Z-(CR8R9)p-的基團(tuán)，其中p為1或2，118和119各自獨立選自氬和(1-4C)烷基，或W和W基團(tuán)附著到同一碳原子形成環(huán)丙基環(huán)，和Z為羥基；(xx)A為式Z-(CR8R9)p-基團(tuán)，其中p為1或2,RS和RS各自獨立選自氫和(1-2C)烷基，和Z為羥基；(yy)A為式Z-(CR8R9)p-基團(tuán)，其中p為1或2，R8和W各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，或Rs和W基團(tuán)附著到同一碳原子形成環(huán)丙基環(huán)，Z為NR121113,其中R^和R。各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，其中Z基團(tuán)中的任何CH2或CH3基團(tuán)任選在各所述CH2或CH:基團(tuán)上具有一個或多個(例如1、2或3個)獨立選自如下的取代基自素、(l-2C)烷基、羥基和(1-2C)烷氧基；(zz)A為式Z-(CR8R9)p-基團(tuán)，其中p為1或2,118和W各自獨立選自氬和(1-4C)烷基，或W和W基團(tuán)附著到同一碳原子形成環(huán)丙基環(huán)，條件是(1)RS或RS基團(tuán)中至少一個為(1-4C)烷基，或(ii)RS和R'基團(tuán)附著到同一碳原子形成環(huán)丙基環(huán)，Z選自氬、OR"和NR"R13,其中R11、1112和11'3各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，其中Z基團(tuán)中的任何CH2或CH3基團(tuán)任選在各所述CH2或CH:基團(tuán)上具有一個或多個(例如1、2或3個)獨立選自如下的取代基卣素、(l-4C)烷基、羥基和(卜4C)烷氧基；(aaa)A為R10，其中R'。選自(l-4C)烷氧基和NR12R13,其中R^和R13各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，其中R'Q基團(tuán)中的任何CH2或CH3基團(tuán)任選在各所述CH2或CH3基團(tuán)上具有一個或多個(例如1、2或3個)獨立選自如下的取代基卣素、(l-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基；(bbb)A為R10，其中R"為(1-4C)烷氧基(尤其(1-2C)烷氧基，如曱氧基)，其中RW基團(tuán)中的任何CH2或CH3基團(tuán)任選在各所述CH2或CH3基團(tuán)上具有一個或多個(例如1、2或3個)獨立選自如下的取代基卣素、(l-2C)烷基、羥基和(1-2C)烷氧基；(ccc)A為R10，其中R'。為NR12R13，其中1112和1113各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，其中R"基團(tuán)中的任何CH2或CH3基團(tuán)任選在各所述CH2或CH3基團(tuán)上具有一個或多個(例如1、2或3個)獨立選自如下的取代基卣素、(l-2C)烷基、羥基和(1-2C)烷氧基；(ddd)A選自曱基、乙基、丙基、異丙基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、l-幾丙基、2-羥丙基、2-羥丙-2-基、1,3-二羥丙基、2-(雍甲基)丙-2-基、2-羥基-2-曱基丙基、曱氧基曱基、2-甲氧基乙基、1-曱氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲氧基丙基、2-曱氧基丙基、2-曱氧基丙-2-基、2-(曱氧基曱基)丙-2-基、2-甲氧基-2-甲基丙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、1-乙氧基乙基、l-羥基-3-溴丙基、氨甲基、2-氨乙基、l-氨乙基、3-氨丙基、l-氨丙基、2-氨丙基、2-氨丙-2-基、2-(氨曱基)丙-2-基、2-氨基-2-曱基丙基、N-甲氨基曱基、2-(N-甲氨基)乙基、l-(N-曱氨基)乙基、3-(N-曱氨基)丙基、l-(N-曱氨基)丙基、2-(N-曱氨基)丙基、2-(N-甲氨基)丙-2-基、2-(N-曱氨基甲基)丙-2-基、2-(N-曱絲)-2-曱基丙基、N,N-二甲氨基甲基、2-(N,N-二甲氨基)乙基、1-(N,N-二甲氨基)乙基、3-(N,N-二曱氨基)丙基、l-(N,N-二甲氨基)丙基、2-(N,N-二甲氨基)丙基、2-(N,N-二曱基氨基)丙-2-基、2-(N,N-二曱氨基曱基)丙-2-基、2-(N,N-二甲氨基)-2-甲基丙基、曱氨基、二曱氨基、乙氨基、二乙氨基、(2-氯乙基)氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙基和l-羥基環(huán)丙基；(eee)A選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-鞋丙基、l-羥丙基、2-羥丙基、2-羥丙-2-基、2-(羥甲基)丙-2-基、2-羥基-2-曱基丙基、甲氧基甲基、2-曱氧基乙基、1-曱氧基乙基、3-曱氧基丙基、1-曱氧基丙基、2-曱氧基丙基、2-曱氧基丙-2-基、2-(甲氧基曱基)丙-2-基、2-曱氧基-2-甲基丙基、乙氧基曱基、2-乙氧基乙基、1-乙氧基乙基、氨曱基、2-氨乙基、l-氨乙基、3-氨丙基、1-氨丙基、2-氨丙基、2-氨丙-2-基、2-(氨曱基)丙-2-基、2-氨基-2-甲基丙基、N-甲氨基曱基、2-(N-甲氨基)乙基、l-(N-甲氨基)乙基、3-(N-曱氨基)丙基、l-(N-曱氨基)丙基、2-(N-曱氨基)丙基、2-(N-甲氨基)丙-2-基、2-(N-甲氨基曱基)丙-2-基、2-(N-甲氨基)-2-甲基丙基、N,N-二曱氨基甲基、2-(N,N-二曱氨基)乙基、l-(N,N-二曱氨基)乙基、3-(N,N-二甲氨基)丙基、l-(N,N-二曱氨基)丙基、2-(N,N-二甲氨基)丙基、2-(N,N-二曱基氨基)丙-2-基、2-(N,N-二曱氨基曱基)丙-2-基、2-(N，N-二甲氨基)-2-甲基丙基、環(huán)丙基和l-羥基環(huán)丙基；(fff)A選自曱基、乙基、丙基、異丙基、羥曱基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、l-羥基丙基、2-羥丙基、2-羥丙-2-基、1,3-二羥基丙基、2-(羥曱基)丙-2-基、2-羥基-2-甲基丙基、曱氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-曱氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲氧基丙基、2-曱氧基丙基、2-甲氧基丙-2-基、l-羥基-3-溴丙基、氨曱基、2-氨乙基、l-氨乙基、3-氨丙基、l-氨丙基、2-氨丙基、2-氨丙-2-基、2-(氨甲基)丙-2-基、2-氨基-2-甲基丙基、N-甲氨基曱基、2-(N-曱氨基)乙基、l-(N-甲氨基)乙基、N,N-二甲氨基甲基、2-(N,N-二甲氨基)乙基、l-(N,N-二甲氨基)乙基、曱氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、(2-氯乙基)氨基、甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基和l-羥基環(huán)丙基；(ggg)A選自曱基、羥甲基、2-羥乙基、l-幾乙基、3-羥丙基、1,3-二羥基丙基、2-(幾曱基)丙-2-基、甲氧基曱基、1-曱氧基乙基、l-羥基-3-溴丙基、氨曱基、N-甲氨基甲基、甲氨基、(2-氯曱基)氨基、甲氧基和l-羥基環(huán)丙基；(hhh)A選自羥甲基、2-羥乙基、l-羥乙基、3-羥丙基、l-羥丙基、2-羥丙基、2-羥丙-2-基、2-(羥甲基)丙-2-基和2-羥基-2-甲基丙基；(iii)A選自曱基、羥曱基、2-羥乙基、l-羥乙基和2-羥丙-2-基;(JJJ)A選自甲基和羥曱基；(kkk)A為羥甲基；(m)A選自氨曱基、2-氨乙基、l-氨乙基、3-氨丙基、l-氨丙基、2-氨丙基、2-氨丙-2-基、2-(氨甲基)丙-2-基、2-氨基-2-曱基丙基、N-曱氨基甲基、2-(N-曱氨基)乙基、l-(N-甲氨基)乙基、3-(N-甲氨基)丙基、1-(N-曱氨基)丙基、2-(N-甲氨基)丙基、2-(N-甲氨基)丙-2-基、2-(N-甲氨基曱基)丙-2-基、2-(N-曱氨基)-2-甲基丙基、N，N-二曱絲甲基、2-(N,N-二曱氨基)乙基、l-(N,N-二甲氨基)乙基、3-(N,N-二甲氨基)丙基、l-(N,N-二曱氨基)丙基、2-(N,N-二曱氨基)丙基、2-(N,N-二甲氨基)丙-2-基、2-(N,N-二曱氨基曱基)丙-2-基和2-(N,N-二曱氨基)-2-曱基丙基；和(mmm)A選自氨曱基、2-氨乙基、N-甲氨基甲基、2-(N-甲氨基)乙基、N,N-二甲氨基曱基和2-(N,N-二甲氨基)乙基。本發(fā)明的一個實施方案為式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫和(1-2C)烷氧基(例如R'為氫或曱氧基，尤其氬)；X、CH2;Q1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選具有一個或多個(例如1或2個)獨立選自如下的取代基氯、氟、氰基和(1-2C)烷氧基；且其中G1、G2、G3、G4、R2、R3、R4、R5、R6和A具有上文中定義的任何含義；在此實施方案中，Q'含義具體為苯基或包含1個氮雜原子和任選l個獨立選自氧、氮和硫的其它雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，所述苯環(huán)或雜芳基任選具有1、2或3個如上文定義的取代基。本發(fā)明的另一個實施方案為式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫和(1-2C)烷氧基(例如R'為氫或甲氧基，尤其氪)；X，為CH2;Qi為雜芳基，所述雜芳基任選具有一個或多個(例如1或2個)獨立選自如下的取代基氯、氟、氰基和(1-2C)烷氧基；且其中G1、G2、G3、G4、R2、R3、R4、R5、R6和A具有上文中定義的任何含義；在此實施方案中，Qi具體含義為包含l個氮雜原子和任選l個獨立選自氧、氮和硫的其它雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，所述雜芳基任選具有l(wèi)、2或3個如上文定義的取代基。Qi的更具體含義為吡，定基，所述吡啶基任選具有1、2或3個如上文定義的取代基。本發(fā)明的另一個實施方案為式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri選自氫和(l-2C)烷氧基(例如R'為氫或曱氧基，尤其氫)；X1為CH2;Qi為苯基和5元或6元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)包含l個氮雜原子和任選l個獨立選自氧、氮和硫的其它雜原子；A為式Z-(CR8R9)p-基團(tuán)，其中p為l或2，118和119各自獨立選自氬和(1-2C)烷基而Z選自O(shè)R"和NR121113，其中R11、RU和R'3各自獨立選自氫和(1-2C)烷基；且其中G1、G2、G3、G4、R2、R3、R4、115和116具有上文中定義的任何含義。在此實施方案中，Qi具體含義為苯基、吡啶基、吡嗪基、1,3-噻唑基或異嚼唑基(特別是吡啶基或噻唑基)，更具體地Q'選自2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-異噁唑基(尤其2-吡啶基或噻唑基)，其中QW壬選具有1、2或3個如上文中定義的取代基。式I唾唑啉衍生物的另一個實施方案為式Ia的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中G1、G2、G3和G4各自獨立選自氫和囟素；Qi為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選具有一個或多個獨立選自如下的取代基卣素、氰基和(1-4C)烷氧基，R2、R3、R4和RS各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，或W和Rs與它們附著的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)，或114和Rs與它們附著的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；R6選自氫和(1-4C)烷基；Z選自氬、ORU和NR'2R13,其中R11、R'2和R!3各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，和其中Z基團(tuán)中的任何012或CH3基團(tuán)任選在各所述CH2或CH2基團(tuán)上具有一個或多個獨立選自如下的取代基面素、(l-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基。式Ia的唾哇啉衍生物中Z的具體含義為羥基。式I喹唑啉衍生物的另一個優(yōu)選實施方案為式Ib的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽lb其中G1、G2、G3和G4各自獨立選自氫和由素；Qi為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選具有一個或多個獨立選自如下的取代基閨素、氰基和(1-4C)烷氧基；R3和Rs各自獨立選自氬和(1-4C)烷基；R6選自氫和(1-4C)烷基；A選自氫、式Z-(CR8R9)p-基團(tuán)和,其中p為1、2、3或4,Rs和W獨立選自氫和(1-4C)烷基，或W和W基團(tuán)附著到同一碳原子形成環(huán)丙基環(huán)，Z選自氫、OR"和NR121113，其中R11、R'2和R"各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，和R"選自(1-4C)烷氧基和NR12！113,其中R"和R"如上所定義，其中Z或R^基團(tuán)中的任何CH2或CH3基團(tuán)任選在各所述CH2或CH3基團(tuán)上具有一個或多個獨立選自如下的取代基鹵素、(l-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基。式Ib的全唾啉衍生物中Z的具體含義為羥基。為了避免任何疑問，式Ia和Ib的喹唑啉衍生物中，對應(yīng)式I喹唑啉衍生物中R1的基團(tuán)為氫。本發(fā)明壹峻啉衍生物具體為例如選自以下的一種或多種式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽2-幾基-N-甲基-N-(2-[(4-U卜(吡啶-2-基曱基)-m-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]乙基}乙酰胺；2-羥基-N-曱基-N-(2-[(4-([l-(U-噻唑-4-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑淋-5-基)氧基]乙基}乙酰胺；N-(2-[(4-([l-(3-氟千基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]乙基卜2-羥基-N-曱基乙酰胺；2-羥基-N-曱基-N-((2R)-2-[(4-Ul-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]_^}喹唑啉_5_基)氧基]丙基}乙酰胺；和2-羥基-^曱基-^{(11)-1-曱基-2-[4-(卜吡啶-2-基甲基-1//-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-5-基氧基]乙基}乙酰胺?？砂凑杖魏我阎目蛇m用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的方法，制備式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可>|妾受的鹽。合適的方法包括例如在國際專利申請W096/15118、WO01/94341、WO03/040108和WO03/040109中描述的那些。當(dāng)用于制備式I會唑啉衍生物時，此類方法為本發(fā)明的又一特征，通過以下各種形式的代表性方法說明，除非另外具體說明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、Q1、G1、G2、G3、G"和A具有上文中定義的任何含義。可通過有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法得到必需的原料。此類原料的制備方法結(jié)合以下各代表性方法進(jìn)行描述，并包括在實施例中?；蛘弑匾钠鹗荚峡赏ㄟ^與所說明的那些方法的類似方法獲得，這在有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員的一般技能之內(nèi)。方法(a)方便地在合適的堿的存在下,式II喹唑啉II其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、Q1、G1、G2、GS和G-具有上文中定義的任何含義，與式III羧酸或其活性衍生物偶聯(lián)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，A具有上文中定義的任何含義；或方法(b)為了制備式I的那些喹唑啉衍生物，其中A為式Z-(CRSR"p-基團(tuán)而Z為NR121113,式IV喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>IV其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，L1為合適的可置換基團(tuán)而p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、X1、Q1、G1、G2、G>G4具有上文中定義的任何含義，與式V胺偶聯(lián)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>V其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，R"和R"具有上文中定義的任何含義；或方法(c)方便地在合適的堿的存在下，式VI喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>VI其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、G1、G2、G和G"具有上文中定義的任何含義，與式VII化合物偶聯(lián)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>VII其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，L2為合適的可置換基團(tuán)而Q1和X1具有上文中定義的任何含義；方法(d)方便地在合適的堿的存在下，式VIII喹唑啉:其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，L3為合適的可置換基團(tuán)而R1、R2、R3、R4、R5、116和A具有上文中定義的任何含義，與式IX化合物偶聯(lián)其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，G1、G2、G3、G4、Q'和X'具有上文中定義的任何含義；然后，如有必要(i)將式I喹唑啉衍生物轉(zhuǎn)化為另一種式I喹唑啉衍生物；(ii)通過常規(guī)方法除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)；(iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。以上反應(yīng)的具體條件如下方法(a)方法(a)的反應(yīng)條件正如技術(shù)人員會理解，如有必要，偶聯(lián)反應(yīng)可方便地在合適偶聯(lián)劑(如碳化二亞胺)或合適肽偶聯(lián)劑(如六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四曱基脲輸(HATU》或碳化二亞胺(如二環(huán)己基碳化二亞胺)存在下進(jìn)行，任選在催化劑如二曱氨基吡啶或4-吡咯烷-l-基吡啶存在下進(jìn)行。偶聯(lián)反應(yīng)方便地在合適的堿存在下進(jìn)行。合適的堿為例如有機(jī)胺堿如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三曱基吡啶、4-四曱氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-曱基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸4丐。所述反應(yīng)方便地在合適惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，例如酯例如乙酸乙酯；卣化溶劑例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚例如四氫呋喃或1,4-二嗯烷；芳族溶劑例如曱苯；或偶極非質(zhì)子溶劑例如N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二曱基亞砜。該反應(yīng)例如在0-12(TC下方便地進(jìn)行，適宜地在或接近環(huán)境溫度下進(jìn)行。術(shù)語式ni羧酸的"活性衍生物"是指會與式n喹唑啉反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)酰胺的羧酸衍生物。式iii羧酸合適活性衍生物為例如酰氯，例如通過酸和無機(jī)酰氯的反應(yīng)形成的酰氯，例如亞辟u酰氯；混合酸酐，例如通過酸和氯曱酸酯如氯曱酸異丁酯的反應(yīng)形成的酸酐；活化酯，例如通過酸和苯酚如五氟苯酚、酯如三氟乙酸五氟苯基酯或醇如曱醇、乙醇、異丙醇、丁醇或N-羥基苯并三唑的反應(yīng)形成的酯；酰疊氮化合物，例如通過酸和疊氮化合物如疊氮磷酸二苯酯的反應(yīng)形成的疊氮化合物；?；杌?，例如通過酸和氰化物如氰基磷酸二乙酯的反應(yīng)形成氰化物。羧酸的這種活性衍生物與胺(如式II化合物)的反應(yīng)在本領(lǐng)域中是眾所周知的，例如它們可在堿(如上述那些)存在下、在合適溶劑(如上述那些)中反應(yīng)。反應(yīng)可方便地在上述溫度下進(jìn)行。制備用于方法(a)的原料可通過常規(guī)方法得到式n喹唑啉。例如，式n喹唑啉可方便地在合適的堿存在下，通過式IIa:<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，R2、R3、R4、115和116具有上文中定義的任何含義；然后，如有必要通過常規(guī)方法除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)；例如，不采用式IIb醇，可采用式IIb，醇(包括保護(hù)基團(tuán)Pg):<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，R2、R3、R4、115和116具有上文中定義的任何含義，然后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的適當(dāng)方法除去保護(hù)基團(tuán)(Pg)。式IIa喹唑啉中的合適可置換基團(tuán)L4為例如卣素或磺酰氧基，例如氟、氯、曱基磺酰氧基或曱苯-4-磺酰氧基。可置換基團(tuán)"具體為氟或氯，更特別為氟。用于式Ha喹唑啉與式lib或IIb，的反應(yīng)的合適堿包括例如強(qiáng)非親核堿如堿金屬氫化物例如氫化鈉，或氨基堿金屬例如二異丙基氨基鋰(LDA)。式IIa壹唑啉和式lib或IIb，醇的反應(yīng)在合適的惰性溶劑或稀釋劑，例如醚如四氫呋喃或1,4-二嘿烷；芳族溶劑如曱苯；或偶極非質(zhì)子溶劑例如N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二曱基亞^風(fēng)存在下方便地進(jìn)行。該反應(yīng)在例如10-250°C,優(yōu)選40-150。C下方便地進(jìn)行。也可通過用適當(dāng)?shù)募訜醿x器例如微波加熱器，將密閉容器中的反應(yīng)物加熱，方便地進(jìn)行該反應(yīng)。方便地，式IIa喹唑啉和式lib或IIb，醇的反應(yīng)可在合適催化劑例如冠醚如15-冠-5存在下進(jìn)4亍。式lib或Hb，醇為商品化合物或它們在文獻(xiàn)中已知，或它們可按本領(lǐng)域已知標(biāo)準(zhǔn)方法制備。例如，式IIb或Hb，醇(其中RS和RS都為氫)可按照反應(yīng)流程1中所示通過相應(yīng)酸或其酯的還原制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中R4、W和W如上文所定義的，Pg表示合適的保護(hù)基團(tuán)(如烯丙基或叔丁氧基羰基)，TMS表示三曱基曱硅烷而Dibal-H表示二異丁基氫化鋁。反應(yīng)流程l中，與TMS-重氮曱烷進(jìn)行的反應(yīng)可方便地在甲醇存在下，任選在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下在約25°C下進(jìn)行。反應(yīng)流程l中，與DiBal-H、LiAlH4或LiBH4進(jìn)行的反應(yīng)可方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑如乙醚或四氫呋喃存在下、在-78-60°C下進(jìn)行。式lib或IIb，醇任選可按照反應(yīng)流程2中所示制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中Pg為合適的胺保護(hù)基團(tuán)(例如烯丙基)，而R2、R3和RS如上文所定義的。反應(yīng)流程2步驟(i)的偶聯(lián)和開環(huán)方便地在合適的金屬催化劑如三氟曱磺酸化鐿(m)存在下進(jìn)行。該反應(yīng)適合在惰性溶劑或稀釋劑如二噁烷存在下進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在較高溫度例如50-約150°C下進(jìn)行。反應(yīng)流程2步驟(ii)中，可通過常規(guī)方法除去保護(hù)基Pg,例如當(dāng)Pg為烯丙基時，可通過金屬催化裂解將其除去。金屬催化裂解的合適催化劑為，例如氯化(三苯基膦)合銠(I)。正如前面討論的，一些實施方案中，反應(yīng)流程2中式IIb'醇可直接用于方法(a)中。在此實施方案中，可在使式m酸(或其活性衍生物)偶聯(lián)之前在該方法的方便步莩《中除去胺保護(hù)基(Pg)?？赏ㄟ^常規(guī)方法得到式IIa喹唑啉。例如式IIc喹唑啉其中R^如上文所定義的而I/和LS是可置換基團(tuán)，LS比l/更不穩(wěn)定，可與式Hd化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，X1、Q1、G1、G2、C和G4具有上文中定義的任何含義，之后通過常規(guī)方法將存在的任何保護(hù)基除去。合適的可置換基團(tuán)W如上文中所定義的，尤其是氟。合適的可置換基團(tuán)Ls為例如卣素(尤其氯)、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、烷基磺?；⒎蓟酋；⑼榛酋Ｑ趸蚍蓟酋Ｑ趸?，例如氯、溴、曱氧基、苯氧基、五氟苯氧基、曱硫基、甲磺酰基、曱磺酰氧基或曱苯-4-磺酰氧基。式IIc會唑啉與式Hd化合物的反應(yīng)可方便地在催化劑量的酸存在下進(jìn)行。合適的酸包括，例如氯化氬氣體(方便地溶解于乙醚或二嗯烷)或鹽酸?；蛘撸絀Ic喹唑啉與式Hd化合物的反應(yīng)可在合適的酸存在下進(jìn)行。合適的堿為例如有機(jī)胺堿如吡啶、2,6-二曱基吡啶、三曱基吡咬、4-四曱氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鈣，或例如堿金屬氫化物如氫化鈉?；蛘呤絀Ic喹唑啉，其中Ls為卣素(例如氯)，可在沒有酸或堿的情況下與式IId化合物反應(yīng)。在此反應(yīng)中，卣素離去基團(tuán)LS的置換原位形成酸HL5并自催化該反應(yīng)。以上反應(yīng)方便地在惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，例如醇或酯如曱醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯；卣化溶劑例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚例如四氫呋喃或1,4-二嗯烷；芳族溶劑例如曱苯；或偶極非質(zhì)子溶劑例如N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二曱基亞砜。以上反應(yīng)方便地在例如0-250。C，方便地40-80。C，或優(yōu)選當(dāng)采用溶劑時在回流溫度下或在接近回流溫度下進(jìn)行?；蛘撸凑辗磻?yīng)流程3中所示可獲得式IIa喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>反應(yīng)流程3其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，L2、"和LS為合適的可置換基團(tuán)而R1、X1、Q1、G1、G2、GS和G"具有上文中定義的任何含義；然后，如有必要通過常規(guī)方法除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)。反應(yīng)流程3中，式VII化合物中合適的可置換基團(tuán)1為例如囟素或磺酰氧基，例如氟、氯、溴、碘、曱磺酰氧基或曱苯-4-磺酰氧基?；鶊F(tuán)I7具體為溴、氯或甲石黃酰氧基。合適的可置換基團(tuán)L/和L5如上文所定義的。式IIc化合物和式IId，化合物的反應(yīng)方便地采用與以上針對式IIc喹唑啉和式IId化合物的反應(yīng)討論的那些條件類似的條件進(jìn)行。式lie化合物和式VII化合物的反應(yīng)方便地采用與以上針對方法(c)討論的那些條件類似的條件進(jìn)行。可通過常規(guī)方法得到式IIc喹唑啉，例如，當(dāng)R'為氫，L/為氟而L5為囟素時>5-氟-3,4-二氫喹唑啉-4-酮可與合適的鹵化劑如亞硫酰氯、三氯氧化磚或四氯化碳和三苯基膦的混合物反應(yīng)。5-氟-3,4-二氫奮哇啉原料可購買到或可采用常規(guī)方法，例如J.Org.Chem.1952,l7，164-176中所述的方法制備。式IId或IId，化合物為商品化合物或它們在文獻(xiàn)中已知，或它們可按照本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。例如，式IId或IId，化合物可按照反應(yīng)流程4中所示制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>反應(yīng)流程4其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，L2為前面所定義的合適可置換基團(tuán)而X1、Q1、G1、G2、GS和G"具有上文中定義的任何含義；然后，通過常規(guī)方法除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)。反應(yīng)流程4步驟(i)中的反應(yīng)方便地采用與以下針對方法(c)討論的那些條件類似的條件進(jìn)行。反應(yīng)流程4步驟(ii)中的還原可采用常規(guī)方法進(jìn)行。例如步驟(ii)中的硝基還原可在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，例如通過在鍋/碳、4巴/碳或鎳催化劑或氧化鉑(iv)上催化氫化，用金屬如鐵、氯化鈦(m)、氯化錫(n)或銦處理，或用另一合適還原劑如連二亞硫酸鈉處理。或者可通過常規(guī)方法，例如反應(yīng)流程5中所示的方法獲得式n壹峻啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>反應(yīng)流程5其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，L4和L6為合適的可置換基團(tuán)而R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、Q1、G1、G2、。3和04具有上文中定義的任何含義。合適的可置換基團(tuán)W為上文所定的。例如，L/可為鹵素，如氯或氟。式IIa，化合物中的合適可置換基團(tuán)L6為例如離素或磺酰氧基，例如氟、氯、曱磺酰氧基或曱苯-4-磺酰氧基?；鶊F(tuán)y具體為氟、氯或曱磺酰氧基，尤其是氯。反應(yīng)流程5步驟(i)可采用與如上所述的式IIa化合物和式lib或IIb，醇的反應(yīng)所用條件類似的條件進(jìn)行。反應(yīng)流程5步驟(ii)可采用合適的轉(zhuǎn)換反應(yīng)進(jìn)行。例如當(dāng)"為氯時，步驟(ii)可采用合適氯化劑如亞硫酰氯進(jìn)行。反應(yīng)流程5步驟(iii)中，式IIa，化合物與式IIg胺的反應(yīng)可方便地在合適的石成存在下進(jìn)行。合適的堿為例如有機(jī)胺堿例如吡，定、2，6-二曱基吡啶、三甲基吡啶、4-二曱基氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-曱基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鉤，或堿金屬氬化物如氫化鈉?；蛘?，反應(yīng)可采用過量式IIg胺代替上述合適的堿。如有必要，式IIa，化合物和式IIg胺的反應(yīng)可方便地在合適的催化劑如四丁基碘化胺存在下進(jìn)行。式IIa，化合物和式IIg胺的反應(yīng)可方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，例如醚例如四氫呋喃或1，4-二嚼烷；芳族溶劑例如甲苯；或偶極非質(zhì)子溶劑例如N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。該反應(yīng)可方便地在例如25-150。C,方便地在約100°C下進(jìn)4亍?？刹捎贸Ｒ?guī)方法獲得式IIa化合物，例如上述方法。式IIf和IIg化合物為商品化合物或它們在文獻(xiàn)中已知，或它們可通過本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。方法(b)方法(b)的反應(yīng)條件式IV化合物中合適的可置換基團(tuán)L1為例如囟素或磺酰氧基，例如氟、氯、曱磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基?？芍脫Q基團(tuán)L^具體為氟、氯或甲磺酰氧基，尤其是氯。合適的堿為例如有機(jī)胺堿例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三曱基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-曱基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鈣，或堿金屬氫化物如氫化鈉?；蛘?，反應(yīng)可采用過量式V胺代替上述合適的石威。如有必要，反應(yīng)可方便地在合適的催化劑如四丁基碘化胺存在下進(jìn)行。式IV化合物和式V胺的反應(yīng)可方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，例如醚例如四氬呋喃或1,4-二瞎烷；芳族溶劑例如甲苯；或偶極非質(zhì)子溶劑例如N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二曱基亞砜。該反應(yīng)可方便地在例如25-150°C，方便地在約100°C下進(jìn)行。制備用于方法(b)的原料可采用常規(guī)方法獲得式IV喹唑啉，例如如同前面討論的。式V胺為商品化合物或它們在文獻(xiàn)中已知，或它們可通過本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。方法(c)方法(c)的反應(yīng)條件式VII化合物中合適的可置換基團(tuán)L2為例如卣素或磺酰氧基，例如氟、氯、溴、碘、曱磺酰氧基或曱苯-4-磺酰氧基。可置換基團(tuán)L^具體為溴、氯或曱磺酰氧基。式VI唾唑啉和式VII化合物的反應(yīng)可方便地在合適的堿存在下進(jìn)行。合適的堿為例如有機(jī)胺堿例如吡啶、2，6-二曱基吡啶、三曱基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-曱基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鈣，或》咸金屬氫化物如氫化鈉。式VI喹峻啉和式VII化合物的反應(yīng)可方便地在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，例如卣化溶劑，例如二氯曱烷、氯仿或四氯化碳，醚例如四氫呋喃或1,4-二嚼烷；芳族溶劑例如曱苯；或偶極非質(zhì)子溶劑例如N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二曱基亞砜?；蛘?，該反應(yīng)可在沒有惰性溶劑或稀釋劑的情況下進(jìn)行。該反應(yīng)可方便地在例如25-100°C,方便地在或接近環(huán)境溫度下進(jìn)4亍。制備用干方法(c)的原料可采用常規(guī)方法制備式VI喹唑啉，例如通過使式Via化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>Via其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、G1、G2、GS和G"如上文所定義的,與式III羧酸或其活性衍生物反應(yīng)A-COOHm其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，A具有上文中定義的任何含義，然后通過常規(guī)方法除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)。式VIa壹唑啉與式III化合物的反應(yīng)方便地采用與以上針對方法(a)所述條件類似的條件進(jìn)行。式VII化合物為商品化合物或它們在文獻(xiàn)中已知，或它們可通過本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。方法(d)式VIII與式IX化合物的反應(yīng)方便地采用與以上針對式IIc喹唑啉與式Hd化合物的反應(yīng)所述條件類似的條件進(jìn)行。制備用千方法(d)的原料如上所述，可通過常規(guī)步驟制備式vn會唑啉。式IX化合物為商品化合物或它們在文獻(xiàn)中已知，或它們可通過本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備?？赏ㄟ^以上方法獲得游離石威形式的式I喹唑啉書f生物，或可荻得鹽形式的式I喹唑啉衍生物，例如酸加成鹽。當(dāng)需要從式I喹唑啉衍生物的鹽制備游離堿時，所述鹽可用合適的堿處理，例如堿或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化46鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或用氨處理，例如采用甲醇氨溶液如7N氨/曱醇。一般而言，在以上方法中^f吏用的保護(hù)基團(tuán)可從文獻(xiàn)中描述的或化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知適用于保護(hù)所討論基團(tuán)的任何基團(tuán)中選擇，并可通過常規(guī)方法引入。可通過文獻(xiàn)中描述的或化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知適用于除去所討論保護(hù)基團(tuán)的任何常規(guī)方法除去保護(hù)基團(tuán)，選擇此類方法以便有效除去保護(hù)基團(tuán)，而對分子中其它的基團(tuán)影響最以下給出保護(hù)基團(tuán)的具體實例，為了簡便，其中"低級"，例如低級烷基表示適用于優(yōu)選具有l(wèi)-4個碳原子的基團(tuán)。應(yīng)理解這些實例并非窮舉。當(dāng)以下給出除去保護(hù)基團(tuán)的具體方法實例時，這些方法實例同樣也非窮舉。未具體提及保護(hù)基團(tuán)的使用和脫保護(hù)方法當(dāng)然在本發(fā)明范圍內(nèi)。羧基保護(hù)基團(tuán)可以為形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇或形成酯的曱硅烷醇的殘基(所述醇或甲硅烷醇優(yōu)選含1-17個碳原子)。羧基保護(hù)基團(tuán)的實例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(例如異丙基和叔丁基)；低級烷氧基-低級烷基(例如曱氧基曱基、乙氧基曱基和異丁氧基曱基)；低級酰氧基-低級烷基(例如乙酰氧基曱基、丙酰氧基曱基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低級烷氧基羰基氧基-低級烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和l-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低級烷基(例如芐基、4-曱氧基芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低級烷基)曱硅烷基(例如三曱基曱硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低級烷基)甲硅烷基-低級烷基(例如三曱基曱硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(例如烯丙基)。尤其適合除去羧基保護(hù)基團(tuán)的方法包括例如酸-、堿-、金屬-或酶-催化裂化。羥基保護(hù)基團(tuán)的實例包括低級烷基(例如叔丁基)、低級烯基(例如烯丙基)；低級烷?；?例如乙酰基)；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(例如千氧基羰基、4-甲氧基千氧基羰基、2-硝基千氧基羰基和4-硝基千氧基羰基)；三(低級烷基)甲硅烷基(例如三曱基曱硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低級烷基(例如千基)。氨基保護(hù)基團(tuán)的實例包括曱?；?、芳基-低級烷基(例如千基和取代的千基、4-曱氧基卡基、2-硝基節(jié)基和2,4-二甲氧基節(jié)基和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基曱基；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低級烷氧基羰基(例如千氧基羰基、4-甲氧基千氧基羰基、2-硝基千氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基)；低級烷酰氧基烷基(例如新戊酰氧基曱基)；三烷基甲硅烷基(例如三曱基曱硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基)；亞烷基(例如亞甲基)和亞千基和取代的亞節(jié)基。適合除去羥基和氨基保護(hù)基團(tuán)的方法包括例如對于例如2-硝基千氧基羰基等基團(tuán)，采用酸-、堿-、金屬-或酶-催化水解方法；對于例如千基等基團(tuán)，采用氫化方法；和對于例如2-硝基芐氧基羰基基團(tuán)，采用光解方法。例如可通過用三氟乙酸進(jìn)行酸催化水解，從氨基上除去叔丁氧基羰基保護(hù)基團(tuán)。有關(guān)反應(yīng)條件和試劑的通用指南，讀者可參考J.March的AdvancedOrganicChemistry,第4版，由JohnWiley&Sons1992出版，有關(guān)保護(hù)基團(tuán)的通用指南，可參考T.Green等的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2版，也由JohnWiley&Son出版?？烧J(rèn)識到，本發(fā)明會唑啉衍生物中的某些各種環(huán)取代基可通過標(biāo)準(zhǔn)芳香取代反應(yīng)引入，或在上述方法前或后立即通過常規(guī)官能團(tuán)改性產(chǎn)生，這些均包括在本發(fā)明方法中。此類反應(yīng)和改性包括例如通過芳香取代反應(yīng)、取代基還原、取代基烷基化和取代基氧化方式引入取代基。在化學(xué)領(lǐng)域中熟知此類方法的試劑和反應(yīng)條件。芳香取代反應(yīng)的具體實例包括用濃硝酸引入硝基；在FriedelCrafts條件下，用例如酰鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入?；?；在FriedelCrafts條件下，用烷基鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入烷基；和引入鹵素基團(tuán)。當(dāng)需要式I喹唑啉衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽例如酸加成鹽時，可通過用常規(guī)方法，例如使所述壹唑啉衍生物與合適的酸反應(yīng)得到。如上文所述，某些本發(fā)明查唑啉衍生物可含有一個或多個手性中心，因而可作為立體異構(gòu)體存在?？捎贸Ｒ?guī)技術(shù)例如層析或分級結(jié)晶分離立體異構(gòu)體。例如可通過分級結(jié)晶、拆分或HPLC分離外消旋體，來分離對映體。可利用非對映體不同的物理性質(zhì)分離，例如通過分級結(jié)晶、HPLC或快速層析分離非對映體?；蛘?，可通過在不導(dǎo)致外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下，由手性原料手性合成，或通過用手性試劑衍生化制備特定的立體異構(gòu)體。當(dāng)分離具體的立體異構(gòu)體時，它適合分離成基本上不含其它立體異構(gòu)體，例如含不到20%,尤其不到10%,更尤其不到5%重量其它立體異構(gòu)體。在上述有關(guān)式I喹唑啉衍生物制備的部分，表述"惰性溶劑"指不以負(fù)面影響所需產(chǎn)物收率的方式與起始原料、試劑、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)的溶劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到為了以另外的形式及在某些情況以更方便的方式獲得本發(fā)明喹唑啉衍生物，上文中提及的各方法步驟可以不同的順序進(jìn)行，和/或各反應(yīng)可在總反應(yīng)路線的不同階段進(jìn)行(即化學(xué)轉(zhuǎn)化可在與上文中具體反應(yīng)相關(guān)的那些中間體不同的中間體上進(jìn)行)。因此，提供選自上文中定義的式n、iv、iv和viii化合物的化合物或其鹽。中間體可以是中間體的鹽形式。此類鹽不必為藥學(xué)上可接受的鹽。例如，如果例如此類鹽可用于制備式I喹唑啉衍生物，它可以藥學(xué)上不接受的鹽形式用于制備中間體。本發(fā)明化合物具體為例如選自以下的任何一種或多種式ii喹唑啉衍生物或其鹽5-[2-(曱氨基)乙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基曱基)-1H-p引唑-5-基]喹唑啉-4-胺；5-[2-(曱氨基)乙氧基]-N-[l-(l，3-噻唑-4-基曱基)-lH-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺；^[1-(3-氟千基)-111-吲唑-5-基]-5-[2-(曱氨基)乙氧基]喹唑啉-4-胺；5-[(lR)小甲基-2-(曱氨基)乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-p引唑-5-基]喹唑啉-4-胺；和5-[(R)-2-(曱氨基)丙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]喹峻啉-4-胺；生物學(xué)測定在用異種移植研究評價化合物體內(nèi)活性之前，用非細(xì)胞基蛋白質(zhì)酪氨酸激酶測定以及細(xì)胞基增殖測定對其抑制活性進(jìn)行評價。a)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶磷酸化測定該試驗測定待測化合物抑制含酪氨酸多肽底物被EGFR、erbB2和erbB4酪氨酸激酶的酶磷酸化的能力。將EGFR、erbB2和erbB4的重組細(xì)胞內(nèi)片段(登記號分別為X00588、X03363和L07868)在桿狀病毒/Sf21系統(tǒng)中克隆并表達(dá)。通過用水冷卻的溶解緩沖液(20mMN-2-幾乙基哌嗪-^-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5,150mMNaCl，10%甘油，1%TritonX-100,1.5mMMgCl2,lmM乙二醇-雙(P-氨基乙基醚)N',N',N',N'-四乙酸(EGTA)及蛋白酶抑制劑處理這些細(xì)胞，然后離心清除來制備溶胞產(chǎn)物。這些重組蛋白質(zhì)的構(gòu)成性激酶活性通過其使合成肽(由谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6:3:1的比例形成的無規(guī)共聚物組成)磷酸化的能力確定。具體地說，用合成肽(0.2pg肽溶于IO(HU磷酸緩沖鹽溶液(PBS)中并于4。C培育過夜)涂覆Maxisorb96-孔免疫板。板用50mMHEPESpH7.4于室溫洗滌，除去過量的未結(jié)合合成肽。通過在室溫50mMHEPESpH7.4,相應(yīng)酶Km濃度下的三磷酸腺苷(ATP),10mMMnCl2:0.05mMNa3V04,O.lmMDL-二硫蘇糖醇(DTT),0.05%TritonX-100中在肽涂布板中室溫培育20分鐘(待測化合物溶于DMSO(2.5。/。終濃度》，評價EGFR或erbB2活性。通過除去測定物中的液體成分終止反應(yīng)，隨后用PBS-T(含0.05%吐溫20的磷酸緩沖鹽溶液)漂洗這些板。通過免疫法檢測固化的磷酸化肽反應(yīng)產(chǎn)物。首先，將板與在小鼠中產(chǎn)生的抗-磷酸酪氨酸初級抗體(產(chǎn)自UpstateBiotechnology的4G10)在室溫下培育90分鐘。充分漂洗后，室溫下用辣根過氧化物酶(HRP)綴合的羊抗小鼠二級抗體(產(chǎn)自Amersham的NXAW1)處理板60分鐘。進(jìn)一步洗滌后，用22'-連氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二銨鹽結(jié)晶(ABTSTM，Roche)作為底物，比色法測定該板各孔中的HRP活性。通過在MolecularDevicesThermoMax酶標(biāo)4義上測定405nm處的吸光率，獲得定量顯色反應(yīng)及酶活性。特定化合物對激酶的抑制表示成IC5。值，通過計算在該試驗中抑制50。/。磷酸化作用所需的化合物濃度確定。磷酸化作用的范圍從陽性(媒介物加ATP)和陰性(媒介物減ATP)對照值計算。b)EGFR驅(qū)動KB細(xì)胞增殖測定該測試測量待測化合物抑制人腫瘤細(xì)胞系KB(產(chǎn)自AmericanTypeCultureCollection(ATCC))增殖的能力。在37。C下，在7.5%(302空氣培養(yǎng)箱中，在含10。/。胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)KB細(xì)胞。用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)收獲儲備瓶中的細(xì)胞。用血細(xì)胞計數(shù)器測量細(xì)胞密度，用錐蟲藍(lán)溶液計算生存力，然后在37。C下，在7.5。/。C02中，按1.25xl()3個細(xì)胞/孔的密度接種到含2.5。/。碳吸附的血清、lmM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中的96孔板中，放置保持4小時。粘附到板后，用或不用EGF(終濃度lng/ml);用或不用系列濃度化合物的二曱亞砜(DMSO)(終濃度0.1%)溶液處理細(xì)胞，然后培育4天。培育期后，通過在2小時內(nèi)加入50)xl溴化3-(4,5-二曱基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鏡(MTT)(儲備液5mg/ml)，測定細(xì)胞數(shù)目。然后傾出MTT溶液，和緩地將板拍干，加入lOO]iilDMSO溶解細(xì)胞。通過用MolecularDevicesThermoMax酶才示4義，見測540nm處溶解細(xì)胞的吸光率。增殖抑制用ICs。值表示?？赏ㄟ^計算抑制50%增殖所需要的化合物濃度測得該值。增殖范圍從陽性(媒介物加EGF)和陰性(媒介物減EGF)對照值計算。c)克隆24磷酸-erbB2細(xì)胞試驗該免疫熒光終點試驗測定待測化合物抑制MCF7(乳腺癌)起源細(xì)胞系中erbB2的磷酸化作用的能力，該細(xì)胞系通過采用標(biāo)準(zhǔn)方法用全長erbB2基因傳染MCF7細(xì)胞產(chǎn)生以得到過度表達(dá)全長野生型erbB2蛋白(下文的'克隆24，細(xì)胞)的細(xì)胞系?？寺?4細(xì)胞在生長培養(yǎng)基(無酚紅Dulbecco氏改良Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM)，含10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/mlG418)中，在37。C、7.5%032空氣培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。細(xì)胞通過用PBS(;粦酸緩沖鹽溶液，pH7.4,GibcoNo.l0010-015)洗滌一次,從T75儲瓶中收獲，及用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收獲。再將細(xì)胞懸浮于生長培養(yǎng)基中。用血細(xì)胞計數(shù)器測定細(xì)胞密度，并在用生長培養(yǎng)基進(jìn)一步稀釋之前用錐蟲藍(lán)溶液計算細(xì)胞生存力，并以每孔(100nl)lxlO"細(xì)胞的密度接種于底部透明的96孔板(Packard,No.6005182)中。3天后，將生長培養(yǎng)基從孔中除去，并用lOOpl試驗培養(yǎng)基(無酚紅DMEM，2mM谷氨酰胺、1.2mg/mlG418)，含或不含erbB抑制化合物代替。將板返回培養(yǎng)箱保持4小時，然后向各孔中加入20pl20%曱醛/PBS溶液，并將該板置于室溫30分鐘。用多通道移液管將該定影液除去，向各孔中加入100h1PBS并用多通道移液管除去，然后向各孔中加入50jnlPBS。將板密封并于4'C儲存長達(dá)2周。在室溫下進(jìn)行免疫染色。采用洗板器用200WPBS/吐溫20(通過將1袋PBS/吐溫干粉(Sigma，No.P3563)加入1L雙蒸H20中制得)漂洗細(xì)胞一次，然后將100^10.5%TritonX-100/PBS加入各孔中以對細(xì)胞進(jìn)行透化處理。10分鐘后，用200iulPBS/吐溫20漂洗這些板，然后將IOOjlU阻斷溶液(5%Marvel干脫脂奶(Nestle)的PBS溶液)加入各孔中，將這些板培育15分鐘。用洗板器除去阻斷溶液后，將用阻斷溶液稀釋為1:250的30^1兔多克隆抗磷酸ErbB2IgG抗體(表位磷酸-Tyr1248，SantaCruz,No.SC-12352-R)加入各孔中，培育2小時。然后用洗板器將該初級抗體溶液從各孔中除去，隨后使用洗板器用200|iilPBS/吐溫20漂洗兩次。將100^1阻斷溶液加入各孔中，將這些板培育10分鐘。然后，將用阻斷溶液稀釋為1:"0的30plAlexa-Fluor488山羊抗兔IgG二級抗體(分子探針，No.A-l1008)加入各孔中。從此刻開始，盡可能讓板避免暴光，在該階段用黑色帶密封。將板培育45分鐘，然后從孔中除去該二級抗體溶液,接著使用洗板器用200WPBS/吐溫20洗滌三次。然后將100pl阻斷溶液加入各板中，培育10分鐘，然后用洗板器除去。然后向各孔中加入50^PBS并再將板用黑色帶密封，在分析前在4。C儲存。在完成免疫染色6小時內(nèi)對這些板進(jìn)行分析。各孑L中的熒光4言號采用AcumenExplorerInstrument(AcumenBioscienceLtd.)測定，可用平板讀取器快速定量由激光掃描產(chǎn)生的圖象特征。設(shè)定該儀器來測定在預(yù)先設(shè)置的閾值之上的熒光物體數(shù)目，提供erbB2蛋白磷酸化狀況的測定。將各化合物獲得的熒光劑量響應(yīng)數(shù)據(jù)導(dǎo)出到合適的軟件包(例如Origin)進(jìn)行曲線擬合分析。將erbB2磷酸化的抑制表示成ICw值。這通過計算抑制50。/。erbB2磷酸化信號所需的化合物濃度確定。d)體內(nèi)BT-474C異種移植測定該測定測量待測化合物抑制BT-474腫瘤細(xì)胞系特殊變種生長的能力，BT-474腫瘤細(xì)胞系在雌性Swiss無胸腺小鼠(AlderleyPark,m//m/基因型)內(nèi)作為異種移植體生長(Baselga,J.等(1998)Ca"cer尺，臟/,58,2825-2831)。由DrBaselga(LaboratorioRecercaOncologica,PaseoVailD'Hebron119-129，Barcelona08035,Spain)提供BT-474肺瘤細(xì)胞系(人乳腺癌)。將該細(xì)胞系亞克隆，得到某些種群(下文稱為"BT-474C")。雌性Swiss無胸腺(nu/nu基因型)小鼠在AlderleyPark的負(fù)壓隔離器(PFISystemsLtd.)中繁殖并飼養(yǎng)。將小鼠置于12小時光照/黑暗循環(huán)的屏障設(shè)施中，并提供自由進(jìn)食無菌食物和飲水。所有方法均用至少8周齡小鼠進(jìn)行。通過每只動物皮下注射lOOpl無血清50%基質(zhì)膠培養(yǎng)基中的lxl0、斤鮮培養(yǎng)細(xì)胞，在供體小鼠后脅建立BT-474C肺瘤細(xì)胞異種移植。給這些動物補(bǔ)充苯曱酸雌二醇酯(Mesalin,IntravetUK0.2mg/ml),在細(xì)胞移植的前一天以100pg/動物皮下注射，其后每周以50pg/動物加強(qiáng)。在移植后第14天，在用化合物或媒介物對照以0.1ml/10g體重每天給藥一次處理之前，將小鼠隨機(jī)分組，10只一組。用雙側(cè)游標(biāo)卡尺測量法每周測定腫瘤體積兩次，使用公式(長度x寬度)x火長度x寬度)x(兀/6),其中長度為穿過腫瘤的最長直徑，寬度為相應(yīng)的垂線。通過比較對照組和治療組腫瘤體積的平均變化，計算從治療開始時的生長抑制，并用Studentst檢驗評價兩組間的統(tǒng)計學(xué)意義。e)BT474C細(xì)胞增殖測定如上所述，BT474C細(xì)胞是體內(nèi)感受態(tài)細(xì)胞的亞克隆群。BT474C測定是MTS(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5_(3-羧基曱氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鏡，內(nèi)鹽-PromegaGl11l)終點細(xì)胞增殖測定，所述測定測量受測化合物在四天周期內(nèi)抑制細(xì)胞增殖的能力。在生長培養(yǎng)基(無酚紅Dulbecco氏改良Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM),含10%胎牛血清、10%Ml補(bǔ)充劑(AstraZenecainternalsupply))中，在37。C、7.5%032空氣培養(yǎng)箱中將細(xì)胞培養(yǎng)到對數(shù)期。通過在PBS(磷酸緩沖鹽溶液，pH7.4,GibcoNo.l0010-015)洗滌一次來從儲瓶中獲得細(xì)胞并用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液移走。再將細(xì)胞懸浮于測定培養(yǎng)基(無酚紅Dulbecco氏改良Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM),含10%木炭/葡聚糖處理的胎牛血清，10。/。M1補(bǔ)充劑、1。/。草二乙酸)中。采用血球劑測量細(xì)胞密度并在用測定培養(yǎng)基進(jìn)一步稀釋之前采用臺盼藍(lán)溶液計算生存能力，并以每孔(100nl)lx104細(xì)胞的密度接種于底部透明的96孔板(Costar3598)。放置另一塊板作為第O天對比板。4小時后，分三次將一劑量響應(yīng)形式的含待測化合物的測定培養(yǎng)基[系列地稀釋于100%DMSO(SigmaD5879)中]加到板中。用MTS溶液(四唑鏡化合物-由MTS粉/乙氧基硫酸吩"秦(PES-SigmaP4544)/PBS制備)處理第0天板并在通過加入10%SDS停止反應(yīng)之前培養(yǎng)2小時。在分光光度計上在490nm處將該板讀數(shù)。將測試板在37°C下放置4天，然后用MTS溶液(同上)處理，所述MTS通過活性細(xì)胞轉(zhuǎn)化成可溶性曱臜產(chǎn)品。將該板培養(yǎng)2小時后，通過加入10%SDS(十二烷基磺酸鈉)停止反應(yīng)并將在分光光度計上在490nm將該板讀數(shù)，得到相對于轉(zhuǎn)化染料濃度的吸收值。將采用各化合物得到的吸收計量響應(yīng)數(shù)據(jù)導(dǎo)出到合適的軟件包(如Origin)來進(jìn)行曲線擬合分析。將BT474C細(xì)胞增殖的抑制表示成1(35()值(通過采用log/lin圖-第O天吸收值的分析數(shù)據(jù)計算成GI50)。這通過計算抑制50%細(xì)胞增殖所需的化合物濃度確定。f)hERG-編碼的鉀通道抑制測定用于IonWorksHT的細(xì)胞培養(yǎng)使Persson等(Persson,F.,Carlsson，L.,Duker,G.,Jacobson，I.，BlockingcharacteristicsofhERG，hNavl.5,andhKvLQTl/hminKafteradministrationofthenovelanti-arrhythmiccompoundAZD7009.,JCardiovasc.Electrophysiol.,16,329-341.2005)描述的表達(dá)hERG的中國倉鼠卵巢細(xì)胞Kl(CHO)在37°C潮濕環(huán)境(5%C02)中在F-12Ham培養(yǎng)基(包含L-谷氨酰胺、K)o/o胎牛血清(FCS)和0.6mg/ml勻霉素(都產(chǎn)自Sigma))中生長到半群。使用之前，用預(yù)熱(37。C)3mlVersene(維爾烯)l:5,000(Invitrogen)等分試樣洗滌該單層。在加入該溶液后，用另夕卜2mlVersene1:5,000將該瓶在37°C培養(yǎng)器培養(yǎng)6分鐘。然后通過緩慢放液從瓶底將細(xì)胞分離，然后將10mlDulbecco's-PBS(含鈣(0.9mM)和鎂(0.5mM)(PBS;Invitrogen))加入瓶并在分離(50g,4分鐘)之前送入15ml分離管中。除去所得懸浮物并將小球緩慢地再懸浮于3mlPBS中。取出0.5m細(xì)胞懸浮液等分試樣以根據(jù)臺盼藍(lán)排除法(Cedex;Innovatis)確定活細(xì)胞數(shù)目并用PBS調(diào)整細(xì)胞再懸浮液體積以得到所需最終細(xì)胞濃度。以相同的方式將CHO-Kv1.5細(xì)胞保存和制備以備用，所述細(xì)胞用于調(diào)整IonWorksHT上的電壓補(bǔ)償。IonWorksTMHT電生理學(xué)Schroeder等已對該設(shè)備的原理和操作進(jìn)行描述(Schroeder，K.,Neagle,B.,Trezise,D.丄，andWorley,J.,Io療orksHT:anewhigh-throughputdectrophysiologymeasurementplatform,JBiomolScreen,8,50-64,2003)。簡單地講，該技術(shù)以384孔板(PatchPlateW)為基礎(chǔ)，其中通過吸氣到位置在每個孔進(jìn)行記錄并將細(xì)胞保持在分離兩個獨立液體室的小空穴上。密封后，將在PatchPlate""下側(cè)的溶液變成包含兩性霉素B的溶液。這透過覆蓋每孔中空穴的細(xì)胞膜碎片并有效地允許進(jìn)行穿孔、整細(xì)胞碎片夾具記錄。按照以下方式在室溫(21。C)下操作IonWorksHT(產(chǎn)自EssenInstruments的卩測試儀)。將4mlPBS裝入"緩沖器"位置上水槽中并在"細(xì)胞"位置裝入上述CHO-hERG細(xì)胞懸浮液。將含待測化合物(其最終測試濃度的3倍)的96孔板(V型底，GreinerBio-one)放在"板l"位置和將PatchPlateTM夾入PatchPlateTM臺。將各化合物板平鋪入12列以形成10，8-點濃度-效果曲線；板上剩下兩列裝有載體(最終濃度0.33%DMSO)來定義測定基線，超大西沙必利塊濃度(最終濃度10^M)來定義100%抑制水平。然后IonWorksHT的流體頭(F頭)將3.5plPBS加入PatchPlateTM的每個孔并用具有以下組分(mM)的"內(nèi)，，溶液灌注其下側(cè)K-葡糖酸酯100、KC140、MgCl23.2、EGTA3和HEPES5(都來自Sigma)(采用10MKOH使pH為7.25-7.30)。灌注和脫泡后，然后電子頭(E頭)圍繞PatchPlateTM移動進(jìn)行空穴測試(即采用電壓脈沖確定每個孔里的空穴是否開著)。然后F頭將3.5pl上述細(xì)胞懸浮液分布到每個PatchPlateTM孔中并給細(xì)胞200秒到達(dá)并密封各孔的空穴。之后，E頭圍繞PatchPlateTM移動來確定各孔中得到的密封電阻。接下來，將PatchPlateTM底側(cè)的溶液變成具有以下組分(mM)的"access"溶液KC1140、EGTA1、MgCl21和HEPES20(采用10MKOH使pH為7.25-7.30)及100pg/ml兩性霉素B(都來自Sigma)。進(jìn)行9分鐘膜穿孔后，E頭在某一時間圍繞PatchPlate48孔移動來得到預(yù)混hERG電流測量。然后F頭將來自化合物板每孔的3.5^溶液加到PatchPlateTM上的4孔(每孔中最終DMSO濃度為0.33%)。這通過從化合物板的最稀釋的孔移到最濃孔以使所有化合物帶出的影響最小化來實現(xiàn)。培養(yǎng)約3.5分鐘后，然后E頭圍繞PatchPlateTM的全部384孔移動來得到混后hERG電流測量。這樣，可得到非累計濃度-影響曲線，其中假定足夠百分比的孔中達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)(見下面)，待測化合物的各濃度的影響基于l-4孔之間的記錄。預(yù)混和混后hERG電流由單一電壓脈沖引起，所述電壓脈沖由以下組成在-70mV保持20s,160ms內(nèi)跳躍到-60mV(以得到泄漏評價)、100ms內(nèi)跳回到-70mV、ls內(nèi)跳躍到+40mV、2s內(nèi)跳躍到-30mV和最后500ms跳躍到-70mV。預(yù)混和混后電壓脈沖之間不存在膜電勢箝位。電流是根據(jù)電壓脈沖協(xié)議開始時+10mV跳躍過程產(chǎn)生的電流估計減去泄漏的。在2.5kHz采集電流信號。用IonWorksTMHT軟件從減去泄漏的曲線自動測量掃描前、后電流幅度，通過從在-70mV的最初保持期得到40ms平均電流(基線電流)，并將其從尾電流響應(yīng)峰將其減去。各孔中引起的電流的合格標(biāo)準(zhǔn)為掃描前密封電阻>60MQ，掃描后hERG尾電流幅度>150pA;掃描后密封電阻^OMQ。通過將掃描后hERG電流除以各孔掃描前hERG電流評價hERG電流的抑制程度。盡管正如所料，式I喹唑啉衍生物的藥理性質(zhì)因結(jié)構(gòu)變化而不同，但一般而言，在一個或多個以上試驗(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中，在下列濃度或劑量下，可證實式I喹唑啉衍生物具有的活性-試-驗(a):-IC50為例如0.001-1(iM;試-驗(b):-IC50為例如0.001-5pM;試驗(c):-IC50為例如0.001-5pM;試驗(d):-活性為例如1-200mg/kg/天；試驗(e):-IC5。為例如0.001-1一;在本發(fā)明測試的喹唑啉衍生物有效劑量下，在試驗(d)中未觀測2到生理上不可接受的毒性。試驗(f)顯示了目標(biāo)和hER活性之間的安全區(qū)，表明通過hERG通道抑制不易引起心律不齊。因此，當(dāng)按下文中定義的劑量范圍給予上文中定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽時，預(yù)計不會產(chǎn)生麻煩的毒理作用。作為示例，表A說明本發(fā)明代表性喹唑啉衍生物的活性。表A中第2列列出試驗(a)的抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化的匯50數(shù)據(jù)；第3列列出試驗(a)的抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC50數(shù)據(jù)；以及第4列列出在上述試驗(c)中，在MCF7衍生的細(xì)胞系中抑制erbB2磷酸化的1。5。數(shù)據(jù)表A<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>本發(fā)明另一方面提供一種藥用組合物，所述藥用組合物包含如上文所定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明組合物可為合適的口服使用形式(例如片劑、錠劑、硬膠囊或軟膠嚢、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，局部使用形式(例如軟膏、乳膏、凝膠劑、或水性或油性溶液劑或混懸劑)，吸入給藥形式(例如細(xì)粉或液體氣霧劑)，吹入給藥形式(例如細(xì)粉)或非腸道給藥形式(例如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)給藥的無菌水性或油性溶液劑或肌內(nèi)給藥或直腸給藥的栓劑)。本發(fā)明組合物可通過使用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥用賦形劑以常規(guī)方法獲得。因此，用于口服使用的組合物可含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。與一種或多種賦形劑組合產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量必須根據(jù)所治療的宿主和具體給藥途徑而變化。例如，將用于給人口月良給藥的制劑一般含例如與合適且方便量的賦形劑混合的0.5mg-0.5g活性劑(更合適地0.5-1OOmg,例如l-30mg)，賦形劑的量可在占總組合物約5%至約98%重量范圍內(nèi)變化。用于治療或預(yù)防目的的式I喹唑啉衍生物劑量的大小自然將根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、動物或患者的年齡和性別及給藥途徑、根據(jù)醫(yī)學(xué)上眾所周知的原則而變化。在使用式I喹唑啉衍生物進(jìn)行治療或預(yù)防時，一般以接受的曰劑量范圍在例如0.1mg/kg-75mg/kg體重，如果必要以分劑量給藥。一般而言，當(dāng)采用非腸道給藥途徑時，將給予較低劑量。因此，例如靜脈內(nèi)給藥的劑量范圍例如一般將采用0.1mg/kg-30mg/kg體重。類似地，吸入給藥的劑量范圍例如將采用0.05mg/kg-25mg/kg體重。然而優(yōu)選口服給藥，特別是以片劑形式。典型地，單位劑型將含約0.5mg-0.5g本發(fā)明喹唑啉衍生物。我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明喹唑啉書f生物具有抗增殖性質(zhì)例如抗癌性質(zhì)，該性質(zhì)認(rèn)為由其erbB,特別是EGF，更特別是erbB2受體酪氨酸激酶抑制活性產(chǎn)生。此外，本發(fā)明某些壹唑啉衍生物具有比抗其他酪氨酸激酶例如EGFR酪氨酸激酶更強(qiáng)的抗erbB2受體酪氨酸激酶效力。此類喹唑啉衍生物具有足夠的抗erbB2受體酪氨酸激酶效力，以致于它們可以足夠量使用以抑制erbB2受體酪氨酸激酶，同時顯示很小或明顯較低的抗其他酪氨酸激酶例如EGFR的活性。此類會唑啉^汙生物可用于選擇性抑制erbB2受體酪氨酸激酶，并可能用于有效治療例如erbB2驅(qū)動的肺瘤。因此，預(yù)期本發(fā)明喹唑啉書于生物可用于治療由erbB,特別是erbB2受體酪氨酸激酶單獨或部分介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥，即此類化合物可用于在有此治療需要的溫血動物中產(chǎn)生erbB,特別是erbB2受體酪氨酸激酶抑制作用。因此本發(fā)明喹唑啉衍生物提供以抑制erbB，特別是erbB2受體酪氨酸激酶為特征的，治療惡性細(xì)胞的方法。特別是本發(fā)明喹唑啉衍生物可用于產(chǎn)生由抑制erbB，特別是erbB2受體酪氨酸激酶單獨或部分介導(dǎo)的抗增殖和/或前-細(xì)胞凋亡和/或抗侵襲作用。特別是，本發(fā)明喹唑林衍生物預(yù)期可用于預(yù)防或治療對涉及驅(qū)動腫瘤細(xì)胞的增殖和生存的信號轉(zhuǎn)化步驟的erbB，特別是erbB2受體酪氨酸激酶的抑制敏感的那些胂瘤。因此本發(fā)明喹唑啉衍生物預(yù)期可通過提供抗增殖作用用于治療和/或預(yù)防許多過度增殖性疾病。這些疾病包括例如銀屑病、良性前列腺增生(BPH)、動脈粥樣硬化和再狹窄及特別是erb-B,更特別是erbB2受體酪氨酸激酶驅(qū)動的腫瘤。此類良性或惡性腫瘤可影響任何組織，并包括非實體瘤例如白血病、多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤，也包括實體瘤例如膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、結(jié)腸直腸、子宮頸、子宮內(nèi)膜、胃、頭和頸、肝、肺、肌肉、神經(jīng)細(xì)胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、腎、皮膚、睪丸、曱狀腺、子宮及外陰腫瘤。本發(fā)明這一方面提供用作藥物的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。因此本發(fā)明這一方面提供如上文所定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。本發(fā)明這一方面的另一特征提供一種在有治療需要的溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如上文所定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面提供用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗增殖作用的式I壹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供如上文所定義的式I喹唑啉^"生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途，該抗增殖作用單獨或部分通過在溫血動物例如人中抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產(chǎn)生。￡本發(fā)明這一方面的另一特4正提供一種單獨或部分通過在有治療需要的溫血動物例如人中抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產(chǎn)生抗增殖作用的方法，該方法包括給予所迷動物有效量的如上文所定義的式I喹峻啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供用于產(chǎn)生抗增殖作用的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該抗增殖作用單獨或部分通過抑制溫血動物例如人中erbB2受體酪氨酸激酶而產(chǎn)生。本發(fā)明另一方面，提供了如上文所定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于治療由erbB，特別是erbB2受體酪氨酸激酶單獨或部分介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥(例如本文中所提及的癌癥)的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明這一方面的另一特征提供一種治療有治療需要的溫血動物例如人中由erbB,特別是erbB2受體酪氨酸激酶單獨或部分介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥(例如本文中所提及的癌癥)的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如上文所定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明另一方面提供用于治療由erbB,特別是erbB2受體酪氨酸激酶單獨或部分介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥(例如本文中所提及的癌癥)的式I喹唑啉衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明另一方面提供如上文所定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療對抑制一種或多種erbB受體酪氨酸;敫酶，例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受體酪氨酸激酶敏感的那些胂瘤，所述erbB受體酪氨酸激酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)化步驟。根據(jù)本發(fā)明這一方面的另一特征提供了一種預(yù)防或治療在有治療需要的溫血動物例如人中對抑制一種或多種erbB受體酪氨酸激酶，例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受體酪氨酸激酶敏感的那些腫瘤的方法，所述erbB受體酪氨酸激酶參與導(dǎo)致肺瘤細(xì)胞增殖和/或生存的信號轉(zhuǎn)化步驟，該方法包括給予所述動物有效量的如上文所定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供用于預(yù)防或治療腫瘤的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述腫瘤對抑制一種或多種erbB受體酪氨酸激酶，例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受體酪氨酸激酶壽t感，所述erbB受體酪氨酸激酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和/或生存的信號轉(zhuǎn)化步驟。本發(fā)明另一方面提供了如上文所定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用。根據(jù)本發(fā)明這一方面的另一特征提供一種在有治療需要的溫血動物例如人中提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如上文所定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明另一方面提供用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受體酪氨酸激酶抑制作用的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供如上文所定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于提供選擇性erbB2激酶抑制作用的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明這一方面的另一特征提供一種在有此治療需要的溫血動物例如人中提供選擇性erbB2激酶抑制作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的如上文所定義的式I*唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供用于提供選擇性erbB2激酶抑制作用的式I喹唑啉^f汙生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。"選擇性erbB2激酶抑制作用，，表示式I喹唑啉衍生物對erbB2受體酪氨酸激酶比對其他激酶更有效。具體地某些本發(fā)明喹唑啉書亍生物對erbB2受體激酶比對其他酪氨酸激酶，例如其他erb-B受體酪氨酸激酶，特別是EGFR酪氨酸激酶更有效。例如在適當(dāng)測定中由相對ICs。值得出(例如通過對比上述給定待測化合物的克隆24磷酸-erbB2細(xì)胞測定(測量細(xì)胞中erbB2酪氨酸激酶抑制活性)得到的IC50值與KB細(xì)胞測定(測量細(xì)胞中EGFR酪氨酸激酶抑制活性)得到的IC5。)，本發(fā)明選擇性erbB2激酶抑制劑抗erbB2受體酪氨酸激酶比抗EGFR酪氨酸激酶更有效至少5倍，優(yōu)選至少10倍。本發(fā)明另一方面提供如上文所定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，例如選自以下的癌癥白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤，膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、結(jié)腸直腸、子宮頸、子宮內(nèi)膜、胃、頭和頸、肝、肺、肌肉、神經(jīng)細(xì)胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、腎、皮膚、睪丸、曱狀腺、子宮及外陰癌。本發(fā)明這一方面的另一特征提供一種在有治療需要的溫血動物例如人中治療癌癥的方法，例如選自以下的癌癥白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤，膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳腺、結(jié)腸直腸、子宮頸、子宮內(nèi)膜、胃、頭和頸、肝、肺、肌肉、神經(jīng)細(xì)胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮及外陰癌，該方法包括給予所述動物有效量的如上文所定義的式I唾唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面提供用于治療癌癥的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如選自以下的癌癥白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤，膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳腺、結(jié)腸直腸、子宮頸、子宮內(nèi)膜、胃、頭和頸、肝、肺、肌肉、神經(jīng)細(xì)胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、腎、皮膚、睪丸、曱狀腺、子宮及外陰癌。如上所述，治療或預(yù)防性治療某一疾病所需要的劑量大小將必須根據(jù)所治療的宿主、給藥途徑和所治療的疾病嚴(yán)重性及其它情況而變化。本發(fā)明壹唑啉衍生物可以前藥形式給予，前藥是指在溫血動物例如人體內(nèi)分解，釋放本發(fā)明喹唑啉衍生物的化合物?？捎们八幐淖儽景l(fā)明喹唑啉衍生物的物理性質(zhì)和/或藥代動力學(xué)性質(zhì)。當(dāng)本發(fā)明喹唑啉衍生物含有可與改性基團(tuán)連接的合適基團(tuán)或取代基時，可形成前藥。前藥的實例包括可在式I喹唑啉衍生物羥基上形成的體內(nèi)可分解酯衍生物和可在式I喹唑啉書于生物氨基上形成的體內(nèi)可分解酰胺衍生物。因此，本發(fā)明包括可有機(jī)合成制備得到和可在人或動物體內(nèi)通過其前藥分解產(chǎn)生的上文中定義的那些式I喹唑啉;f汙生物。因此，本發(fā)明包括通過有機(jī)合成方法制備的那些式I喹唑啉衍生物，還包括在人或動物體內(nèi)通過前體化合物代謝產(chǎn)生的此類喹唑啉衍生物，即式I唾唑啉衍生物可以是合成制備的喹唑啉衍生物或代謝產(chǎn)生的喹唑啉書亍生物。合適的式I喹唑啉衍生物的藥學(xué)上可接受的前藥是根據(jù)合理的醫(yī)學(xué)判斷，適合給予人或動物體而無不需要的藥理活性和不利毒性的那種。各種形式的前藥已在例如以下文獻(xiàn)中描述-a)MethodsinEnzymology,第42巻，第309-396頁，K.Widder等編輯(AcademicPress,淺5)'，b)DesignofPro-drugs,H.Bundgaard編輯(Elsevier,1985);c)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章"DesignandApplicationofPro-drugs"(前藥設(shè)計和應(yīng)用)，H.Bundgaard編輯，第113-191頁(1991);d)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8,1-38(1992);和e)H.Bundgaard等，JournalofPharmaceuticalSciences,77,285(1988)。上文中所定義的抗增殖治療可作為唯一的治療應(yīng)用或可包括除本發(fā)明喹唑啉衍生物外的常規(guī)手術(shù)或放射療法或化學(xué)療法。該化學(xué)療法可包括一種或多種下列類別的抗腫瘤藥物-(i)如用于胂瘤學(xué)的其它抗增殖/抗胂瘤藥及其組合，例如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝藥(例如抗葉酸劑例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如安慈拉環(huán)素類如阿霉素、爭光霉素、多柔比星、正定霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、更生霉素及光神霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物^威如長春新》威、長春;威、長春地辛和長春瑞濱及紫杉醇(taxoids)如泰素和泰索帝)；及拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(ii)細(xì)胞生長抑制劑例如抗雌激素劑(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素劑(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)，LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如阿那曲哇、來曲唑、vorazole和依西美坦)及5a-還原酶抑制劑例如非那雄胺；(iii)抗侵入劑(例如c-Src激酶家族抑制劑如4-(6-氯-2,3-亞曱基二氧苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基羥喹唑啉(AZD0530,國際專利申請WO01/94341)和^(2-氯-6-曱基苯基)-2-{6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-l-基]-2-曱基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(達(dá)沙替尼，BMS-354825;J.Med.Chem.,2004,47，6658-6661)和金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如此類抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbB2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbBl抗體西妥昔單抗[Erbitux，C225]);這些抑制劑還包括酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839),N-(3-乙炔基苯基)-《7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSI-774)及6-丙烯酰氨基-N-P-氯-4-氟苯基)-7-P-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033));erbB2酪氨酸激酶抑制劑如拉帕替尼，肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑，源自血小板的生長因子家族抑制劑如伊馬替尼，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf信號抑制劑如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如索拉非尼(BAY43-9006)》通過MEK和/或AKT激酶的細(xì)胞信號抑制劑；肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；極光激酶抑制劑(如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和周期素依賴性激酶抑制劑如CDK2和/或CDK4抑制劑；(v)抗血管形成劑如抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子作用的那些[例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastmTM和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑如4-(4-嗅-2-氟苯胺基)-6-曱氧基-7-(1-曱基哌嗪-4-基曱氧基)喹唑啉(ZD6474,WO01/32651中實施例2),4-(4-氟-2-曱基吲哚-5-基甲基)-6-曱氧基-7-(3-吡啶烷-l-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO00/47212中實施例240),瓦他拉尼(PTK787;WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO01/60814),化合物如國際專利申請W097/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中所述那些，和通過其它機(jī)理起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉、整合素av(33功能和血管生成抑制素)];(vi)血管破壞劑例如考布他汀A4及在國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義療法，例如直接作用于如上所列目標(biāo)的那些療法，例如anti-ras反義藥物ISIS2503;(viii)基因治療方法，包括例如取代異?；蚶绠惓53或異常BRCA1或BRCA2方法，GDEPT(基因?qū)蛎盖八幹委?方法例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些方法，及增加患者對化學(xué)療法或放射療法例如多重耐藥基因療法耐受性的方法；及(ix)免疫療法，包括例如增加患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的體外和體內(nèi)方法，例如用細(xì)胞因子例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染，降低T-細(xì)胞無變應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹枝狀細(xì)胞的方法，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法及使用抗獨特型抗體的方法。該聯(lián)合治療可通過同時、依次或分別給予治療的單個組分實現(xiàn)。此類組合產(chǎn)品在上文中所描述的劑量范圍內(nèi)應(yīng)用本發(fā)明喹唑啉衍生物，及在其被批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)應(yīng)用其他活性藥物。本發(fā)明這一方面提供用于治療癌癥的聯(lián)合藥物，所述藥物包含如上文中所定義的式I喹唑啉書于生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及如上文中所定義的另外抗腫瘤劑。雖然式I喹唑啉衍生物的主要價值是用于溫血動物(包括人)的治療藥物，但需要抑制erbB受體酪氨酸蛋白激酶的作用時，它們也有用。因此，它們可用作藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，用于新生物測試方法的建立及用于新藥物的研究。現(xiàn)在，本發(fā)明將通過下列非限定性實施例舉例說明，其中除非另外說明(1)溫度以攝氏度(。C)表示；在室溫或環(huán)境溫度下，即溫度在18-25。C范圍內(nèi)進(jìn)行操作；(ii)有機(jī)溶液用無水硫酸鎂干燥；采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)、浴溫最高達(dá)60。C下進(jìn)行溶劑蒸發(fā)；(iii)層析指硅膠快速層析；薄層層析(TLC)在硅膠板上進(jìn)行；(iv)—般而言，反應(yīng)過程用TLC和/或分析型LC-MS跟蹤，反應(yīng)時間僅示例性給出；(v)終產(chǎn)物具有滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)圖i普和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)收率僅示例性給出，并且未必是通過勤奮工藝開發(fā)獲得的那些收率；如果需要更多的原料可重復(fù)制備；(vii)當(dāng)給出時，主要診斷質(zhì)子的NMR數(shù)據(jù)為5值形式，以相對于內(nèi)標(biāo)四曱基硅烷(TMS)的百萬分?jǐn)?shù)(ppm)表示，除非另外說明，用全氘代二曱基亞砜(DMS0-d6)為溶劑在300MHz下測定；使用下列縮寫s,單峰；d,雙重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；b,寬峰；(viii)化學(xué)符號具有其通常的含義；使用SI單位和符號；(ix)溶劑比例以體積體積(v/v)術(shù)語給出；(x)質(zhì)i普以70電子伏特的電子能量，用使用直接暴露探針的化學(xué)電離(CI)方式運(yùn)行；其中所指出的電離法通過電子撞擊(EI)、快原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)實現(xiàn)；以m/z值表示；一般而言，僅報告表示母體分子質(zhì)量的離子；除非另外說明，否則所引用的分子離子為(MH)+，指質(zhì)子化的分子離子；M+是指失去電子而產(chǎn)生的分子離子；M-H+是指失去質(zhì)子而產(chǎn)生的分子離子；(xi)除非另外說明，否則不拆分含不對稱取代的碳原子和/或硫原子的化合物；(xii)當(dāng)合成被描述為類似于前面實施例所描述的方法，所用的量為與用于前述實施例的量等同的毫摩爾比率；(xiii)所有微波反應(yīng)均在CEMDiscover微波合成儀中進(jìn)行；(xiv)制備高效液相色語(HPLC)在Gilson儀器上進(jìn)行，使用下列條件:柱:21mmx10cmHichromRPB溶劑A:水+0.1%三氟乙酸溶劑B:乙腈+0.1%三氟乙酸流速18ml/min運(yùn)行時間15分鐘，10分鐘梯度5-95。/oB波長:254nm,帶寬10nm5主人體^K:2.0-4.0ml;和(xv)使用下列縮寫HATU六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鏡；和THF四氬p夫喃；DMFW，A^二曱基曱酰胺；DMAM^-二甲基乙酰胺；DCM二氯曱烷；DMSO二甲基亞砜；IPA異丙醇；乙醚二乙基醚；和TFA三氟乙酸實施例12-羥基-N-甲基-N-(2-l(4-([l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基l^J^喹唑啉-5-基)氧基乙基}乙,將乙酰氧基乙酰氯(106mg，0.78mM)逐滴加入0-4。C、攪拌下的5-[2-(曱氨基)乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-。引唑-5-基]喹唑啉-4-胺(300mg，0.71mM)和三乙胺(107mg,1.07mM)在DCM(5ml)中的溶液內(nèi)。使所得溶液升到室溫并攪拌30分鐘。該溶液用DCM稀釋，用Na^CCV溶液洗滌，用無水Na2S04干燥并蒸發(fā)成膠狀物。將所得膠狀物溶解于7.0MNH3/曱醇(10ml)和DCM(10ml)的混合物中并攪拌48小時。將溶劑蒸發(fā)，標(biāo)題化合物從乙醇中結(jié)晶(275mg,80%);NMR圖譜(400MHz,373。K)3.(M(s,3H),3.96(t,2H),4.09(m，3H)，4.55(t,2H)，5.75(s,2H)，7.07(d,1H),7.19(d,1H),7.29(dd,1H),7.38(d:1H),7.61(d，2H),7.73(m,2H),8.10(s,1H),8.21(s,1H),8.45(s,1H),8.55(d,1H),9.33(s,1H);MH+484。按照如下制備5-[2-(甲^J0乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]p奎唑啉-4-胺原料將DMF(0.2ml)加入5-氟-3,4-二氬-3H-喹唑啉-4-酮(1.64g)在亞硫酰氯(10ml)中的懸浮液中，將混合物在80。C下攪拌并加熱6小時。通過蒸發(fā)將揮發(fā)物除去，將殘渣與曱苯(20ml)共沸蒸餾。將所得固體分批加入劇烈攪拌著的飽和碳酸氫鈉(50ml)、碎水(50g)和DCM(50ml)的混合物中，使溫度保持在5。C以下。將有機(jī)相分離，干燥，濃縮，得到固體4-氯-5-氟喹唑啉(1.82g,99%),使用時無需純化；NMR圖譜(CDCl3)7.35-7.45(m,1H),7.85-7.95(m,2H),9.0(s，1H)。將部分4-氯-5-氟喹唑啉(10.95g，60mM)和5-氨基吲唑(7.98g，60mM)在異丙醇(300ml)中的溶液在攪拌下加熱回流3小時。冷卻到室溫后，將產(chǎn)物鹽酸鹽過濾并用異丙醇和乙醚洗滌。將所得鹽在水(400ml)和乙醇(100ml)的混合物中加熱并將該部分溶液用氨水堿化。將沉淀的5-氟-N-lH-吲唑-5-基喹唑啉-4-胺過濾出來并用水洗滌(14.91g,89%);NMR圖譜7.42(dd,1H),7.53(s，2H),7.60(d,1H),7.83(m,1H),8.08(d,2H),8.50(s，1H),9.20(d,1H),13.05(s,1H);質(zhì)譜固+280。將氫化鈉(60%礦物油分散液，l.Olg,25.2Mm)分批加入攪拌著的部分5-氟-N-lH-吲唑-5-基喹唑啉-4-胺(3.35g,12mM)和2-氯化吡啶曱基鹽酸鹽(2.07g，12.6mM)在DMF(60ml)中的溶液中。通過稍微冷卻將反應(yīng)混合物保持在室溫，然后攪拌18小時。通過加入飽和氯化銨水溶液(5ml)將反應(yīng)混合物冷卻并在高真空下蒸發(fā)。殘余物在2.5MNaOH水溶液和DCM之間分配，將有機(jī)相用無水Na^S04干燥并蒸發(fā)。然后通過層析(5%甲醇/乙酸乙酯)純化有機(jī)相并與乙醚一起研磨結(jié)晶，得到5-氟->1-[1-(吡啶-2-基曱基)-1^1-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(18g,41%);NMR圖譜5.75(s，2H)，6.97(d,1H),7.27(m,1H)，7.41(dd,1H)，7.54-7.75(m,4H),7.84(q，1H),8.12(d,2H),8.50(m,2H),9.23(d,1H);質(zhì)譜MH+371。將氬化鈉(60。/。礦物油分散液，100mg,2.5mM)懸浮于攪拌的無水THF(5ml)并逐滴加入2-(曱氨基)乙醇(188mg，2.5mM)。攪拌5-10分鐘后，加入5-氟->^[1-(吡啶-2-基曱基)-1^吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(370mg,l.OmM)，然后在微波反應(yīng)器中將混合物在130°C加熱15分鐘。通過加入飽和氯化銨水溶液(lml)將反應(yīng)混合物冷卻并在2.5MNaOH水溶液和DCM之間分配。將有機(jī)相用無水Na^C^干燥并蒸發(fā)成膠狀物，所述膠狀物容易與乙腈一起研磨結(jié)晶，得到5-[2-(甲氨基)乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(332mg,74%);NMR圖i普2.17(bs,1H),2.38(s,3H)，3.03(t,2H),4.35(t,2H),5.74(s,2H),6.95(d,1H),7.12(d,1H),7.30(m,2H),7.69(m,4H),8.12(s,1H),8.42(s,1H),8.50(m,2H),10.68(s,1H);質(zhì)譜MH+426。實施例22-鞋基-N-甲基-N-(2-[(4-Ul-(l，3-噻唑-4-基甲基)-lH-吲唑-5-基l氨基)喹唑啉-5-基)氧基j乙基}乙,采用5-[2-(曱氨基)乙氧基]-N-[l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-1H-。引唑-5-基]p奎唑啉-4-胺和乙酰氧基乙酰氯作為原料重復(fù)實施例1中所述的方法。通過室溫下在7.0MNH3/MeOH、DCM、DMF混合物中攪拌5天實現(xiàn)脫保護(hù)。將所得溶液蒸發(fā)，標(biāo)題化合物從乙醇中結(jié)晶出來，產(chǎn)率為34%;NMR圖譜(400固z,373°K)3.00(s+bs，4H),3.94(t,2H)，4.07(s,2H),4.53(t,2H),5.78(s,2H),7.18(d,1H),7.36(d,1H),7.45(s,1H),7.60(dd,1H),7.69(m,2H),8.05(s,1H),8.16(d,1H),8.44(s,1H),9.00(s,1H),9.86(s,1H);質(zhì)語MH+490。按照如下制備5-[2-(曱氨基)乙氧基]-N-[l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺原料按照實施例1(原料制備)中所述采用原料4-(氯曱基)-1，3-p塞唑鹽酸鹽和5-氟-N-lH-吲唑-5-基喹唑啉-4-胺(按照實施l原料制備中所述得到)制備5-氟-N-[l,3-噻唑-4-基曱基]-lH-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺，產(chǎn)率為31%;NMR圖譜5.79(s,2H),7.42(q,1H),7.50(s,1H)，7.59(t,2H),7.72(d，1H),7.81(q,1H),8.18(s,2H),8.50(s,1H),9.03(s,1H),9.22(d，1H);質(zhì)譜MH+377。然后按照實施例l(原料制備)中所述釆用5-氟-^[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺和2-(曱氨基)-乙醇作為原料制備5-[2-(甲氨基)乙氧基]-N-[l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-lH-吲唑-5-基]喹唑啉-4國胺，產(chǎn)率為69%;NMR圖i普2.16(bs,lH),2.38(s,3H),3.03(t,2H),4.35(t,2H),5.78(s,2H),7.15(d,1H)，7.22(d,1H),7.50(s,1H)，7.73(m,3H),8.08(s，1H),8.40(s,1H)，8.48(s,1H),9.03(s,1H),10.60(s,1H);質(zhì)譜MH+432。實施例3]\畫{2-[(4-{[1-(3-氟千基)-111-吲唑-5-基1氨基}喹峻啉-5-基)氧基1乙基}-2-羥基-N-甲基乙^Ufe采用N-[l-(3-氟千基)-lH-吲唑-S-基]-S-[2-(甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-胺和乙酰氧基乙酰氯作為原料重復(fù)實施例1中所述方法，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為73%;NMR圖譜(400MHz,373°K)3.00(s,3H),3.92(t,2H),4.02(bs,1H)，4.07(m,2H),4.52(t,2H),5.66(s,2H),7.05(m,3H),7.17(d，1H),7.36(q,2H),7.63(m,2H),7.71(t，1H),8.09(s,1H)，8.19(m,1H),8.43(s,1H),9.80(s,1H);質(zhì)i普MH+501。按照如下制備N-[l-(3-氟芐基)-lH-吲唑-S-基]-H^(甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-胺原料按照實施例1(原料制備)中所述采用原料3-氟氯千和5-氟-N-lH-。引唑-5-基喹唑啉-4-胺(按照實施例1中原料制備中所述制備)制備5-氟-N-[l-(3-氟千基)-lH-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺，產(chǎn)率為40%;NMR圖譜(500MHz)5.70(s,2H),7.06(pm,2H)，7.10(m,1H),7.36(m,1H)，7.42(dd,1H)，7.60(m,2H),7.72(d,1H),7.82(m,1H),8.12(s,1H),8.15(s,1H),8.49(s,1H),9.23(d,1H);質(zhì)語固+388。然后按照實施例l(原料制備)中所述采用5-氟-N-[l-(3-氟千基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺和2-(甲氨基)乙醇作為原料制備N-[l-(3-氟芐基)-lH-吲唑-5-基]-5-[2-(曱氨基)乙氧基]喹唑啉-4-胺，產(chǎn)率81%;NMR圖譜2.16(bs，1H),2.37(s,3H),3.04(t,2H),4.36(t,2H),5.70(s,2H),7.09(m,4H),7.33(m,2H),7.70(m,3H),8.13(s，1H),8.44(s，1H),8.50(s,1H),10.68(s,1H);質(zhì)譜固+443。實施例42-幾基-N-曱基-N-K2R)-2-(4-(ll-(吡啶-2-基甲基)-m-吲唑-5-基I氨基)喹哇啉-5-基)氧基j丙基}乙采用5-[(lR)-l-曱基-2-(曱氨基)乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺和乙酰氧基乙酰氯作為原料重復(fù)實施例1中所述方法。用7.0MNH3/曱醇脫保護(hù)后，標(biāo)題化合物通過層析(硅膠，5-10%曱醇/DCM)分離并與乙醚一起研磨結(jié)晶，產(chǎn)率為66%;NMR圖譜(400MHz,373°K)1.48(d,3H),3.00(s,3H),3.57(m,1H),4.09(bm,4H),5.14(m,1H),5.73(s,2H),7.05(d,1H),7.25(m，2H),7.35(d,1H),7.62(m,2H),7.70(m,2H)，8.09(s,1H),8.30(s,1H),8.45(s,1H),8.52(d,1H),9.98(s,1H);質(zhì)譜固+498。按照如下制備5-[(1R)-l-曱基-2-(曱氨基)乙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺原料將(2i)-2-曱基環(huán)氧乙烷(13.76g)加A^-曱基丙-2-烯-l-胺(25ml)和三氟曱磺酸鐿(III)(IOOmg)在二嗯烷(100ml)中的懸浮液中，在微波照射下加熱到140。C保持1小時。將所得溶液真空濃縮，殘余物在水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)之間分配。有機(jī)萃取物在真空中干燥并去溶劑，得到黃色油狀(2"-1-[烯丙基(曱基)氨基]丙-2-醇(8.8g,29%);NMR圖語(CDCl3)1.20(d,3H),2.33(s,3H)，2.27—2.46(m，2H),3.05(m,1H),3.23(m,1H),3.88(m,1H),5.19-5.29(m,2H),5.90(m,1H);質(zhì)譜1VT129。然后按照實施例1(原料制備)中所述采用5-氟-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(按照實施例l原料制備中所述獲得)和(2W)-l-[烯丙基(甲基)氨基]丙-2-醇作為原料制備5-((lR)-2-[烯丙基(曱基)氨基]小曱基乙氧基}-^[1-(吡啶-2-基曱基)-1^吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺，產(chǎn)率為94%(粗產(chǎn)物，不經(jīng)純化用于下一步)；質(zhì)譜MH+480。在微波反應(yīng)器中將5-((lR)-2-[烯丙基(曱基)氨基]-l-曱基乙氧基)-N-[l-(吡咬-2-基曱基)-lH-p引唑-5-基]喹唑啉-4-胺(450mg，0.94mM)和氯化(三苯基膦)合銠(70mg，0.075mM)在MeCN/水5:l(6ml)的攪拌混合物在l10。C加熱20分鐘。另外加入氯化(三苯基膦)合銠(70mg)并繼續(xù)加熱另外20分鐘。將溶劑蒸發(fā)，殘余物在水和DCM之間分配。有機(jī)相用無水Na^04干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)物通過層析(硅膠，2-10%氨水-MeOH/DCM)分離并與乙醚一起研磨結(jié)晶，得到5-[(lR)-l-甲基-2-(甲氨基)乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(193mg，47%);NMR圖譜1.42(d,3H),2.16(bs,1H),2.31(s,3H),2.90(m,2H),4.90(m,1H),5.74(s,2H),6.96(d,1H),7.17(d,1H),7.30(m,2H),7.69(m,4H),8.10(s,1H),8.39(s，1H),8.46(s,1H),8.52(d,1H),10.68(s,1H);質(zhì)譜顧+440。實施例52-羥基-iV-甲基-Aq(R)-l-曱基-2-[4-(l-吡咬-2-基甲基-l樂吲唑-5-基氨基)會峻啉-5-基氧基乙基}乙酰胺向室溫下、攪拌著的5-P)-2-(曱氨基)丙氧基]-A41-(吡啶-2-基甲基)-l/7-口引唑-5-基]唾唑啉-4-胺(239mg,0.54mM)，乙醇酸(36mg，0.47mM)和二異丙基乙胺(123mg,0.95mM)在DMF(2.5ml)的溶液中分批加入HATU(179mg,0.47mM)。室溫下將溶液攪拌120分鐘。使所得溶液通過SCX-2柱，首先用甲醇，然后用1%>^3/曱醇溶液洗脫。將后一餾分合并，蒸發(fā)得到淺褐色油，所述油通過層析(1-10%甲醇/DCM)純化，與乙醚一起研磨結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(168mg，63。/。)；NMR圖i普(400MHz，373°K)1.27(d,3H)，2.85(s,3H),3.93(s,1H),4.03-3.96(m,2H),4.38誦4.34(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.96(bs,1H),5.72(s，2H),7.05(d,1H),7.20(d，1H)，7.28-7.25(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.61-7.53(m,2H),7.73-7.68(m,2H),8.08(d,1H),8.13-8.12(m,1H)，8.42(s,H),8.548.5〗(m,]H),9.67(bs,1H);質(zhì)i普MH十498。按照實施例1(原料制備)中所述采用原料5-氟-N-[1-(吡啶-2-基曱基)-1H-巧l唑-5-基]喹唑啉-4-胺和(R)-2-甲氨基-丙-1-醇(按照Becker等，J.Chem.Soc.1957,858中所述獲得)制備足夠的5-[(R)-2-(曱氨基)丙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺原料。粗材料通過層析(卜10。/。MeOH/DCM)純化，得到5-[(R)-2-(甲氨基)丙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]喹唑啉4-胺，產(chǎn)率為69%;NMR圖i普(400MHz)1.20(d,3H),2.37(s,3H),3.07-3.14(m,1H),4.13-4.17(m,1H),4.30隱4.34(m,1H),5.76(s，2H),7.00(d,1H),7.14(d,1H),7.28-7.34(m,2H),7.65畫7.77(m，4H)，8.14-8.13(m,1H),8.42-8.43(m,1H),8.49(s,1H),8.52-8.54(m，1H),10.71(bs,1H);質(zhì)譜固+440。權(quán)利要求1.一種式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；G1、G2、G3和G4各自獨立選自氫和鹵素；X1選自SO2、CO、SO2N(R7)和C(R7)2，其中各R7獨立選自氫和(1-4C)烷基；Q1是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選具有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵素、氰基和(1-4C)烷氧基；R2、R3、R4和R5各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，或R2和R3與它們附著的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)，或R4和R5與它們附著的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；R6選自氫和(1-4C)烷基；A選自氫、式Z-(CR8R9)p-基團(tuán)和R10；其中p為1、2、3或4，R8和R9各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，或R8和R9基附著到同一碳原子上形成環(huán)丙基環(huán)，Z選自氫、OR11和NR12R13，其中R11、R12和R13各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，和R10選自(1-4C)烷氧基和NR12R13，其中R12和R13如上定義，且其中Z或R10基中的任何CH2或CH3基團(tuán)任選在各所述CH2或CH3上具有一個或多個獨立選自以下的取代基鹵素、(1-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基。2.權(quán)利要求1的式I喹唑啉衍生物，其中W選自氫、羥基、曱氧基、乙氧基和曱氧基乙氧基。3.權(quán)利要求2的式I喹唑啉衍生物，其中R'為氫。4.權(quán)利要求1-3中任一項或多項的式I喹唑啉衍生物，其中G1、G2、GS和G"各自獨立選自氫、氯和氟。5.權(quán)利要求4的式I喹唑啉衍生物，其中G1、G2、G'和G"都為氫。6.權(quán)利要求1-5中任一項或多項的式I喹唑啉衍生物，其中X1為C(R7)2,其中各R獨立選自氫和(1-4C)烷基。7.權(quán)利要求6的式I喹唑啉衍生物，其中X1為CH2。8.權(quán)利要求1-7中任一項或多項的式I喹唑啉衍生物，其中Q1選自苯基和5元或6元單環(huán)雜芳環(huán)，所述環(huán)包含l、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子，所述苯基或雜芳基任選具有1、2或3個獨立選自如下的取代基卣素、氰基和(1-4C)烷氧基。9.權(quán)利要求8的式I喹唑啉衍生物，其中Q1選自苯基、2-p比啶基和1，3-p羞哇-4-基，所述基團(tuán)任選具有1、2或3個獨立選自如下的取代基卣素、氰基和(1-4C)烷氧基。10.權(quán)利要求1-9中任一項或多項的式I喹唑啉衍生物，其中R2、R3、R4和R5各自獨立選自氫和(1-2C)烷基。11.權(quán)利要求10的式I喹唑啉衍生物，其中R2、R3、R"和R5各自獨立選自氫和(1-2C)烷基,其中R^R、I^和RS中至少一個為(1-2C)烷基。12.權(quán)利要求10的式I喹唑啉衍生物，其中R2、R3、W和R5都為氫。13.權(quán)利要求1-12中任一項或多項的式I喹唑啉衍生物，其中R6為曱基。14.權(quán)利要求1-13中任一項或多項的式I喹唑啉衍生物，其中A為式Z-(CR8R9)p-基團(tuán)，其中p為1或2，R8和R9各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，Z選自氫、OR11和NR12R13，其中R11、R12和R13各自獨立選自氫和(1-4C)烷基，且其中基團(tuán)Z中任何CH2或CH3基團(tuán)任選在各所述CH2或CH3上具有一個或多個獨立選自如下的取代基鹵素、(l-2C)烷基和羥基。15.權(quán)利要求14的式I喹唑啉衍生物，其中A是式Z-(CR8R9)p-基團(tuán)，其中p為1或2，R8和R9各自獨立選自氬和(1-2C)烷基，和Z為羥基。16.權(quán)利要求15的式I喹唑啉衍生物，其中A為羥曱基。17.—種選自以下一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽2-羥基-N-曱基-N-{2-[(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}乙酰胺；2-羥基-N-曱基-N-(2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-lH-吲唑-5-基〗氨基}喹唑啉_5_基)氧基]乙基}乙酰胺；N-{2-[(4-{[l-(3-氟芐基)-lH-吲唑-S-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]乙基}-2-羥基-N-曱基乙酰胺；2-羥基-N-曱基-N-((2R)-2-[(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙基}乙酰胺；和2-羥基-N-曱基-N-{(R)-1-曱基-2-[4-(1-吡啶-2-基曱基-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-5-基氧基]乙基}乙酰胺。18.—種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-17中任一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。19.一種用于治療癌癥的耳關(guān)合藥物，所述聯(lián)合藥物包含權(quán)利要求1-17中任一項或多項的式I壹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽與其它抗腫瘤藥。20.用作藥物的權(quán)利要求i-n中任一項或多項的式i喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。21.權(quán)利要求i-n中任一項或多項的式i喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血動物中產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。22.—種在需要治療的溫血動物中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-17中任一項或多項的式I會唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。23.權(quán)利要求1-17中任一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療由erbB受體酪氨酸激酶單獨或部分介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。24.—種治療需要治療的溫血動物中由erbB受體酪氨酸激酶單獨或部分介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-17中^f壬一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。25.權(quán)利要求1-17中任一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療腫瘤的藥物中的用途，所述腫瘤對抑制一種或多種erbB受體酪氨酸激酶敏感，所述erbB受體酪氨酸激酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在溫血動物中增殖和/或生存的信號轉(zhuǎn)換步驟。26.—種預(yù)防或治療肺瘤的方法，所述腫瘤對抑制一種或多種erbB受體酪氨酸激酶敏感，所述erbB受體酪氨酸激酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在需要此治療的溫血動物中增殖和/或生存的信號轉(zhuǎn)換步驟，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-17中任一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。27.權(quán)利要求1-17中任一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。28.—種治療需要治療的溫血動物中癌癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-17中任一項或多項的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。29.—種制備權(quán)利要求1的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括(a)方便地在合適的堿的存在下，使式II喹唑啉<formula>seeoriginaldocumentpage6</formula>II其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、Q1、G1、G2、GS和G4具有上文中定義的任何含義，與式III羧酸或其活性衍生物偶聯(lián)A-COOHIII其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，A具有權(quán)利要求l中定義的任何含義；或(b)為了制備式I的那些喹唑啉衍生物，其中A為式Z-(CR8R9)n-基團(tuán)而Z為-NR12R13,使式IV唾唑啉<formula>seeoriginaldocumentpage7</formula>IV其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，L1為合適的可置換基團(tuán)而p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、X1、Q1、G1、G2、G3和G4具有權(quán)利要求l中定義的任何含義，與式V胺偶聯(lián)R12R13N-HV其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，R12和R13具有權(quán)利要求1中定義的任何含義；或(c)方便地在合適的堿的存在下，使式VI喹唑啉<formula>seeoriginaldocumentpage7</formula>VI其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、G1、G2、G3和G4具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，-與式vII化合物偶聯(lián)Q1－X1－L1VII其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，y為合適的可置換基團(tuán)而Q'和X'具有權(quán)利要求1中定義的任何含義；或(d)方便地在合適的堿的存在下，使式VIII喹唑啉<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，乙3為合適的可置換基團(tuán)而R1、R2、R3、R4、R5、R^和A具有上文中定義的任何含義，與式IX化合物偶聯(lián)<formula>seeoriginaldocumentpage8</formula>其中除如有必要保護(hù)任何官能團(tuán)外，G1、G2、G3、G4、Q'和X1具有權(quán)利要求l中定義的任何含義；然后，如有必要(i)將式I喹唑啉衍生物轉(zhuǎn)化為另一種式I喹唑啉衍生物；(ii)除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)；和/或(iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要用于在溫血動物如人中產(chǎn)生抗增殖作用的式I喹唑啉衍生物其中取代基如文中所定義的，所述抗增殖作用單獨或部分通過抑制erbB2受體酪氨酸激酶而產(chǎn)生。文檔編號C07D401/14GK101208331SQ200680023228公開日2008年6月25日申請日期2006年4月27日優(yōu)先權(quán)日2005年4月29日發(fā)明者R·H·布拉德伯里申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司