專利名稱：?jiǎn)芜量┡潴w鉑類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有單吡咯配體的新的鉑類似物及其衍生物以及合成上述這些鉑復(fù)合物及其衍生物的方法。
背景技術(shù)：
抗腫瘤藥順鉑(順式-二氯二氨合鉑或"CDDP")和相關(guān)的基于鉑的藥物，包括卡鉑和奧沙利鉑w廣泛用于治療各種惡性腫瘤，包括，但不限于卵巢、肺、結(jié)腸、膀胱、生殖細(xì)胞胂瘤和頭頸的癌癥。據(jù)報(bào)導(dǎo)鉑類似物部分通過水合以形成活性水種類起作用，其中的某些可以在胞內(nèi)占優(yōu)勢(shì)且隨后與噤呤堿基形成DNA鏈內(nèi)配位螯合交聯(lián)鍵，由此交聯(lián)DNA (主要為嘌呤堿基之間的鏈內(nèi)交聯(lián)鍵且較不常見的是作為噪呤與嘧啶堿基之間的鏈間交聯(lián)鍵)并且破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能，這對(duì)癌細(xì)胞而言是細(xì)胞毒性的。鉑抗性癌細(xì)胞對(duì)這些活性劑的細(xì)胞毒性作用有抵抗。某些癌癥令人意外地表現(xiàn)出對(duì)鉑活性劑的殺傷作用的內(nèi)在重新天然抗性并且不會(huì)在最初的鉑化合物治療后發(fā)生細(xì)胞凋亡、壞死或退化。正如通過在最初治療后胂瘤退化所證實(shí)的，其它類型的癌癥表現(xiàn)出對(duì)鉑藥物的不同程度的細(xì)胞毒性敏感性，但隨后發(fā)生增加水平的柏抗性，它表現(xiàn)為不存在腫瘤皺縮或在使用鉑藥物治療過程中或之后明顯的腫瘤生長發(fā)展或轉(zhuǎn)移(即"獲得性抗性")。尋找新的鉑活性劑，它們可有效殺傷腫瘤細(xì)胞，但還對(duì)使用其它鉑活性劑觀察到的腫瘤介導(dǎo)的藥物抗性機(jī)制不敏感或?qū)ζ湟赘行暂^低。在嘗試解決這一問題的過程中， 一個(gè)研究小組(參見Uchiyama等，Bull. Chem. Soc. Jpn. 54:181-85 (1981))已經(jīng)研發(fā)了具有取代順鉑上的每個(gè)胺基的腈基團(tuán)的順鉑類似物(IUPAC命名順式-雙節(jié)腈二氯鈿(II))。該類似物的結(jié)構(gòu)式如下所示
一般而言，基于腈-配體的鉑復(fù)合物極性低于目前銷售的基于鉑的藥物并且比其更具親脂性(即疏7jc性)，且由此可以溶入極性較低的溶劑，包括，但不限于二氯曱烷、氯仿、丙酮等。這一較高的親脂性可以使得這類類似物比目前的藥物更易于通過便利擴(kuò)散/輸送經(jīng)細(xì)胞膜的脂雙層被癌細(xì)胞吸收。由此增加可參與對(duì)癌細(xì)胞內(nèi)DNA的細(xì)胞毒性抗腫瘤作用的鉑種類的可利用濃度。
另外，腈基團(tuán)中氮上的孤電子對(duì)位于sp雜化軌道上，它比胺配體中的sp3雜化軌道更接近氮核。因此，在鉑類似物中，腈配體中的氮核對(duì)與鉑的共享孤電子對(duì)的吸引大于在氨合物配體中。這一作用導(dǎo)致鉑(II)與離去基之間的離子作用減弱并且增加共價(jià)鍵合。作為結(jié)果，離去基更難以通過取代，包括水合來取代，且由此在腈N-供體鉑復(fù)合物中觀察到的水合速率比氨合鉑復(fù)合物慢。表現(xiàn)為基于腈配體的鉑復(fù)
緩慢的與棵DNA的反應(yīng)速率。推定鉑類似物與DNA堿基的交聯(lián)鍵形成速率較慢可能對(duì)肺瘤介導(dǎo)的鉑-MA修復(fù)機(jī)制較不敏感，這是關(guān)鍵的柏藥物抗性機(jī)制之一。此外，并且等同地從藥理學(xué)、毒理學(xué)、化學(xué)和藥物抗性防御機(jī)理觀點(diǎn)來看，預(yù)計(jì)下述包含腈-、疊氮基-和R-N-N-的柏復(fù)合物在化學(xué)反應(yīng)性上基本上低于順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。因此，這
順式-雙節(jié)腈二氯鉑(II)些包含腈-、疊氮基-和R-N-N-的鉑復(fù)合物基本上與存在于體內(nèi)的硫醇類、二硫化物和蛋白質(zhì)/肽類，特別是含硫的生理學(xué)硫醇類、二硫化物和肽類/氨基酸的反應(yīng)速度較慢，且由此避免了不需要的與它們的鉑-硫和鉑-氮軛合物，其中所述的肽類/氨基酸包括，但不限于谷胱甘肽、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸和所有其它含硫和含咪唑(例如組氨酸)的或精氨酸或賴氨酸二-，三-和更大的肽類，它們參與腫瘤介導(dǎo)的鉑藥物抗性。因此，這些新的基于腈、疊氮基和其它氮配體的鉑復(fù)合物具有防止重新和獲得性腫瘤介導(dǎo)的順鉑抗性發(fā)生和殺傷對(duì)其它已知鉑藥物具有天然抗性的癌細(xì)胞的潛能。還認(rèn)為下迷鉑復(fù)合物允許將鉑種類的化學(xué)反應(yīng)性控制減少到較大量的鉑種類也可以在胞內(nèi)被遞送這類程度。這種可利用于胞內(nèi)DNA加合物形成的鉑的改善的遞送通過這些新的柏種類與蛋白質(zhì)和生理學(xué)疏醇類和二疏化物的非有效性和非特異性反應(yīng)的量的顯著下降而介導(dǎo)，而其可能減弱常用柏類似物的抗腫瘤作用。
相同的優(yōu)點(diǎn)被順鉑類似物所具有，其中順鉑中 一個(gè)氨合物基團(tuán)被吡咯配體取代。這些類似物能夠與DM形成氫鍵或靜電鍵。推定的優(yōu)點(diǎn)在于這些鉑復(fù)合物涉及將鉑種類的化學(xué)反應(yīng)性更緩慢和更多地控制減少到較大量的鉑種類也可以在胞內(nèi)被遞送這類程度。這種可利用于胞內(nèi)DM加合物形成的鉑的改善的遞送通過這些新的柏種類與蛋白質(zhì)和生理學(xué)硫醇類和二硫化物(尤其是以較大的胞內(nèi)濃度存在的谷胱甘肽)的非有效性和非特異性反應(yīng)的量的顯著下降而介導(dǎo)，否則其會(huì)減弱常用鉑類似物的抗腫瘤作用。
順鉑水解的反應(yīng)如下方案I中所示方案I
H3N,CI 0 ^ H3N、 'CI J— H3N、 /JH/OHz
3 \ /OHZH,O \ /OH/HjO \ /
PI -—, - ,、
Hulv/ N:i H3N \oH/OH2 H3N OH/OH2
H3\ ,OH2 R
H3N OH2
H3N vOH\ / ■
H3Z \。H2
H3N\ ,H
AH3N OH
順鉑在人血漿中相對(duì)穩(wěn)定，其中高濃度的氯化物防止了順鈿的水合。 一旦順鉑進(jìn)入存在遠(yuǎn)低濃度的氯化物的腫瘤細(xì)胞，順柏的氯化物配體之一或兩者就被水取代成水-活性中間體形式(如上所示)，由此快
速與DNA嘌呤反應(yīng)而生成穩(wěn)定的鉑-嘌呤DNA加合物。這類柏種類的另一種不需要的副反應(yīng)在于與生理學(xué)硫醇類二硫化物以及蛋白質(zhì)的副反應(yīng)；認(rèn)為這類反應(yīng)不會(huì)在殺傷肺瘤細(xì)胞中產(chǎn)生有益作用。
因此，研發(fā)不易于與生理學(xué)硫醇類/二硫化物和蛋白質(zhì)反應(yīng)的鉑類似物可以比順鉑或目前使用的類似物更顯著有效地抗藥物抗性腫瘤。
發(fā)明概述
本文所述和請(qǐng)求保護(hù)的本發(fā)明具有許多屬性和實(shí)施方案，包括，但不限于本概述部分中所列或所述或稱謂的那些。并非指定概括所有的情況，并且本文所述和請(qǐng)求保護(hù)的本發(fā)明并不限制到或限于本概述部分中確定的特征或?qū)嵤┓桨?，包括本概述部分的目的僅在于解釋而非限定。
本文披露了具有取代的吡咯配體RN-NR7的新的基于鉑的類似物；其中RN-NR，官能基與鉑共價(jià)鍵合，R和R,取代基可以連接成含氮與氮鍵合的雜環(huán)或芳族環(huán)系。這些類似物還具有能夠與DNA或RNA中堿基形成氫鍵的氮供體配體和可以被水、氫氧化物離子或其它親核體取代的一個(gè)或多個(gè)離去基，認(rèn)為其在體內(nèi)形成活性種類且然后在核酸鏈之間，主要是在DM(或RM)中的噪呤之間，主要在其鳥嘌呤或腺嘌呤堿
ii基上形成交聯(lián)復(fù)合物。用于水解這些新的基于鉑的復(fù)合物中離去基的 反應(yīng)方案可以與上述對(duì)順鉑所示的類似，其中離去基位置上的中間體
包括0H線+、 0H2+和0H。
不同于雙-腈鉑類似物，單吡咯鉑類似物保持了氨合物供體配體， 認(rèn)為它可在接近鉑核的區(qū)域中提供強(qiáng)的氫鍵鍵合能力。這些鉑類似物 因其親脂性增加而更易于被轉(zhuǎn)運(yùn)入腫瘤細(xì)胞。因此，這些新的類似物 能夠用作抗腫瘤藥并且在體外或體內(nèi)調(diào)節(jié)或干擾DNA的合成或復(fù)制或 轉(zhuǎn)錄或RNA的翻譯或功能，因?yàn)樗鼈儩撛诘啬軌蚺c完整或新生DNA或 RM形成鉑配位復(fù)合物，由此干擾核酸多核苷酸的細(xì)胞合成、轉(zhuǎn)錄或 復(fù)制。
在本發(fā)明基于鉑的類似物中，離去基中的任意一個(gè)或兩者在胞內(nèi) 環(huán)境中被水解，首先在離去基位置上生成羥基，且然后產(chǎn)生水，使得 所述分子不穩(wěn)定和適合于親核取代。鉑能夠通過與DNA(或也可能為 RM)寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤堿基反應(yīng)與寡核苷酸快速螯合并且與 之交聯(lián)。這種交聯(lián)起抑制或防止進(jìn)一步寡核苷酸鏈延伸的作用。
順鉑在人血漿中相對(duì)穩(wěn)定，其中高濃度的氯化物防止了順鉑的水 合。然而， 一旦順鉑進(jìn)入存在遠(yuǎn)低濃度的氯化物的腫瘤細(xì)胞，順柏的 氯化物配體之一或兩者就被水取代成水-活性中間體形式(如上所示)， 由此快速與DNA嘌呤(即A和G )反應(yīng)而生成穩(wěn)定的柏-嘌呤-DNA加合 物。與這些雙-腈鉑復(fù)合物相關(guān)的一種限制在于其DM加合物可能不如 順鉑-DNA加合物一樣穩(wěn)定，因?yàn)樵陧樸K中的氨合物基團(tuán)參與與DNA結(jié) 構(gòu)的局部氫鍵鍵合，以便穩(wěn)定這些DNA-鉑復(fù)合物。雙-腈鉑類似物與 DNA結(jié)構(gòu)之間缺乏局部的氫鍵鍵合相互作用有可能降低雙-腈鉑復(fù)合 物與DNA的結(jié)合親和力。
因此，存在對(duì)新的新型鉑類似物的需求，這些類似物(i)可以形成 更穩(wěn)定的得復(fù)合物(具有增加的結(jié)合親和力)和(ii)不易于如不需要的 副反應(yīng)中那樣容易與生理學(xué)疏醇類/二硫化物和蛋白質(zhì)反應(yīng)。
發(fā)明詳述本文所述的優(yōu)選實(shí)施方案并不意味著將本發(fā)明窮盡或限制到披露 的具體形式。選擇和描述它們是為了最好地解釋本發(fā)明的原理，并且 本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠遵循其教導(dǎo)將其應(yīng)用和實(shí)際應(yīng)用到最佳可能。
定義
所有定義由如下文獻(xiàn)提供Hawley 's Condensed Chemical Dictionary, 14th Edition, John Wiley & Sons, Inc., Publishers ((2001) and American Hospital Formulary Service, Drug Information, American Society of Health—System Pharmacists, Publishers (1999)。
"骨架(scaffold)"意指指定式的分子的固定結(jié)構(gòu)部分。
"碎片"、"部分"或"取代基"為由式中不同符號(hào)，諸如Rx、 X或其 它符號(hào)命名的分子的可變部分。碎片可以由下列中的一種或多種組成
"Cx-Cy烷基" 一般意指包含少至x和多至y個(gè)碳原子的直鏈或支鏈 脂族烴。實(shí)例包括"d-C6烷基"(也稱作"低級(jí)烷基")，它包括帶有總 計(jì)不超過6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴；和d-C"烷基，它包括少至1 個(gè)到多至總計(jì)16個(gè)碳原子的烴等。在本申請(qǐng)中，將術(shù)語"烷基"定義為 包含1 - 20個(gè)原子之間的直鏈或支鏈烴，它可以為飽和的或不飽和的， 并且可以包括諸如氮、硫和氧這類雜原子。
"C廣Cy亞烷基"意指由少至"x"和多至"y"的-CH廣基團(tuán)形成的橋連 部分。在本發(fā)明中，將術(shù)語"亞烷基"定義為包含總計(jì)帶有1 - 6個(gè)碳原 子的橋連烴，它在其末端碳上與另外兩個(gè)原子(-CH2-)x鍵合，其中x 為H;
"Cx-Cy鏈烯基或炔基"意指帶有碳原子中的兩個(gè)之間的至少一個(gè) 雙鍵(鏈烯基)或三鍵(炔基)的直鏈或支鏈烴。
"Cx-Cy烷氧基"意指帶有少至x和多至y個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴 鏈，其中該鏈通過氧原子與骨架鍵合。
"烷氧羰基"(芳氧羰基)意指通過羰基與骨架鍵合的烷氧基(芳 氧基)部分。
13"卣素(Halogen)"或"鹵素(Halo)"意指氯、氟、溴或碘； "酰基"意指-C(0)-R，其中R為氫、C廣Cy烷基、芳基、C「Cy鏈烯
基、Cx-Cy炔基等；
"酰氧基"意指-0-C(0)-R，其中R為氫、Cx-Cy烷基、芳基等； "Cx-Cy環(huán)烷基"意指由一個(gè)或多個(gè)稠合或非稠合環(huán)組成的烴環(huán)或
環(huán)系，其中環(huán)鍵中的至少一個(gè)為完全飽和的，而所述的環(huán)帶有總計(jì)x
-y個(gè)碳原子；
"芳基"一般意指由稠合或非稠合的一個(gè)或多個(gè)環(huán)，優(yōu)選1 - 3個(gè)環(huán) 組成的芳族環(huán)或環(huán)系，而環(huán)原子完全由碳原子組成。在本發(fā)明中，將 術(shù)語"芳基"定義為包含稠合或非稠合，優(yōu)選總計(jì)1 - 3個(gè)環(huán)作為芳族環(huán) 系，其中環(huán)成員完全由5-8個(gè)碳原子組成；
"芳基烷基"意指如上所述的通過烷基部分(連接鏈)與骨架鍵合的 芳基部分；
"芳基鏈烯基"和"芳基炔基"的含義與"芳基烷基"相同，但在連接 鏈上包括一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵；
"胺"意指一類氮的有機(jī)類似物，可以將其視為通過用烷基取代氫 原子中的一個(gè)或多個(gè)而衍生自氨(Niy。胺為伯、仲或叔胺，這取決于 氫原子中的一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)是否被取代。"短鏈胺"為一種烷基包含 1 - 10個(gè)碳原子的胺；
"氨合物"意指通過氨與金屬物質(zhì)連接，按照這類方式使氮原子直 接與金屬連接形成的配位類似物。應(yīng)注意到與胺類的差異，其中氮與 碳原子直接連接。
"疊氮化物"意指具有式R(N》x特征的任意類似物基團(tuán)。R幾乎可 以為任意的金屬原子；氫原子；卣原子；銨基團(tuán)；復(fù)合物[CO (冊(cè)3) 6]; [Hg(CN)2M〗(其中M-Cu、 Zn、 Co、 Ni);有機(jī)基團(tuán)，如甲基、苯基、硝 基苯酚、二硝基苯酚、對(duì)硝基爺基、硝酸乙酯等。疊氮基具有非環(huán)結(jié) 構(gòu)的鏈結(jié)構(gòu)；
"亞胺"意指一類含氮的具有碳-氮間雙鍵(即RONH)的類似物；
且"雜環(huán)"意指稠合或非稠合的一個(gè)或多個(gè)環(huán)，優(yōu)選1 — 3個(gè)環(huán)的環(huán)部 分，其中環(huán)中之一的至少一個(gè)原子為非-碳原子。優(yōu)選的雜原子包括氧、
氮和疏或那些原子中的兩個(gè)或多個(gè)任意的組合物。術(shù)語"雜環(huán)"包括呋 喃基、吡喃基、亞硫酰基、吡咯基、吡咯烷基、p比咯啉基(prolinyl )、 吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁逸唑基、二硫酚基、 噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、 噁溱基、蓉唑基等。
"取代的"通過用如本說明書中確定的部分(多種部分)取代氬原子 中的任意、某些或全部改變確定的碎片(部分)。為形成取代的類似物 而對(duì)氫原子的取代包括面素、烷基、硝基、氨基(也為N-取代的和N，N 二-取代的氨基)、磺?；⒘u基、烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、千 氧基、苯甲酰基和三氟甲基。
本文所用的"抗腫瘤藥"或"化療劑"意指抑制、預(yù)防或終止腫瘤生 長或轉(zhuǎn)移或通過腫瘤的壞死或細(xì)胞凋亡直接殺傷腫瘤細(xì)胞的活性劑。
正如本發(fā)明中定義的，本發(fā)明涉及的化合物或組合物的"有效量" 或"藥學(xué)有效量"意指足以誘導(dǎo)具有腫瘤疾病的受試者的所需生物學(xué)、 藥理學(xué)或治療結(jié)果的用量。該結(jié)果可以阻止、減緩、減輕嚴(yán)重性，從 而縮短使體征、癥狀消退或緩解的時(shí)間，或發(fā)揮對(duì)預(yù)計(jì)或觀察到的生 物系統(tǒng)的副作用、毒性、病癥或疾病的醫(yī)學(xué)有益作用或任意其它所需 改變。在本發(fā)明中，所述的結(jié)果一般包括阻止、延遲、減緩、減少或 逆轉(zhuǎn)與化療劑相關(guān)的毒性并且頻率、次數(shù)或治療和/或化療期限增加。
本文所用的"預(yù)防"意指完全或部分防止受試者不良體征或疾病發(fā) 作或更嚴(yán)重性的發(fā)展，或改善或控制受試者的這類不良體征或疾病， 因?yàn)樗鼈兩婕叭我膺@類與化療劑相關(guān)的不良副作用。
本文披露了具有取代的吡咯配體的新的基于鉑的類似物RN-NR7, 其中RN-NR7官能基與鉑共價(jià)鍵合，并且R和R7取代基可以連接成含氮 與氮鍵合的雜環(huán)或芳族環(huán)系。這些類似物還具有能夠與DNA或MA中 堿基形成氫鍵的氮供體配體和可以被水、氫氧化物離子或其它親核體 取代的一個(gè)或多個(gè)離去基，認(rèn)為其在體內(nèi)形成活性種類且然后在核酸鏈之間，主要是在DNA(或RNA)中的嘌呤之間，即在其鳥噪呤或腺嘌呤 堿基上形成交聯(lián)復(fù)合物。用于水解這些新的基于鉑的類似物中離去基 的反應(yīng)方案可以與上述對(duì)順鉑所示的類似，其中在所述離去基位置的 中間體包括0H線+、 0112+和0H。
不同于雙-腈鉑類似物，單吡咯配體順鉑類似物保持了氨合物供體 配體，認(rèn)為它可在接近鉑核的區(qū)域中提供強(qiáng)的氫鍵合能力。這些柏類 似物因其親脂性增加而更易于被轉(zhuǎn)運(yùn)入腫瘤細(xì)胞。因此，這些新的類 似物能夠用作抗腫瘤藥并且在體外或體內(nèi)調(diào)節(jié)或干擾DNA的合成或復(fù) 制或轉(zhuǎn)錄或RNA的翻譯或功能，因?yàn)樗鼈儩撛诘啬軌蚺c完整或新生DNA 或RNA形成鉑配位復(fù)合物，由此干擾核酸多核苷酸的細(xì)胞合成、轉(zhuǎn)錄 或復(fù)制。
這些新的基于鉑的類似物包括如下結(jié)構(gòu)式(A、 B和C):
在上述基于鉑的類似物中，離去基(即L和L2)之一或它們兩者 在胞內(nèi)環(huán)境中被水解成最初在離去基位置上的羥基且然后，隨后產(chǎn) 生水，從而使該分子不穩(wěn)定并且適合于親核取代。在本發(fā)明基于鉬的 類似物中，離去基之一或它們兩者在胞內(nèi)環(huán)境中首先被水解成在離去 基位置上的羥基且然后產(chǎn)生水，從而使該分子不穩(wěn)定并且適合于親核 取代。鉑能夠通過與MA(或也可能為RNA)寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤 堿基反應(yīng)與寡核苷酸快速螯合并且與之交聯(lián)。鉑在鳥噪呤或腺嘌呤部 分的7-位上交聯(lián)寡核苷酸。這種交聯(lián)起抑制或防止額外的寡核苷酸鏈 延伸的作用。
合適的In和L,部分的實(shí)例包括，但不限于羧酸鹽、烷氧基、幾基、 水、過氧化物、疏、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘 化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、
16硫酸鹽、亞硫酸鹽、烷基膦酸酯(alkyl phosphonate)、烷基膦酸鹽 (alkylphosphonate)、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷 基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基 磷酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽(aryl phosponates)和碳環(huán)膦酸 鹽。需注意一般而言，L和L2應(yīng)均為離去基，但本文披露的復(fù)合物通
常能夠與核酸形成復(fù)合物，即使僅In和L2之一為離去基。
本發(fā)明基于鉑的類似物中R， R!， R,， Rs和R7取代基內(nèi)的N基團(tuán)一 般為載體配體，它們包括，但不限于伯、仲或叔胺基團(tuán)；吡啶、吡咯 (azole)、疊氮化物、環(huán)吡咯、環(huán)疊氮化物、p比咯(pyrrole)、吡峻 或咪唑；其中Rn R4， Rs可以包括，但不限于氫、烷基、環(huán)烷基、芳 基、乙酸酯、烷基或環(huán)烷基。載體配體中至少一個(gè)為吡咯或疊氮化物。 載體配體在復(fù)合物內(nèi)應(yīng)為電中性的，并且載體配體和R和R7基團(tuán)(包 括，但不限于烷基、環(huán)烷基、芳基、乙酸鹽或另一種合適的官能基) 不應(yīng)大至產(chǎn)生對(duì)DNA螯合的空間或立體干擾。還應(yīng)注意R和R7基團(tuán)可 以彼此鍵合，由此形成環(huán)吡咯。如上所述，載體配體位置上的胺基團(tuán) 可以參與氫鍵合，它可有助于穩(wěn)定DNA加合物。
下文的方案II例示了本文披露的與DNA堿基形成加合物的含單吡 咯配體的鉑類似物。就該反應(yīng)方案而言，推定親核羥基最初取代氯而 形成一水合種類(2)。 一水合中間體易于與DNA堿基(G/A)反應(yīng)而 生成DNA加合物(3)。該加合物(3)可以進(jìn)一步水解成一水合種類 (4)而形成加合物(5),它可產(chǎn)生抗腫瘤作用。
17合成鉑類似物的具體實(shí)施例
I. 提出的制備順式-氨合二氯[l-(苯基磺?；?-lH-苯并三唑]鉑 (II)的操作步驟
向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg l-(苯基磺?；?-lH-苯并三唑。將所得混合物在加熱條件下攪拌24 小時(shí)。過濾所得淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空 中千燥而獲得粗產(chǎn)物。從乙醇中重結(jié)晶而得到純化的產(chǎn)物。
II. 提出的制備順式-氨合二氯[5-苯基-1H-四唑]鉑(II)的操作
步驟
向K[PtNH3Cl3] (150 rag)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg 5-苯基-lH-四唑。將所得混合物在加熱條件下攪拌24小時(shí)。過濾所得淡 黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而獲得粗產(chǎn) 物。從乙醇中重結(jié)晶而得到純化的產(chǎn)物。
III. 提出的制備順式-氨合二氯[l-[(苯硫基)甲基]-lH-苯并三 唑]鉑(II)的操作步驟
向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg
方案II
<formula>formula see original document page 18</formula>l-[(苯硫基)曱基]-lH-苯并三唑。將所得混合物在加熱條件下攪拌24小時(shí)。過濾所得淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而獲得粗產(chǎn)物。從乙醇中重結(jié)晶而得到純化的產(chǎn)物。
IV. 提出的制備順式-氨合二氯酞嗪鉑(II)的操作步驟
向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg酞嗪。將所得混合物在加熱條件下攪拌24小時(shí)。過濾所得淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而獲得粗產(chǎn)物。從乙醇中重結(jié)晶而得到純化的產(chǎn)物。
V. 提出的制備順式-氨合二氯[1 (2H)-酞嗪酮]鉑(II)的操作步驟向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg
1(2H)-酞溱酮。將所得混合物在23C下攪拌24小時(shí)。過濾所得淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而獲得粗產(chǎn)物。從乙醇中重結(jié)晶而得到純化的產(chǎn)物。
VI. 提出的制備順式-氨合二氯[l(2H)-鄰苯二曱酰肼]鉑(II)的操作步驟
向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg1 (2H)-鄰苯二曱酰肼。將所得混合物在加熱條件下攪拌24小時(shí)。過濾所得淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而獲得粗產(chǎn)物。從乙醇中重結(jié)晶而得到純化的產(chǎn)物。
VII. 提出的制備順式-氨合二氯[1 (2H)-鄰苯二甲酰肼]柏(II)的操作步驟
向K[PtNH3Cl3] (150 mg)在4 mL去離子水中的溶液中加入0. lg1(2H)-鄰苯二甲酰肼。將所得混合物在加熱條件下攪拌24小時(shí)。過濾所得淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而獲得粗產(chǎn)物。從乙醇中重結(jié)晶而得到純化的產(chǎn)物。本文涉及或提及的所有專利、公開文獻(xiàn)、科學(xué)論文、互聯(lián)網(wǎng)站和
水平，，并且將每篇這類涉及的對(duì)比文件和資料引入本文作為參考7就如同將它們各自完整地引入作為參考或完整地列在本文中一樣。申請(qǐng)人保留將來自本文所有這類專利、公開文獻(xiàn)、科學(xué)論文、互聯(lián)網(wǎng)站、電子方式可利用信息和其它涉及的資料或?qū)Ρ任募娜我夂退匈Y料和信息完全引入本說明書的權(quán)利。
本專利的說明書書面部分包括所有權(quán)利要求。此外，將所有權(quán)利要求，包括所有原始權(quán)利要求以及所有來自任何和所有在先文件的權(quán)利要求完整地引入本說明書的書面部分，并且申請(qǐng)人保留將任何和所
利。因此，例如，在任何情況下都不可以將本專利解釋為聲稱未提供權(quán)利要求的書面描述，斷言所述權(quán)利要求的精確措詞并未在本專利的
書面說明書部分中以特定書面方式(in haec verba)提出。
權(quán)利要求將按照法律解釋。然而，并且盡管如此，但是在任何情況下，解釋任何權(quán)利要求或其部分的斷言或理解的容易或困難都不可
以對(duì)權(quán)利要求或其任何部分在進(jìn)行本申請(qǐng)過程中做出的調(diào)整或修正導(dǎo)
同技術(shù)方案的權(quán)利。
可以將本說明書中披露的所有特征以任意組合方式合并。因此，除非另作特別陳述，披露的每一個(gè)特征僅為一系列等同或類似特征的實(shí)例。
應(yīng)理解盡管結(jié)合詳細(xì)描述描述了本發(fā)明，但是指定上述描述為例示性的并且并不限定本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求的范圍定義。因此，從上述描述中可以理解盡管為例示目的描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是可以在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下進(jìn)行各種變型。其它方面、優(yōu)點(diǎn)和改進(jìn)屬于如下權(quán)利要求的范圍，并且本發(fā)明并不受到除所附權(quán)利要求外的限定。
本文所述的具體方法和組合物為優(yōu)選實(shí)施方案的代表并且為示例性的且并不意謂著對(duì)本發(fā)明范圍的限定。其它目的、方面和實(shí)施方案在本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮到本說明書的情況下容易想到，并且它們包括在由權(quán)利要求范圍定義的本發(fā)明精神內(nèi)?？梢栽诓幻撾x本發(fā)明范圍和精神的情況下對(duì)本文披露的本發(fā)明做出不同的替代和改變，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯然的?？梢栽跊]有并非本文具體披露為必須的任
述的本發(fā)明。因此，例如，在本文的每種情況，本發(fā)明的實(shí)施方案或?qū)嵤├校g(shù)語"包含"，"包括"，"含有"等應(yīng)寬范解讀并且不受限制。
并且不一定將它們限于本文或權(quán)利要求中所示的步驟順序。
已使用的術(shù)語和表達(dá)方式作為說明書而非限定的術(shù)語使用，并且
同特征或其部分，而認(rèn)為請(qǐng)求保護(hù)的^發(fā)明范圍;能夠包括各種變型。因此應(yīng)理解盡管通過各種實(shí)施方案和/或優(yōu)選實(shí)施方案和任選特征具體披露了本發(fā)明，但是認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員可能釆取的本文批露的概念的任何和所有修改和變型均屬于由所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明范圍。
本文已經(jīng)廣泛和一般性地描述了本發(fā)明。屬于上位披露內(nèi)容中的較窄類型和下位類組也各自構(gòu)成本發(fā)明的組成部分。它包括本發(fā)明的一般性描述，條件或否定的限制從該類中排除任何主題，與是否將刪除的內(nèi)容在本文中具體描述無關(guān)。
還應(yīng)理解，除非上下文中另有清楚地描述，否則本文和所附權(quán)利
要求中所用的單數(shù)形式"一種(a)"、"一種(an)"和"所述的(the)"包括復(fù)數(shù)稱謂，術(shù)語"X和/或Y"意指"X"或"Y"或"X"和"Y"兩者和在名詞后面的字母"s"表示該名詞的復(fù)數(shù)和單數(shù)形式。此外，如果本發(fā)明的特征或方面以馬庫什類別描述，那么指定且本領(lǐng)域技術(shù)人員承認(rèn)本發(fā)明包括馬庫什類別中的任意單個(gè)成員和任意亞組成員并且也由此以它們的形式描述，且申請(qǐng)人保留修改特別涉及馬庫什類別中的任意單個(gè)成員和任意亞組成員的本申請(qǐng)或權(quán)利要求的權(quán)利。其它實(shí)施方案屬于下列權(quán)利要求范圍。并非將本專利解釋為限于本文具體和/或特別披露的具體實(shí)施例或?qū)嵤┓桨富蚍椒?。在任何情況下都不可以將本專利解釋為限于專利與商標(biāo)局的審查員或任何其他公務(wù)員或雇員所做出的任何陳述，除非這類陳述是明確的并且為申請(qǐng)人的書面答復(fù)意見中無條件和保留表示接受。
權(quán)利要求
1.具有下列取代基鍵合到其上的鉑類似物(i)含吡咯和/或含疊氮化物的基團(tuán)；(ii)選自下組的載體配體伯、仲或叔胺、吡咯、疊氮化物、環(huán)吡咯、環(huán)疊氮化物、吡啶、吡咯、吡唑或咪唑；和(iii)至少一個(gè)可以被水、氫氧化物離子或其它親核體取代的離去基。
2. 權(quán)利要求l所迷的類似物，其中所述的離去基可以在體內(nèi)被水 合種類取代。
3. 權(quán)利要求l所述的類似物，其中存在一個(gè)離去基，它選自下組 羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、 溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝 酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、烷基膦酸酯、炕基膦酸鹽、硫代 磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、 磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽 和碳環(huán)膦酸鹽。
4. 權(quán)利要求1所述的類似物，其中存在兩個(gè)離去基，它們相同或 不同，并且各自選自下組羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、 二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、 呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、烷基膦 酸酯、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基疏代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰 胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯、 氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽和碳環(huán)膦酸鹽。
5. 權(quán)利要求4所述的類似物，其中所述的活性種類相同或不同， 并且選自下組羥基、水合的或0H270H。
6. 權(quán)利要求1所述的類似物，其中含吡咯或含疊氮化物的基團(tuán)并 非大至引起空間或立體干擾復(fù)合物與DNA螯合。
7. 權(quán)利要求1或6所述的類似物，其中所迷的載體配體在該復(fù)合物中為電中性的并且并非大至引起空間或立體干擾復(fù)合物與DNA螯合。
8. 權(quán)利要求l所述的類似物，其中所述的栽體配體選自烷基、環(huán) 烷基、芳基或乙酸鹽。
9. 權(quán)利要求1所述的類似物，其中所述的載體配體可以表示為R,N， 其中R!選自取代的-N-、氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、乙酸鹽或具有下示 結(jié)構(gòu)式的取代基<formula>formula see original document page 3</formula>其中Z!和Z2相同或不同，并且為選自由0、 N、 S、 NH2、磺?；?亞砜組成的組的官能部分。
10. 權(quán)利要求6所述的類似物，其中含吡咯和含疊氮化物的部分選 自下組取代的-N、烷基、環(huán)烷基、芳族基團(tuán)和乙酸鹽。
11. 權(quán)利要求1所述的類似物，其中所述的載體配體能夠與DNA或 RM中的堿基形成氫鍵。
12. 權(quán)利要求l所述的類似物，其中在取代離去基后，所得類似物 可以與DNA或RNA在其鳥噪呤或腺嘌呤堿基上形成復(fù)合物。
13. 權(quán)利要求12所述的類似物，其中所得類似物可以在其中嘌呤 堿基上交聯(lián)互補(bǔ)DNA鏈。
14. 由如下結(jié)構(gòu)式組成的鉑類似物<formula>formula see original document page 3</formula>其中(i) ln或L為或Li和L2均為能夠被水、氫氧化物離子或其它親核體取代的離去基；(ii) RA選自下組伯、仲或^又胺、吡咬、吡咯、吡唑或咪唑；其 中R:選自下組氫、烷基、環(huán)烷基、芳族基團(tuán)、乙酸鹽或具有下示結(jié)構(gòu) 式的取代基<formula>formula see original document page 4</formula>其中Zi和Z2相同或不同，并且為選自0、 N、 S、 NH2、磺?；騺嗧拷M成 的組的官能部分；且(iii) R和R7選自下組氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽。
15.由如下結(jié)構(gòu)式組成的鉑類似物(i) L或L為或L,和L均為能夠被水、氫氧化物離子或其它親核體取代的離去基；(ii) RW選自下組伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡峻或咪喳；其 中R,選自下組氫、烷基、環(huán)烷基、芳族基團(tuán)、乙酸鹽或具有下示結(jié)構(gòu) 式的取代基Zi和Z2相同或不同，并且為選自0、 N、 S、 NH2、磺?；騺嗧拷M成的組的官能部分；且(iii) R和R,選自下組氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽。
16.由如下結(jié)構(gòu)式組成的鉑類似物其中:<formula>formula see original document page 4</formula> 其中..(i) L或L為或"和L均為能夠被水、氫氧化物離子或其它親核 體取代的離去基；(ii) RA選自下組伯、仲或叔胺、吡咬、吡咯、p比哇或咪喳；其 中^選自下組氫、烷基、環(huán)烷基、芳族基團(tuán)、乙酸鹽或具有下示結(jié)構(gòu) 式的取代基其中Zi和Z2相同或不同，并且為選自0、 N、 S、 NH2、磺?；騺嗧拷M成 的組的官能部分；且(iii) R、 R7和Rs選自下組氬、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽。
17. 權(quán)利要求16所述的類似物，其中所述的烷基鏈為l-20個(gè)原 子之間長度并且包括氮、硫或氧中的一個(gè)或多個(gè)原子。
18. 權(quán)利要求14-16中任意項(xiàng)所述的類似物，其中"或"相同或 不同，并且選自下組羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二 硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、 呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、烷基膦 酸酯、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰 胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯、 氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽和碳環(huán)膦酸鹽。
19. 權(quán)利要求14-16中任意項(xiàng)所述的類似物，其中所述的活性種 類為羥基、水合的或0H270H。
20. 具有下列鍵合的取代基的鉑類似物 (i)含吡咯和/或含疊氮化物的基團(tuán)；(U)通過氫鍵合與所述類似物連接的核苷酸的一個(gè)鳥嘌呤或腺嘌吟；(iU)羥基、水合基團(tuán)、或0H270H;或離去基，其選自羧酸鹽、 烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、 氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、疏酸鹽、亞硫酸鹽、烷基膦酸酯、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、 烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、 膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽和碳環(huán)膦酸鹽；且(iv)選自下組的載體配體伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡唑或 咪唑。
21. 具有下列鍵合的取代基的鉑類似物 (i)含吡咯和/或含疊氮化物的基團(tuán)；Ui)通過氫鍵合與所迷類似物連接的核苷酸的兩個(gè)鳥嘌呤或腺噪 呤堿基；且(iii)選自下組的載體配體伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡唑或 咪唑的載體配體。
22. 由如下結(jié)構(gòu)式組成的鉑類似物 R,N\ y。1<formula>formula see original document page 6</formula>RN 其中(i) Cl選自下組羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二 硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、 呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、烷基膦 酸酯、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰 胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯、 氨基磷酸酯、芳基膦酸鹽和碳環(huán)膦酸鹽；(ii) N7(G/A)表示與核苷酸或寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤堿基7位 上連接的鍵；(iii) R!N選自下組伯、仲或叔胺、吡啶；其中Rt選自下組烷 基、環(huán)烷基、芳族基團(tuán)、乙酸鹽或具有下示結(jié)構(gòu)式的取代基其中Z,和Z2相同或不同，并且為選自0、 N、 S、冊(cè)2、磺酰基或亞 砜組成的組的官能部分；且(iv) RN-冊(cè)7為含吡咯和/或含疊氮化物的基團(tuán)；其中R和R7選自下 組氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽。
23.具有下示的式I或II的結(jié)構(gòu)的鉑類似物<formula>formula see original document page 7</formula>其中(i) N7(G/A)表示與核苷酸或寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤堿基7位 上連接的鍵；(ii) R^選自下組伯、仲或叔胺或吡啶；其中l(wèi)選自下組烷基、 環(huán)烷基、芳族基團(tuán)、乙酸鹽或具有下示結(jié)構(gòu)式的取代基<formula>formula see original document page 7</formula>其中Zi和Z2相同或不同，并且為選自0、 N、 S、 NH2、磺酰基或亞 砜組成的組的官能部分；且(iii) RN-冊(cè)7為含吡咯和/或含疊氮化物的基團(tuán)；其中R和R7選自 下組氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽。
全文摘要
本文披露了具有單一取代的吡咯配體RN＝NR7的新的基于鉑的類似物，其中所述RN＝NR7官能基通過NR7的氮與鉑共價(jià)鍵合。這些類似物還具有能夠與DNA或RNA中堿基形成氫鍵的氮供體配體和可以被水、氫氧化物離子或其它親核體取代的一個(gè)或多個(gè)離去基，認(rèn)為其在體內(nèi)形成活性種類且然后在核酸鏈之間，主要是在DNA(或RNA)中的嘌呤之間，即在其鳥嘌呤或腺嘌呤堿基上形成交聯(lián)復(fù)合物。這些鉑類似物還因其親脂性增加而更易于被轉(zhuǎn)運(yùn)入腫瘤細(xì)胞并且能夠用作抗腫瘤藥，并且在體外或體內(nèi)調(diào)節(jié)或干擾DNA的合成或復(fù)制或轉(zhuǎn)錄或RNA的翻譯或功能，因?yàn)樗鼈儩撛诘啬軌蚺c完整或新生DNA或RNA形成鉑配位復(fù)合物且由此干擾核酸多核苷酸的細(xì)胞合成、轉(zhuǎn)錄或復(fù)制。
文檔編號(hào)C07D237/30GK101495459SQ200680023722
公開日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2006年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月30日
發(fā)明者F·豪希爾, H·科恰特, Z·肖 申請(qǐng)人:比奧紐默里克藥物公司