專利名稱：：與含單腈的配體的鉑復合物的制作方法與含單腈的配體的鉑復合物本申請請求2005年6月30日提交并且標題為"與含單腈的配體的鉑復合物"的臨時申請順序號60/695,638的優(yōu)先權。發(fā)明背景本發(fā)明涉及具有含單腈的配體的新的鉑復合物、其藥學上可接受的鹽和/或衍生物和用于合成上述這些具有含單腈的配體的鉑復合物、其藥學上可接受的鹽和/或衍生物的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及具有含單腈的配體的新的鉑復合物、其藥學上可接受的鹽和/或衍生物在用于抑制癌細胞生長的目的中的應用，具有含單腈的配體的鉑復合物及其衍生物的藥學上可接受的制劑和具有含單腈的配體的鉑復合物及其衍生物的給藥方法(例如將所述制劑對具有各種形式的癌的人的劑量、給藥方案和給藥途徑)。發(fā)明背景抗胂瘤藥順鉑(順式-二氯二氨合鉑或"CDDP")和相關的基于鉑的藥物，包括卡鉑和奧沙利鉑廣泛用于治療各種惡性腫瘤，包括，但不限于卵巢、肺、結腸、膀胱、生殖細胞腫瘤和頭頸的癌癥。據(jù)報導鉑復合物部分通過水合起作用(即形成活性水種類)，其中的某些可以在胞內占優(yōu)勢且隨后與嘌呤堿基形成DM鏈內配位螯合交聯(lián)鍵，由此交聯(lián)DNA。認為這一機理主要通過鏈內交聯(lián)鍵起作用，但較少通過鏈間交聯(lián)鍵起作用，由此破壞DNA結構和功能，這對癌細胞而言是細胞毒性的。柏抗性癌細胞對這些活性劑的細胞毒性作用有抵抗。某些癌癥表現(xiàn)出對鉑活性劑的殺傷作用的內在重新天然抗性并且不會在最初的鉑化合物治療后發(fā)生細胞凋亡、壞死或退化。相反，正如通過在最初治療后腫瘤退化所證實的，其它類型的癌癥表現(xiàn)出對鉑藥物的細胞毒性敏感性，但隨后發(fā)生增加水平的鉑抗性，它表現(xiàn)為在使用鉬藥物治療后應答性減少和/或腫瘤生長(即"獲得性抗性")。因此，持續(xù)尋找新的鉑活性劑，它們可有效殺傷腫瘤細胞，但還對使用其它鉑活性劑觀察到的胂瘤介導的藥物抗性機制不敏感或對其易感性較低。在嘗試解決這一問題的過程中，一個研究小組(參見Uchiyama等，Bull.Chem.Soc.Jpn.54:181-85(1981))已經研發(fā)了具有取代順鉑上的每個胺基的腈基團的順鉑復合物(IUPAC命名順式-雙節(jié)腈二氯鉑(II))。該復合物的結構式如下所示一般而言，基于腈-配體的鉑復合物極性低于目前銷售的基于鉑的藥物，而親脂性(即疏水性)高于它們，且由此可以溶入極性較低的溶劑，包括，但不限于二氯曱烷、氯仿、丙酮、N,N-二甲基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺等。這一較高的親脂性可以使得這類復合物比類似的目前使用的化療劑更易于通過便利擴散/輸送經細胞膜的脂雙層被癌細胞吸收。因此，較高的脂溶性可以增加可參與對癌細胞內DNA的細胞毒性抗腫瘤作用的鉑種類的可利用濃度。另夕卜，腈基團中氮上的孤電子對位于sp雜化軌道上，它比胺配體中的sp3雜化軌道更接近氮核。因此，在鉑復合物中，腈配體中的氮核對與4白的共享孤電子對的吸引大于在氨合物配體中。這一作用導致鈿(n)與離去基之間的離子作用減弱并且增加其共價鍵合特性。作為結果，離去基更難以通過取代，包括水合來取代，且由此在腈N-供體鉑復合物中觀察到的水合速率比氨合鉑復合物慢。表現(xiàn)為基于腈配體順式-雙千腈二氯柏(II)體的鉑復合物更緩慢的與棵DNA的反應速率。推定鉑復合物與DM堿基的交聯(lián)鍵形成速率較慢可能對腫瘤介導的鉑-DNA修復機制較不敏感，這是關鍵的鉑藥物抗性機制之一。此外，并且等同地從藥理學、毒理學、化學和藥物抗性防御機理觀點來看，預計下述包含腈-、疊氮基-和R-N-N-的鉬復合物在化學反應性上基本上低于例如順鉬、卡柏和奧沙利柏。因此，這些包含腈-、疊氮基-和R-N=N-的鉑復合物基本上與存在于體內的硫醇類、二疏化物和蛋白質/肽類，特別是含疏的生理學疏醇類、二硫化物和肽類/氨基酸的反應速度較慢，且由此避免了不需要的與它們的鉑-硫和鉑-氮軛合物，其中所述的肽類/氨基酸包括，但不限于谷胱甘肽、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸和所有其它含硫和含咪唑(例如組氨酸)的或精氨酸或賴氨酸二-，三-和更大的肽類，它們參與腫瘤介導的鉑藥物抗性。因此，這些新的基于腈、疊氮基和其它氮配體的鉑復合物具有防止重新和獲得性腫瘤介導的順鉑抗性發(fā)生和殺傷對其它已知鉑藥物具有天然和獲得性抗性的癌細胞的類程度，即較大量的鉑種類也可以在胞內以其原始化學本體的形式被遞送。這種可利用于胞內DNA加合物形成的鉑的改善的遞送通過這些新的鉑種類與蛋白質和生理學硫醇類和二硫化物的非有效性和非特異性反應的量的顯著下降而介導，而其可能阻止或減弱常用鉑復合物的抗肺瘤作用。順鉑水解的反應如下方案I中所示方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在中性pH(即pH7)的去離子水中，順鉑水解成一水/一羥基柏復合物，它進一步水解成二水復合物的可能性較低。然而，順鉑易于通過使用無機鹽(例如硝酸銀等)沉淀氯配體形成一水和二水復合物。此外，氯配體可以被存在的親核體(例如氮和硫給電子體等)取代，而無需進行中間體水合。順鉑在人血漿中相對穩(wěn)定，其中高濃度的氯化物防止了順鉬的水合。然而，一旦順鉑進入存在遠低濃度的氯化物的腫瘤細胞，順柏的氯配體之一或兩者就被水取代成水-活性中間體形式(如上所示)，由此快速與DNA噪呤(即腺嘌呤和鳥嘌呤)反應而生成穩(wěn)定的賴-嘌呤-DNA加合物。與這些雙-腈鉑復合物相關的一種限制在于其DNA加合物可能不如順鉑-DNA—樣加合物穩(wěn)定，因為順鉑中的氨合基參與與DNA結構形成局部氫鍵而穩(wěn)定這些DNA-鉑復合物。雙-腈鉑復合物與DNA結構之間缺乏局部氫鍵鍵合可能會降低雙-腈鉑復合物與DNA的結合親和力。因此，它們與DNA堿基的加合物可能對腫瘤介導的鉑-DNA修復機制更為敏感。因此，對可以與DNA堿基形成更穩(wěn)定的復合物(具有增加的結合親和力)并且易于被腫瘤細胞吸收的新的新型鉑復合物存在需求。這些復合物對化療抗性肺瘤明顯比順鉑或目前可得到的化療劑更為有效。發(fā)明概述本文披露了新的基于鉑的復合物，它們具有一個與鉑共價鍵合的腈取代基，能夠與DNA或RNA中的堿基形成氫鍵的一個或多個氮供體配體和可以在體外和體內水解成活性種類，然后可以與DNA或RNA在其鳥噪呤或腺嘌呤堿基上形成配位復合物的離去基(即L和L2)。在這些本文披露的新的基于鉑的復合物中用于離去基的水解的反應方案可以與上述對順鉑所示的類似，其中在離去基位置上的中間體包括0H/0H2+、0H/和0H。本文還披露了新的基于柏的復合物，它們在帶有大量離去基(即L,和L2)取代的鉑原子上的順式構型中的R和R,上具有疊氮基、取代的疊氮基(例如R-N-N-N-)和R-N-N-基團，所述的取代也能夠與DM形成氫鍵鍵合或靜電鍵合。不同于雙-腈鉑復合物，單腈鉑復合物保持了氨合物供體配體且因此還在接近鉑核的區(qū)域中提供了強的氫鍵鍵合能力。鉑部分與DNA堿基之間的氫鍵鍵合可以增加其結合親和力并且穩(wěn)定所得加合物。因此，這種穩(wěn)定作用可以用于減少，或甚至消除腫瘤介導的鉑-DM修復并且增加治療指數(shù)。還認為這些鉑復合物更易于被輸送入腫瘤細胞并且促進順鉑抗性腫瘤細胞吸收藥物，這是因腈官能基的親脂性增加所致。這些新的復合物能夠用作抗腫瘤藥并且用于調節(jié)或干擾體外或體內的DNA或RNA合成，因為它們能夠與完整或新生DM或RNA形成柏配位復合物，且由此干擾或實際上終止合成、轉錄或復制。本文披露的新的基于鉑的復合物包括，但不限于如下結構其中L和L2之一或它們兩者為離去基，它們在體內環(huán)境中被水解成在離去基位置上的首批羥基且然后質子化而產生水，從而使所述分子易于發(fā)生可以在胞內條件下被親核試劑直接取代的親核取代(例如鳥嘌呤-N7)。因此，通過與7位上的DNA(或也可能是RNA)寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤堿基反應，鉑能夠與所述的寡核苷酸進行快速螯合并且使其與寡核苷酸交聯(lián)，從而抑制或防止額外的寡核苷酸鏈延伸。一般而言，L和L,應均為離去基，但本文所述的復合物通常能夠與核酸形成復合物，即使僅Li和L2之一為離去基。發(fā)明詳述本文所述的優(yōu)選實施方案并不意味著將本發(fā)明窮盡或限制到披露的具體形式。選擇和描述它們是為了最好地解釋本發(fā)明的原理，并且本領域技術人員能夠遵循其教導將其應用和實際應用到最佳可能。定義所有定義由如下文獻提供Hawley'sCondensedChemicalDictionary,14thEdition,JohnWiley&Sons,Inc.，Publishers((2001)andAmericanHospitalFormularyService,DrugInformation,AmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,Publishers(1999)。"骨架(scaffold)"意指指定式的分子的固定結構部分。"親核體"意指給原子核提供電子對而形成共價鍵的離子或分子；接受電子的核稱作親電體。例如，根據(jù)Lewis概念，它在形成酸和堿中出現(xiàn)，并且在有機化合物中的共價鍵合中出現(xiàn)。"藥學上可接受的鹽"意指作為對人給藥安全而接受的藥物的鹽衍生物。在本發(fā)明中，單腈鉑復合物可以包含各種鹽，包括，但不限于無機鹽(例如硝酸銀、硫酸銀)和堿土金屬鹽。"碎片"、"部分"或"取代基"為由式中不同符號，諸如Rx、X或其它符號命名的分子的可變部分。取代基可以由下列中的一種或多種組成"Cx-Cy烷基"一般意指包含少至x和多至y個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴。實例包括，'C「C6烷基"(也稱作"低級烷基")，它包括帶有總計不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烴；和d-Cw烷基，它包括少至1個到多至總計16個碳原子的烴等。在本申請中，將術語"烷基"定義為包含1-20個原子之間的直鏈或支鏈烴，它可以為飽和的或不飽和的，并且可以包括諸如氮、硫和氧這類雜原子。"C「Cy亞烷基"意指由少至"x"和多至"y"的-CH廣基團形成的橋連部分。在本發(fā)明中，將術語"亞烷基"定義為包含總計帶有l(wèi)-6個碳原子的橋連烴，它在其末端碳上與另外兩個原子(-CH2-h鍵合，其中x為1-6;"Cx-Cy鏈烯基或炔基"意指帶有碳原子中的兩個之間的至少一個雙鍵(鏈烯基)或三鍵(炔基)的直鏈或支鏈烴。"卣素(Halogen)"或"卣素(Halo)"意指氯、氟、溴或碘;"?；?意指-C(0)-R，其中R為氫、C廣Cy烷基、芳基、Cx-Cy鏈烯基、Cx-Cy炔基等。"酰氧基"意指-0-C(0)-R，其中R為氫、C廣Cy烷基、芳基等；"Cx-Cy環(huán)烷基"意指由一個或多個稠合或非稠合環(huán)組成的烴環(huán)或環(huán)系，其中環(huán)鍵中的至少一個為完全飽和的，而所述的環(huán)帶有總計X-y個碳原子；"芳基"一般意指由稠合或非稠合的一個或多個環(huán)，優(yōu)選1-3個環(huán)組成的芳族環(huán)或環(huán)系，而環(huán)原子完全由碳原子組成。在本發(fā)明中，將術語"芳基"定義為包含稠合或非稠合，優(yōu)選總計1-3個環(huán)作為芳族環(huán)系，其中環(huán)成員完全由5-8個碳原子組成；"芳基烷基"意指如上所述的通過烷基部分(連接鏈)與骨架鍵合的芳基部分；"芳基鏈烯基"和"芳基炔基"的含義與"芳基烷基"相同，但在連接鏈上包括一個或多個雙鍵或三鍵；"胺"意指一類氮的有機復合物，可以將其視為通過用烷基取代氫原子中的一個或多個而衍生自氨(NH》。胺為伯、仲或叔胺，這取決于氫原子中的一個，兩個或三個是否被取代。"短鏈胺"為一種烷基包含1-10個碳原子的胺；"氨合物"意指通過氨與金屬物質連接，按照這類方式使氮原子直接與金屬連接形成的配位類似物。應注意到與胺類的差異，其中氮與碳原子直接連接。"疊氮化物"意指具有式R(N》x特征的復合物。R幾乎可以為任意的金屬原子；氫原子；鹵原子；銨基團；復合物[CO(NH3)6];[Hg(CN)2M](其中M=Cu、Zn、Co、Ni);有機基團，如曱基、苯基、硝基苯酚、二硝基苯酚、對硝基千基、硝酸乙酯等。疊氮基具有非環(huán)結構的鏈結構；"亞胺"意指一類含氮的具有碳-氮間雙鍵(即R-CH=NH)的復合物；且"雜環(huán)"意指稠合或非稠合的一個或多個環(huán)，優(yōu)選1-3個環(huán)的環(huán)部分，其中環(huán)之一中的至少一個原子為非-碳原子。優(yōu)選的雜原子包括氧、氮和硫或那些原子中的兩個或多個任意的組合物。術語"雜環(huán)"包括呋喃基、吡喃基、亞硫?；⑦量┗?、吡咯烷基、吡咯啉基(prolinyl)、吡咬基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁瘞唑基、二硫酚基、噁唑基、異噁哇基、噁二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡漆基、哌嚷基、噁嗪基、噻唑基等。"取代的"通過用如本說明書中確定的部分(多種部分)取代氫原子中的任意、某些或全部改變確定的碎片(部分)。為形成取代的復合物而對氫原子的取代包括卣素、烷基、硝基、氨基(也為N-取代的和N，N二-取代的氨基)、磺?；?、羥基、烷氧基、苯基、苯氧基、千基、節(jié)氧基、苯甲酰基和三氟甲基。本文所用的"化療劑(cheraotherapeuticagent)"或"化療劑(chemotherapyagent)"或"抗腫瘤藥"意指減少、防止、緩解、限制和/或延緩腫瘤生長或轉移或通過腫瘤的壞死或細胞凋亡或任何其它機制殺傷腫瘤細胞的活性劑?；焺┌ɡ绶奏?fluropyrimidine)、嗜梵核苷；嘌呤核苷；抗葉酸劑、鉑復合物；蔥環(huán)類抗生素/'蔥二酉同；表鬼白毒素(epipodopodophyllotoxin);喜樹堿；激素；激素復合物；抗激素藥；酶、蛋白質和抗體；長春花生物堿；紫杉烷類；抗微管劑(antimirotubuleagents);烷化劑；抗代謝物；拓樸異構酶抑制劑；抗病毒藥；和混合型細胞毒性和細胞生長抑制劑。"化療"意指使用化療劑(chemotherapeuticagents)，化療劑(chemotherapyagents)或抗腫瘤藥治療。本文所用的涉及本發(fā)明化合物或組合物的"有效量"或"藥學有效量"意指足以誘導具有腫瘤疾病的受試者的所需生物學，藥理學或治療結果的用量。該結果可以減少、阻止、減緩、延遲、縮短消退或緩解預計或觀察到的生物系統(tǒng)的副作用、毒性、病癥或疾病的體征或癥狀的時間或發(fā)揮對預計或觀察到的生物系統(tǒng)的副作用、毒性、病癥或疾病的醫(yī)學有益作用或任意其它所需改變。在本發(fā)明中，所述的結果一般包括減少、阻止、減緩、延遲與化療相關的毒性嚴重程度發(fā)作，弱化它和/或促進與化療相關的毒性消退或逆轉；增加治療的頻率和/或次數(shù)；和/或增加化療劑化療的期限。本文所用的術語"減少"包括減少、阻止、減輕、延遲受試者腫瘤或癌癥嚴重程度發(fā)作，弱化它和/或促進其消退，包括完全或部分阻止所述腫瘤或癌癥的進一步發(fā)展或更多嚴重形式的發(fā)展，或改善或控制所述受試者的這類胂瘤或癌癥。本文所用的"不良癥狀"或"不良副作用"意指由患者報告的表現(xiàn)或情況(例如惡心、寒戰(zhàn)、抑郁癥、麻木、麻刺感、食欲缺乏、發(fā)育不全(dysguesia)等)；而"不良體征"意指為患者身體上可觀察到的病情、不良反應或疾病表現(xiàn)的客觀發(fā)現(xiàn)(例如可觸及的紫癜、斑丘滲、蜘蛛痣、沃斯特克征、巴彬斯奇氏征、特魯索征、角弓反張等)。本文披露了新的基于鉑的復合物，它具有(i)與鉑共價結合的單一(即單)腈取代基；(ii)能夠與DNA或RNA中的堿基形成氫鍵的一個或多個氮供體配體；和(iH)可以在體內被水解成活性種類，然后可以與DNA或RNA在其鳥嘌呤或腺嘌呤堿基上形成配位復合物的離去基。用于本文披露的這些新的基于鉑的復合物水解的反應方案可以與上述對順柏所示的類似，其中在離去基位置上的中間體包括0H/0H2+、0112+和0H。本文還披露了新的基于鉑的復合物及其新的衍生物，它在具有L,和L2(離去基)取代的鉑原子上的順式構型中的R和Id上帶有疊氮基、取代的疊氮基(例如R-N-N-N-)和R-N-N-基團，其可以包括，但不限于羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、疏酸鹽、亞硫酸鹽和磷酸鹽。R取代可以包括，但不限于烷基、雜環(huán)等。還應注意到這些上述基于鉑的復合物也為新的并且能夠與DNA發(fā)生氫或靜電鍵合。不同于雙-腈鉑復合物，單腈鉑復合物保持氨合物供體配體且由此還提供了在接近鉑核區(qū)域中的強氫鍵鍵合能力。鉑部分與DNA的氫鍵鍵合增加了其結合親和力并且穩(wěn)定所得的加合物。還認為這些鉑復合物更易于被輸送入腫瘤細胞，這是因腈官能基的脂溶性增加所致。這些新的復合物能夠用作抗腫瘤藥并且用于調節(jié)或干擾DNA或RNA的體外或體內合成，因為它們能夠與完整或新生DNA或RNA形成鈾配位復合物并因而干擾或終止合成、轉錄或復制。本文披露的新的基于鉑的復合物包括，但不限于如下結構式(例如式A、B和C):其中L和L2之一或它們兩者為離去基，它們在胞內環(huán)境中被水解成(i)首先是在離去基位置上的羥基且(ii)然后產生水，從而使所述分子不穩(wěn)定并且適合于親核取代。因此，通過與DNA(或也可能是RNA)寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤堿基在7位上反應，鉑能夠與所述的寡核苷酸進行快速螯合并且使其與其它寡核苷酸交聯(lián)，從而抑制或防止額外的寡核苷酸鏈延伸。合適的L,和1>2部分的實例包括，但不限于羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡咬、吡咯、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞碗<酸鹽和磷酸鹽。一般而言，L,和L2應均為離去基，但本文披露的復合物通常能夠與核酸形成復合物，即使僅L和"之一為離去基。在上述披露的復合物中帶有R"R"Rs的N基團一般為載體配體，它們包括，但不限于伯、仲或叔胺基團；吡啶、吡咯、吡唑或咪唑(其中R"R"Rs為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、乙酸鹽或其中Z:和Z2相同或不同，并且為官能基，包括0、N、S、NH2、磺酰基或亞砜。載體配體應在所述復合物中為電中性的，并且載體配體和R基團(例如烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽或另一種合適的官能基)不應大至導致立體干擾DNA螯合。如上所述，載體配體位置上的胺基團可以產生可有助于穩(wěn)定DNA加合物的氫鍵鍵合。本發(fā)明中如上所述的式c中的X為烷基鏈，將其定義為包含l-20個原子之間的直鏈或支鏈烴，它可以為飽和的或不飽和的并且可以包括諸如氮、硫和氧這類雜原子。R2和R3為相同或不同的基團并且包括，但不限于F、Cl、Br、I、N、S或0Re(其中0Re為羧酸鹽、烷氧基、羥基或水等)。在本申請中，將如上所述的術語"烷基"定義為包含1-20個原子之間的直鏈或支鏈烴，它可以為飽和的或不飽和的并且可以包括諸如氮、硫和氧這類雜原子。將術語"亞烷基"定義為總計帶有1_6個碳原子的橋連烴，它在其末端碳上與另外兩個原子(-CH廣h鍵合，其中x為1-6。將術語"芳基"定義為由稠合或非稠合的，優(yōu)選l-3個環(huán)組成的芳族環(huán)系，而環(huán)原子完全由碳原子組成。下文的方案II例示了本文披露的新的基于單腈的鉑復合物與DNA堿基形成配位加合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>正如可以從上文方案II中確定的，在這些復合物(l)中的一種氨合物配體和一種腈配體的不對稱性導致在所預計的離去基上的水解差別速率。就這一上述反應方案而言，推定親核羥基最初取代氨合物配體轉位上的氯而形成所述單羥基種類(7)，它進一步質子化而形成所述單水種類(8)。單羥基和單水中間體均易于與DNA堿基(即鳥嘌呤或腺嘌呤)而形成DNA加合物(12,13)。然后加合物(12)可以進一步水解成單水種類(14)而形成加合物(13)或直接與DM堿基反應而形成加合物(13)。單羥基(7)和單水(8)還可以進一步水解成單羥基-單水種類(9)，二水種類(10)和二羥基種類(11)。在生理學條件下，主要存在伯單羥基種類(7)，并且二水(10)和二羥基(11)種類僅以非常低濃度存在。如下所示的方法I和II為兩種可以用于制備如本發(fā)明中披露的新的基于鉑的復合物，包括腈官能基的一般合成方法。方法I和II為對基本合成方法的例示，隨后是對使用的實際實驗反應條件和反應劑的更詳細描述。然而，應注意實際上并不進行涉及方法II的合成操作步驟，但完全可以預計通過按照下述合成實驗方法產生所需的產物。方法I用于制備各種含單腈的鉑復合物的詳細操作步驟描述在方案III和方案IV中。使用四-烷基銨鹵鹽(例如氯化四乙銨)在極性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中和加熱反應條件下處理取代的-氨合物卣素鉑復合物而產生氨合三氯鉑酸鹽，然后進一步與堿金屬或堿土金屬鹽反應而產生相應的鉑酸鹽。隨后上述鹽與烷基或芳基腈類在各種反應條件下反應得到新的含單腈的鉑復合物(l)。用無機鹽(例如硝酸銀、硫酸銀等)處理單腈復合物產生相應的一水或二水鉑復合物(3)，這取決于所用試劑的化學計算量。可以通過添加堿金屬或堿土金屬溴化物/碘化物獲得鉑復合物(2)，可以進一步將其轉化成一水和二水復合物。反應性一水和二水中間體可以用于合成帶有L和L2作為離去基的各種單腈鉑復合物(4)。使用氧化試劑(例如過氧化氫)氧化復合物(4)得到包含軸配體(R2和R3)的單腈鉑(IV)復合物(5)。預計所有上述鉑復合物具有化療和抗腫瘤作用。方案III,><a,1>Et4N[RlNPtcl3fJELfwy0R，NCIE4瑪R，翻3f腦RlN\或e/\K[R!NPtCyRCNCINalRCN，'，'AgN。3或Ag2S。4RlN/IAgN03RiN/,/02H\乂或Ag2S04/PtRcZ、Cl2RlN、『>，RcZI\2RCN\)H/02H3ARCNL24其中L!、L相同或不同，并且包括，但不限于羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磚酸鹽、膦、硫代膦酸鹽、烷基氛基磷酸酯和氨基磷酸酯。方法I中所示的前兩個反應如Cai，L.等J.Med.Chem.44:2959-2965(2001)的文章中所述進行。使用這兩個反應作為原料設計和進行方法I中的剩余反應。在下示反應中，四氯鉑酸鉀和順鉑(順式-二氨合二氯鉑)商購自Sigma-AldrichCo。由在OhioStateUniversUy的質鐠實驗室測定所有復合物的高分辨率質譜(HRMS)。使用在BioNumerikPharmaceuticals,Inc.的Varian300光鐠儀獲得^腿和195Pt核磁共振(NMR)光譜。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>方法II(Me4n)2[PtCl4]rcn或-K2[PtCl4]合成鉑復合物的具體實例I.Et^[PtCh(NH3)]氨合三氯鉑酸四乙銨；K[PtCh(Niy]氨合三氯鉑酸鉀的制備將順鉑(8.1g)和氯化四乙銨物(5.64g)在300mLN，N-二甲基乙酰胺中的混合物在IOO'C和使用氬氣發(fā)泡下加熱7小時。將所得深橙色溶液濃縮至約50mL的終體積。向該混合物中加入己烷和乙酸乙酯(400mL;1:1v/v)的溶液。將所得混懸液放入冷藏箱(-5。C)中14小時。然后潷析淺淡黃色溶液并且使用lOOmL去離子水萃取橙色油。過濾黃色沉淀并且凍千濾液而得到純的氨合三氯鉑酸四乙銨的黃色固體。將上述鉑酸鹽溶于lOOmL去離子水并且加入酸交換樹脂。將該混合物攪拌30分鐘且過濾樹脂。將濾液濃縮至10mL并且加入10mL飽和KC1溶液。將所得溶液放入2。C下的冷藏箱內16小時而得到所需產物氨合三氯鉑酸鉀(橙色固體，2.62g;41%)。195PtNMR5-1880ppm。K2PtNH3Cl3的預測的HRMS:394.824736;測定值394.824202。II.順式-氨合芐腈二氯鉑(II);C7H8Cl2N2Pt;PtCh(NH3)(C6H5CN)的制備向K[PtNH3Cl3](150mg)在4mL去離子水中的溶液中加入0.2mL千腈。加熱所得混合物并且攪拌12小時。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產物。從四氫呋喃和丙酮中重結晶而得到純的產物(淡黃色固體，25mg;17%)。在丙酮-d6中的'HNMR:5:7.89(m，2H)，7.80(m，1H),7.63(m，2H)，4.08(br,3H)。195Pt醒5-2244ppm。對C7H8Cl2N2PtNa,測的HRMS:407.9604361amu;測定值407.96028amu。III.順式-氨合二氯(3-曱氧基爺腈)鉑(iDCs^ClAOPt;PtCl2(NH3)(3-CH30CJlXN)的制備向K[PtNH3Cl3](150mg)在3raL去離子水中的溶液中加入65pL3-曱氧基芐腈。加熱所得混合物并且攪拌15小時。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產物，將其通過重結晶進一步純化而得到所需純的產物(淡黃色固體25mg;17%)。在丙酮-d6中111醒R:5:7.77(d，J=8.1Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.37(m,1H)，4.10(br，3H)，3.93(s，3H)。195PtNMR5-2262ppm。對CsH!。Cl2N20PtNa+預測的匪S:437.971001amu;測定值437.97080amu。IV.順式-氨合二氯(3-甲氧基丙腈)鉑(II);C^。ChN20Pt;PtCl2(NH3)(3-CH30CH2CH2CN)的制備向K[PtNH3Cl3](150mg)在4mL去離子水中的溶液中加入0.3mL3-曱氧基丙腈。加熱所得混合物并且攪拌24小時。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產物。從四氫呋喃和丙酮中重結晶而得到純的產物(淡黃色固體38mg;29%)。在丙酮-山中^NMR:5:3.25(t，2H)，3.68(t，2H)，3.94(br，3H)。195PtNMR5-2248ppm。對CJ^。Cl2N20PtNa+預測的HRMS:389.97100amu;測定值389.97047amu。V.順式-氨合二氯(3-乙氣基芐腈)鉑(II);C9H12Cl2N2OPt;PtCl2(NH3)(3-EtOC6HsCN)的制備向K[Pt冊3Cl3](150mg)在5mL去離子水中的溶液中加入O.2mL3-乙氧基芐腈。加熱所得混合物并且攪拌24小時。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產物。從四氫呋喃和丙酮中重結晶而得到純的產物(淡黃色固體12mg)。在DMF-d7中^NMR:5:7.96(m，1H)，7.52(m，2H),7.38(m，1H)，4.62(br，3H)，4.15(q，2H)，1.32(t，3H)。195PtNMR5—2250ppm。對C9HuCLN20PtNa+預測的匪S:451.986667amu;測定值451.98697amu。VI.順式-氨合環(huán)己烷腈二氯鉑(II);C7H14Cl2N2Pt;PtCl2(NH3)(CJIuCN)的制備向K[Pt跳Ch〗(150mg)在4mL去離子水中的溶液中加入0.1mL環(huán)己烷腈。加熱所得混合物并且攪拌12小時。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產物。從四氫呋喃和丙酮中重結晶而得到純的產物(淡黃色固體50mg;35%)。在DMF-d7中H醒R:5:4.57(br，3H)，3.36(m，1H)，1.88(m，2H),1.70(m，3H)，1.46(m，3H)。195PtNMR5-2244ppm。對C晶4Cl2N2PtNa+預測的HRMS:414.007386amu;測定值414.00786amu。VII.順式-氨合環(huán)丙基氰化二氯鉑(II);CACl^Pt;PtCl2(NH3)(C3HsCN)的制備向K[PtNH3Cl3](150rag)在4mL去離子水中的溶液中加入0.4mL環(huán)丙烷氰化物。加熱所得混合物并且攪拌24小時。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產物。從四氫呋喃和丙酮中重結晶而得到所需純的產物。在丙酮-d6中^NMR:5:3.87(br，3H)，1.93(m，1H)，1.20(m，4H)，195Pt腿5-2238ppm。對(:4118(:121^^^+預測的HRMS:371.960436amu;測定值371.96202amu。VIII.順式-氨合二氯(3-糠腈)鉑(II);C4H3Cl2N2OPt;PtCl2(NH3)(C^CN)的制備向K[PtNH3Ch](150mg)在5mL去離子水中的溶液中加入3-糠腈(47mg)。加熱所得混合物并且攪拌36小時。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中千燥而得到粗產物。從四氫呋喃和丙酮中重結晶而得到所需純的產物。在丙酮-山中NMR:5:8.61(m，1H)，7.85(m，1H)，6.96(m，1H)，4.05(br，3H)。195PtNMR5-2239ppm。對C^Cl2N2PtNa+預測的HRMS:397.939701amu;測定值397.93959arau。IX.順式-氨合二氯(2-曱氧基爺腈)柏(II);C晶。ChN20Pt;PtCl2(NH3)(2-CH30C6H4CN)的制備向K[P跳Cl3](150mg)在4mL去離子水中的溶液中加入0.3mL2-甲氧基節(jié)腈。加熱所得混合物并且攪拌24小時。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中千燥而得到粗產物。從四氫呋喃和丙酮中重結晶而得到所需純的產物(淡黃色固體；15mg)。在丙酮-(16中'HNMR:5:7.75(m，2H)，7.25(d，1H)，7.13(t，1H)，4.01(br，3H)，3.96(s，3H)。195PtNMR5-2241ppm。對C晶。Cl2N20PtNa+預測的匪S:437.971001amu;測定值437.966919amu。X.順式-氨合環(huán)戊烷腈二氯鉑(II);C6H12Cl2N2Pt;PtCl2(NH3)(CsH9CN)的制備向K[Pt歸l3](150mg)在4mL去離子水中的溶液中加入0.3mL環(huán)戊烷腈。加熱所得混合物并且攪拌24小時。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產物。從四氫呋喃和丙酮中重結晶而得到純的產物(淡黃色固體；20mg)。在丙酮-山中丄H腿:5:3.96(br，3H)，3.31(m，1H)，1.70(m，8H)。195PtNMR5-2227ppm。對CJ^Cl2N2PtNa+預測的HRMS:399.991736amu;測定值399.989054amu。XI.順式-氨合二氯(2-甲氧基苯基乙腈)鉑(II);C9H12Cl2N2OPt;PtCl2(NH3)(2-CH30C晶CH2CN)的制備向K[PtNH3Cl3](150mg)在6mL去離子水中的溶液中加入2-曱氧基苯基乙腈(208mg)。加熱所得混合物并且攪拌24小時。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產物，從四氫呋喃和丙酮中重結晶而得到所需純的產物(淡黃色固體，10mg)。在丙酮-(16中^NMR:5:7.30(m，2H)，7.00(t，1H)，6.92(t，1H)，3.83(s，3H)，3.71(s，2H)。195PtNMR5-2250ppm。對C晶2ChN20PtNa+計算的HRMS:451.986651amu;測定值451.987617amu。XII.順式-氨合二氯(4-羥基甲基爺腈)鉑(II);C8H1QCl2N2OPt;PtCl2(NH3)(4-0HCH2C6H4CN)的制備向K[PtNH3Cl3](150mg)在8mL去離子水中的溶液中加入4-羥甲基節(jié)腈(200mg)。加熱所得混合物并且攪拌24小時。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中千燥而得到粗產物，使其從四氫呋喃和丙酮中重結晶而得到所需純的產物(淡黃色固體，30mg)。在丙酮-山中NMR:5:7.84(d，2H)，7.61(d，2H)，4.73(s，2H)，4.02(br，3H)。195PtNMR5-2254ppm。對C8Hi。ChN20PtNa+預測的HRMS:437.971001amu;測定值437.96984amu。XIII.提出的制備順式-氨合氯碘環(huán)己烷腈鉑(n)的方法在O'C下向K[PtNH3Cl3](150mg)在4mL去離子水中的溶液中加入碘化鈉(1.1當量)。將該混合物攪拌約15分鐘并且向該混合物中加入環(huán)己烷腈(l.l當量)。然后將該混合物攪拌約2小時。過濾淡黃色沉淀，用去離子水，隨后用乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而獲得粗產物。從四氫呋喃和丙酮中重結晶而產生純化的產物。XIV.提出的制備順式-氨合二碘環(huán)己烷腈鉑(II)的方法向在5mL去離子水中的PtCU亂)(C6HCN)(100mg)中加入2當量的硫酸銀。然后將該混合物攪拌約24小時并且過濾沉淀。向濾液(3)中加入IN氫溴酸水溶液(5mL)并且將所得混合物攪拌約2小時。過濾沉淀并且用去離子水，隨后用乙醚洗滌而得到所需黃色產物。XV.提出的制備順式-氨合二乙酸環(huán)己烷腈鉑(II)的方法向在5raL去離子水中的PtCl2(NH3)(C6HCN)(100mg)中加入2當量的硫酸銀。然后將該混合物攪拌約24小時并且過濾沉淀。向濾液(3)中加入乙酸鈉(2當量)并且將所得混合物攪拌約24小時。然后過濾沉淀并且用去離子水，隨后用乙醚洗滌而得到所需黃色產物。XVI.提出的制備二乙酸二氯氨合環(huán)己烷腈鉑的方法向在1.5mL乙酸中的PtCl2(NH3)(C6HCN)(100mg)中按照一種等分部分加入9當量的乙酐。將該反應混合物攪拌幾分鐘并且向該混合物中加入1.5當量的過氧化氫溶液(30W。然后將該混合物攪拌約1小時。通過緩慢添加曱醇使反應猝滅。過濾沉淀并且用去離子水，隨后用乙醚洗滌而得到所需黃色產物。XVII.提出的制備二氯二羥基氨合環(huán)己烷腈鉑(IV)的方法將上述來自實施例IV的復合物在15。/。鹽酸水溶液和二氯甲烷中的混合物攪拌45分鐘。然后分離該水溶液并且中和至pH7.0。過濾沉淀并且用去離子水和乙醚洗滌而產生所需鉑(IV)化合物，為黃色產物。XVIII.提出的制備環(huán)己烷腈三氯鉑(II)的方法向(N(CH3)4)2[PtCU或K2[PtClJ在5mL去離子水中的溶液中加入環(huán)己烷腈(lmmol)。然后將該反應混合物攪拌約10天。過濾固體并且將濾液蒸發(fā)至干。向殘余物中加入少量丙酮并且過濾固體。然后蒸發(fā)濾液而得到所需產物。XIX.提出的制備順式-二氯甲基氨合環(huán)己烷腈鉑(II)的方法向環(huán)己烷腈三氯鉑(n)在去離子水中的溶液中加入在甲醇中的曱胺(2當量)。然后在室溫下將該反應混合物攪拌約24小時，并且過濾黃色固體，用水和丙酮洗滌，并且在高度真空中干燥而得到所需產物。XX.提出的制備順式-乙基氨合二氯環(huán)己烷腈鉑(II)的方法向環(huán)己烷腈三氯鉑(II)在去離子水中的溶液中加入在甲醇中的乙胺(2當量)。然后在室溫下將該反應混合物攪拌約24小時，并且過濾黃色固體，用水和丙酮洗滌，并且在高度真空中干燥而得到所需產物。體外實驗結果的具體實施例進行實驗以便比較上述復合物中的兩種與順鉑對癌細胞系(A27880/WT)的細胞毒性。這些復合物(還有順鉑)具有如下的式ot和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在這些實驗中，將細胞與不同濃度的活性劑中的每一種一起孵育1小時和2小時，并且通過SRB(磺基若丹明B)測定法測定細胞存活率。表l中表示了這些實驗的結果，其中"ECV'表示有效濃度(即IC5。)。可以從這些數(shù)字中確定本發(fā)明中披露的新的含單腈的鉑復合物的EC5。低于順賴，由此表明它們作為細胞毒性劑更有效力和有效。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>劑量和給藥上述實驗結果提供了推斷確定合適的治療劑量的基礎。常規(guī)的動物實驗也可以用作推斷的基礎(即一般基于人受試者與動物的重量與重量比較)，從而闡明劑量范圍參數(shù)。人體臨床研究可以通過基于推斷的優(yōu)選劑量的常規(guī)劑量范圍研究或單一劑量試驗進一步闡明最佳給藥可以通過允許全身有效性的任意合適的方法給予本文所述的化合物，包括，但不限于靜脈內、非腸道和口服給藥。合適的制劑和賦形劑為眾所周知的，可以預計它們與用于順鉑給藥的那些相同或類似并且進一步歹ij在才示準參考文獻中，包括Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEdition,MackPublishingCompany,Easton，PA，(2004)。本文涉及或提及的所有專利、公開文獻、科學論文、互聯(lián)網站和水平,'并且將每篇這類涉及的對比文件和資料引入本文作為參考^就如同將它們各自完整地引入作為參考或完整地列在本文中一樣。申請人保留將來自本文所有這類專利、公開文獻、科學論文、互聯(lián)網站、電子方式可利用信息和其它涉及的資料或對比文件的任意和所有資料和信息完全引入本說明書的權利。本專利的說明書書面部分包括所有權利要求。此外，將所有權利要求，包括所有原始權利要求以及所有來自任何和所有在先文件的權利要求完整地引入本說明書的書面部分，并且申請人保留將任何和所有這類權利要求完全引入本書面說明書或本申請的任意其它部分的權利。因此，例如，在任何情況下都不可以將本專利解釋為聲稱未提供權利要求的書面描述，斷言所述權利要求的精確措詞并未在本專利的書面說明書部分中以特定書面方式(inhaecverba)提出。權利要求將按照法律解釋。然而，并且盡管如此，但是在任何情況下，解釋任何權利要求或其部分的斷言或理解的容易或困難都不可以對權利要求或其任何部分在進行本申請過程中做出的調整或修正導同技術方案的權利?？梢詫⒈菊f明書中披露的所有特征以任意組合方式合并。因此，除非另作特別陳述，披露的每一個特征僅為一系列等同或類似特征的實例。應理解盡管結合詳細描述描述了本發(fā)明，但是指定上述描述為例示性的并且并不限定本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由所附權利要求的范圍定義。因此，從上述描述中可以理解盡管為例示目的描述了本發(fā)明的具體實施方案，但是可以在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下進行各種變型。其它方面、優(yōu)點和改進屬于如下權利要求的范圍，并且本發(fā)明并不受到除所附權利要求外的限定。本文所述的具體方法和組合物為優(yōu)選實施方案的代表并且為示例性的且并不意謂著對本發(fā)明范圍的限定。其它目的、方面和實施方案在本領域技術人員考慮到本說明書的情況下容易想到，并且它們包括在由權利要求范圍定義的本發(fā)明精神內?？梢栽诓幻撾x本發(fā)明范圍和精神的情況下對本文披露的本發(fā)明做出不同的替代和改變，這對本領域技術人員來說是顯然的。可以在沒有并非本文具體披露為必須的任述的本發(fā)明。因此，例如，在本文的每種情況，本發(fā)明的實施方案或實施例中，術語"包含"，"包括"，"含有"等應寬范解讀并且不受限制。并且不一定將它們限于本文或權利要求中所示的步驟順序。已使用的術語和表達方式作為說明書而非限定的術語使用，并且同特征或其部分，而認為請求保護的、^發(fā)明范圍P內能夠包括各種變型。因此應理解盡管通過各種實施方案和/或優(yōu)選實施方案和任選特征具體披露了本發(fā)明，但是認為本領域技術人員可能采取的本文批露的概念的任何和所有修改和變型均屬于由所附權利要求所定義的本發(fā)明范圍。本文已經廣泛和一般性地描述了本發(fā)明。屬于上位披露內容中的較窄類型和下位類組也各自構成本發(fā)明的組成部分。它包括本發(fā)明的一般性描述，條件或否定的限制從該類中排除任何主題，與是否將刪除的內容在本文中具體描述無關。還應理解，除非上下文中另有清楚地描述，否則本文和所附權利要求中所用的單數(shù)形式"一種(a)"、"一種(an)"和"所述的(the)"包括復數(shù)稱謂，術語"X和/或Y"意指"X"或"Y"或"X"和"Y"兩者和在名詞后面的字母"s"表示該名詞的復數(shù)和單數(shù)形式。此外，如果本發(fā)明的特征或方面以馬庫什類別描述，那么指定且本領域技術人員承認本發(fā)明包括馬庫什類別中的任意單個成員和任意亞組成員并且也由此以它們的形式描述，且申請人保留修改特別涉及馬庫什類別中的任意單個成員和任意亞組成員的本申請或權利要求的權利。其它實施方案屬于下列權利要求范圍。并非將本專利解釋為限于本文具體和/或特別披露的具體實施例或實施方案或方法。在任何情況下都不可以將本專利解釋為限于專利與商標局的審查員或任何其他公務員或雇員所做出的任何陳迷，除非這類陳述是明確的并且為申請人的書面答復意見中無條件和保留表示接受。權利要求1.具有下列取代基鍵合到其上的鉑復合物(i)含腈的基團；(ii)選自伯、仲或叔胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑并且能夠與DNA或RNA中的堿基形成氫鍵的載體配體；和(iii)至少一個可以被水或氫氧化物離子取代而形成活性種類的離去基。2.權利要求1所述的復合物，其中所述的離去基可以在體內被水合種類取代，由此所得復合物可以與DNA或RNA在其鳥嘌呤或腺嘌呤堿基上形成復合物。3.權利要求1所述的復合物，其中存在一個離去基，它選自羧酸鹽、烷氧基、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、羰基、亞磷酸鹽、磷化物或膦。4.權利要求1所述的復合物，其中存在兩個離去基，它們相同或不同，并且每種離去基為選自任選的一個種類羧酸鹽、烷氧基、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡咬、吡咯、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯或氨基磷酸酯。5.權利要求4所述的復合物，其中所述的活性種類相同或不同并且為羥基、水合的或0H270H。6.權利要求1所述的復合物，其中包含腈的基團并非大至干擾復合物與DNA螯合。7.權利要求1或6所述的復合物，其中所述的栽體配體在該復合物中為電中性的并且并非大至干擾復合物與DNA螯合。8.權利要求l所述的復合物，其中將所述的載體配體表示為RN，并且R選自烷基、環(huán)烷基、芳基、乙酸鹽基團或其中Zi和Z2相同或不同，并且為選自0、N、S、冊2、磺?；騺嗧康娜〈?.權利要求6所述的復合物，其中含腈的基團選自烷基、環(huán)烷基、芳族基團和乙酸鹽基團。10.權利要求1所述的復合物，其中所述的載體配體能夠與DNA或RNA中的堿基形成氫鍵。11.權利要求l所述的復合物，其中在取代離去基后，所得化合物可以與DNA或RNA在其鳥嘌呤或腺嘌呤堿基上形成復合物。12.權利要求11所述的復合物，其中所得化合物可以在其嘌呤堿基上交聯(lián)互補鏈。13.具有如下結構式的鉑復合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中(i)L或L為或lo和L2均為能夠被水或氫氧化物離子取代而形成活性種類的離去基；(ii)RW選自伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡唑或咪唑；并且其中Ri選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳族基團、乙酸鹽或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Zi和Z2相同或不同，并且為選自如下的取代基0、N、S、冊2、磺?；騺嗧浚徊⑶襌選自烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽或另一種并非大至對復合物與DNA螯合產生空間或立體千擾的官能基。14.權利要求13所述的復合物，其中R!為113且R為六-環(huán)烷基或芳基甲氧基。15.權利要求13所述的復合物，其中Id為H3且R為甲氧基苯甲?；?6.權利要求13所述的復合物，其中Ri為H3且R為甲氧基丙?；?。17.權利要求13所述的復合物，其中^為H3且R為乙氧基苯甲?；?。18.權利要求13所述的復合物，其中Ri為H3且R為環(huán)丙基氰基。19.權利要求13所述的復合物，其中R!為H3且R為糠基。20.權利要求13所述的復合物，其中Id為H3且R為2-甲氧基-苯甲?；?。21.權利要求13所述的復合物，其中1^為H3且R為環(huán)戊烷。22.權利要求13所述的復合物，其中H為H3且R為甲氧基-苯基。23.權利要求13所述的復合物，其中Ri為H3且R為羥甲基苯。24.權利要求13所述的復合物，其中R:為H3且R為環(huán)戊烷羰基。25.權利要求13所述的復合物，其中Ri為H3且R為環(huán)己烷羰基。26.權利要求13所述的復合物，其中Id為H3且R為2-甲氧基苯基乙?；?7.權利要求13所述的復合物，其中Id為H3且R為4-羥曱基苯甲酰基。28.化合物環(huán)己烷腈三氯鉑。29.化合物順式-二氯曱基氨合環(huán)己烷腈鉑。30.化合物順式-乙基氛合二氯環(huán)己烷腈鉑。31.具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中:L,或L能夠或L,和L均能夠被水、氫氧化物離子或其他親核體取代；RA選自伯、仲或叔胺、吡，定、吡咯、吡唑、咪唑并且其中K為烷基、環(huán)烷基、芳基、乙酸鹽或其中Z!和Z2相同或不同，并且為選自如下的取代基0、N、S、NH2、磺酰基或亞砜；并且X為1-20個原子之間的烷基或烷基鏈，其可以為飽和或不飽和的。32.具有下式的化合物其中"或L能夠或L和"均能夠被水、氫氧化物離子或其他親核體取代；RW選自伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡唑、咪唑并且Ri、R和R5相同或不同并且選自烷基、環(huán)烷基、芳基、乙酸鹽或Z,和Z2相同或不同，并且為選自如下的取代基0、N、S、NH2、磺?；騺嗧?；并且X為1-20個原子之間的烷基或烷基鏈，其可以為飽和或不飽和的。33.權利要求32所述的化合物，其中所述的1-20個原子之間的烷基鏈包括氮、硫和氧中的一個或多個。34.權利要求13，31或32中任意一項所述的化合物，其中L或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中:L2相同或不同并且選自羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、疏、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡淀、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基礴酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、砩化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯。35.權利要求13，31或32中任意項所述的化合物，其中所述的活性種類為羥基、水合的或0H2+/0H。36.包含鈿的化合物，具有(i)鍵合其上的含腈的基團；(ii)鍵合其上的核普酸氫鍵合的一個鳥噪呤或腺噪呤堿基；(iii)鍵合其上的羥基、水合的基團或0H2+/0H或離去基，所述的離去基選自羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、砩化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯和氨基鱗酸酯；和(iv)鍵合其上的選自伯、仲或#又胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑的37.包含鉑的化合物，具有(i)鍵合其上的含腈的基團；(ii)鍵合其上的核苷酸或寡核苷酸氫的兩個鳥嘌呤或腺嘌呤堿基；(iii)鍵合其上的選自伯、仲或#又胺或吡梵、吡咯、吡峻或咪唑的載體配體。38.包含如下結構的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中(i)Cl選自羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、水合的、0H270H基團、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡咬、吡咯、呋喃、瘞吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、疏代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯；N7(G/A)表示與核苷酸或寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤堿基的7位鍵合；(ii)RN為伯、仲或叔胺或吡啶并且R,選自烷基、環(huán)烷基、芳族基團、乙酸鹽或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中(iii)Z,和Z2相同或不同，并且為選自如下的取代基0、N、S、NH2、磺?；?、亞砜；并且(iv)RCN為腈，其中R為烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽。39.具有如下13或14的結構的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中(i)N7(G/A)表示與核苷酸或寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤堿基的7位鍵合；(ii)RA選自伯、仲或叔胺或吡啶并且其中R!選自烷基、環(huán)烷基、芳族基團、乙酸鹽或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中(iii)Z:和Z2相同或不同，并且為選自如下的取代基0、N、S、NH2、磺酰基或亞砜；并且(iv)RCN為腈，其中R為烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽。40.制備具有如下結構的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中(i)RCN為腈，且其中R選自烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽；l為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽；并且L:和U相同或不同，并且選自羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二疏化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、礴酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯；(ii)RA為伯、仲或叔胺或吡啶，并且IU選自烷基、環(huán)烷基、芳族基團、乙酸鹽或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中(Ui)Z!和Z2相同或不同并且為選自如下的取代基0、N、S、NH2以及磺酰基或亞砜基團；并且包含(a)使Et4N[RWPtCl3]或K[^NPtCl3]與RCN腈反應，其中R為烷基、環(huán)烷基，芳基或乙酸鹽，并且Ri為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、乙酸鹽或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Zi和Z2相同或不同，并且為包括0、N、S、NH2、磺?；騺嗧康娜〈?；(b)使步驟(a)的產物與Ag冊3或Ag2S04反應；和(c)使步驟(b)的產物與L和L反應，其中L和U相同或不同，并且選自羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯。41.權利要求40所述的方法，其中步驟(a)包括在反應混合物中的Nal。42.權利要求40或權利要求41所述的方法，進一步包括使步驟(c)的產物與R2和R3反應的步驟，其中R2和R3相同或不同，并且選自F、Cl、Br、I、N、S或ORe(其中OIU為羧酸鹽、烷氧基、羥基或水)。43.權利要求40或41所述的方法，其中L!和L2為氯化物，^為氫且R為苯。44.權利要求40或41所述的方法，其中L和"為氯化物，K為氫且R為曱氧基苯曱?；?5.權利要求40或41所述的方法，其中L和L,為氯化物，Ri為氫和R為甲氧基-丙?；?。46.權利要求40或41所述的方法，其中Li和"為氯化物，Id為氫且R為乙氧基苯甲?；?。47.權利要求40或41所述的方法，其中L:和L2為氯化物，R:為氳且R為環(huán)己烷。48.權利要求40或41所述的方法，其中L和L2為氯化物，Id為氫且R為環(huán)丙基氰基。49.權利要求40或41所述的方法，其中L和L2為氯化物，R,為氫且R為糠基。50.權利要求40或41所述的方法，其中L和Lz為氯化物，R,為氫且R為2-甲氧基-苯甲酰基。51.權利要求40或41所述的方法，其中L和L2為氯化物，R!為氫且R為環(huán)戊烷羰基。52.權利要求40或41所述的方法，其中L和L2為氯化物，K為氫且R為2-曱氧基苯基乙?；?3.權利要求40或41所述的方法，其中L和L2為氯化物，Ri為氫且R為4-羥曱基苯甲?；?。54.制備具有如下結構的化合物的方法入RCNL24其中(i)RCN為腈，且R為烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽；R,為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽；并且L和L2相同或不同，并且選自羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯；(ii)RW為伯、仲或叔胺或吡啶，并且R!為烷基、環(huán)烷基、芳族基團、乙酸鹽或其中Z!和Z2相同或不同并且為選自如下的取代基0、N、S、NH2、磺酰基或亞砜；并且包含.-(a)使(Me4N)2[Pt(L和/或L丄]或K2[Pt(I^和/或L》4]與腈RCN反應，其中R為烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽；并且L和L2相同或不同，并且選自羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、石危酸鹽、亞石危酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基褲酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基砩酸酯和氨基砩酸酯；和(b)使步驟(a)的產物與R!N反應，其中R,為氬、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽。55.鉑復合物，包含(i)與鉑共價鍵合的一個腈官能基；(ii)至少一個含氮的配體；和(iii)可以被輕基或另一種親核基團取代的至少一個離去基；并且其中所述的鉑復合物在對癌細胞系A27880/WT的磺基若丹明B細胞毒性測定中可以在相同測定和測定條件下提供低于順鉑的EC5。。56.權利要求55所述的鉑復合物，其中在接觸所述鉑復合物1小時后的ECs。為7.5^M或7.5nM以下。57.權利要求55所述的鉑復合物，其中在接觸所述鉑復合物2小時后的ECs。為5^M或5nM以下。58.權利要求55所述的鉑復合物，其中所述含氮的配體能夠與DNA或RNA中的堿基形成氫鍵。59.權利要求55所述的鉑復合物，其中所述的離去基可以交聯(lián)DM或RNA的互補鏈中的嘌呤。60.權利要求55所述的鉑復合物，其中所述含氮的配體選自伯、仲或叔胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑，其中可以將所述氮表示為RN;其中R為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽或其中Z:和Z2相同或不同，并且為選自如下的取代基0、N、S、NH2、磺?；騺嗧?。61.權利要求55所述的鉑復合物，其中所述的離去基選自羧酸鹽、烷氧基、幾基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯或氨基磷酸酯。62.權利要求55所述的鉑復合物，其中存在兩個離去基，它們相同或不同，并且各自為選自如下的一種基團羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡梵、吡咯、呋喃、瘞吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、石克酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、疏代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯或氨基磷酸酯。63.權利要求55所述的鉑復合物，其中在取代后，形成活性種類，其相同或不同，并且為羥基、水合的或0H270H。64.具有結構a的鉑復合物65.具有結構p的鉑復合物:全文摘要本文披露了新的基于鉑的復合物，它具有一個與鉑共價結合的腈取代基(單腈)，一個或多個能夠與DNA或RNA中的堿基形成氫鍵的氮供體配體和離去基(即L₁和L₂)，其可以在體內被水解成活性種類，然后可以與DNA或RNA在其鳥嘌呤或腺嘌呤堿基上形成配位加合物。本文還披露了用于合成所述的鉑復合物的反應方案以及通過給予藥學有效劑量的所述新的鉑復合物治療各種類型癌癥的方法。文檔編號C07F15/00GK101213200SQ200680023729公開日2008年7月2日申請日期2006年1月26日優(yōu)先權日2005年6月30日發(fā)明者F·H·豪希爾,P·佩特盧魯,Z·肖申請人:比奧紐默里克藥物公司